Упаковка / 60 шт.
1240.20 грн.пластина / 10 шт.
206.70 грн.Торговое название | Прадакса |
Действующие вещества | Дабигатран |
Количество действующего вещества: | 110 мг |
Форма выпуска: | капсулы для внутреннего применения |
Количество в упаковке: | 60 капсул (6 блистеров по 10 шт.) |
Первичная упаковка: | блистер |
Способ применения: | Оральные |
Взаимодействие с едой: | Не имеет значения |
Температура хранения: | от 5°C до 25°C |
Чувствительность к свету: | Не чувствительный |
Признак: | Импортный |
Происхождение: | Химический |
Рыночный статус: | Оригинал |
Производитель: | БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ФАРМА ГМБХ И КО |
Страна производства: | Германия |
Заявитель: | Boehringer Ingelheim |
Условия отпуска: | По рецепту |
Код АТС B Препараты, влияющие на кроветворение и кровь B01 Препараты, уменьшающие вязкость крови B01A Антитромботические средства B01AE Прямые ингибиторы тромбина B01AE07 Дабигатран этексилат |
ПРАДАКСА® (PRADAXA)
DABIGATRANUM ETEXILATUM B01A E07
СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:
капс. тверд. 75 мг блистер, № 10, № 30, № 60
капс. тверд. 75 мг фл., № 60
Дабигатрана этексилат | 75 мг |
Прочие ингредиенты: акация, кислота винная, гипромеллоза, диметикон, тальк, гидроксипропилцеллюлоза.
Оболочка капсулы: карагинан (Е407), калия хлорид, титана диоксид (Е171), индигокармин (Е132), желтый закат FCF (Е110), гипромеллоза, вода очищенная; краска для печати: пропиленгликоль (Е1520).
№ UA/10626/01/01 от 14.05.2010 до 14.05.2015
капс. тверд. 110 мг блистер, № 10, № 30, № 60
капс. тверд. 110 мг фл., № 60
Дабигатрана этексилат | 110 мг |
Прочие ингредиенты: акация, кислота винная, гипромеллоза, диметикон, тальк, гидроксипропилцеллюлоза.
Оболочка капсулы: карагинан (Е407), калия хлорид, титана диоксид (Е171), индигокармин (Е132), желтый закат FCF (Е110), гипромеллоза, вода очищенная; краска для печати: пропиленгликоль (Е1520).
№ UA/10626/01/02 от 14.05.2010 до 14.05.2015
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:
фармакодинамика. Дабигатрана этексилат — низкомолекулярное пролекарство, не проявляющее фармакологической активности. После перорального приема дабигатрана этексилат быстро всасывается и в плазме крови и печени превращается в дабигатран путем катализированного эстеразой гидролиза. Дабигатран — сильный конкурентный обратимый прямой ингибитор тромбина и основное активное вещество в плазме крови.
Поскольку тромбин (серин-протеаза) активирует превращение фибриногена в фибрин в системе свертывания крови, то его угнетение предотвращает развитие тромба. Дабигатран также ингибирует свободный тромбин, фибринсвязанный тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.
Существует тесная связь между концентрацией дабигатрана в плазме крови и степенью антикоагулянтного эффекта.
Дабигатран удлиняет активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ).
У пациентов с кровотечением определение АЧТВ может быть полезно в определении избытка антикоагулянтной активности, несмотря на то что АЧТВ менее чувствительно к активности дабигатрана на уровне супратерапевтических доз. Тромбиновое и экариновое время свертывания крови могут быть более чувствительными анализами для оценки антикоагулянтного действия дабигатрана. Протромбиновое время (международное нормализированное отношение) удлиняется ввиду действия дабигатрана, но является менее чувствительным, чем тромбиновое и экариновое время.
Клинические исследования профилактики венозной тромбоэмболии после значительной хирургической операции по замене сустава. Результаты исследований показали, что антитромботический эффект обеих доз дабигатрана этексилата статистически не уступал эффекту эноксапарина.
Фармакокинетика. После перорального введения дабигатрана этексилата фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме крови характеризуется быстрым повышением концентрации с достижением Cmax через 0,5–2 ч после введения. После достижения Cmax дабигатрана в плазме крови снижается биэкспоненциально со средним конечным Т½ около 14–17 ч у молодых здоровых добровольцев и 12–14 ч у лиц пожилого возраста. Т½ не зависит от дозы. Cmax и AUC пропорциональны дозе. Прием пищи не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, но задерживает время достижения Cmax в плазме крови на 2 ч. Абсолютная биодоступность дабигатрана после перорального применения дабигатрана этексилата составляла около 6,5%. Оцененное в исследовании послеоперационное всасывание дабигатрана этексилата через 1–3 ч после хирургической операции показало относительно низкое всасывание по сравнению с абсорбцией у здоровых добровольцев, демонстрируя равный профиль AUC без высокой Cmax в плазме крови. Cmax в плазме крови достигается через 6 ч после введения или через 7–9 ч после хирургической операции (BISTRO Ib). Однако следует отметить, что такие факторы, как анестезия, желудочно-кишечный парез и хирургическое вмешательство означают, что определенное число пациентов будут отмечать независимую задержку в абсорбции препарата. Хотя это исследование не изучало, существует ли нарушение абсорбции последующих доз, но в дополнительном исследовании установлено, что медленное и отсроченное всасывание обычно характерно только в день хирургической операции. В последующие дни всасывание дабигатрана быстрое, Cmax в плазме крови достигается через 2 ч после введения препарата.
Метаболизм и выведение дабигатрана изучали после однократного в/в введения дозы радиоактивно меченного дабигатрана здоровым мужчинам. После в/в введения радиоактивный дабигатран главным образом выводился с мочой (85%). Выведение с калом составило 6% введенной дозы. Восстановление исходной радиоактивности до уровня 88–94% происходило через 168 ч после приема дабигатрана.
После перорального приема дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является активной формой в плазме крови. Преобразование пролекарства дабигатрана этексилата путем катализированного эстеразой гидролиза в активное вещество дабигатран является основной метаболической реакцией. Дабигатран конъюгируется, формируя фармакологически активные ацилглюкурониды. Существуют 4 позиционных изомера, 1-О, 2-О, 3-О, 4-О-ацилглюкурониды, каждый составляет <10% общего дабигатрана в плазме крови. Следы других метаболитов можно выявить только с помощью высокочувствительных аналитических методов. Дабигатран в основном выводится в неизмененном виде с мочой, со скоростью около 100 мл/мин, что соответствует скорости клубочковой фильтрации.
Отмечено низкое (34–35%), не зависящее от концентрации связывание дабигатрана с белками плазмы крови человека. Объем распределения дабигатрана 60–70 л превышает объем общей жидкости организма, что свидетельствует об умеренном распределении дабигатрана в тканях.
ПОКАЗАНИЯ:
профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию.
ПРИМЕНЕНИЕ:
взрослые и пациенты пожилого возраста
Профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов после обширной ортопедической операции.
Рекомендуемая доза дабигатрана этексилата составляет 220 мг 1 раз в сутки — 2 капсулы по 110 мг. У лиц с умеренными нарушениями функции почек повышен риск возникновения кровотечения. Для таких пациентов рекомендуемая доза дабигатрана этексилата составляет 150 мг 1 раз в сутки — 2 капсулы по 75 мг.
Профилактика венозной тромбоэмболии после хирургической операции замены коленного сустава
Применение дабигатрана этексилата следует начать перорально через 1–4 ч после завершения операции по 1 капсуле (по 110 мг) и после этого продолжать принимать по 2 капсулы 1 раз в сутки, всего на протяжении 10 дней. Если не состоялся гемостаз в области поверхности раны, то начало лечения следует отложить. Если лечение не началось в день операции, тогда необходимо начать с 2 капсул в сутки.
Профилактика венозной тромбоэмболии после хирургической операции замены тазобедренного сустава
Лечение дабигатрана этексилатом следует начать перорально через 1–4 ч после завершения операции по 1 капсуле (по 110 мг) и после этого продолжать принимать по 2 капсулы 1 раз в сутки, всего на протяжении 28–35 дней. Если не состоялся гемостаз в области поверхности раны, то начало лечения следует отложить. Если лечение не началось в день операции, тогда следует начать с 2 капсул в сутки.
Дабигатрана этексилат следует запивать водой, принимать независимо от приема пищи.
Пациенты с нарушениями функции печени
Пациенты с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени (класс B и C по классификации Чайлд-Пью) или с заболеваниями печени, которые предположительно могут влиять на выживаемость, или при повышении уровней ферментов печени в >2 раза от верхней границы нормы, были исключены из клинических исследований. Поэтому прием дабигатрана этексилата не рекомендуют у этих груп пациентов.
