ЭКСФОРЖ Н

Состав

Действующие вещества: амлодипина бесилат, валсартан, гидрохлоротиазид;

1 таблетка 5 мг/160 мг/12,5 мг содержит: амлодипина бесилата 6,94 мг, что эквивалентно амлодипину основания 5 мг, валсартану 160 мг и гидрохлоротиазиду 12,5 мг;

1 таблетка 10 мг/160 мг/12,5 мг содержит: амлодипина бесилата 13,87 мг, что эквивалентно амлодипину основания 10 мг, валсартану 160 мг и гидрохлоротиазиду 12,5 мг;

1 таблетка 5 мг/160 мг/25 мг содержит: амлодипина бесилата 6,94 мг, что эквивалентно амлодипину основания 5 мг, валсартану 160 мг и гидрохлоротиазиду 25 мг;

1 таблетка 10 мг/160 мг/25 мг содержит: амлодипина бесилата 13,87 мг, что эквивалентно амлодипину основания 10 мг, валсартану 160 мг и гидрохлоротиазиду 25 мг;

Другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, гипромелоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 4 000, тальк, железа оксид желтый (Е 172) – только для таблеток по 5 мг мг, 10 мг/160 мг/12,5 мг, 10 мг/160 мг/25 мг; железа оксид красный (Е 172) – только для таблеток по 10 мг/160 мг/12,5 мг.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки 5 мг/160 мг/12,5 мг – овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, со скошенными краями, с отпечатком «NVR» с одной стороны и «VCL» – с другой;

Таблетки 10 мг/160 мг/12,5 мг – овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой бледно-желтого цвета, со скошенными краями, с отпечатком «NVR» с одной стороны и «VDL» – с другой;

Таблетки 5 мг/160 мг/25 мг – овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, со скошенными краями, с отпечатком «NVR» с одной стороны и «VEL» – с другой;

Таблетки 10 мг/160 мг/25 мг – овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричнево-желтого цвета, со скошенными краями, с отпечатком «NVR» с одной стороны и «VНL» – с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Антагонисты ангиотензина II, другие комбинации. Валсартан, амлодипин и гидрохлоротиазид. Код ATX C09D X01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

В состав Эксфоржа Н входят три антигипертензивных средства с дополняющими друг друга механизмами контроля АД у пациентов с эссенциальной гипертензией: амлодипин относится к классу антагонистов кальция, валсартан – к классу антагонистов ангиотензина ІІ, а гидрохлоротиазид – к классу тиа. Комбинация этих трех компонентов характеризуется взаимодополняющим антигипертензивным действием.

Амлодипин

Амлодипин, входящий в состав Эксфоржа Н, ингибирует трансмембранный вход ионов кальция в мышцы сердца и гладкие мышцы сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина происходит путем прямого релаксирующего действия на гладкие мышцы сосудов, что приводит к снижению резистентности периферических сосудов и артериального давления.

Амлодипин в терапевтических дозах у пациентов с артериальной гипертензией приводит к вазодилатации, что приводит к снижению артериального давления в положении лежа и стоя. Такое снижение АД не сопровождается выраженными изменениями частоты сердечных сокращений или уровня катехоламинов в плазме крови при длительном применении.

Концентрации в плазме крови соотносятся с эффектом как у молодых пациентов, так и у пациентов пожилого возраста.

У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах приводит к снижению резистентности почечных сосудов и повышению скорости клубочковой фильтрации и эффективного почечного плазмотока без изменения фильтрационной фракции или протеинурии.

Валсартон

Валсартан активен при пероральном применении, мощным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II. Валсартан действует селективно на подтип рецепторов АТ1, отвечающих за известные эффекты ангиотензина II.

Прием валсартана пациентами с артериальной гипертензией способствует снижению АД без влияния на скорость пульса.

У большинства пациентов после перорального применения однократной дозы начало гипотензивного эффекта наступает в течение 2 часов, а максимальное снижение АД достигается в течение 4–6 часов. Антигипертензивный эффект длится 24 ч после применения препарата. При повторном применении максимальное снижение АД (при всех режимах дозирования) достигается, как правило, в течение 2–4 недель.

Гидрохлоротиазид

Местом действия тиазидных диуретиков преимущественно дистальные извилистые канальцы почек. Подтверждено, что в корковом почечном слое существуют высокородственные рецепторы, которые являются основным центром связывания для тиазидных диуретиков и ингибиции транспортировки NaCl в дистальные извилистые канальцы. Механизм действия тиазидов заключается в ингибиции переносчиков Na ⁺ Cl ^– возможно, путем конкуренции за центры Cl ^– , что, в свою очередь, действует на механизмы реабсорбции электролитов: непосредственно усиливает экскрецию натрия и хлора до примерно эквивалентной степени и опосредованно, благодаря мочегонному эффекту, снижает объем плазмы с последующим повышением активности ренина в плазме крови, секреции альдостерона и выведением калия с мочой, а также снижением калия в сыворотке крови.

