Гемцитабин

Состав:

• действующее вещество: gemcitabine;
• 1 флакон содержит гемцитабина гидрохлорида эквивалентно 200 мг или 1000 мг гемцитабина;
• вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия ацетат тригидрат, натрия гидроксид.

Форма выпуска:

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий (по 200 мг или 1000 мг во флаконе, по 1 флакону в пачке)

Основные физико-химические свойства:

Белый или почти белый лиофилизат.

Фармакодинамика

Во-первых, дифосфатных нуклеозид (dFdCDP) ингибирует рибонуклеотидредуктазу. Этот фермент катализирует реакции, в результате которых образуются дезоксинуклеозидтрифосфаты (dCTP), для синтеза ДНК, приводит к уменьшению концентрации дезоксинуклеозидив вообще и особенно концентрации dCTP. Во-вторых, dFdCTP, инкорпоруючись в ДНК, конкурирует с dCTP.

Так же некоторые количества гемцитабина могут инкорпорироваться в РНК. Снижение внутриклеточной концентрации dСTP делает включение трифосфатных нуклеозидов в цепочку ДНК. Ипсилон-ДНК-полимеразы не способны устранять гемцитабин и восстанавливать цепи ДНК, синтезируются. После присоединения внутриклеточных метаболитов гемцитабина в ДНК, к цепей ДНК, которые синтезируются, приобщается один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибирования дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированной гибели клетки, известной как апоптоз.

Фармакокинетика

Фармакокинетику гемцитабина изучали в ходе семи исследований с участием 353 пациентов. В исследование было включено 121 женщину и 232 человека в возрасте от 29 до 79 лет. Примерно 45% из этих пациентов страдали немелкоклеточным раком легкого, а у 35% был диагностирован рак поджелудочной железы.

Метаболизм

Гемцитабин быстро метаболизируется цитидиндезаминазой в печени, почках, крови и других тканях. Вследствие внутриклеточного метаболизма гемцитабина образуются гемцитабина моно-, ди- и трифосфата (dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP), при этом активными считаются dFdCDP и dFdCTP. Эти внутриклеточные метаболиты обнаруживаются в плазме или моче. Основной метаболит, 2"-дезокси-2 ", 2"-дифторуридин (dFdU), неактивный и проявляется в плазме и моче.

Комбинированная терапия гемцитабином и паклитакселом.
При комбинированном применении гемцитабина и паклитаксела фармакокинетические характеристики обоих препаратов не изменяются.
Комбинированная терапия гемцитабином и карбоплатином.
При комбинированном применении гемцитабина и карбоплатина фармакокинетические характеристики обоих препаратов не изменяются.
Нарушение функции почек.
Почечная недостаточность легкой или умеренной степени тяжести (уровень гломерулярной фильтрации – от 30 до 80 мл/мин) не оказывает стойкого, вероятного влияния на фармакокинетические характеристики гемцитабина.

Показатели системного выведения гемцитабина колеблются от 29,2 до 92,2 л/ч/м 2 , в зависимости от пола и возраста пациента (индивидуальное колебание показателей составляет 52,2%). Показатели выведения препарата из организма женщин примерно на 25% ниже, чем из организма мужчин. Показатель выведения гемцитабина снижается с возрастом как у женщин, так и у мужчин, хотя вывод остается быстрым. При введении гемцитабина рекомендуемой дозой 1000 мг/м 2 поверхности тела путем внутривенных 30-минутных инфузий сниженные показатели выведения препарата как у женщин, так и у мужчин не являются основанием для снижения дозы гемцитабина.

Пациентам, получающим гемцитабин, перед каждой дозой необходимо проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. Доза гемцитабина может уменьшаться или можно отложить введение дозы при выявлении угнетения костного мозга (миелосупрессии). В то же время миелосупрессия является короткой и чаще всего не приводит к уменьшению дозы или прекращению терапии.