Пациенты с нарушениями функции почек
У пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина — 30–50 мл/мин) повышен риск возникновения кровотечения. Пациентам с умеренными нарушениями функции почек дозу следует снизить до 150 мг дабигатрана этексилата в сутки. Клиренс креатинина можно рассчитать с помощью формулы Кокрофта — Голта таким образом:
Клиренс креатинина (мл/мин):
Мужчины
Женщины
Нет никаких данных в поддержку применения препарата у пациентаов с тяжелыми нарушениями функции почек, клиренс креатинина <30 мл/мин. Прием дабигатрана этексилата у этих пациентов не рекомендуется.
Дабигатран можно вывести с помощью диализа; не существует клинического опыта, чтобы продемонстрировать применение этого подхода в клинических исследованиях.
Одновременное применение дабигатрана этексилата с амиодароном или верапамилом
Для пациентов, применяющих дабигатрана этексилат с амиодароном или верапамилом, дозу дабигатрана этексилата следует снизить до 150 мг/сут.
Перевод с дабигатрана этексилата на парентеральный антикоагулянт
Перед переводом с приема дабигатрана этексилата на парентеральный антикоагулянт следует сделать перерыв 24 ч после приема последней дозы.
Перевод с парентеральных антикоагулянтов на прием дабигатрана этексилат
Нет никаких данных, поэтому не рекомендуют начинать прием дабигатрана этексилата раньше следующей дозы парентерального антикоагулянта.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:
известная повышенная чувствительность к дабигатрану или дабигатрану этексилату, или к одному из ингредиентов препарата.
Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин).
Признаки кровотечения, геморрагический диатез, нарушение гемостаза.
Поражение органов с риском возникновения клинически значимого кровотечения, включая геморрагический инсульт за последние 6 мес.
Пациенты с постоянным спинальным или эпидуральным катетером и на протяжении 1-го часа после удаления катетера (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Детский возраст.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:
побочные реакции, которые уверенно можно отнести к имеющим отношение к дабигатрану и возникавшие с одинаковой частотой для эноксапарина, — это кровотечения или признаки кровотечения, в частности анемия и выделения из раны.
Критерии оценки частоты развития побочной реакции лекарственного средства: >10% — очень часто; 1–10% — часто; 0,1–1% — нечасто; 0,01–0,1% — редко; <0,01% — отдельные случаи.
Со стороны системы крови и лимфатической системы. Нечасто: анемия; редко: тромбоцитопения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы. Нечасто: гематома, кровоизлияние в ране; редко: кровоизлияние.
Со стороны дыхательной системы. Нечасто: носовые кровотечения.
Со стороны ЖКТ. Нечасто: желудочно-кишечные кровотечения, ректальные кровотечения, геморроидальные кровотечения, нарушение функции печени.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Нечасто: кровоизлияния на коже.
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани. Нечасто: гемартроз.
Со стороны мочевыделительной системы. Нечасто: гематурия.
Общие нарушения и в месте введения. Нечасто: кровянистые выделения; редко: кровоизлияние в месте инъекции, кровоизлияние в месте введения катетера.
Повреждения и осложнения при проведении процедур. Нечасто: выделение в ране, гематома и кровоизлияние после процедуры, постоперационная анемия, травматическая гематома, постпроцедурные выделения; редко: кровоизлияние в месте разреза.
Хирургические и медицинские процедуры. Нечасто: дренаж раны; редко: постпроцедурный дренаж.
Частота возникновения побочных эффектов дабигатрана этексилата была в диапазоне побочных реакций эноксапарина.
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:
Нарушение функции печени
Пациенты с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени (класс B и C по классификации Чайлд-Пью) или с заболеваниями печени, которые предположительно влияют на выживаемость, или с повышенным уровнем ферментов печени в >2 раза от верхней границы нормы, были исключены из клинических исследований. Поэтому прием дабигатрана этексилата не рекомендуют для этой группы пациентов.
Риск кровотечения
Не следует принимать одновременно с дабигатрана этексилатом такие препараты: нефракционные гепарины и производные гепарина, низкомолекулярные гепарины, фондапаринукс, дезирудин, тромболитические препараты, антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, клопидогрель, тиклопидин, декстран, сульфинпиразон и антагонисты витамина K. Следует заметить, что нефракционные гепарины можно принимать в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера.
Установлено, что ацетилсалициловая кислота в дозе 75–325 мг повышает риск возникновения кровотечения, если ее принимают одновременно с дабигатрана этексилатом в дозе, превышающей рекомендуемые для предотвращения венозной тромбоэмболии. При приеме рекомендуемой дозы дабигатрана этексилата не было никаких доказательств повышенного риска возникновения кровотечения, характерного для дабигатрана, у пациентов, применявших ацетилсалициловую кислоту в низкой дозе для предотвращения сердечно-сосудистых явлений. Однако эти данные ограничены, а для пациентов, одновременно применяющих низкую дозу ацетилсалициловой кислоты и дабигатрана этексилат, следует проводить клиническое наблюдение относительно кровотечения.
Тщательное наблюдение (относительно признаков кровотечения или анемии) необходимо в таких ситуациях, которые могут повысить риск появления кровотечения:
Почечная недостаточность
Фармакокинетические исследования продемонстрировали увеличение продолжительности действия препарата у пациентов со сниженной функцией почек, включая возрастное снижение функции почек. Для лиц с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина — 50–30 мл/мин) рекомендуется снижение дозы до 150 мг/сут. Дабигатрана этексилат противопоказан в случаях тяжелого нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин). Пациенты, у которых развилась ОПН, должны прекратить прием дабигатрана этексилата.
Спинальная анестезия/эпидуральная анестезия/люмбальная пункция
Риск возникновения спинномозговой или эпидуральной гематомы может повыситься в случаях травматической или повторной пункции и удлиненного послеоперационного применения эпидуральных катетеров. После удаления катетера прием первой дозы дабигатрана этексилата следует отложить по меньшей мере на 1 ч. Такие пациенты требуют тщательного наблюдения относительно возникновения неврологических симптомов.
Препарат содержит неактивный ингредиент желтый закат FCF (E110), который может быть причиной аллергических реакций.
Период беременности и кормления грудью. Женщинам репродуктивного возраста следует применять надежные меры контрацепции на протяжении лечения дабигатрана этексилатом. В период беременности не следует принимать дабигатрана этексилат, кроме случая, когда ожидаемая польза для матери будет превышать потенциальный риск для плода.
Нет данных о применении препарата в период кормления грудью. В качестве меры предосторожности следует прекратить грудное вскармливание.
Дети. Дабигатрана этексилат не исследовали при участии пациентов в возрасте до 18 лет. Дабигатрана этексилат не применяют у детей.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Не исследовали.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:
при одновременном применении дабигатрана этексилата с лекарственными средствами, влияющими на гемостаз или коагуляцию, включая антагонисты витамина K, может заметно повышаться риск возникновения кровотечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются системой цитохрома P450 и не отмечено in vitro никакого влияния на ферменты цитохрома P450. Поэтому не ожидают взаимодействия дабигатрана этексилата или дабигатрана с соответствующими лекарственными средствами.
Амиодарон: при применении дабигатрана этексилата одновременно с однократной дозой амиодарона 600 мг объем и скорость всасывания амиодарона и его активного метаболита диэтаноламина существенно не изменялись. AUC и Cmax увеличились приблизительно на 60 и 50% соответственно, но коррекция дозы не рекомендуется.
Верапамил: при одновременном приеме дабигатрана этексилата и верапамила для перорального применения Cmax и AUC дабигатрана увеличивались в зависимости от времени приема и лекарственной формы верапамила.
Более выраженное действие дабигатрана отмечено при приеме первой дозы верапамила с немедленным высвобождением, которую применяли за 1 ч до приема дабигатрана этексилата (повышение Cmax приблизительно на 180% и AUC приблизительно на 150%). Эффект постепенно уменьшался при приеме верапамила с продолжительным высвобождением (повышение Cmax — на 90% и AUC — на 70%) или при многократном введении верапамила (повышение Cmax — на 60% и AUC — на 50%). Это может объясняться индукцией P-гликопротеина в ЖКТ при продолжительном лечении верапамилом.
Значимого взаимодействия не выявлено при применении верапамила через 2 ч после приема дабигатрана этексилата (повышение Cmax — на 10% и AUC — на 20%). Это объясняется полным всасыванием дабигатрана через 2 ч (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Данных о парентеральном применении верапамила нет; учитывая механизм, значимого взаимодействия не ожидают.
Кларитромицин: при одновременном применении кларитромицина в дозе 500 мг с дабигатрана этексилатом клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено (повышение Cmax — на 19% и AUC — на 15%).