Немеланомный рак кожи

Имеющиеся данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о кумулятивной дозозависимой связи между экспозицией гидрохлоротиазида и развитием НМРЖ. Одно исследование включало 71533 случая базальноклеточной карциномы (из них 1430833 человек из контрольной группы) и 8629 случаев плоскоклеточной карциномы (из них 172462 человека из контрольной группы). Высокая дозировка гидрохлоротиазида (≥50000 мг кумулятивно) была связана со скорректированным соотношением рисков (OR) 1,29 (95% CI: 1,23–1,35) для базальноклеточной карциномы и 3,98 (95% CI: 3, 68–4,31) для плоскоклеточной карциномы. Кумулятивная зависимость доза-ответ наблюдалась как при базальноклеточной карциноме, так и при плоскоклеточной карциноме. Другое исследование показало возможную связь между раком губ и применением гидрохлоротиазида: 633 случая рака губ были сопоставлены с 63067 контрольными группами населения с использованием стратегии выбора риска. Кумулятивная зависимость «доза-ответ» была продемонстрирована с скорректированным OR 2,1 (95% CI: 1,7–2,6) с увеличением до OR 3,9 (3,0–4,9) для высокой дозы (~ 25000 мг) и OR 7,7 (5,7-10,5) для самой высокой дозы (~ 100000 мг).

Другое: двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Были проведены два крупных рандомизированных контролируемых исследования ONTARGET (исследование, продолжающееся до достижения конечного результата, по изучению действия телмисартана отдельно и в комбинации с рамиприлом) и VA NEPHRON-D (исследование диабетической нефропатии, проводимое Министерством по делам ветеранов), в которых изучалось сопутствующее применение ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II.

Исследование ONTARGET проводилось с участием пациентов, имевших в анамнезе сердечно-сосудистые или цереброваскулярные заболевания или сахарный диабет 2 типа с признаками повреждения органов-мишеней. Исследование VA NEPHRON-D проводилось с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.

Эти исследования не оказали существенного благоприятного воздействия на функции почек и/или сердечно-сосудистой системы и уровень смертности; в то же время был отмечен повышенный риск гиперкалиемии, острого повреждения почек и гипотензии по сравнению с монотерапией. Учитывая аналогичные фармакодинамические свойства, эти результаты также актуальны для других ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II.

В этой связи не рекомендуется сопутствующее применение ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II пациентам с диабетической нефропатией (см. раздел «Особенности применения»).

Кроме того, было проведено исследование ALTITUDE (изучение действия алискирена у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, где в качестве конечных точек принимались изменения функции сердечно-сосудистой системы и почек), в котором проверялись преимущества добавления алискирена к стандартной терапии (ингибитором АПФ или антагонистом рецепторов ангиотензина) II) у пациентов с диабетом 2 типа и хроническими заболеваниями почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или заболеваниями обоих видов. Исследование было преждевременно завершено в результате повышенного риска неблагоприятных результатов. Летальное последствие вследствие сердечно-сосудистых заболеваний и инсульт гораздо чаще отмечались в группе терапии с добавлением алискирена, чем в группе плацебо; кроме того, нежелательные явления и серьезные нежелательные явления (гиперкалиемия, гипотензия и нарушение функции почек) чаще отмечались в алистиренной группе, чем в группе плацебо.

Фармакокинетика

Линейность

Амлодипин, валсартан и гидрохлоротиазид демонстрируют линейную фармакокинетику.

Амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид

После перорального применения Эксфоржа Н здоровыми взрослыми добровольцами максимальные концентрации амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида в плазме крови достигались в течение 6–8 часов, 3 часов и 2 часов соответственно. Скорость и объем абсорбции амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида при применении Эксфоржа Н аналогичны показателям, которые наблюдались при его компонентах в качестве отдельных препаратов.

Амлодипин

Абсорбция . После перорального применения в терапевтических дозах отдельно амлодипина максимальная концентрация в плазме крови достигалась через 6–12 часов. Абсолютная биодоступность составляла от 64 до 80%. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Распределение . Объем распределения составляет примерно 21 л/кг. Исследования in vitro амлодипина показали, что около 97,5% препарата, находящегося в циркулирующей крови, связывается с белками плазмы крови.

Биотрансформация . Амлодипин активно (приблизительно 90%) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.

Вывод . Амлодипин выводится из плазмы крови на двух этапах, конечный период полувыведения составляет примерно 30–50 часов. Равновесное состояние в плазме крови достигается после постоянного применения в течение 7–8 дней. 10% исходного амлодипина и 60% метаболитов амлодипина выводятся с мочой.