• первичная терапия локального прогрессирующего или метастазирующего немелкоклеточного рака легких (для монотерапии или в сочетании с цисплатином);
• локально прогрессирующий или метастатический рак поджелудочной железы;
• неоперабельный или метастатический рак мочевого пузыря;
• неоперабельный, местно - рецидивирующий или метастатический раком молочной железы, который рецидивировал после проведения адъювантной/неоадъювантной химиотерапии (в комплексе с паклитакселом). При отсутствии клинических противопоказаний должна проводиться предварительная химиотерапия с применением антрациклина;
• рецидивирующий эпителиальный рак яичника, когда рецидивы наблюдались более чем через 6 месяцев после проведения терапии препаратами платины (в сочетании с карбоплатином).

Рак желчных протоков . Гемцитабин показан для лечения больных раком желчных протоков.
Рак мочевого пузыря . Гемцитабин «Эбеве» в комбинации с цисплатином показан для лечения больных локально рецидивирующим или метастатическим раком мочевого пузыря.
Рак молочной железы . Гемцитабин «Эбеве» в комбинации с паклитакселом показан для лечения больных неоперабельным, локально рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы после предварительной адъювантной/неоадъювантной химиотерапии. Перед химиотерапией назначать антрациклин, если нет противопоказаний.
Рак легких немелкоклеточный . Гемцитабин «Эбеве» в комбинации с цисплатином показан как препарат первой линии для лечения пациентов с локально прогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких. Гемцитабин Эбеве как монотерапия показан для лечения пациентов пожилого возраста и пациентов со вторым функциональным статусом.
Рак яичников. Гемцитабин «Эбеве» в комбинации с карбоплатином показан для лечения пациентов с локально прогрессирующей или метастатической эпителиальной карциномой яичников. Гемцитабин «Эбеве» показан для лечения пациентов с рецидивом эпителиальной карциномы яичников после периода ремиссии, который составлял не менее 6 месяцев после предварительной терапии в первой линии препаратами платины.
Рак поджелудочной железы . Гемцитабин Эбеве показан для лечения пациентов с локально прогрессирующими или метастатическими аденокарциномами поджелудочной железы.

• Повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• Беременность и период кормления грудью;
• Почечная недостаточность (при скорости клубочковой фильтрации <30 мл/мин).

Гемцитабин должен применяться в отделениях, специализирующихся на проведении цитотоксической химиотерапии, под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.

Рак легкого немелкоклеточный у взрослых

Монотерапия.

Рекомендуемая доза составляет 1000 мг/м² и вводится путем 30-минутной инфузии один раз в неделю в течение трех недель, после чего делается недельный перерыв. Четырехнедельный цикл повторяется. В зависимости от симптомов токсичности у пациента, дозу можно уменьшать с каждым последующим курсом или при проведении курса лечения, не дожидаясь его окончания.

Комбинированное применение.

За 4-недельной схеме применяют Гемцитабин 1000 мг/м² путем 30-минутного вливания в l-й, 8-й и 15-й день каждого 28-дневного цикла. В зависимости от симптомов токсичности у пациента, дозу можно уменьшать с каждым последующим курсом или при проведении курса лечения, не дожидаясь его окончания.

Рак поджелудочной железы у взрослых

Рекомендуемая доза гемцитабина составляет 1000 мг/м² , что вводится путем внутривенного вливания в течение 30 мин один раз в неделю в течение 7 недель, после чего делается недельный перерыв. Следующие циклы должны состоять из еженедельных инъекций в течение 3 недель подряд с последующей недельным перерывом. В зависимости от симптомов токсичности у пациента, дозу можно уменьшать с каждым последующим курсом или при проведении курса лечения, не дожидаясь его окончания.

Неоперабельный или метастатический рак мочевого пузыря

Монотерапия.