Аторвастатин: когда дабигатрана этексилат применяли одновременно с аторвастатином, то экспозиции для аторвастатина, метаболитов аторвастатина и дабигатрана не изменялись, что указывало на отсутствие взаимодействия.
Диклофенак: при применении дабигатрана этексилата одновременно с диклофенаком, фармакокинетика обоих препаратов оставалась неизменной, свидетельствуя об отсутствии взаимодействия между дабигатрана этексилатом и диклофенаком. Одновременный прием НПВП для кратковременной интраоперационной анальгезии не связан с повышенным риском появления кровотечения. Существует ограниченный опыт относительно безопасности применения дабигатрана этексилата в комбинации с НПВП для продолжительного или регулярного применения, рекомендуется наблюдение относительно возникновения признаков кровотечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ ).
Дигоксин: не отмечено фармакокинетического взаимодействия при применении дабигатрана этексилата в комбинации с дигоксином.
Пантопразол: при применении дабигатрана этексилата в комбинации с пантопразолом выявляли уменьшение AUC для дабигатрана приблизительно на 30%. В клинических испытаниях пантопразол и другие ингибиторы протонного насоса принимали одновременно с дабигатрана этексилатом, что, однако, не обусловило кровотечение и не повлияло на эффективность.
Ранитидин: одновременный прием ранитидина и дабигатрана этексилата клинически значимо не влиял на объем всасывания дабигатрана.
ПЕРЕДОЗИРОВКА:
не существует антидота для дабигатрана этексилата или дабигатрана. Дозы дабигатрана этексилата, превышающие рекомендуемые, приводят к повышению риска кровотечения. В случае возникновения геморрагических осложнений лечение следует прекратить и установить источник кровотечения. Поскольку дабигатран выделяется главным образом почками, следует поддерживать адекватный диурез. Необходимо рассмотреть проведение соответствующего лечения, например, хирургического гемостаза или трансфузии свежезамороженной плазмы крови. Клинического опыта относительно применения диализа нет.
УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:
в оригинальной упаковке для защиты от влаги, при температуре не выше 25 °С. Капсулы из флакона использовать на протяжении 30 сут после первого вскрытия флакона.
Описание препарата Прадакса капс. тверд. 110мг №60 на этой странице — упрощенная авторская версия сайта apteka911, созданная на основании инструкции/ий по применению. Перед приобретением или использованием препарата вы должны проконсультироваться с врачом и ознакомиться с оригинальной инструкцией производителя (прилагается к каждой упаковке препарата).
Информация о препарате предоставлена исключительно с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению. Только врач может принять решение о назначении препарата, а также определить дозы и способы его применения.
Аналогами со сходным терапевтическим эффектом являются:
Упаковка / 60 шт.
1240.20 грн.Действующее вещество: дабигатрана этексилата;
1 капсула содержит дабигатрана этексилата (в виде мезилата) 75 мг;
Другие составляющие: акация, кислота винная, гипромелоза, диметикон, тальк, гидроксипропилцеллюлоза;
Оболочка капсулы: каррагинан (Е 407), калия хлорид, титана диоксид (E 171), гипромелоза, вода очищенная;
Надпись на капсуле чернилами черного цвета SW-9008: шеллак, спирт бутиловый, спирт изопропиловый, железа оксид черный (Е 172), вода очищенная, пропиленгликоль (Е 1520), спирт этиловый безводный, раствор аммония концентрированный, гидроксид калия.
Капсулы жесткие.
Основные физико-химические свойства: продолговатые капсулы из гидроксипропилметилцеллюлозы (размер 2) с непрозрачной белой крышкой с символом компании Берингер Ингельхайм черного цвета и непрозрачным белого цвета телом капсулы с символом черного цвета «R75», содержащие желтоватые пеллеты.
Антитромботические агенты. Прямые ингибиторы тромбина.
Код ATХ B01A E07.
Механизм деяния. Дабигатрана этексилат относится к низкомолекулярным пролекарствам, не проявляющим фармакологической активности. После приема внутрь дабигатрана этэксилат быстро всасывается в плазме и печени, превращается в дабигатран путем катализируемого эстеразой гидролиза. Дабигатран является сильным конкурентным обратным прямым ингибитором тромбина и основным активным веществом в плазме.
Поскольку тромбин (серин-протеаза) активирует превращение фибриногена в фибрин в системе свертывания крови, то его угнетение предотвращает развитие тромба. Дабигатран ингибирует свободный тромбин, фибриносвязанный тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.
Существует четкая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и степенью антикоагулянтного эффекта согласно II фазе исследований. Дабигатран продлевает тромбиновое время (ТЧ), ЧЗК и АЧТВ.
Количественный тест на калиброванное разведенное тромбиновое время (рТЧ) придает приблизительное значение концентрации дабигатрана в плазме, которое можно сопоставить с ожидаемым. Если результат теста на калиброванное разведенное тромбиновое время (рТЧ) находится на уровне или ниже предела количественного определения, следует рассмотреть дополнительные коагуляционные тесты (ТЧ, ЧПК и АЧТВ).
ЧПК может обеспечить непосредственное измерение активности прямых тромбиновых ингибиторов.
Тест АЧТВ является широко распространенным и обеспечивает приблизительный показатель антикоагулянтной интенсивности, достигаемый дабигатраном. Однако тест АЧТВ имеет ограниченную чувствительность и не подходит для точного количественного определения антикоагулянтного воздействия, особенно при высоких плазменных концентрациях дабигатрана. Хотя высокие значения АЧТВ следует интерпретировать с осторожностью, они указывают на антикоагулянтный эффект у пациента.
Клиническая эффективность и безопасность. В ходе клинических исследований у пациентов, недавно перенесших операции по замене механического клапана сердца (например, во время стационарного лечения) и пациентов, перенесших операцию по замене механического клапана сердца более 3 месяцев назад, было выявлено увеличение тромбоэмболических осложнений (главным образом инсульты и тромбозы искусственного клапана с клиническими проявлениями и/или бессимптомные) и больше случаев кровотечений при лечении этексилатом дабигатраном по сравнению с варфарином. У пациентов в раннем послеоперационном периоде массивные кровотечения проявляются в основном в виде геморрагического экссудата в полости перикарда, особенно у пациентов, начинавших применение этексилата дабигатрана (например, на 3 день) после операции по замене клапана сердца (см. раздел «Противопоказания»).
После перорального применения дабигатрана этэксилат быстро и полностью превращается в дабигатран, являющийся активной формой в плазме. Превращение пролекарственного средства этексилата дабигатрана путем катализируемого эстеразой гидролиза в активное вещество дабигатран является доминантной метаболической реакцией. Абсолютная биодоступность дабигатрана после перорального приема этексилата дабигатрана составляла примерно 6,5%.
После перорального применения этексилата дабигатрана фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме характеризуется быстрым увеличением концентрации с достижением Cmax через 0,5–2 ч после применения.
Всасывание. Оцененное в ходе исследования постоперационное всасывание этексилата дабигатрана через 1–3 ч после хирургической операции было относительно низким по сравнению с абсорбцией у здоровых добровольцев, и показало ровный профиль AUC без высоких пиковых концентраций в плазме. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 6 ч после применения в послеоперационный период вследствие сопутствующих факторов, таких как анестезия, желудочно-кишечный парез и хирургическое вмешательство независимо от пероральной формы лекарственного средства. Дополнительное исследование показало, что медленное и отсроченное всасывание обычно наблюдается только в день хирургической операции. В последующие дни всасывание дабигатрана быстро, с пиковой концентрацией в плазме крови, которая достигается через 2 ч после применения препарата.
Пища не влияет на биодоступность этексилата дабигатрана, но задерживает время достижения максимальной концентрации в плазме на 2 часа.
Cmax и AUC были пропорциональны дозе.
Биодоступность при пероральном применении может быть увеличена на 75% после применения одной дозы и на 37% при стабильном состоянии по сравнению с таковой при применении лекарственной формы в виде капсул, когда пеллеты применялись без гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) в составе оболочки капсулы. Поэтому следует всегда сохранять целостность ГПМЦ-капсул при клиническом применении для предотвращения непреднамеренного повышения биодоступности этексилата дабигатрана (см. Способ применения и дозы).
Деление. Наблюдалось низкое (34-35%), независимое от концентрации связывания дабигатрана с белками плазмы человека. Объем распределения дабигатрана 60-70 л превышал объем общей жидкости организма, указывая на умеренное распределение дабигатрана в тканях.