Валсартон

Абсорбция . После перорального применения отдельно валсартана его максимальные концентрации достигаются через 2-4 часа. Средняя абсолютная биодоступность составляет

23%. Прием пищи снижает экспозицию (как определено AUC) валсартана примерно на 40%, а максимальную концентрацию в плазме крови (Сmax) – примерно на 50%, хотя примерно через 8 часов после применения концентрация валсартана подобна в группах приема препарата натощак и после еды. . Однако такое уменьшение AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно применять независимо от приема пищи.

Распределение . Объем распределения валсартана в равновесном состоянии после введения составляет примерно 17 литров, что указывает на отсутствие экстенсивного распределения валсартана. Валсартан активно связывается с белками сыворотки крови (94–97%), главным образом с альбуминами сыворотки крови.

Биотрансформация . Валсартан не трансформируется в значительной степени, поскольку только около 20% дозы выводится в виде метаболитов. Гидроксиметаболит был идентифицирован в плазме крови в низких концентрациях (менее 10% от AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически неактивен.

Вывод . Валсартан выводится преимущественно с калом (около 83% дозы) и мочой (около 13% дозы), главным образом в виде неизмененного препарата. После введения плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/час, а почечный клиренс – 0,62 л/час (приблизительно 30% от общего клиренса). Период полувыведения валсартана – 6 часов.

Гидрохлоротиазид

Абсорбция . Абсорбция гидрохлоротиазида после перорального использования происходит быстро (Тmax примерно 2 часа). Повышение среднего AUC является линейным и пропорциональным дозе в терапевтическом диапазоне доз. Не наблюдаются изменения кинетики гидрохлоротиазида при повторном применении, а кумуляция была минимальной при приеме 1 раз в сутки. При одновременном приеме с пищей отмечалось как повышение, так и снижение системной доступности гидрохлоротиазида по сравнению с приемом натощак. Выраженность этих эффектов незначительна и имеет небольшую клиническую значимость. Абсолютная биодоступность гидрохлоротиазида составляет 60-80% после перорального применения.

Распределение . Видимый объем распределения составляет 4–8 л/кг. Гидрохлоротиазид в циркулирующей крови связывается с белками плазмы крови (40-70%), главным образом с альбуминами сыворотки крови. Гидрохлоротиазид также накапливается в эритроцитах на уровнях, в 1,8 раза превышающих уровни в плазме крови.

Биотрансформация . Гидрохлоротиазид выводится в неизмененном виде.

Вывод . Более 95% абсорбированной дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Почечный клиренс состоит из пассивной фильтрации и активной секреции в почечных канальцах. Период полувыведения – 6–15 часов.

Отдельные группы пациентов

Дети (до 18 лет)

Нет данных о фармакокинетике у детей.

Пациенты пожилого возраста (возраст от 65 лет)

Время до достижения Сmax амлодипина у молодых и пожилых пациентов. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, что приводит к повышению показателя площади под кривой (AUC) и периода полувыведения. Средний системный показатель AUC валсартана выше на 70% у пожилых пациентов, чем у младших пациентов, поэтому с осторожностью повышают дозу таким пациентам.

Системная экспозиция валсартана несколько выше у пациентов пожилого возраста по сравнению с младшими пациентами, но это не имеет клинической значимости.

Ограниченные данные указывают на то, что системный клиренс гидрохлоротиазида снижен как у здоровых добровольцев пожилого возраста, так и у пожилых пациентов с артериальной гипертензией по сравнению с младшими здоровыми добровольцами.

Поскольку три компонента препарата хорошо переносятся молодыми пациентами и пациентами пожилого возраста, рекомендуется обычный режим дозирования.

Нарушение функции почек

Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетику амлодипина. Как и ожидалось, для препарата, почечный клиренс которого составляет лишь 30% от общего плазменного клиренса, не наблюдалось взаимосвязи между функцией почек и системной экспозицией валсартана.

Поэтому пациенты с нарушениями функции почек от легкой до умеренной тяжести могут применять препарат в обычной начальной дозе.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени клиренс амлодипина снижен, что приводит к увеличению показателя AUC примерно на 40–60%. В среднем у пациентов с хроническими заболеваниями легкой и умеренной степени тяжести экспозиция (определено по показателю AUC) валсартана в 2 раза выше, чем у взрослых добровольцев (сгруппировано по возрасту, полу и массе тела). С осторожностью следует назначать пациентам с заболеваниями печени.

Комбинация амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид не тестировалась на генотоксичность и канцерогенность, поскольку не наблюдалось признаков взаимодействия между этими препаратами, представленными на рынке в течение длительного времени. Однако амлодипин, валсартан и гидрохлоротиазид протестированы индивидуально по отношению к генотоксичности и канцерогенности; были получены отрицательные результаты.