Взрослые: рекомендуемая доза гемцитабина - 1250 мг/м² , что вводится внутривенно в течение 30 мин. Дозу следует назначать в l-й, 8-й и 15-й день каждого 28-дневного цикла. Далее этот четырехнедельный цикл повторяется. В зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент, может уменьшаться доза с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла.

Неоперабельный, местнорецидивирующий или метастатический раком молочной железы

Монотерапия.

Взрослые: рекомендуемая доза гемцитабина составляет 1000-1200 мг/м² , ее вводит путем внутривенной инфузии в течение 30 мин. в 1-й, 8-й и 15-й день каждого 28-дневного цикла. Далее этот четырехнедельный цикл повторяется. В зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент, может происходить уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла.

Комбинированное применение у взрослых.

Гемцитабин в сочетании с паклитакселом рекомендовано вводить в таком режиме: паклитаксел (175 мг/м² ) вводится в 1-й день в течение 3-часовой инфузии с последующим применением гемцитабина (1250 мг/м² ), который вводится в течение 30-минутной инфузии в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла. В зависимости от симптомов токсичности у пациента, дозу можно уменьшать с каждым последующим курсом или при проведении курса лечения, не дожидаясь его окончания. Перед первым введением комбинации гемцитабина и паклитаксела пациенты должны иметь абсолютное количество гранулоцитов, по меньшей мере 1,500 (х10⁶/л).

Рецидивирующий эпителиальный рак яичника

Монотерапия.

Взрослые: рекомендуемая доза гемцитабина составляет 800-1250 мг/м² , что вводится внутривенно в течение 30 мин. Дозу следует давать в 1-й, 8-й и 15-й день 28-дневного цикла. Этот четырехнедельный цикл затем повторяется. В зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент, может происходить уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла.

Комбинированное применение у взрослых.

Гемцитабин в сочетании с карбоплатином: рекомендовано вводить - гемцитабин 1000 мг/м² путем 30-минутного вливания в 1-й и 8-й день 21-дневного цикла. В 1-й день цикла после гемцитабина вводится карбоплатин в дозе до достижения запланированного соотношения показателей "концентрация-время" (AUC) 4 мг/мл/мин. В зависимости от симптомов токсичности у пациента, дозу можно уменьшать с каждым последующим курсом или при проведении курса лечения, не дожидаясь его окончания.

Пациенты пожилого возраста.

Гемцитабин хорошо переносится пациентами старше 65 лет. Несмотря на то, что клиренс и период полувыведения гемцитабина зависят от возраста пациента, нет никаких оснований считать, что у лиц пожилого возраста необходима коррекция дозы.

Печеночная или почечная недостаточность.

Гемцитабин следует с осторожностью применять у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести, поскольку имеющиеся данные клинических испытаний не позволяют установить точную дозу, в которой препарат должен применяться в данной категории пациентов. Почечная недостаточность при скорости клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин на фармакокинетику гемцитабина существенно не влияет.

Известного антидота в случае передозировки гемцитабина не существует. Клинически допустимая токсичность наблюдалась при назначении дозы до 5,7 г/м² путем 30-минутной инфузии в течение 2 недель. В случае подозрения на передозировку необходимо осуществлять контроль состояния пациента с соответствующими анализами крови, при необходимости назначается симптоматическая терапия.

К наиболее распространенным побочным эффектам при применении гемцитабина относятся: тошнота, сопровождающаяся или не сопровождающаяся рвотой; повышенные уровни трансаминаз (AST/ALT) и щелочной фосфатазы печени, о чем сообщалось в почти 60% пациентов; протеинурия и гематурия, о чем сообщалось в примерно 50% пациентов; одышка, о которой сообщалось в 10-40% пациентов (особенно часто развивалась у пациентов с раком легкого) аллергические кожные высыпания, зафиксированные в почти 25% пациентов, при этом 10% пациентов жаловались на зуд.