Биотрансформация. Метаболизм и выведение дабигатрана изучали после введения однократной дозы радиомеченого дабигатрана здоровым добровольцам мужского пола. После введения радиоактивный дабигатран главным образом выводился с мочой (85%). Выведение с калом составляло 6% введенной дозы. Восстановление исходной радиоактивности до уровня 88-94% происходило через 168 часов после приема дабигатрана. Дабигатран конъюгируется, формируя фармакологически активные ацилглюкурониды. Существуют четыре позиционных изомера, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-ацилглюкурониды, каждый составляет менее 10% общего дабигатрана в плазме. Следы других метаболитов можно выявить только с помощью высокочувствительных аналитических методов. Дабигатран главным образом выводится в неизмененном виде с мочой со скоростью примерно 100 мл/мин, что соответствует скорости клубочковой фильтрации.
Вывод
Концентрация дабигатрана в плазме крови снижается биэкспоненциально со средним конечным периодом полувыведения 11 часов у здоровых добровольцев пожилого возраста. После многократных доз терминальный период полувыведения составлял около 12–14 часов. Период полувыведения не зависел от дозы. Период полувыведения удлиняется при понижении функции почек (см. таблицу 1).
Особые группы пациентов.
Почечная недостаточность. В фазе I исследований распределение (AUC) дабигатрана после перорального применения было примерно в 2,7 раза выше у взрослых добровольцев с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина (CrCl) между 30 и 50 мл/мин) по сравнению с таковым у взрослых добровольцев без почечной недостаточности. .
У небольшого количества взрослых добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10–30 мл/мин) распределение (AUC) дабигатрана было примерно в 6 раз выше и период полувыведения примерно в 2 раза длиннее по сравнению с таковыми у добровольцев без почечной недостаточности (см. разделы "Способ применения и дозы", "Противопоказания" и "Особенности применения").
Таблица 1
Период полувыведения дабигатрана в зависимости от функции почек
Уровень клубочковой фильтрации (клиренс креатинина), мл/мин |
Период полувыведения, часы (gCV %; интервал) |
---|---|
≥ 80 |
13,4 (25,7 %; 11,0–21,6) |
≥ 50– |
15,3 (42,7 %; 11,7–34,1) |
≥ 30– |
18,4 (18,5 %; 13,3–23,0) |
27,2 (15,3 %; 21,6–35,0) |
Кроме того, экспозиция дабигатрана (в точке минимума и пика) оценивалась в проспективном открытом рандомизированном фармакокинетическом исследовании с участием пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина (CrCl) 15–30 мл мг дважды в день.
В результате этого режима применения средняя геометрическая концентрация в точке минимума, измеренная непосредственно перед приемом следующей дозы, составляла 155 нг/мл (гКВ 76,9%), а средняя геометрическая пиковая концентрация, измеренная через два часа после приема последней дозы, равнялась 202 нг /мл (гКВ 70,6%).
Клиренс дабигатрана при гемодиализе исследовался с участием 7 взрослых пациентов с терминальной стадией болезни почек (ТСХН) без фибрилляции предсердий. Диализ проводился со скоростью диализата 700 мл/мин, в течение 4 часов и со скоростью кровотока или 200 мл/мин, или 350–390 мл/мин. Это приводило к снижению концентрации дабигатрана на 50% и до 60% соответственно. Количество вещества, выводимого с помощью диализа, пропорционально скорости кровотока 300 мл/мин. Антикоагулянтная активность дабигатрана снижается с понижением концентрации в плазме крови. Процедура не влияла на взаимоотношение фармакодинамика/фармакокинетика.
Пациенты пожилого возраста. В фазе I специального фармакокинетического исследования у пациентов пожилого возраста наблюдалось увеличение AUC с 40 до 60% и Cmax более чем на 25% по сравнению с таковыми у молодых пациентов. Влияние возраста на распределение дабигатрана подтверждено в ходе исследования RE-LY: примерно на 31% более высокая концентрация у пациентов ≥ 75 лет и примерно на 22% ниже у пациентов
Печеночная недостаточность. Не наблюдалось изменений в распределении дабигатрана у 12 взрослых пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (классификация Чайлда – Пью, класс В) по сравнению с 12 контрольными пациентами (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Масса тела. Концентрация дабигатрана была примерно на 20% ниже у взрослых пациентов с массой тела > 100 кг по сравнению с таковой у пациентов с массой тела 50–100 кг. Большинство (80,8%) добровольцев были в категории ≥ 50 кг и 100 кг без выявления четкой разницы в концентрации дабигатрана (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Данные по категории взрослых пациентов с массой тела
Пол. Распределение активного вещества в ходе исследований по предотвращению венозных тромбоэмболических осложнений было с 40% до 50% выше у пациентов женского пола; Коррекция дозы не рекомендуется.
Расовая принадлежность. В фармакокинетике и фармакодинамике дабигатрана отсутствует клинически значимая межэтническая разница у пациентов европеоидной, негроидной рас, латиноамериканского, японского или китайского происхождения.
Фармакокинетические взаимодействия. Исследования взаимодействия in vitro не показали подавление или индуцирование главных изоэнзимов цитохрома Р450. Это было подтверждено исследованиями in vitro с участием здоровых добровольцев, у которых не наблюдалось никаких взаимодействий между дабигатраном и такими активными субстанциями, как аторвастатин (CYP3A4), дигоксин (взаимодействие с Р-gp транспортером) и диклофенак (CYP2С9).
Первичное предотвращение венозных тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава.
· Повышенная чувствительность к активной субстанции или к любому из ингредиентов препарата (см. Состав).
· тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина
· Активное клинически значимое кровотечение.
· Повреждение или состояние, которое рассматривается как существенный фактор риска значительных кровотечений, в частности текущая или недавняя желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных опухолей с высоким риском кровотечения, недавнее повреждение головного или спинного мозга, хирургическая операция на спинном мозге или офтальмологическая хирургическая операция; кровотечение, известное или подозреваемое эзофагеальное варикозное расширение сосудов, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или значительные интраспинальные или интрацеребральные сосудистые патологии.
· Одновременное применение любого антикоагулянтного лекарственного средства, такого как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, дальтепарин и др.), производные гепарина (фондапаринукс и др.), пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан). , за исключением специфических условий, в частности случаев перехода с или на антикоагулянтную терапию (см. раздел «Способ применения и дозы»), когда НФГ применяют в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера, или когда НФГ применяют в течение катетерной абляции фибрилляции предсердий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
· нарушение функции печени или заболевание печени, что может повлиять на выживание.
· Одновременное лечение с такими сильными ингибиторами Р-gp: системный кетоконазол, циклоспорин, итраконазол, дронедарон и фиксированная комбинация глекапревира/пибрентасвиря (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).
· Искусственный клапан сердца, требующий антикоагулянтной терапии (см. раздел. «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.
Взаимодействие транспортера.
Дабигатрана Этексилат является субстратом для эфлюксного транспортера Р-gp. Одновременное применение ингибиторов Р-gp (см. таблицу 2) ожидаемое приведет к повышению концентрации дабигатрана в плазме крови. Если не указано иное, рекомендуется тщательное клиническое наблюдение (по признакам кровотечения или анемии) при одновременном применении дабигатрана и сильных ингибиторов Р-gp. Может потребоваться уменьшение дозы дабигатрана при применении в комбинации с некоторыми ингибиторами Р-gp (см. раздел «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).