Показания

Лечение эссенциальной гипертензии у взрослых пациентов с АД, адекватно контролируемым комбинацией амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида, которые применяют как три отдельных препарата или как два препарата, один из которых является комбинированным.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующим веществам, другим сульфонамидам, производным дигидропиридина или любому вспомогательному веществу.

· Беременность или планирование беременности (см. «Применение в период беременности или кормление грудью»).

Нарушение функции печени, билиарный цирроз или холестаз. Тяжелые нарушения функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 1,73 м ² ), анурия, а также нахождение на диализе. Сопутствующее применение Эксфоржа Н со средствами, содержащими алискирен, пациентам с сахарным диабетом или с нарушениями функции почек (СКФ 2). Рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, симптоматическая гиперурикемия. Тяжелая гипотензия. Шок (включая кардиогенный шок). Обструкция выводного тракта левого желудочка (например, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия и стеноз аорты тяжелой степени). Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Исследования взаимодействия Эксфоржа Н с другими лекарственными препаратами не проводились. В таблице 1 представлена только информация о взаимодействии с другими лекарственными препаратами, известными для каждого отдельного действующего вещества.

Однако важно учитывать, что Эксфорж Н может усиливать гипотензивный эффект других антигипертензивных препаратов.

Таблица 1

Двойная блокада РААС с антагонистами рецепторов ангиотензина II, ингибиторами АПФ или алискиреном.

Клинические данные продемонстрировали, что двойная блокада РААС посредством сопутствующего применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с повышенным риском развития побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая острую почечную недостаточность). веществом, воздействующим на РААС.

Особенности применения

Безопасность и эффективность амлодипина при гипертоническом кризе не исследовались.

Пациенты с дефицитом натрия и дегидратацией

Чрезмерная гипотензия, включая ортостатическую гипотензию, наблюдалась у 1,7% пациентов, получавших максимальную дозу Эксфоржа Н (10 мг/320 мг/25 мг), по сравнению с 1,8% пациентов, получавших валсартан/гидрохлоротиазид (320 мг/ 25 мг), 0,4% пациентов, получавших амлодипин/валсартан (10 мг/320 мг), и 0,2% пациентов, получавших гидрохлоротиазид/амлодипин (25 мг/10 мг), в контролируемом исследовании с участием пациентов с умеренной или тяжелой неосложненной гипертензией.

У пациентов с дефицитом солей и/или дегидратацией, получающих диуретики в высоких дозах, может возникать симптоматическая артериальная гипотензия после начала Эксфоржа Н. Рекомендуется корректировать такое состояние перед применением Эксфоржа Н или внимательно наблюдать за пациентом в начале лечения.

Если при применении Эксфоржа Н возникает выраженная артериальная гипотензия, пациенту следует придать горизонтальное положение с приподнятыми нижними конечностями и, если необходимо, внутривенно инфузионно ввести физиологический раствор. Лечение можно продолжать после стабилизации АД.

Изменения уровней электролитов сыворотки крови

Амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид

В контролируемом исследовании Эксфоржа Н противодействующий эффект валсартана 320 мг и гидрохлоротиазида 25 мг на уровень калия в сыворотке крови примерно уравновешивает друг друга у многих больных. У других пациентов один или другой эффект может быть доминирующим.

Необходимо периодически проверять уровни электролитов сыворотки крови, чтобы определить возможный электролитный дисбаланс.

Периодическое определение уровней электролитов и калия в сыворотке крови следует проводить через соответствующие промежутки времени для предупреждения возможного электролитного дисбаланса, особенно у пациентов с такими факторами риска как нарушение функции почек, лечение другими препаратами и электролитный дисбаланс в анамнезе.

Валсартон

Одновременное применение с калийсодержащими добавками, калийсберегающими диуретиками, заменителями соли, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут повышать уровни калия (например, гепарином), не рекомендуется. При необходимости следует контролировать уровни калия.

Гидрохлоротиазид

Сообщалось о развитии гипокалиемии при лечении тиазидными диуретиками, в том числе гидрохлоротиазидом.

Лечение препаратом Эксфорж Н следует начинать только после коррекции гипокалиемии и любой сосуществующей гипомагниемии. Тиазидные диуретики могут привести к появлению гипокалиемии или обострять существующую гипокалиемию. Тиазидные диуретики следует применять с осторожностью пациентам с состояниями, включающими потерю калия, например солевтратная нефропатия и преренальное (кардиогенное) нарушение функции почек. Если гипокалиемия развивается во время гидрохлоротиазидной терапии, применение Эксфоржа Н следует прекратить до стабильной коррекции калиевого баланса.