Частота возникновения и степень тяжести побочных эффектов зависят от дозы, скорости инфузии и интервалов между инфузиями. Побочными эффектами, требующие ограничения дозы, является снижение числа тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов.

По частоте возникновения побочные эффекты классифицируются следующим образом:

• очень часто (≥ 1/10);
• часто (от ≥ 1/100 до <1/10);
• нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100);
• редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000);
• очень редко (<1/10000),
• неизвестно (не поддаются оценке на основе имеющихся данных).

Со стороны сердечно-сосудистой системы

• Редко: инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, аритмия (преимущественно наджелудочковая).

Со стороны кровеносной и лимфатической систем

• очень часто: лейкопения, тромбоцитопения, анемия, нейтропения 3-й степени тяжести = 19,3%; 4-й степени тяжести = 6%. 
• редко: Повышение температуры при нейтропении.
• Очень редко: тромбоцитоз.

Со стороны нервной системы

• Очень часто: сонливость.
• Часто: боль.

Со стороны дыхательных путей, органов грудной полости и медиастинальные нарушения

• Очень часто: одышка. Как правило, легкая и непродолжительная, редко требует ограничения дозы и обычно проходит без проведения какой-либо специальной терапии.
• Редко: отек легких. Бронхоспазм обычно легкий и непродолжительный, однако может потребоваться проведение парентеральной терапии. Интерстициальный пневмонит.
• Редко: острый респираторный дистресс-синдром (ARDS) у взрослых.

В случае отека легких, интерстициального пневмонита или ARDS может появиться необходимость в прекращении приема гемцитабина. Улучшить состояние можно, заблаговременно приняв меры симптоматической терапии на ранней стадии.

Со стороны пищеварительного тракта

• Очень часто: тошнота, рвота. Данные побочные эффекты требуют проведения терапии примерно у 20% пациентов. Эти побочные действия редко требуют изменения дозировки и легко корректируются противорвотные средства.
• Часто: диарея, запор, стоматит.

Со стороны мочеполовой системы

• Очень часто: легкая протеинурия, гематурия. Обе редко клинически значимые и, как правило, не связаны с какими-либо изменениями в уровнях сывороточного креатинина или мочевины.
• Редко: почечная недостаточность, гемолитико-уремический синдром.

Со стороны кожи и nридатков кожи

очень часто аллергические высыпания, часто сопровождаются зудом. Сыпь, как правило, мало выражены, не требуют ограничения дозы и устраняются с помощью местной терапии.

• часто: алопеция (обычно легкая с минимальной потерей волос). Эритема.
• Редко: шелушение, образование везикул и язв, язва.
• Очень редко: тяжелые реакции со стороны кожи, включая десквамацию и буллезная сыпь.

Нарушение метаболизма и питания

• Часто: анорексия.

Осложнения после поражений, интоксикации и процедур

• Радиационная токсичность и ретроспективная реакция на радиацию.

Со стороны сосудов

• Редко: пониженное давление.
• Очень редко: клинические признаки периферических васкулитов и гангрены.

Общие нарушения и реакции в месте введения

• Очень часто: отек/отек легких, обычно легкий или умеренный, редко требует ограничения дозы и, как правило, устраняется с помощью лечения. Механизм токсичности неизвестен. Это не связано с сердечной, печеночной или почечной недостаточностью. Гриппоподобные симптомы. Распространенными симптомами являются повышение температуры, головная боль, боль в спине, дрожь, боль в мышцах, слабость, недомогание и анорексия. Также сообщалось о кашель, ринит, потоотделение и расстройства сна. Повышенная температура и слабость также оказываются изолированно.
• Часто: повышенная температура, озноб, слабость.
• Редко: отек лица.

Со стороны иммунной системы

• Очень редко: анафилактоидные реакции.

Со стороны гепатобилиарного тракта

• Очень часто: повышение уровня печеночных тестов, таких как аспартат аминотрансфераза (АSТ), аланин аминотрансфераза (АLТ) и алкилфосфатаза печени.
• часто: повышенный билирубин.
• Редко: повышенная гамма-глутамилтрансферазы (GGT).