Таблица 2
Взаимодействие транспортера
Ингибиторы Р-gp |
||
---|---|---|
Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания») |
||
Кетоконазол |
Кетоконазол повышает общее значение AUC0-∞ и Cmax дабигатрана в 2,38 раза и 2,35 раза после перорального приема дозы 400 мг и в 2,53 раза и 2,49 раза соответственно после многократного перорального приема 400 мг кетоконазола 1 . |
|
Дронедарон |
При одновременном применении этексилата дабигатрана и дронедарона общие значения AUC0-∞ и Cmax дабигатрана повышались примерно в 2,4 раза и в 2,3 раза соответственно после многократных доз 400 мг дронедарона дважды в сутки и примерно в 2,1 раза и в 1,9 раза после разовой дозы 400 мг. |
|
Итраконазол, циклоспорин |
Учитывая результаты in vitro , ожидается эффект, подобный таковому при применении кетоконазола. |
|
Глекапревер/ Пибрентасвир |
Одновременное применение этексилата дабигатрана с фиксированной комбинацией ингибиторов Р-gp глекапревира/пибрентасвира увеличивает влияние дабигатрана и может повысить риск кровотечения. |
|
Сопутствующее применение не рекомендуется |
||
Такролимус |
Выяснено in vitro , что такролимус имеет такой же уровень ингибирующего эффекта на Рgp, как и итраконазол и циклоспорин. Не было клинически исследовано применение этексилата дабигатрана с такролимусом. Однако ограниченные клинические данные по применению с другим Р-gp субстратом (эверолимус) позволяют предположить, что ингибирование P-gp такролимусом слабее, чем сильными ингибиторами Р-gp. |
|
Оговорки применяются при одновременном применении (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения») |
||
Верапамил |
При одновременном применении этексилата дабигатрана (150 мг) и верапамила для перорального применения Cmax и AUC дабигатрана увеличивались в зависимости от времени приема и лекарственной формы верапамила (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Наиболее сильное повышение экспозиции дабигатрана наблюдалось при приеме первой дозы верапамила с немедленным высвобождением, применявшейся за один час до приема дабигатрана этексилата (увеличение Cmax примерно в 2,8 раза и AUC примерно в 2,5 раза). Эффект постепенно уменьшался при приеме верапамила с длительным высвобождением (увеличение Cmax примерно в 1,9 раза и AUC примерно в 1,7 раза) или введении многократных доз верапамила (увеличение Cmax примерно в 1,6 раза и AUC примерно в 1,5 раза) . Значительного взаимодействия не наблюдалось при приеме верапамила через 2 ч после приема этексилата дабигатрана (увеличение Cmax примерно в 1,1 раза и AUC примерно в 1,2 раза). Это объясняется полным всасыванием дабигатрана через 2 часа. |
|
Амиодарон |
При одновременном применении этексилата дабигатрана с разовой дозой амиодарона 600 мг объем и скорость всасывания амиодарона и его активного метаболита диэтаноламина (DEA) существенно не изменялись. Площадь под кривой концентрация-время (AUC) и Cmax дабигатрана в плазме крови увеличились примерно в 1,6 раза и в 1,5 раза соответственно. Учитывая длительный период полувыведения амиодарона, возможность лекарственного взаимодействия существует несколько недель после прекращения применения амиодарона (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). |
|
Хинидин |
Хинидин применяли в дозе 200 мг каждые 2 ч до общей дозы 1000 мг. Дабигатрана Этэксилат применяли 2 раза в день в течение 3 дней, на 3-й день – с или без хинидина. AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана увеличились в целом в 1,53 раза и 1,56 раза соответственно при одновременном применении хинидина (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). |
|
Кларитромицин |
При одновременном применении кларитромицина (500 мг 2 раза в день) с дабигатраном этексилатом здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение AUC – примерно в 1,19 раза и Cmax примерно в 1,15 раза. |
|
Тикагрелор |
При одновременном применении одной дозы этексилата дабигатрана (75 мг) с высокой начальной дозой тикагрелора (180 мг) AUC и Cmax дабигатрана повышались в 1,73 раза и 1,95 раза соответственно. После многократной дозы тикагрелора (90 мг дважды в день) экспозиция дабигатрана повышалась в 1,56 раза и 1,46 раза для AUC и Cmax соответственно. Сопутствующее применение наивысшей начальной дозы тикагрелора 180 мг и этексилата дабигатрана 110 мг (в равновесной концентрации) увеличивает AUC и Cmax дабигатрана в 1,49 раза и 1,65 раза соответственно по сравнению с такими в случае применения только дабигатрана этексилата. Когда высшую начальную дозу 180 мг тикагрелора применяли через 2 ч после применения 110 мг этексилата дабигатрана (в равновесной концентрации), повышение AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана было уменьшено до 1,27 раза и 1,23 раза соответственно по сравнению с такими в случае применение только дабигатрана этексилата. Такое смешанное применение рекомендуется для начала применения тикагрелора в самой высокой начальной дозе. Сопутствующее применение 90 мг тикагрелора два раза в сутки (поддерживающая доза) со 110 мг этексилата дабигатрана увеличивает AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана в 1,26 раза и 1,29 раза соответственно по сравнению с таковыми в случае применения только дабигатрана. |
|
Посаконазол |
Посаконазол также ингибирует P-gp в известной степени, но не был клинически исследован. Следует проявлять осторожность, когда дабигатрана этексилат принимают совместно с посаконазолом. |
|
Индукторы Р-gp |
||
Следует избегать одновременного применения. |
||
Рифампицин, экстракт зверобоя (Hypericum perforatum), карбамазепин или фенитоин |
Следует избегать одновременного применения из-за возможного снижения концентраций дабигатрана. Передозировка рифампицина дозой 600 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней снижает общую Cmax дабигатрана и общее распределение на 65,5 и 67% соответственно. Индуцирующее влияние снизилось, что привело к распределению дабигатрана, близкого к стандартному, на 7-й день после прекращения терапии рифампицином. Дальнейшее увеличение биодоступности не наблюдалось после следующих 7 дней. |
|
Ингибиторы протеазы, такие как ритонавир |
||
Одновременное применение не рекомендуется |
||
Ритонавир и его комбинации с другими ингибиторами протеазы |
Воздействуют на Р-gp (и как ингибиторы, и как индукторы). Они не исследовались и поэтому не рекомендуются для одновременного применения с дабигатраном этексилатом. |
|
Р-gp субстрат |
||
Дигоксин |
В ходе исследования, проведенного с участием 24 здоровых добровольцев, при одновременном применении этексилата дабигатрана и дигоксина не наблюдалось никаких изменений показателей дигоксина и клинически значимых изменений в распределении дабигатрана. |
Антикоагулянты и лекарства, противодействующие агрегации тромбоцитов.
Лекарственные средства, терапия которыми не исследовалась или опыт применения которых ограничен, и лекарственные средства, которые могут повысить риск кровотечений при одновременном применении с дабигатраном этиксилатом: антикоагулянты, такие как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ) и производные гепарина (фонда дезирудин), тромболитики и антагонисты витамина К, ривароксабан и другие пероральные антикоагулянты (см. раздел «Противопоказания»), лекарственные средства, противодействующие агрегации тромбоцитов, такие как антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, тиклопидин, празр, см. раздел «Особенности применения»).
НФГ можно применять в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера, или в течение катетерной абляции при фибрилляции предсердий (см. «Противопоказания»).
Таблица 3
Взаимодействие с антикоагулянтами и лекарственными средствами, противодействующими агрегации тромбоцитов
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) |
Применение НПВП в течение короткого времени для периоперационной аналгезии не было связано с повышением риска кровотечения при одновременном применении с дабигатраном этексилатом. В ходе фазы III клинического исследования по сравнению дабигатрана с варфарином для профилактики инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий (RE-LY), при длительном применении НПВП с дабигатраном этексилатом и варфарином повышался риск кровотечения примерно на 50%. |
---|---|
Клопидогрель |
В исследовании у молодых здоровых добровольцев мужского пола одновременное применение этексилата дабигатрана и клопидогреля не вызывало пролонгации времени капиллярного кровотечения по сравнению с таковым при монотерапии клопидогрелем. Кроме того, показатели AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана и влияние дабигатрана на угнетение агрегации тромбоцитов оставались неизменными по сравнению с таковыми при комбинированной терапии и соответствующей монотерапии. При применении 300 мг или 600 мг клопидогреля AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана увеличивались примерно на 30–40% (см. раздел «Особенности применения»). |
Ацетилсалициловая кислота |
Данные исследований свидетельствуют, что одновременное применение ацетилсалициловой кислоты (АСК) с дабигатраном этиксилатом в дозе 150 мг 2 раза в сутки может повысить риск массивных кровотечений с 12% до 18% или 24% (в дозе АСК 81 мг или 325 мг соответственно) (см. .раздел «Особенности применения»). |
Низкомолекулярные гепарины |
Одновременное применение низкомолекулярных гепаринов, таких как эноксапарин и этексилата дабигатрана, не исследовалось. После перехода с 3-дневной терапии эноксапарином в дозе 40 мг 1 раз в сутки через 24 ч после приема последней дозы эноксапарина экспозиция дабигатрана была несколько ниже, чем после применения только дабигатрана этексилата (разовая доза 220 мг). Высшая анти-FXa/FIIa активность наблюдалась после применения этексилата дабигатрана с претерапией эноксапарином по сравнению с лечением только этексилатом дабигатрана. Это происходит вследствие предварительного лечения эноксапарином и не является клинически значимым. Претерапия эноксапарином не влияла на другие антикоагулянтные тесты дабигатрана. |
Таблица 4
Другие взаимодействия
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОС), селективные ингибиторы обратного захвата норепинефрина (СИОН) |
|
---|---|
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОС), селективные ингибиторы обратного захвата норепинефрина (СИОН) |
СИЗЗС и СИЗОН повышали риск кровотечения во время ІІІ фазы клинических исследований (RE-LY) во всех группах лечения по сравнению дабигатрана с варфарином для профилактики инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий. |
Вещества, влияющие на желудочный рН |
|
Пантопрозол |
При одновременном применении ПРАДАКСА в комбинации с пантопразолом наблюдалось уменьшение AUC дабигатрана примерно на 30%. В ходе клинических испытаний пантопразол и другие ингибиторы протонной помпы (ИПП) принимали сопутствующе ПРАДАКСА. Одновременное применение ИПП не снижало эффективности препарата Прадакса. |
Ранитидин |
Одновременное применение ранитидина и этексилата дабигатрана не оказало клинически важного влияния на объем всасывания дабигатрана. |
Взаимодействия, связанные с метаболическим профилем этексилата дабигатрана и дабигатрана.