Лечение тиазидными диуретиками, включая гидрохлоротиазид, связано с развитием гипонатриемии и гипохлоремического алкалоза или с обострением существующей гипонатриемии. Наблюдается гипонатриемия, сопровождающаяся неврологическими симптомами (тошнота, прогрессирующая дезориентация, апатия). Лечение гидрохлоротиазидом следует начинать только после коррекции существующей гипонатриемии. В случае тяжелой или быстрой гипонатриемии при лечении Эксфоржем Н применение препарата следует прекратить до нормализации натриемии. Тиазиды, в том числе гидрохлоротиазид, усиливают выведение магния с мочой, что может приводить к гипомагниемии. При применении тиазидных диуретиков снижается экскреция кальция, что может приводить к гиперкальциемии.

Всем пациентам, получающим тиазидные диуретики, необходимо проводить периодический мониторинг уровня электролитов, особенно калия, натрия и магния.

Нарушение функции почек

Тиазидные диуретики могут ускорить азотемию у пациентов с хроническим заболеванием почек.

При применении Эксфоржа Н рекомендуется периодически контролировать уровень калия, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови пациентов с нарушением функции почек. Эксфорж Н противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, анурией или находящимся на диализе пациентам.

Нет необходимости в корректировке дозы Эксфоржа Н пациентам с нарушением функции почек от легкой до умеренной степени тяжести (СКФ ≥30 мл/мин/1,73 м ² ).

Стеноз почечной артерии

Эксфорж H следует применять с осторожностью для лечения гипертензии у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом одиночной почки, поскольку уровни мочевины и креатинина в сыворотке крови могут увеличиваться.

Трансплантация почки

На сегодняшний день нет информации о безопасности применения препарата Эксфорж Н пациентам, которым недавно проведена трансплантация почки.

Нарушение функции печени

Валсартан главным образом выводится в неизмененном виде с желчью. Период полувыведения амлодипина удлиняется и показатель AUC (концентрация в плазме – время) выше у пациентов с нарушением функции печени; рекомендации по дозировкам отсутствуют. Для пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести, не сопровождающихся холестазом, максимальная рекомендованная доза валсартана составляет 80 мг. По этой причине препарат Эксфорж не показан для такой группы пациентов.

Ангионевротический отек.

Отек Квинке, включая отек гортани и голосовой щели, которые могут привести к обструкции дыхательных путей, и/или отек лица, губ, глотки и/или языка наблюдались у пациентов, применявших валсартан. Некоторые из этих пациентов имели в анамнезе отек Квинке при приеме других препаратов, в том числе ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Эксфорж H следует немедленно прекратить при возникновении отека Квинке; повторное применение не рекомендовано.

Сердечная недостаточность и заболевание коронарных артерий/ состояние после перенесенного инфаркта миокарда

В результате угнетения ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у пациентов с повышенной чувствительностью могут ожидаться нарушения функции почек. У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, у которых функция почек может зависеть от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонистами ангиотензиновых рецепторов приводит к олигурии и/или прогрессирующей азотемии. или летальным исходом. О подобных результатах сообщалось о валсартане. Оценка больных с сердечной недостаточностью или после перенесенного инфаркта миокарда должна включать оценку функции почек.

В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании амлодипина (PRAISE-2) у пациентов с сердечной недостаточностью неишемического происхождения класса III и IV по классификации NYHA (Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) при применении амлодипина частота случаев развития отека легких была выше. появлении или ухудшении сердечной недостаточности по сравнению с таковым при астировании плацебо.

Пациентам с застойной сердечной недостаточностью блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью, поскольку они могут повышать риск сердечно-сосудистых и летального исхода.

Рекомендуется с осторожностью назначать пациентам с сердечной недостаточностью и заболеваниями коронарных артерий, особенно в максимальной дозе Эксфоржа Н – 10 мг/320 мг/

25 мг, поскольку данные по применению препарата этой группе пациентов ограничены.

Стеноз аортального и митрального клапанов

Как и при применении других вазодилататоров, с особой осторожностью препарат назначают пациентам со стенозом аортального и митрального клапанов невысокой степени.

Беременность

Лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II (AРАИИ) не следует начинать во время беременности. Если продолжение терапии АРАИИ необходимо, пациентам, планирующим беременность, необходимо перейти на лечение альтернативными антигипертензивными средствами, имеющими установленный профиль безопасности для применения беременным. В случае наступления беременности лечение AРАII следует немедленно прекратить и, если необходимо, начать альтернативную терапию.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом не следует лечить антагонистом ангиотензина II валсартаном, поскольку у них не активирована система ренин-ангиотензин. Поэтому препарат Эксфорж не рекомендован для этой группы пациентов.

Системная красная волчанка

Сообщалось, что тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, обостряют или активируют течение системной красной волчанки.