Применение в период беременности и кормления грудью

Беременным применения гемцитабина противопоказано из-за потенциальной угрозы для плода, поскольку доказана его эмбриотоксическое действие.

Женщинам, которые получают Гемцитабин, следует прекратить кормление грудью из-за потенциальной опасности для ребенка.

Влияние на фертильность.

Гемцитабин вызывал у мышей-самцов оборотный гипосперматогенез, зависящий от дозы и схемы применения препарата, но никакого влияния на фертильность самок не наблюдалось. В связи с этим мужчинам, которые принимают Гемцитабин, рекомендуется соблюдать меры контрацепции во время лечения и в последующие полгода, а также перед началом лечения проконсультироваться со специалистами по поводу замораживания спермы, поскольку применение гемцитабина может привести к бесплодию.

Дети

Гемцитабин изучался в ограниченных клинических исследованиях фазы I и II у детей для лечения различных типов опухолей. Данные этих исследований недостаточны для определения эффективности и безопасности гемцитабина у детей, поэтому не рекомендуют применять у детей.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Поскольку Гемцитабин может вызвать сонливость, пациентам необходимо избегать эксплуатации технических средств, управление автомобилем, пока побочные явления не исчезнут.

При попадании раствора препарата в глаза возможно их серьезное раздражение. В таком случае глаза нужно немедленно тщательно промыть водой. Если раздражение не проходит, следует обратиться за медицинской помощью. При попадании раствора препарата на кожу следует тщательно смыть водой.

Радиотерапия

Сопутствующая (вместе или ≤ 7 дней после) токсичность, вызванная терапией различными методами, зависит от многих других факторов, включая дозу гемцитабина, частоту инфузий, дозу облучения, схему, по которой проводится радиотерапия, ткань-мишень и массу облучаемых тканей.

Предклинический и клинические исследования показали, что гемцитабин обнаруживает радиосенсибилизуючу активность. В одном испытании, где Гемцитабин в дозе 1000 мг/м² вводился в течение до 6 недель вместе с терапевтическим облучением грудной клетки пациентов с немелкоклеточным раком легкого, наблюдалась значительная токсичность в виде тяжелого и потенциально угрожающего жизни пациента мукозита, эзофагит и пневмонита, особенно в пациентов, для лечения которых применялась радиотерапия в больших объемах (медиана лечения объемом 4795 см³ ).

Во время дальнейших исследований, например, исследование II этапа при немелкоклеточном раке легкого, была установлена целесообразность применения гемцитабина в меньших дозах в сочетании с радиотерапией предусмотренной токсичностью. Облучения грудной клетки в дозах 66 декабря проводили в сочетании с гемцитабином (600 мг/м² , четыре раза) и цисплатином (80 мг/м² , дважды) в течение 6 недель. Во время нескольких исследований I-II этапов при немелкоклеточном раке легкого и рака поджелудочной железы была установлена возможность применения только гемцитабина в дозе до 300 мг/м² в неделю в сочетании с радиотерапией. Исходя из результатов этих исследований, могут быть разработаны рекомендации по проведению радиотерапии с одновременным применением гемцитабина при немелкоклеточном рака легкого. Однако, оптимальный режим безопасного применения гемцитабина с терапевтическими дозами облучения еще не определен для всех типов опухолей.

Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25^о С. Хранить в недоступном для детей месте.

Приготовленный раствор хранить 24 часа при температуре 15 - 25^в С. не охлаждать, поскольку возможна кристаллизация.

Срок годности - 3 года с даты изготовления.

Купить Гемцитабин можно с помощью сайта МИС Аптека 9-1-1 по привлекательной стоимости.
Актуальная цена на медикамент указана в каталоге сайта МИС Аптека 9-1-1.