Этексилат и дабигатран не метаболизируются системой цитохрома P450 и не имеют in vitro никакого влияния на ферменты цитохрома P450. Поэтому не ожидается взаимодействия этексилата дабигатрана или дабигатрана с лекарственными средствами, которые метаболизируются системой цитохрома Р450.
Риск кровотечения. Дабигатрана следует применять с осторожностью при состояниях с высоким риском кровотечения или применения лекарственных средств, влияющих на гемостаз путем угнетения агрегации тромбоцитов. Кровотечение может возникнуть в любом месте во время лечения. При снижении уровня гемоглобина по невыясненным причинам и/или гематокриту или снижению артериального давления следует исследовать наличие кровотечений.
При возникновении угрозы жизни или при неконтролируемом кровотечении, когда необходимо быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта, специфический реверсивный агент идаруцизумаб доступен для назначения. Дабигатран выводится при гемодиализе. Можно рассмотреть целесообразность применения свежей цельной крови или свежей замороженной плазмы, концентратов коагуляционных факторов (активированных или неактивированных), рекомбинантного фактора VIIa или тромбоцитов (см. раздел «Передозировка»).
Применение ингибиторов агрегации тромбоцитов, таких как клопидогрель и ацетилсалициловая кислота (АСК), или нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, как и присутствие эзофагита, гастрита или гастроэзофагеального рефлюкса, повышают риск желудочно-кишечного кишечника.
Факторы риска
В таблице 5 приведены факторы, которые могут повысить риск кровотечения.
Таблица 5
Факторы риска |
|
---|---|
Фармакодинамические и кинетические факторы |
Возраст ≥ 75 лет |
Факторы повышения уровня дабигатрана в плазме крови |
Значительные Умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина 30–50 мл/мин). Сильные ингибиторы Pgp (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение от слабых до умеренных ингибиторов Р-gp, таких как амиодарон, посаконазол, хинидин, верапамил и тикагрелор (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).Незначительные Низкая масса тела (50 кг). |
Фармакодинамические взаимодействия (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). |
· Ацетилсалициловая кислота и другие ингибиторы агрегации тромбоцитов, такие как клопидогрель. · Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства. · СИОЗС или СИЗОН. · другие лекарственные средства, которые могут ухудшать гемостаз. |
Заболевание/процедуры с риском кровотечений |
· врожденные или приобретенные расстройства свертывания крови. · тромбоцитопения или функциональные дефекты тромбоцитов. · недавняя биопсия или массивная травма. · бактериальный эндокардит. · эзофагит, гастрит или гастроэзофагеальный рефлюкс. |
Данные по категории пациентов с массой тела
Предупредительные меры и управление рисками кровотечений
О предупреждении развития геморрагических осложнений см. См. раздел «Передозировка».
Оценка пользы и рисков
Повреждения, состояния, процедуры и/или фармакологическая терапия (например НПВП, антиагрегационными препаратами, СИОЗС и СИЗОН, см. раздел «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), значительно повышающие риск значительных кровотечений, нуждаются в тщательной оценки преимуществ и рисков Дабигатрана этексилат следует применять только в том случае, когда преимущества преобладают риски кровотечений.
Тщательное клиническое наблюдение
Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение по поводу возникновения признаков кровотечения или анемии в течение лечебного периода, особенно при сочетании факторов риска (см. таблицу 5 выше). Следует проявлять осторожность при одновременном применении этексилата дабигатрана с верапамилом, амиодароном, хинидином или кларитромицином (ингибиторы P-gp) и при возникновении кровотечения, особенно у пациентов с легким и с пониженной функцией почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). взаимодействий»). Тщательное наблюдение по возникновению признаков кровотечений рекомендовано пациентам, которые одновременно лечатся нестероидными противовоспалительными препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Прекращение применения дабигатрана этексилата
Пациенты, у которых развилась острая почечная недостаточность, должны прекратить применение этексилата дабигатрана (см. раздел «Противопоказания»).
При возникновении тяжелого кровотечения следует прекратить лечение и исследовать источник кровотечения, можно рассмотреть применение специфического реверсивного агента (идаруцизумаб). Дабигатран выводится при гемодиализе.
Применение ингибиторов протонной помпы
Для предотвращения желудочно-кишечных кровотечений можно рассмотреть целесообразность применения ингибиторов протонной помпы.
Лабораторные параметры коагуляции
Хотя это лекарство в целом не требует антикоагулянтного мониторинга, определение антикоагулянтного воздействия, связанного с дабигатраном, может быть полезным для выявления чрезмерно высокого распределения дабигатрана при наличии дополнительных факторов риска.
Разведенное тромбиновое время (рТЧ), время свертывания крови (ЧОК) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) могут предоставить полезную информацию, результаты следует интерпретировать с осторожностью из-за различий между тестами (см. раздел «Фармакодинамика»).
Тест МНО (международное нормализованное отношение) недостоверен у пациентов, применяющих дабигатрана этексилата, наблюдались ложноположительные повышения МНО. Поэтому тест МНО не следует проводить.
В таблице 6 приведены нижние пороговые значения коагуляционного теста, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечений (см. раздел «Фармакодинамика»).
Таблица 6
Тест |
Пороговые нижние значения коагуляционного теста |
---|---|
рТЧ [нг/мл] |
> 67 |
ЧОК [х-кратный верхний предел нормы] |
данные отсутствуют |
АЧТВ [х-кратный верхний предел нормы] |
> 1,3 |
МНВ |
не нужно проводить |
Использование фибринолитических лекарственных средств для лечения острого ишемического инсульта. Применение фибринолитических средств для лечения острого ишемического инсульта может быть рассмотрено, если результаты анализа рТЧ, ЭСТ или АЧТВ не превышают верхний предел нормы ВМН в соответствии с местными референтными значениями.
Хирургическое и оперативное вмешательство. Пациенты, применяющие этиксилат дабигатрана и проходящие хирургические или инвазивные процедуры, имеют повышенный риск кровотечения. Поэтому хирургическое вмешательство может потребовать временного прекращения применения этексилата дабигатрана. Следует соблюдать осторожность при прекращении лечения для хирургического вмешательства и обеспечить мониторинг антикоагуляции. Клиренс дабигатрана у пациентов с почечной недостаточностью может длиться дольше (см. раздел Фармакокинетика). Следует соблюдать осторожность при любых процедурах. В таких случаях тест на коагуляцию (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакодинамика») может помочь определить, есть ли нарушение гемостаза.
Неотложная хирургия или срочные процедуры. Применение этексилата дабигатрана нужно временно прекратить. Когда необходимо быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта, может быть назначен специфический реверсивный агент идаруцизумаба. Дабигатран выводится при гемодиализе.
Возвратное действие к терапии дабигатраном приводит к тромботическому риску основного заболевания у пациентов. Применение дабигатрана этексилата можно восстановить через 24 ч после введения идаруцизумаба, если пациент клинически стабильный и был достигнут адекватный гемостаз.
Хирургическое и оперативное вмешательство при подострых состояниях. Применение этексилата дабигатрана нужно временно прекратить. Хирургическое или оперативное вмешательство следует отложить по меньшей мере на 12 часов после последнего приема дабигатрана, если это возможно. Если хирургическое вмешательство нельзя отложить, риск кровотечения может быть увеличен. Следует учесть риск кровотечения и срочность вмешательства перед применением.
Плановая операция. Если возможно, применение этексилата дабигатрана следует прекратить по меньшей мере за 24 часа до инвазивных или хирургических процедур. Для пациентов с повышенным риском кровотечения или в случае серьезной операции, когда может потребоваться проведение гемостаза, необходимо рассмотреть возможность прекращения применения этексилата дабигатрана за 2–4 дня до операции.
Таблица 7
Правила прекращения лечения перед инвазивными или хирургическими процедурами
Почечная функция (клиренс креатинина, мл/мин) |
Предполагаемый период полувыведения (часы) |
Применение этексилата дабигатрана следует прекратить до планового хирургического вмешательства. |
|
---|---|---|---|
Высокий риск кровотечения или значительное оперативное вмешательство |
Стандартный риск |
||
≥ 80 |
~13 |
за 2 суток |
за 24 часа |
≥ 50– |
~15 |
за 2–3 суток |
за 1–2 суток |
≥ 30– |
~18 |
за 4 суток |
за 2–3 суток (> 48 часов) |
Спинномозговая анестезия/эпидуральная анестезия/люмбальная пункция. Процедуры, такие как спинномозговая анестезия, могут потребовать полной гемостатической функции. Риск появления спинномозговой или эпидуральной гематомы может повыситься при травматической или повторной пункции и удлиненного послеоперационного применения эпидуральных катетеров. После извлечения катетера следует подождать не менее 2 часов до приема первой дозы дабигатрана этексилата. Такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении по неврологическим симптомам и симптомам спинномозговой или эпидуральной гематомы.
Послеоперационная фаза. Применение дабигатрана этексилата следует восстановить после инвазивных процедур или хирургического вмешательства, как только разрешит клиническая ситуация и будет достигнут достаточный уровень гомеостаза.
Пациентам с риском кровотечения или пациентам с риском чрезмерного воздействия, особенно с пониженной функцией почек (см. также таблицу 5), следует проводить терапию с осторожностью (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).
Пациенты с высоким риском смертности при оперативном вмешательстве и наследственными факторами риска тромбоэмболических осложнений. Данные об эффективности и безопасности применения дабигатрана этексилата для этой группы пациентов ограничены, поэтому терапию следует проводить с осторожностью.
Хирургическое вмешательство по перелому костей тазобедренного сустава. Нет данных о применении этексилата дабигатрана пациентам, перенесшим обширную ортопедическую операцию по перелому костей тазобедренного сустава, поэтому лечение не рекомендуется.
Нарушение функции печени. Пациенты с повышенным уровнем ферментов печени, более чем в 2 раза превышавшие ВМН, были исключены из основных испытаний. Из-за отсутствия опыта лечения прием дабигатрана этексилата не рекомендован для этой группы пациентов.
Пациентам с печеночной недостаточностью или заболеванием печени, которые могут влиять на выживаемость, применение препарата противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Взаимодействие с индукторами Р-GP.
Следует избегать одновременного применения индукторов Р-gp из-за возможного снижения концентраций дабигатрана (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).
Пациенты с антифосфолипидным синдромом
Прямые оральные антикоагулянты (ПОАК), включая этиксилат дабигатрана, не рекомендованы пациентам с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов с тройной положительной реакцией (на волчаночный антикоагулянт, антитела к антикардиолипину и антитела к анти-бета-2-гликопротеину I) лечение ПОАК может быть связано с увеличением частоты рецидивирующих тромботических явлений по сравнению с терапией антагонистами витамина.
Особые оговорки по применению. Вынимая капсулу ПРАДАКСА из блистера, следует соблюдать следующие правила: отделить один индивидуальный блистер от другого блистера вдоль перфорированной линии; извлекать твердую капсулу из блистера непосредственно перед приемом; снять фольгу с блистера, не продавливая фольгу капсулой.
Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности во время лечения препаратом ПРАДАКСА.
Беременность. Нет соответствующих данных по применению препарата Прадакса беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для беременных женщин неизвестен. Беременным не следует применять этиксилат дабигатрана, кроме случая, когда ожидаемая польза для женщины будет превышать потенциальный риск для плода.
Кормление грудью. Нет клинических данных о влиянии дабигатрана на грудных младенцев. В качестве оговорки следует прекратить кормление грудью.
Фертильность. Нет данных о влиянии на фертильность.
Дабигатрана этексилат не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами.
Первичное предотвращение венозного тромбоэмболизма (далее – ВТЭ) в ортопедической хирургии.
Рекомендованная доза этексилата дабигатрана и продолжительность терапии для первичного предотвращения венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию, указанные в таблице 8.
Таблица 8
Рекомендуемые дозы и длительность терапии для первичного предотвращения венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию
Группы пациентов |
Начало лечения в день операции, 1 – 4 часа после завершения операции |
Поддерживающая доза, начиная с первого дня после операции |
Продолжительность применения Поддерживающей дозы |
---|---|---|---|
Пациенты после хирургической операции по замене коленного сустава |
по 1 капсуле (по 110 мг) дабигатрана этексилата | 220 мг этексилата дабигатрана 1 раз в сутки: 2 капсулы по 110 мг |
10 дней |
Пациенты после хирургической операции по замене тазобедренного сустава |
28 – 35 дней |
||
Рекомендуемое уменьшение дозы |
|||
Пациенты с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30 – 50 мл/мин) |
по 1 капсуле по 75 мг этексилата дабигатрана. | 150 мг этексилата дабигатрана 1 раз в сутки: 2 капсулы по 75 мг |
10 дней (сделки по замене коленного сустава) или 28 – 35 дней (сделки по замене тазобедренного сустава) |
Пациенты, одновременно применяющие верапамил*, амиодарон, хинидин | |||
Пациенты от 75 лет. |
*Для пациентов с умеренными нарушениями функции почек, которые одновременно применяют верапамил, см. Особые группы пациентов.
Для обеих хирургических операций: если не состоялся гемостаз в области раневой поверхности, то начало лечения следует отложить. Если лечение не началось в день операции, следует начать с 2 капсул в день.
Оценка функции почек до и на протяжении терапии дабигатраном этиксилатом.
Для всех пациентов и особенно пожилым больным (>75 лет), поскольку нарушения функции почек могут часто возникать в этой возрастной группе:
Перед началом терапии дабигатрана этексилатом функцию почек следует оценить путем расчета клиренса креатинина для исключения тяжелой почечной недостаточности (CrCL. .
Метод, используемый для оценки функции почек (CrCL в мл/мин) – это метод Кокрофта – Голта.
Пропущенная доза
Рекомендуется продолжить применение суточной дозы этексилата дабигатрана в то же время на следующий день.
Не следует применять двойную дозу для компенсации пропущенной дозы.
Прекращение приема этексилата дабигатрана
Лечение дабигатрана этиксилатом нельзя прекращать без консультации с врачом. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости связи с врачом при возникновении желудочно-кишечных симптомов, таких как диспепсия (см. раздел «Побочные реакции»).
Переход с приема этексилата дабигатрана на прием парентерального антикоагулянта
Перед переходом с приема дабигатрана этексилата на парентеральный антикоагулянт рекомендуется подождать 24 ч после приема последней дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Переход с лечения парентеральными антикоагулянтами на прием этексилата дабигатрана
Прекращают прием парентерального антикоагулянта и принимают дабигатрана этексилат за 0–2 ч до времени вероятного применения альтернативной терапии или в момент прекращения лечения, если требуется продолжение терапии (например, внутривенный нефракционированный гепарин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия). ).
Особые группы пациентов.
Пациенты с нарушениями функции почек
Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина в этексилате противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).
Пациентам с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) рекомендуется уменьшение дозы (см. таблицу 8 выше и разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).
Одновременное применение этексилата дабигатрана с ингибиторами Р-гликопротеина от легких до умеренных, например с амиодароном, хинидином или верапамилом.
Дозу дабигатрана этексилата следует уменьшить, как указано в таблице 8 (см. также разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В этом случае дабигатрана этикет и указанные лекарственные средства следует применять в одно и то же время.
Пациентам с умеренной почечной недостаточностью, применяющим одновременно верапамил, следует снизить дозу этексилата дабигатрана до 75 мг в сутки (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Пациенты пожилого возраста.
Пациентам пожилого возраста (> 75 лет) рекомендуется снижение дозы (см. таблицу 8 выше и разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).
Масса тела.
Клинический опыт применения пациентам с массой тела 50 кг или 110 кг при рекомендованном режиме дозировки ограничен. Учитывая существующие клинические и кинетические данные, коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»), но рекомендуется тщательный клинический контроль (см. раздел «Особенности применения»).
Пол.
Коррекция дозы не требуется (см. раздел Фармакокинетика).
Капсулу можно принимать, независимо от еды. Капсулу следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды для облегчения попадания в желудок. Пациентам следует предупредить о том, что нельзя открывать капсулу, поскольку это может повысить риск кровотечения (см. раздел Фармакокинетика).
Дети.
Нет обоснования применения препарата ПРАДАКСА детям по показанию первичного предотвращения венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию по замене тазобедренного сустава или коленного сустава.
Дозы дабигатрана этиксилата, превышающие рекомендуемые, приводят к повышению риска кровотечения.
При подозрении на передозировку тест на коагуляцию может помочь определить риск кровотечения (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»). Калиброванный количественный рТЧ тест или повторное измерение рТЧ позволяет предположить, когда определенные уровни дабигатрана будут достигнуты (см. раздел «Фармакологические свойства»), также как дополнительную меру можно начать диализ.
Чрезмерное противодействие свертыванию может потребовать прекращения лечения дабигатрана этиксилатом. Поскольку дабигатран выводится главным образом почками, следует поддерживать адекватный диурез.
Поскольку связывание с белками плазмы низкое, дабигатран может выводиться посредством диализа; клинический опыт применения диализа ограничен (см. раздел «Фармакокинетика»).
Управление геморрагическими осложнениями
При геморрагических осложнениях лечение дабигатрана этиксилатом следует прекратить и выяснить источник кровотечения. Следует рассмотреть необходимость проведения соответствующего лечения в зависимости от клинической ситуации, например, хирургического гемостаза или восстановления объема циркулирующей крови в зависимости от назначения врача.
При возникновении угрозы жизни или при неконтролируемом кровотечении, когда необходимо быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта дабигатрана, может быть назначен специфический реверсивный агент (идаруцизумаб) с антагонистическим эффектом на фармакодинамическое влияние дабигатрана (см. особенности применения).
Можно рассмотреть целесообразность применения концентратов коагуляционных факторов (активированных или неактивированных). Существуют некоторые экспериментальные данные о роли указанных агентов в реверсировании антикоагулянтного эффекта дабигатрана, но данные об их пользе в клинических проявлениях, а также возможном риске восстановления симптомов тромбоэмболии очень ограничены. Коагуляционные тесты могут оказаться недостоверными после применения предложенных реверсивных агентов. Следует проявлять осторожность при толковании этих тестов. Также следует проявлять осторожность при применении тромбоцитных концентратов в случаях, когда присутствует тромбоцитопения или применялись антитромбоцитарные лекарственные средства пролонгированного действия. Симптоматическое лечение проводят по рекомендациям.
Консультация эксперта по коагуляции может быть рассмотрена при значительном кровотечении (при наличии такого эксперта).
Резюме профиля безопасности
Безопасность этексилата дабигатрана была оценена в ходе клинических испытаний примерно у 64000 пациентов; из них примерно 35 000 пациентов получали лечение дабигатрана этексилатом.
В активных контролируемых исследованиях предотвращения ВТЭ у 6684 пациентов, принимавших дабигатрана этэксилат в дозе 150 мг или 220 мг ежедневно, наиболее частой побочной реакцией было кровотечение, наблюдавшееся примерно у 14% пациентов; частота массивных кровотечений (включая кровотечение из раны) – менее 2%. Хотя в ходе клинических исследований частота была низкой, массивные или тяжелые кровотечения могут возникать и в зависимости от локализации приводить к потере трудоспособности, угрозе жизни или летальному исходу.
В таблице 9 приведены побочные реакции по системе органов и частоте. Частота определяется как: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100–
Таблица 9
Классификация по системе органов |
Частота |
---|---|
Со стороны крови и лимфатической системы |
|
анемия |
нечасто |
тромбоцитопения |
редко |
снижение уровня гемоглобина |
часто |
снижение гематокрита |
нечасто |
нейтропения |
неизвестно |
агранулоцитоз |
неизвестно |
Со стороны иммунной системы |
|
гиперчувствительность |
нечасто |
сыпь |
редко |
зуд |
редко |
анафилактические реакции |
редко |
ангионевротический отек |
редко |
крапивница |
редко |
бронхоспазм |
неизвестно |
Со стороны нервной системы |
|
внутричерепное кровоизлияние |
редко |
Со стороны сосудистой системы |
|
гематома |
нечасто |
кровоизлияние |
редко |
кровотечение из раны |
нечасто |
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. |
|
носовое кровотечение |
нечасто |
отхаркивание кровью |
редко |
Со стороны пищеварительной системы |
|
желудочно-кишечное кровотечение |
нечасто |
ректальное кровотечение |
нечасто |
геморроидальное кровотечение |
нечасто |
абдоминальная боль |
редко |
диарея |
нечасто |
диспепсия |
редко |
тошнота |
нечасто |
желудочно-кишечная язва, включая язву пищевода |
редко |
гастроэзофагит |
редко |
гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь |
редко |
рвота |
нечасто |
дисфагия |
редко |
Гепатобилиарные нарушения |
|
повышение уровня аланинаминотрансферазы |
нечасто |
повышение уровня аспартатаминотрансферазы |
нечасто |
нарушение функции печени/отклонение от нормы теста функции печени |
часто |
повышение уровня печеночных ферментов |
нечасто |
гипербилирубинемия |
нечасто |
Со стороны кожи и подкожной клетчатки |
|
кровоизлияние на коже |
нечасто |
алопеция |
неизвестно |
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани |
|
гемартроз |
нечасто |
Со стороны мочевыделительной системы |
|
мочеполовое кровотечение, включая гематурию |
нечасто |
Общие расстройства и состояния в месте введения |
|
кровоизлияние в месте инъекции |
редко |
кровоизлияние в месте введения катетера |
редко |
кровянистые выделения |
редко |
Повреждения и осложнения при проведении процедур |
|
кровоизлияние в месте разреза |
редко |
травматическое кровоизлияние |
нечасто |
постпроцедурная гематома |
нечасто |
постпроцедурное кровоизлияние |
нечасто |
постоперационная анемия |
редко |
постпроцедурные выделения |
нечасто |
выделение из раны |
нечасто |
Хирургические и медицинские процедуры |
|
дренаж раны |
редко |
постпроцедурный дренаж раны |
редко |
Описание отдельных побочных реакций
Кровотечения
Учитывая фармакологический механизм действия, применение этексилата дабигатрана может быть ассоциировано с повышенным риском скрытого или явного кровотечения, которое может возникнуть в любых тканях или органах. Симптомы и тяжесть (включая летальный исход) зависят от локализации и степени или распространения кровотечения и/или анемии. В ходе клинических исследований кровотечения слизистых (например желудочно-кишечные, мочеполовые) наблюдались чаще при более длительном лечении дабигатрана этиксилатом по сравнению с лечением АВК (антагонисты витамина К). Таким образом, в дополнение к достаточному клиническому наблюдению, лабораторные проверки показаний гемоглобина/гематокрита важны для выявления скрытых кровотечений. Риск кровотечений может возрастать у определенных групп пациентов, например у пациентов с умеренными нарушениями функции почек и/или у пациентов с сопутствующей терапией, влияющей на гемостаз, или сильными ингибиторами P-gp (см. особенности применения: Риск кровотечения). Геморрагические осложнения могут указывать слабость, бледность, головокружение, головные боли или отеки по невыясненной причине, одышка и шок по невыясненной причине.
Сообщалось об осложнениях вследствие кровотечений, таких как компартмент-синдром и ОПН через гипоперфузию, при применении дабигатрана этексилата. Поэтому вероятность кровотечения следует учитывать при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянтную терапию. Специфический препарат обратного действия для дабигатрана – идаруцизумаб – может применяться при возникновении неконтролируемого кровотечения (см. раздел «Передозировка»).
В таблице 10 приведены данные относительно количества (%) пациентов, у которых наблюдалась как побочная реакция кровотечения в течение лечения по показаниям первичное предотвращение венозных тромбоэмболических осложнений после ортопедической операции по замене тазобедренного сустава или коленного сустава в двух базовых клинических исследованиях, с указанием испытаний.
Таблица 10
Лекарственное средство |
Дабигатрана Этексилат 150 мг N (%) |
Дабигатрана этэксилат 220 мг N (%) |
Эноксапарин N(%) |
---|---|---|---|
Количество пациентов |
1866 (100,0) |
1825 (100,0) |
1848 (100,0) |
Массивное кровотечение |
24 (1,3) |
33 (1,8) |
27 (1,5) |
Любое кровотечение |
258 (13,8) |
251 (13,8) |
247 (13,4) |
Агранулоцитоз и нейтропения
Очень редко сообщалось об агранулоцитозе и нейтропении при применении дабигатрана этексилата. Поскольку о побочных реакциях сообщалось в течение постмаркетингового исследования населения неизвестной численности, достоверно определить частоту их возникновения невозможно. Коэффициент отчетности оценивали как 7 явлений на 1 миллион пациенто-лет по отношению к агранулоцитозу и как 5 явлений на 1 миллион пациенто-лет по нейтропении.
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важны. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Работники учреждений здравоохранения обязаны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с действующим законодательством.
3 года.
Хранить в оригинальной упаковке для влаги при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте!
По 10 капсул в блистере; по 1 или 3 или 6 блистеров в картонной коробке.
По рецепту.
Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Германия/
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co. KG, Германия.
Адрес
Бингер Штрассе 173, 55216 Ингельхайм на Рейне, Германия/
Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Германия.
Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины
Рейтинг популярности основан на фактическом количестве заказов клиентами сайта за последние 30 дней. Чем больше заказов, тем выше рейтинг.
ВНИМАНИЕ! Цены актуальны только при оформлении заказа в электронной медицинской информационной системе Аптека 9-1-1. Цены на товары при покупке непосредственно в аптечных заведениях-партнерах могут отличаться от указанных на сайте!
Добавление отзыва
{{docMaster.documentName}}
{{docVisa.documentName}}