Другие нарушения метаболизма

Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут изменять толерантность к глюкозе и повышать уровни холестерина, триглицеридов и мочевой кислоты в сыворотке крови. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы инсулина или пероральных гипогликемических средств пациентам с сахарным диабетом.

Поскольку эксфорж Н содержит гидрохлоротиазид, он противопоказан при системной гиперурикемии. Гидрохлоротиазид может повышать уровни мочевой кислоты в сыворотке крови вследствие снижения клиренса мочевой кислоты и может приводить к обострению гиперурикемии, а также внезапной подагре у чувствительных пациентов.

Тиазиды могут ослаблять экскрецию кальция с мочой и вызывать периодическое и незначительное повышение уровня кальция в сыворотке крови при отсутствии известных нарушений метаболизма кальция. Применение Эксфоржа Н следует прекратить, если во время лечения развивается гиперкальциемия. Во время лечения тиазидами периодически следует контролировать уровень кальция в сыворотке крови. Выраженная гиперкальциемия может свидетельствовать о скрытом гиперпаратиреозе. Следует прекратить применение тиазидов перед проведением тестов по функции паращитовидной железы.

Фоточувствительность

О случаях реакций фоточувствительности сообщалось при применении тиазидных диуретиков. Если реакции фоточувствительности возникают при приеме Эксфоржа Н, рекомендуется прекратить лечение. Если восстановление диуретика считается необходимым, рекомендуется защищать открытые участки тела от солнечных лучей или искусственного УФО.

Закрытоугольная глаукома

Применение гидрохлоротиазида, сульфонамида было ассоциировано с аллергической реакцией, что привело к острой транзиторной миопии и закрытоугольной глаукомы. Симптомы включали острое начало снижения остроты зрения или боли в глазах и обычно появлялись в первые часы или первую неделю после начала лечения. Нелеченая закрытоугольная глаукома может приводить к необратимой потере зрения.

В первую очередь необходимо как можно скорее прекратить применение гидрохлоротиазида. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, следует рассмотреть необходимость немедленного медикаментозного или хирургического лечения. Факторами риска развития закрытоугольной глаукомы могут быть аллергические реакции на сульфонамид или пенициллин в анамнезе.

Общие

С осторожностью назначают пациентам, у которых наблюдалась гиперчувствительность к другим антагонистам рецепторов ангиотензина II. Возникновение реакций гиперчувствительности к гидрохлоротиазиду более вероятно у пациентов с аллергией и астмой.

Пациенты пожилого возраста (возраст от 65 лет)

Рекомендуется с осторожностью, в частности часто контролируя АД, назначать препарат пациентам пожилого возраста, особенно максимальные дозы Эксфоржа Н 10 мг/320 мг/25 мг, поскольку данные о применении препарата пациентам этой группы ограничены.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Существуют доказательства того, что сопутствующее применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск гипотензии, может приводить к повышению гипотензии, гиперкалиемии и нарушениям функции почек (включая острую почечную недостаточность).

В связи с этим двойная блокада РААС путем сопутствующего применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется.

Если двойная блокада нужна, ее следует проводить под тщательным наблюдением специалиста и при постоянном контроле функции почек, уровня электролитов и артериального давления. Сопутствующее применение ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II не рекомендуется пациентам с диабетической нефропатией.

Немеланомный рак кожи

Повышенный риск нееланомного рака кожи (НМРЖ) (базально-клеточная карцинома и плоскоклеточная карцинома) с увеличением кумулятивной дозы гидрохлоротиазида наблюдался в двух эпидемиологических исследованиях, основанных на датском национальном реестре рака. Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида может выступать потенциальным механизмом развития НМРЖ.

Пациенты, принимающие гидрохлоротиазид, должны быть проинформированы о риске НМРЖ. Таким пациентам рекомендовано регулярно проверять кожу на наличие новых поражений и немедленно сообщать о любых подозрительных изменениях кожи. Возможны профилактические меры для минимизации риска развития рака кожи, такие как ограничение воздействия солнечных лучей и ультрафиолетовых лучей, а при воздействии солнечного света – использование адекватной защиты. Подозрительные поражения кожи следует немедленно изучить, включая гистологические исследования биопсии. Применение гидрохлоротиазида также должно быть пересмотрено для пациентов с НМРЖ в анамнезе.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Амлодипин

Исследования безопасности применения амлодипина во время беременности не проводились. В исследованиях на животных репродуктивная токсичность наблюдалась при применении высоких доз. Применение во время беременности рекомендовано, только если отсутствует более безопасное альтернативное лекарственное средство и если заболевание несет больший риск для беременной и плода.

Валсартон

Препарат противопоказан применять беременным или женщинам, которые планируют забеременеть. Если во время лечения этим лекарственным средством подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и, если необходимо – заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению беременным.

Гидрохлоротиазид

Опыт применения гидрохлоротиазида в период беременности, особенно в I триместре, ограничен. Данных, полученных в ходе исследований на животных, недостаточно.

Гидрохлоротиазид проникает через плаценту. Фармакологический механизм действия гидрохлоротиазида дает возможность утверждать, что применение этого препарата в период II и III триместров беременности может нарушать фетоплацентарную перфузию и вызывать возникновение фетальных и неонатальных реакций, таких как желтуха, нарушение электролитного баланса и тромбоцитопении, а также наблюдающиеся у взрослых.

Амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид

Нет опыта применения препарата Эксфорж Н беременным женщинам. Имеющиеся данные относительно компонентов препарата позволяют утверждать, что применение Эксфоржа Н противопоказано.

Период кормления грудью

Амлодипин выводится в грудное молоко. Доля материнской дозы, полученной грудным детям, оценивалась с межквартильным диапазоном 3–7%, максимально 15%. Влияние амлодипина на младенца неизвестно. Информация о применении валсартана при кормлении грудью отсутствует. Гидрохлоротиазид выявляется в грудном молоке в небольших количествах. Тиазиды в высоких дозах, вызывающие сильный диурез, могут препятствовать выработке грудного молока.

Применение Эксфоржа Н противопоказано в период кормления грудью.

Фертильность

Клинических исследований, связанных с применением Эксфоржа Н, по поводу фертильности нет.

Валсартон

Валсартан не оказывал никакого вредного влияния на репродуктивную функцию самцов или самок крыс при пероральных дозах до 200 мг/кг/сут. Эта доза в 6 раз превышает максимальную рекомендованную дозу для человека, рассчитанную в мг/м ² (расчеты предполагают пероральную дозу 320 мг/сутки для пациента с массой тела 60 кг).

Амлодипин

У некоторых пациентов, получавших блокаторы кальциевых каналов, были зарегистрированы обратимые биохимические изменения сперматозоидов. Клинические данные недостаточны относительно потенциального влияния амлодипина на фертильность. В одном исследовании на крысах было выявлено неблагоприятное влияние на мужскую фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

У пациентов, применяющих Эксфорж Н, может возникать головокружение или ощущение слабости после приема препарата, поэтому они должны учитывать это при управлении автотранспортом и работе с потенциально опасными механизмами.

Амлодипин может оказывать слабое или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Если пациенты во время применения амлодипина испытывают головокружение, головные боли, усталость или тошноту, их реакция может нарушаться.

Способ применения и дозы

Способ применения и дозы

Эксфорж Н можно применять независимо от еды. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой, в одно и то же время суток, желательно утром.

Дозировка

Рекомендованная доза Эксфоржа Н – 1 таблетка в сутки, желательно утром.

Перед переходом на применение Эксфоржа Н состояние пациента должно быть контролируемым неизменными дозами монопрепаратов, которые принимают одновременно. Доза Эксфоржа Н должна зависеть от доз отдельных компонентов комбинации, применяемых к моменту изменения препарата.

Максимальная рекомендованная доза Эксфоржа Н – 10 мг/320 мг/25 мг.

Отдельные группы пациентов

Нарушение функции почек

Поскольку в состав препарата входит гидрохлоротиазид, Эксфорж Н противопоказан пациентам с анурией и тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 2 ).

Нет необходимости в коррекции дозы пациентам с нарушениями функции почек от легкой до умеренной степени тяжести.

Нарушение функции печени

Поскольку в состав препарата входит валсартан, препарат Эксфорж Н противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. Пациентам с нарушениями функции печени от легкой до умеренной степени тяжести, не сопровождающимися холестазом, максимальная рекомендованная доза валсартана составляет 80 мг, поэтому Эксфорж Н не показан для этой группы пациентов. Пациентам с нарушениями функции печени от легкой до умеренной степени тяжести рекомендации по дозировке амлодипина не установлены. При переводе пациентов с гипертонической болезнью с нарушением функции печени на Эксфорж Н следует использовать самую низкую доступную дозу амлодипина.

Сердечная недостаточность и заболевание коронарных артерий

Опыт применения Эксфоржа Н, особенно в максимальных дозах, пациентам с сердечной недостаточностью и заболеваниями коронарных артерий ограничен. Рекомендуется с осторожностью применять пациентам с сердечной недостаточностью и заболеваниями коронарных артерий, особенно максимальную дозу Эксфоржа Н 10 мг/320 мг/25 мг.

Пациенты пожилого возраста (возраст от 65 лет)

Рекомендуется с осторожностью, в частности часто контролируя АД, назначать препарат пациентам пожилого возраста, особенно максимальную дозу Эксфоржа Н 10 мг/320 мг/25 мг, поскольку данные по применению препарата этой группе пациентов ограничены. При переводе пожилых пациентов на Эксфорж Н следует использовать самую низкую доступную дозу амлодипина.

Педиатрическая популяция

Нет соответствующих данных о применении Эксфоржа Н пациентам педиатрической популяции (пациентам до 18 лет) по показанию артериальная гипертензия.

Дети.

Безопасность и эффективность детям не установлена, поэтому препарат не применяют пациентам этой возрастной группы.

Передозировка

Симптомы

Нет данных о передозировке препарата Эксфорж Н. Основной симптом передозировки – возможна выраженная артериальная гипотензия с головокружением. Передозировка амлодипина может приводить к выраженной вазодилатации периферических сосудов и, возможно, рефлекторной тахикардии. Сообщалось о выраженной и потенциальной пролонгированной системной гипотензии, включая шок с летальным исходом.

Лечение

Амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид

Клинически выраженная артериальная гипотензия при передозировке препарата Эксфорж Н требует активной поддержки сердечно-сосудистой системы, включая частый мониторинг функции сердца и дыхательной системы, удержание нижних конечностей в приподнятом положении, контроль объема циркулирующей крови и диуреза. Сосудосуживающие препараты могут быть уместны для восстановления тонуса сосудов и артериального давления при условии, что нет противопоказаний для их применения. Внутривенное введение глюконата кальция может быть эффективным для реверсии эффектов блокады кальциевых каналов.

Амлодипин

Если после приема препарата прошло немного времени, следует рассмотреть вопрос об индукции рвоты или промывании желудка. При назначении активированного угля здоровым добровольцам сразу или через 2 ч после приема амлодипина абсорбция амлодипина выраженно снижалась.

Маловероятно, что амлодипин выводится при гемодиализе.

Валсартон

Маловероятно, что валсартан выводится при гемодиализе.

Гидрохлоротиазид

Передозировка гидрохлоротиазидом сопровождается дефицитом электролитов (гипокалиемией, гипохлоремией) и гиповолемией вследствие чрезмерного диуреза. Наиболее частыми симптомами передозировки является тошнота и сонливость. Гипокалиемия может приводить к спазмам мышц и/или обострению аритмии, связанной с одновременным применением гликозидов наперстянки или некоторых антиаритмических лекарственных препаратов.

Уровень, к которому выводится гидрохлоротиазид при проведении гемодиализа, не установлен.

Побочные реакции

Профиль безопасности применения Эксфоржа Н, представленный ниже, основан на клинических исследованиях препарата и известном профиле безопасности отдельных его компонентов: амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида.

Резюме профиля безопасности

Безопасность применения Эксфоржа Н оценивалась по максимальной дозе 10 мг/320 мг/25 мг в контролируемом краткосрочном (8 недель) клиническом исследовании с участием 2271 пациента, 582 из которых получили валсартан в сочетании с амлодипином и гидрохлоротиазидом. Побочные реакции, как правило, были легкими и преходящими и редко требовали прекращения терапии. В этом активном контролируемом клиническом исследовании наиболее распространенными причинами прекращения терапии с применением Эксфоржа Н были головокружение и гипотензия (0,7%).

В 8-недельном контролируемом клиническом исследовании не наблюдалось никаких существенных новых или неожиданных побочных эффектов при применении тройной терапии по сравнению с известными эффектами монотерапии или двойной терапии компонентами препарата.

В 8-недельном контролируемом клиническом исследовании изменения лабораторных показателей, наблюдавшиеся при применении Эксфоржа Н, были незначительны и соответствовали фармакологическому механизму действия монотерапевтических средств. Наличие валсартана в тройной комбинации ослабляет гипокалиемический эффект гидрохлоротиазида.

Побочные реакции, представленные в таблице 2 по классам систем органов (MedDRA) и частоте, представлены в отношении Эксфоржа Н (амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид) и отдельно в отношении амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида.

Очень часто: ≥1/10; часто: от ≥1/100 до

Таблица 2

*Больше связано с холестазом.

Немеланомный рак кожи: на основе имеющихся данных эпидемиологических исследований наблюдается кумулятивная зависимость «доза-ответ» между применением гидрохлоротиазида и развитием НМРЖ.

Срок годности . 2 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 ^о С в защищенном от влаги месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 14 таблеток в блистере; по 1 или 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

1. Новартис Фарма Штейн АГ/Novartis Pharma Stein AG.

2. Новартис Фармасьютика С. А., Испания/Novartis Farmaceutica SA, Spain.

Местонахождение производителей и адреса мест их деятельности.

1. Шаффхауcерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария/

Schaffhauserstrasse, 4332 Стейн, Швейцария

2. Ронда де Санта Мария 158, 08210 Барбера дель Валлес, Барселона, Испания/

Ронда-де-Санта-Мария 158, 08210 Барбера-дель-Валес, Барселона, Россия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины