Роаккутан капсулы по 10 мг 3 блистера по 10 шт

Фармакодинамика. изотретиноин — синтетический стереоизомер трансретиноевой кислоты (третиноина).

Механизм действия изотретиноина недостаточно изучен, однако установлено, что улучшение клинической картины тяжелых форм акне связано с дозозависимым подавлением активности сальных желез и гистологически подтвержденным уменьшением их размеров. Кроме того, изотретиноин оказывает местное противовоспалительное действие. Гиперкорнификация эпителия выводного протока сальной железы приводит к выпадению корнеоцитов в проток, блокированию его кератином и избытку кожного сала. Это сопровождается формированием комедона и приводит в конечном счете к развитию воспаления. Роаккутан ингибирует пролиферацию и дифференциацию себоцитов. Кожное сало является основным субстратом для роста P. acnes, поэтому уменьшение его образования препятствует бактериальной колонизации протоков сальных желез.

Фармакокинетика

Динамику концентрации изотретиноина в крови можно прогнозировать исходя из линейного типа фармакокинетики.

C_max изотретиноина после приема препарата в дозе 80 мг составляла около 310 нг/мл и достигалась через 2–4 ч. Концентрации изотретиноина в плазме крови приблизительно в 1,7 раза выше концентрации в крови из-за плохого проникновения изотретионина в эритроциты.

Прием изотретиноина с пищей повышает его биодоступность в 2 раза по сравнению с приемом натощак.

Изотретиноин прочно связывается с белками плазмы крови (99,9%), в основном с альбуминами, так что в широком диапазоне терапевтической концентрации содержание свободной активной фракции препарата составляет 0,1% его общего количества. Объем распределения изотретиноина у человека неизвестен, поскольку лекарственной формы для в/в введения не существует. Равновесная концентрация изотретиноина в плазме крови у больных акне колебалась от 120 до 200 нг/мл. Концентрация изотретиноина в эпидермисе в 2 раза ниже, чем в плазме крови.

После перорального приема в плазме крови выявляют 3 основных метаболита: 4-оксо-изотретиноин, третиноин (трансретиноевая кислота), 4-оксо-ретиноин. Основным метаболитом изотретиноина в крови является 4-оксо-изотретиноин, плазменные концентрации которого в равновесном состоянии в 2,5 раза выше, чем концентрации исходного препарата.

Метаболиты изотретиноина биологически активные, таким образом клинические эффекты препарата у больных могут быть результатом фармакологической активности изотретиноина и его метаболитов.

Поскольку in vivo изотретиноин и третиноин превращаются друг в друга, метаболизм третиноина связан с метаболизмом изотретиноина. 20–30% дозы изотретиноина метаболизируется путем изомеризации.

В фармакокинетике изотретиноина у человека существенную роль играет энтерогепатическая циркуляция.

Исследование метаболизма in vitro показали, что в преобразовании изотретиноина в оксо-изотретиноин и третиноин принимают участие несколько ферментов CYP. Очевидно, ни одна из лизоформ не играет доминирующей роли. Роаккутан и его метаболиты не оказывают существенного влияния на активность ферментов системы CYP.

После приема внутрь радиоактивно меченного изотритеноина в моче и кале определялось приблизительно одинаковое его количество. T_½ терминальной фазы для измененного препарата у больных с акне — около 19 ч. T_½ терминальной фазы для оксо-изотретиноина в среднем 29 ч.

Изотретиноин относится к природным (физиологическим) кретиноидам. Эндогенные концентрации кретиноидов восстанавливаются приблизительно через 2 нед после окончания применения препарата Роаккутан.

Поскольку изотретиноин противопоказан больным с нарушением функции печени или почек, данные о фармакокинетике препарата у больных этой группы отсутствуют.

Тяжелые формы акне (узелковая и конглобатная акне, акне со склонностью к рубцеванию), не поддающиеся стандартным методам лечения (системная антибактериальная терапия, местное лечение).

Стандартный режим дозирования

Капсулы принимают во время еды 1–2 раза в сутки. Терапевтическая эффективность препарата Роаккутан и его побочные эффекты зависят от дозы и являются разными у разных больных. Поэтому следует индивидуально подбирать дозы во время лечения.

Взрослые и дети в возрасте старше 12 лет. Лечение начинают с дозы 0,5 мг/кг/сут. Терапевтический ответ на изотретиноин и некоторые побочные реакции зависят от дозы и являются разными у разных пациентов. В связи с этим необходима индивидуальная коррекция дозы во время лечения. У большинства больных доза составляет 0,5–1 мг/кг массы тела в сутки.

Продолжительная ремиссия и частота рецидивов более связана с общей назначенной дозой, чем с продолжительностью лечения или суточной дозой. Доказано, что частота ремиссии и профилактика рецидивов оптимальная при применении курсовой дозы 120–150 мг/кг (на курс лечения), поэтому продолжительность терапии может изменяться в зависимости от суточной дозы. Полной ремиссии акне часто можно достичь за 16–24 нед лечения.

У большинства больных акне полностью исчезает после одноразового курса лечения. При выраженном рецидиве проводится повторный курс лечения препаратом Роаккутан в той же самой суточной и курсовой дозе, как и первый. Поскольку улучшение состояния может происходить на протяжении 8 нед после окончания лечения, повторный курс следует назначать не ранее окончания этого срока.

Дозирование в особых случаях

Тяжелая почечная недостаточность. У больных с тяжелой почечной недостаточностью лечение начинают с низкой дозы (например 10 мг/сут), а далее повышают до 1 мг/кг/сут или до максимальной переносимой дозы.

Дети. Изотретиноин противопоказан для лечения акне в препубертатный период и у пациентов в возрасте до 12 лет.

Пациенты с непереносимостью стандартного режима лечения. У больных, которые не переносят рекомендуемую дозу, лечение можно продолжать в низкой дозе, но проводить его длительнее. С целью достижения максимальной возможной эффективности необходимо применять максимальную переносимую дозу.

Период беременности и кормления грудью; у женщин репродуктивного возраста при невыполнении всех условий «программы предупреждения беременности»; повышенная чувствительность к изотретиноину или любым компонентам препарата; печеночная недостаточность; выраженная гиперлипидемия; гипервитаминоз а; сопутствующая терапия тетрациклинами. детский возраст до 12 лет.

В связи с тем, что Роаккутан содержит арахисовое масло, соевое масло, частично гидрогенизированное и гидрогенизированное соевое масло, препарат противопоказан к применению у пациентов с аллергией к арахису и сои.

Большинство побочных действий препарата роаккутан зависит от дозы. по обыкновению побочные реакции имеют обратимый характер после коррекции дозы или отмены препарата, но некоторые могут сохраняться после лечения.

Симптомы гипервитаминоза витамина А: сухость кожи, слизистых оболочек, в том числе губ (хейлит), носовой полости (кровотечения), гортаноглотки (осиплость голоса), глаз (конъюнктивит, обратимое помутнение роговицы и непереносимость контактных линз).

Со стороны кожи и ее придатков: очень часто — хейлит, дерматит, сухость кожи, локализованное шелушение, зуд, эритематозное высыпание, повышенная травматичность кожи; редко — алопеция; очень редко — фульминантные формы акне, эритема лица, экзантема, истончение волос, обратимое выпадение волос, гирсутизм, ониходистрофия, паронихия, фотосенсибилизация, пиогенная гранулема, гиперпигментация, повышенное потоотделение, усиление разрастания грануляционной ткани, обострение акне.

В начале лечения возможно обострение акне, которое сохраняется несколько недель.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — артралгия, боль в спине, миалгия с или без повышения уровня КФК в сыворотке крови (преимущественно у подростков); редко — артрит, кальциноз связок и сухожилий, преждевременное закрытие зон роста эпифизов, экзостоз, гиперостоз, уменьшение минеральной плотности костной ткани, тендиниты.

Со стороны ЦНС и психической сферы: часто — головная боль; редко — повышение внутричерепного давления (псевдопухоль головного мозга) тошнота, рвота, нарушение зрения (отек зрительного нерва), судороги, сонливость, головокружение, депрессия, депрессия с агравацией, склонность к агрессивности, изменения настроения, чувство тревоги; очень редко — нарушение поведения, психотические нарушения, суицидальные мысли, попытки суицида, самоубийство.

Со стороны органов чувств: очень часто — блефарит, конъюнктивит, сухость слизистой оболочки глаза, раздражение глаз; очень редко — нарушение остроты зрения, катаракта, нарушение цветовосприятия, непереносимость контактных линз, помутнение роговицы, снижение остроты сумеречного зрения, кератит, отек зрительного нерва (как прявление внутричерепной гипертензии), фотофобия, нарушение слуха.

Со стороны ЖКТ: редко — колит, илеит, сухость в горле, геморрагическая диарея, воспалительные заболевания кишечника, тошнота, панкреатит.

Описанные единичные случаи панкреатита с летальным исходом; транзиторное и обратимое повышение активности печеночных трансаминаз, отдельные случаи гепатита. Во многих этих случаях изменения не выходили за пределы нормы и возвращались к исходным показателям в процессе лечения, однако в некоторых случаях возникала необходимость в снижении дозы или отмене препарата Роаккутан.

Со стороны органов дыхания: часто — носовое кровотечение, сухость слизистой оболочки носа, назофарингит; очень редко — бронхоспазм (чаще у больных БА в анамнезе), дисфония.

Со стороны системы крови: очень часто — анемия, увеличение СОЭ, увеличение или уменьшение числа тромбоцитов; часто — нейтропения; редко — лимфаденопатия.

Лабораторные показатели: очень часто — гипертриглицеридемия, снижение уровня ЛПВП; часто — гиперхолестеринемия, гипергликемия, гематурия, протеинурия; очень редко — повышение активности КФК в плазме крови.

Со стороны иммунной системы: редко — аллергические реакции, анафилактические реакции, реакции повышенной чувствительности.

Инфекции: очень редко — бактериальные инфекции кожи и слизистых оболочек.

Сосудистые нарушения: васкулит (гранулематоз Вегенера, аллергический васкулит).

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко — гломерулонефрит.

Общие нарушения: очень редко — повышенное образование грануляционной ткани, недомогание.

Нарушение обмена веществ, метаболизма: очень редко — сахарный диабет, гиперурикемия.

Побочные эффекты, выявленные в пострегистрационный период: экссудативная мультиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Препарат с осторожностью применяют при депрессии в анамнезе, сахарном диабете, ожирении, нарушении липидного обмена, алкоголизме. во время применения препарата роаккутан зарегистрировано повышение уровня глюкозы в крови и диагностированы новые случаи сахарного диабета. больным из группы высокого риска (сахарный диабет, ожирение, алкоголизм или нарушения жирового обмена) при лечении препаратом роаккутан может понадобиться частый контроль уровня глюкозы и липидов. при наличии диабета или подозрении на него рекомендуется постоянный контроль гликемии.

Роаккутан назначает врач, преимущественно дерматолог, с опытом применения системных ретиноидов, учитывая риск тератогенности при применении препарата Роаккутан в период беременности. Пациентам женского и мужского пола выдают копию брошюры с информацией для пациента.

Рекомендуется контролировать функцию печени и печеночные ферменты до лечения, через 1 мес после его начала, а далее каждые 3 мес или по показаниями.

Отмечали временное и обратимое повышение печеночных трансаминаз, в большинстве случаев — в пределах нормальных значений. Если уровень печеночных трансаминаз превышает норму, необходимо снизить дозу препарата или отменить его.

Следует определять также уровень липидов в плазме крови натощак (до лечения, через 1 мес после его начала, потом каждые 3 мес или по показаниям). Концентрация липидов обычно нормализуется после снижения дозы или отмены препарата, а также при соблюдении диеты. Необходимо контролировать повышение уровня ТГ, поскольку их повышение 800 мг/дл или 9 ммоль/л может сопровождаться развитием острого панкреатита, возможно с летальным исходом. При устойчивой гипертриглицеридемии или симптомах панкреатита Роаккутан следует отменить.

В отдельных случаях у больных, получавших Роаккутан, была отмечена депрессия, депрессия с агравацией, чувство тревоги, склонность к агрессивности, изменению настроения, психотические симптомы и очень редко — гомицидные мысли, суицидальные попытки и суицид. Хотя причинная связь с приемом препарата не установлена, необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата больным с депрессией в анамнезе и наблюдать за состоянием пациентов на предмет возникновения депрессии на протяжении лечения, при необходимости направлять их к соответствующему специалисту. Однако отмена препарата Роаккутан может не влиять на исчезновение симптомов, а пациент может нуждаться в дальнейшем наблюдении у специалиста.

В отдельных случаях в начале терапии отмечают обострение акне, которое проходит через 7–10 дней без коррекции дозы препарата.

Через несколько лет после применения препарата Роаккутан для лечения дискератозов при общей курсовой дозе и продолжительности лечения развивались костные изменения, в том числе преждевременное закрытие эпифизарных зон роста, гиперостоз, кальцификация связок и сухожилий. Поэтому при назначении препарата необходимо оценивать соотношение пользы и риска.

Пациентам, которые получают Роаккутан, рекомендуется использовать увлажняющие мази или кремы для тела, бальзам для губ для уменьшения сухости кожи и слизистых оболочек в начале лечения.

В пострегистрационный период применения препарата отмечали случаи тяжелых реакций со стороны кожи (экссудативная мультиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз). Указанные явления могут быть серьезными и приводить к летальному исходу, госпитализации или потере трудоспособности. Пациентов необходимо постоянно наблюдать на предмет выявления тяжелых реакций со стороны кожи и по необходимости прекратить лечение препаратом Роаккутан.

На фоне применения препарата Роаккутан возможны боль в мышцах и суставах, увеличение КФК в плазме крови, которые могут сопровождаться снижением переносимости интенсивной физической нагрузки.

Запрещено проводить глубокую химическую дермабразию и лечение лазером на фоне лечения препаратом Роаккутан и на протяжении 5–6 мес после лечения, поскольку существует большой риск появления гипертрофических шрамов в атипических зонах и появления гипер- и гипопигментации. Во время лечения препаратом Роаккутан и на протяжении 6 мес после лечения нельзя проводить эпиляцию с помощью аппликаций воска из-за риска отслоения эпидермиса, развития рубцов и дерматита.

Поскольку возможно снижение остроты ночного зрения, которое иногда сохраняется после лечения, больных необходимо информировать о таком состоянии и рекомендуется соблюдать осторожность при управлении автомобилем ночью. Состояние остроты зрения следует тщательно контролировать. Сухость конъюнктивы глаза, помутнение роговицы, ухудшение ночного зрения и кератит обычно проходят после отмены препарата. При сухости слизистой оболочки глаза рекомендуется использовать аппликации увлажняющей мази для глаз или препарат искусственной слезы. Необходимо наблюдение таких больных для предупреждения развития кератита. При наличии жалоб на нарушение зрения таких больных направляют к офтальмологу и рассматривают вопрос об отмене препарата. При непереносимости контактных линз во время лечения рекомендуется использовать очки. Необходимо ограничивать влияние солнечного и УФ-излучения. При необходимости используют солнцезащитный крем с высоким уровнем защитного фактора не менее 15 SPF.

Для предупреждения случайного влияния препарата на организм других людей у больных, принимающих или незадолго до этого (1 мес) применявших Роаккутан, запрещается проводить отбор донорской крови.

Описаны отдельные случаи развития доброкачественной внутричерепной гипертензии, в том числе при одновременном применении с тетрациклинами. Таким пациентам необходимо немедленно отменить препарат.

При лечении препаратом Роаккутан возможно развитие воспалительных заболеваний кишечника. Больным с выраженной геморрагической диареей необходимо немедленно отменить препарат.

Описаны отдельные случаи анафилактических реакций, которые возникали лишь после предыдущего наружного применения кретиноидов. Аллергические реакции со стороны кожи возникали редко. Были зарегистрированы серьезные случаи аллергического васкулита, часто с пурпурой на конечностях и внекожными поражениями. Тяжелые аллергические реакции требуют отмены препарата и постоянного наблюдения больных.

Роаккутан содержит сорбитол. Пациентам с непереносимостью фруктозы не рекомендуется принимать Роаккутан.

Применение в период беременности и кормления грудью. Роаккутан — препарат с сильным тератогенным действием. Беременность является абсолютным противопоказанием для применения препарата Роаккутан. Если беременность возникает в тот период, когда женщина принимает Роаккутан (в любой дозе и даже непродолжительное время) или в течение месяца после окончания терапии, существует очень большой риск рождения ребенка с аномалиями развития.

Репродуктивный возраст

«Программа предупреждения беременности»

Роаккутан противопоказан женщинам репродуктивного возраста, если только состояние женщины не отвечает всем нижеприведенным критериям:

• диагностирована тяжелая форма акне (узелковое и конглобатное акне, акне со склонностью к постоянному рубцеванию), не поддающаяся стандартным методам лечения (системная антибактериальная терапия, местное лечение);
• понимание тератогенного риска препарата;
• понимание необходимости обязательного посещения врача каждый месяц;
• наличие возможности применять надежные и обязательные средства контрацепции на протяжении 1 мес до начала лечения препаратом Роаккутан, во время лечения и в течение месяца после окончания лечения; желательно использовать одновременно 2 разных метода контрацепции, включая барьерный;
• даже при аменорее следует применять надежные средства контрацепции;
• понимание сути профилактических мер;
• информированность об опасности наступления беременности во время лечения препаратом Роаккутан, на протяжении 1 мес после лечения, и обязательная немедленная консультация в случае подозрения на беременность;
• понимание необходимости и согласие проводить тест на беременность до, во время и через 5 нед после лечения;
• понимание и выполнение указаний врача;
• предупреждение о возможной неэффективности средств контрацепции;
• если, несмотря на принятые меры, во время лечения препаратом Роаккутан или в течение месяца после его окончания женщина все же забеременела, существует высокий риск развития тяжелых аномалий развития плода, в частности со стороны ЦНС, сердца и крупных кровеносных сосудов. Кроме того, повышается риск непроизвольного выкидыша;
• подтверждение понимания риска и необходимых предупредительных мер, ассоциированных с применением изотретиноина.

При возникновении беременности терапию препаратом Роаккутан необходимо прекратить.

Применение противозачаточных средств по вышеуказанным рекомендациям во время лечения изотретиноином необходимо рекомендовать даже сексуально пассивным женщинам.

Врач должен быть уверен, что:

• пациентка способна понимать и выполнять все вышеперечисленные требования по предупреждению беременности, а также что пациентка имеет соответствующий уровень понимания;
• пациентка понимает указанные условия;
• пациентка соблюдает надежные методы контрацепции на протяжении 1 мес до начала лечения препаратом Роаккутан, во время лечения и в течение месяца после окончания лечения; желательно использовать одновременно 2 разных метода контрацепции, включая барьерный;
• получен негативный результат достоверного теста на беременность до начала приема препарата, во время лечения и через 5 нед после окончания терапии. Даты и результаты проведения теста на беременность необходимо документировать.

Предупреждение беременности

Пациенткам необходимо ознакомиться с методами контрацепции. Если они не пользуются эффективными методами контрацепции, врач должен предоставить соответствующие рекомендации.

Следует использовать два надежных метода контрацепции, включая барьерный метод. Контрацептивные методы необходимо применять по меньшей мере еще 1 мес после прекращения лечения препаратом Роаккутан, даже пациенткам с аменореей.

Тест на беременность

Согласно существующей практике, тест на беременность с минимальной чувствительностью 25 МЕ/мл нужно проводить в первые 3 дня менструального цикла.

До начала лечения:

• для исключения возможной беременности до начала применения контрацептивов врач должен зарегистрировать результат и дату первого исследования на беременность. У пациенток с нерегулярным менструальным циклом время проведения теста на беременность зависит от сексуальной активности. Тест нужно проводить через 3 нед после незащищенного полового акта. Врач должен проинформировать пациентку о методах контрацепции;
• тест на беременность проводят в день после назначения препарата Роаккутан или за 3 дня до визита пациентки к врачу. Специалисту следует зарегистрировать результаты тестирования. Препарат может быть предназначен лишь пациенткам, которые получают эффективную контрацепцию не менее 1 мес до начала лечения препаратом Роаккутан.

Во время лечения:

• пациентка должна посещать врача каждые 28 дней. Необходимость ежемесячного тестирования на беременность определяется согласно местной практике и с учетом половой активности, предыдущих нарушений менструального цикла. При наличии показаний тест на беременность проводится в день визита или за 3 дня до визита к врачу, результаты теста регистрируют.

Завершение лечения:

• через 5 нед после окончания лечения проводится тест на беременность.

Фармацевт должен убедиться, что:

• рецепт на Роаккутан женщине репродуктивного возраста выписали лишь на 30 дней лечения, продолжение лечения требует нового назначения препарата врачом.

Проведение тестирования на беременность, выписывание рецепта и получение препарата рекомендуется проводить на протяжении 1 дня.

Чтобы помочь врачам, фармацевтам и больным избежать риска влияния препарата Роаккутан на плод, компания-производитель создала «Программу предупреждения беременности», направленную на предупреждение тератогенного влияния препарата и подчеркивающую абсолютную необходимость использования надежных методов контрацепции женщинам репродуктивного возраста. Программа содержит следующие материалы:

Для врачей:

• рекомендации для врача относительно назначения препарата Роаккутан женщинам;
• форма информированного согласия для пациентки;
• форма контроля назначения препарата женщинам.

Для пациентов:

• информационную брошюру для пациента;
• что нужно знать о контрацепции.

Для фармацевтов:

• инструкцию для фармацевта по отпуску препарата Роаккутан.

Полную информацию о тератогенном риске и строгом соблюдении мероприятий по предупреждению беременности необходимо предоставлять как мужчинам, так и женщинам.

Пациентам мужского пола

Существующие данные свидетельствуют, что у женщин экспозиция препарата, который поступил из семенной жидкости мужчин, применяющих Роаккутан, недостаточна для появления тератогенных эффектов препарата Роаккутан.

Мужчинам следует исключить возможность применения препарата другими лицами, особенно женщинами.

У человека документально подтверждены тяжелые врожденные аномалии развития плода, связанные с применением препарата Роаккутан, в том числе гидроцефалия, микроцефалия, нарушение развития мозжечка, аномалии внешнего уха (микротия, сужение или отсутствие наружного слухового прохода), микрофтальмия, сердечно-сосудистые аномалии (тетрада Фалло, транспозиция магистральных сосудов, дефекты перегородок), аномалии развития лица (волчья пасть), вилочковой железы, патология паращитовидных желез.

Кормление грудью

Благодаря липофильности изотретиноина существует возможность того, что он проникает в грудное молоко, в связи с этим препарат противопоказан женщинам в период кормления грудью.

Дети. Применение препарата Роаккутан у детей в возрасте до 12 лет не изучалось, поэтому не следует назначать препарат детям этой возрастной категории.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. На протяжении лечения и после него возможно снижение остроты сумеречного зрения, поэтому пациентов следует информировать о возможности возникновения данной проблемы и необходимости соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами ночью.

Ввиду возможного увеличения выраженности симптомов гипервитаминоза а следует избегать одновременного применения препарата роаккутан и витамина а. поскольку тетрациклины также могут вызвать повышение внутричерепного давления, их применение в сочетании с препаратом роаккутан противопоказано.

Изотретиноин может снижать эффективность препаратов прогестерона, поэтому не следует пользоваться контрацептивными средствами, которые содержат низкие дозы прогестерона.

Комбинированное применение с местными кератолитическими или эксфолиативными препаратами для лечения акне противопоказано из-за возможного усиления местного раздражения.

Изотретиноин является производным витамина а. хотя токсичность изотретиноина низкая, в случае передозировки могут появиться признаки гипервитаминоза а (головная боль, тошнота, рвота, сонливость, раздражительность, зуд). в первые несколько часов после передозировки может понадобиться промывание желудка. симптомы случайной или намеренной передозировки одинаковы. эти симптомы обратимы и исчезают без лечения.

При температуре до 25 °с.

Роаккутан — терапия акне

Препарат роаккутан согласно атс-классификации относится к препаратам для системного лечения акне, ретиноидам. действующее вещество — изотретиноин. отпускается по рецепту врача.

Препарат был одобрен Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (FDA) в 1982 г. для лечения тяжелых, резистентных к лечению акне, которые не поддаются традиционной терапии, включая системные антибиотики (Pile H.D., Nicolas D., 2019).

Актуальные ретиноиды оказывают комедонолитическое и противовоспалительное действие, ингибируя миграцию лейкоцитов, продукцию цитокинов и подавляя экспрессию toll-подобных рецепторов (TLR). Эффекты от применения препаратов этой группы были также отмечены на матриксных металлопротеиназах, которые помогают противостоять образованию рубцов. Во время применения ретиноидов повышается активность кератиноцитов, что особенно важно при терапии поствоспалительной гиперпигментации. К сожалению, препараты этой группы вызывают побочные эффекты, такие как покраснение, сухость, шелушение и др. Поэтому важно, чтобы больные были проинформированы о том, что побочные реакции развиваются только постепенно после нескольких месяцев применения (Stangeland K.Z. et al.,2019). Курс лечения обычно составляет 16–24 нед.

Актуальность проблемы

Количество препаратов, применяемых в терапии акне, мало изменилось за последнее десятилетие. Признание того, что акне — это воспалительное, а не инфекционное заболевание, обусловило призыв к сокращению применения антибиотиков, что привело к переоценке назначения препаратов других групп. Спиронолактон и оральные контрацептивы стали более приемлемым выбором первой линии терапии, также было предложено применение изотретиноина. Акне как воспалительное состояние включает множество факторов, в том числе гормональную дисрегуляцию. Безопасность изотретиноина была оценена в многочисленных исследованиях. И в результате установлено, что изотретиноин влияет на все аспекты патогенеза акне и только он обладает способностью к полной ремиссии акне, а не только контролю этого состояния (Marson J.W., Baldwin H.E., 2019).

Акне является распространенным заболеванием кожи, которое обычно появляется у подростков. Тем не менее заболевание не следует рассматривать как самоограничивающееся, поскольку оно может продолжаться в течение многих лет. Патогенез акне многофакторный. Наиболее важными аспектами являются гормонально индуцированное увеличение выработки кожного сала, изменения в процессе кератинизации, закупорка тракта фолликула с последующей колонизацией фолликулярных бактерий и формирование врожденного и адаптивного иммунного ответа.

Андрогены дигидротестостерона, тестостерон и другие гормоны стимулируют себоциты к увеличению выработки кожного сала. В сальных железах также вырабатывается интерлейкин-1, который вызывает воспаление, гиперкератинизацию и образование комедонов. Cutibacterium acnes, ранее известный как Propionibacterium acnes, является грамположительной анаэробной бактерией, которая относится к нормальной микрофлоре кожи и обитает в сальных железах и волосяных фолликулах. Бактерия вызывает возникновение воспаления и стимулирует кератиноциты, в результате чего образуются комедоны (Stangeland K.Z. et al., 2019).

Механизм действия и режим дозирования

Изотретиноин (13-цис-ретиноевая кислота) представляет собой пероральный ретиноидный препарат с себостатическими свойствами, снижающий пролиферацию базальных себоцитов, выработку кожного сала и ингибирующий дифференцировку себоцитов.

Ретиноиды представляют собой группу соединений, производных витамина А. 13-цис-ретиноевая кислота является активной формой витамина А, которая связывается с рецепторами ретиноевой кислоты (RAR). Как и рецепторы глюкокортикоидов и гормонов щитовидной железы RAR являются частью суперсемейства ядерных рецепторов, которое регулирует экспрессию генов в головном мозге (Suuberg A., 2019).

Изотретиноин вводят перорально в форме капсулы. Препарат обладает низкой биодоступностью и высокой липофильностью. Пероральная абсорбция изотретиноина может быть увеличена при приеме препарата во время еды. Изотретиноин следует принимать, запивая стаканом воды, чтобы избежать раздражения пищевода.

Изотретиноин обычно назначают в дозе 0,5 мг/кг/сут, а затем постепенно повышают до дозы 1,0 мг/кг/сут в зависимости от переносимости препарата больным. Обычный курс лечения составляет 15–20 нед (может быть и больше), препарат принимают ежедневно для достижения полной длительной ремиссии заболевания (Goldsmith L.A. et al., 2004; Zaenglein A.L. et al., 2016).

Побочные реакции

Побочные эффекты от применения изотретиноина: хейлит (сухие губы — наиболее распространенный дозозависимый побочный эффект, отмечаемый примерно у 90% пациентов, принимающих изотретиноин), ксероз (сухая кожа), ксеростомия (сухость во рту), вспышки акне, фотофобия, повышение уровня печеночных ферментов, снижение аппетита, головная боль и подавленное настроение (Vallerand I.A. et al., 2018). Побочные эффекты изотретиноина варьируют от изменений век и роговицы до слезных нарушений, приводящих к сухости глаз (Gomes J. et al., 2017). Сухой глаз является наиболее распространенной побочной реакцией, связанной с применением изотретиноина, которая может быть обусловлена атрофией слезных желез и изменениями толщины слезной пленки (Carr R.E. et al., 1966).

Также возможны снижение уровня липопротеинов высокой плотности, повышение показателей функциональных тестов печени, активности креатининфосфокиназы, снижение уровня гемоглобина и гематокрита, уменьшение количества эритроцитов и лейкоцитов и увеличение количества тромбоцитов. В редких случаях, когда может возникнуть нейтропения или агранулоцитоз, применение изотретиноина следует прекратить.

Сообщалось о серьезных кожных реакциях, включая синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, которые требуют немедленного прекращения приема изотретиноина, если они возникают во время терапии.

Острый панкреатит с нормальным и повышенным уровнем триглицеридов в сыворотке крови был зарегистрирован у больных, принимающих изотретиноин. Терапию препаратом следует прекратить, если появляются симптомы панкреатита (Pile H.D., Nicolas D., 2019).

Предостережения

Больным, принимающим изотретиноин, следует избегать донорства крови во время приема изотретиноина и в течение 1 мес после прекращения лечения в связи с риском развития эмбриофетальной токсичности.

У некоторых больных, принимающих изотретиноин, сообщалось об эпизодах депрессии и психоза. Даже несмотря на то что корреляция противоречива, до назначения изотретиноина следует проводить скрининг по поводу депрессии, суицидальных мыслей, прошлых попыток самоубийства и агрессивного и/или насильственного поведения.

Доброкачественная внутричерепная гипертензия (Pseudotumor cerebri) наблюдается у больных, принимающих изотретиноин сочетанно с тетрациклинами. По этой причине тетрациклины не следует принимать с изотретиноином. Если у больного развиваются признаки или симптомы псевдотумора головного мозга, то терапию препаратом следует немедленно прекратить, направить больного к неврологу для дальнейшей оценки его состояния (On S.C. et al., 2013; Eichenfield L.F., Krakowski A.C., 2015; Huang Y.C., Cheng Y.C., 2017).

В процессе терапии может возникнуть гипергомоцистеинемия, которая является фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и венозных тромбозов, а также негативно влияет на эндотелиальные клетки, клетки гладких мышц (Zylberstein D.E. et al., 2011).

Исследования

Изотретиноин применяется для лечения акне средней тяжести и тяжелых форм, когда стандартное лечение не было эффективным. Однако препарат может вызывать гипергомоцистеинемию и снижение уровня фолиевой кислоты в сыворотке крови, что является риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и тромбозов, а также психозов. Однако многие исследования подчеркивают безопасность и эффективность терапии низкими дозами изотретиноина.

В одном из исследований была проведена оценка дозы препарата. Была установлена доза изотретиноина, которая обусловливает наибольшую терапевтическую эффективность и меньшее число побочных эффектов. Пероральная терапия изотретиноином в низкой дозе (0,5 мг/кг/сут) является безопасной и не вызывает значительных нарушений в организме больного (Sardana K. et al., 2009). Эффективность терапии при менее серьезных побочных эффектах была установлена в исследовании с участием 638 больных. В исследовании принимали участие как мужчины, так и женщины с акне средней тяжести, которых лечили изотретиноином в дозе 20 мг/сут (около 0,3–0,4 мг/кг/сут), длительность терапии составила 6 мес (Amichai B. et al., 2006). Другое исследование провели у 150 малазийских больных, получавших изотретиноин в дозе 10 мг/сут (начальная доза) до достижения курсовой дозы 90–110 мг/кг массы тела, курс лечения составил 24 нед. После проведения терапии было установлено, что все больные излечились от акне, в результате терапии уровень повышенных ферментов печени и липидов в сыворотке крови был выше только на 3,3 и 2,7% соответственно. Случаев прекращения лечения не зафиксировано (Yap F.B., 2017). Гипергомоцистеинемия с низким уровнем фолиевой кислоты в сыворотке крови вызывает много серьезных побочных эффектов, однако не проводилось исследований по поводу этих изменений при терапии низкими дозами изотретиноина.

У пациентов с умеренными и тяжелыми формами акне, получавших низкую дозу изотретиноина (0,5 мг/кг/сут), не отмечено изменений уровня гомоцистеина и фолиевой кислоты в сыворотке крови, которые могли бы приводить к появлению побочных эффектов. Следовательно, при лечении низкими дозами изотретиноина необязательно контролировать уровень гомоцистеина и фолиевой кислоты. Однако при лечении более высокой дозой или в течение длительного периода терапии следует учитывать риск повышения уровня гомоцистеина и снижения уровня фолиевой кислоты в плазме крови (Van T.T., Minh P.N. et al., 2019).

Новые возможности в применении изотретиноина

Некоторые вирусные бородавки невосприимчивы к лечению, другие имеют тенденцию рецидивировать. Перорально изотретиноин можно применять в терапии бородавок. Был проведен систематический обзор и метаанализ исследований, опубликованных с момента создания баз данных (PudMed) до 30 декабря 2017 г. Были проанализированы рандомизированные контролируемые исследования или серии случаев с участием ≥10 больных со слизисто-кожной папилломавирусной инфекций человека, которые получали пероральное лечение изотретиноином. В результате метаанализ объединил частоту ответов на терапию данным препаратом. Было установлено, что пероральный изотретиноин превосходит плацебо при лечении особенно плоских бородавок. Частота рецидивов и риск серьезных побочных эффектов низкие (Yang T.H. et al., 2019).

Заключение

Изотретиноин, входящий в состав препарата Роаккутан, по-прежнему является лучшим препаратом для лечения тяжелых форм акне, которые не поддаются стандартным методам терапии. Однако необходимо учитывать его тератогенное действие на беременных. Также следует учитывать побочные реакции, которые могут возникать на фоне приема препарата. Необходим постоянный контроль показателей крови во время терапии (Gómez-Flores M. et al., 2019). Подбор режима дозирования является важным показателем, так как терапевтический ответ на изотретиноин и некоторые побочные реакции зависят от дозы и являются разными у разных больных (инструкция МЗ Украины).

Действующее вещество: изотретиноин;

1 капсула содержит 10 мг или 20 мг изотретиноина;

Вспомогательные вещества: воск желтый пчелиный, масло соевое гидрогенизированное, масло соевое частично гидрогенизированное, масло соевое рафинированное;

Оболочка капсул: желатин, глицерин (85%), сухая субстанция Карион 83 (сорбит (E 420), манит (Е 421), крахмал гидролизованный гидрогенизированный), титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е172), печатная краска.

Капсулы.

Основные физико-химические свойства: капсулы 10 мг овальные непрозрачные капсулы коричнево-красного цвета, на поверхности капсулы четкий отпечаток «ROA 10», длина капсул 8,3-10,7 мм, диаметр капсул 5,3-7,7 мм; содержимое капсулы - однородная суспензия темно-желтого цвета

Капсулы 20 мг овальные непрозрачные капсулы, одна половина - коричнево-красного цвета, вторая половина - белого цвета, на поверхности капсулы четкий отпечаток «ROA 20», длина капсул 12,4-14,2 мм, диаметр капсул 7,3-9 , 1 мм; содержимое капсулы - однородная суспензия темно-желтого цвета.

Средства для системного лечения акне.

Код АТХ D10B A01.

Фармакологические.

Механизм действия

Изотретиноин - стереоизомер полностью транс-ретиноевой кислоты (третиноина). Точный механизм действия изотретиноина подробно еще не определено, однако установлено, что улучшение клинической картины тяжелых форм акне связано со снижением активности сальных желез и гистологически подтвержденным уменьшением их размеров. Кроме того, доказана противовоспалительное действие изотретиноина на кожу.

Эффективность

Гиперкератоз клеток эпителия волосяной луковицы и сальной железы приводит к отшелушиванию корнеоцитов в протоке железы и к закупорке последней кератином и избытком сального секрета. После чего образуется комедона и в некоторых случаях присоединяется воспалительный процесс. Роаккутан ^® подавляет пролиферацию себоцитив и действует на акне, восстанавливая нормальный процесс дифференцировки клеток. Кожное сало - это главный субстрат для роста Propinibacterium acnes, уменьшение выработки кожного сала подавляет бактериальную колонизацию протока.

Фармакокинетика

Всасывание

Всасывания изотретиноина в желудочно-кишечном тракте вариабельно и линейно зависит от дозы препарата в терапевтическом диапазоне дозирования. Биодоступность изотретиноина не была определена, поскольку не существует лекарственной формы препарата для внутривенного применения, но экстраполяция результатов исследования на собаках позволяет предположить очень низкую и вариабельную системную биодоступность. Прием изотретиноина с пищей увеличивает биодоступность вдвое по сравнению с приемом натощак.

Распределение

Изотретиноин почти полностью связывается с белками плазмы (99,9%), в основном с альбуминами. Объем распределения изотретиноина в организме человека неизвестен, поскольку лекарственной формы для внутривенного введения не существует. Концентрации изотретиноина в эпидермисе составляют лишь половину таких в сыворотке крови. Плазменные концентрации изотретиноина примерно в 1,7 раза выше концентрации в цельной крови из-за плохого проникновения изотретиноина в эритроциты.

Метаболизм

После приема в плазме крови наблюдаются три основные метаболиты: 4-оксо-изотретиноин, третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота) и 4-оксо-ретиноин. Эти метаболиты продемонстрировали биологическую активность в нескольких тестах in vitro. 4-оксо-изотретиноин, как показано в нескольких клинических исследованиях, обеспечивает значительную долю терапевтической активности изотретиноина (угнетение экскреции кожного сала, независимо от уровней изотретиноина и третиноина в плазме крови). Основным метаболитом является 4-оксо-изотретиноин, плазменные концентрации которого в равновесном состоянии в 2,5 раза выше, чем концентрации исходного препарата. Другие метаболиты, включая конъюгаты глюкуронида, второстепенные.

Поскольку изотретиноин и третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота) обратимо превращаются друг в друга, метаболизм третиноина связан с метаболизмом изотретиноина. Было установлено, что 20-30% дозы изотретиноина метаболизируется путем изомеризации.

В фармакокинетике изотретиноина у человека существенную роль может играть энтерогепатическая циркуляция.

Исследования метаболизма in vitro показали, что в превращении изотретиноина в 4-оксо-изотретиноин и третиноин участвуют несколько ферментов CYP. Очевидно, ни одна из изоформ не играется доминирующей роли. Роаккутан ^® и его метаболиты не имеют существенного влияния на активность ферментов системы CYP.

Выведение

После приема внутрь радиоактивно меченого изотритеноину в моче и кале обнаруживается примерно одинакова его количество. Период полувыведения неизмененного препарата в терминальной фазе при пероральном применении у больных с акне составляет в среднем 19 часов. Период полувыведения 4-оксо-изотретиноина в терминальной фазе больше и составляет в среднем 29 часов.

Изотретиноин относится к природным (физиологическим) ретиноидов. Эндогенные концентрации ретиноидов восстанавливаются примерно через 2 недели после окончания применения Роаккутана ^®.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Поскольку изотретиноин противопоказан при нарушении функции печени, данные о фармакокинетике препарата у этой группы больных ограничены.

Почечная недостаточность существенно не снижает клиренс изотретиноина и 4-оксо-изотретиноина.

Тяжелые формы акне (в частности узелковые и конглобатные акне, акне со склонностью к постоянному рубцевания), не поддаются стандартным методам лечения (системная антибактериальная терапия, местное лечение).

Беременность и период кормления грудью невыполнение всех условий «Программы предупреждения беременности» женщинами репродуктивного возраста; повышенная чувствительность к изотретиноина или к любым компонентам препарата печеночная недостаточность выраженная гиперлипидемия; гипервитаминоз А; сопутствующая терапия тетрациклинами. В связи с тем, что Роаккутан ^® содержит соевое масло, частично гидрогенизированную соевое масло и гидрогенизированную соевое масло, препарат противопоказан к применению у пациентов с аллергией на арахис или сою.

Из-за возможного усиления симптомов гипервитаминоза А следует избегать одновременного назначения препарата Роаккутан ^® и витамина А.

Сообщалось о случаях доброкачественного повышение внутричерепного давления (псевдоопухоль мозга) при одновременном применении изотретиноина с тетрациклинами. Поэтому одновременное применение с тетрациклинами противопоказано (см. Разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Комбинированного применения с местными кератолитическими или эксфолиативный препаратами для лечения акне следует избегать из-за возможного усиления местного раздражения (см. Раздел «Особенности применения»).

Тератогенные эффекты

Препарат Роаккутан ^® является сильным тератогеном для человека и вызывает высокую частоту возникновения тяжелых и угрожающих жизни врожденных пороков развития.

Препарат Роаккутан ^® однозначно противопоказан:

- беременным женщинам,

- женщинам репродуктивного возраста, которые не выполняют всех условий «Программы предупреждения беременности».

«Программ а предупреждения беременности»

Это лекарственное средство является тератогенным.

Роаккутан ^® противопоказан репродуктивного возраста, кроме случаев, когда выполняются все нижеприведенные условия:

- у женщины диагностирована тяжелая форма акне (узелковые и конглобатные акне, акне со склонностью к постоянному рубцевания), не поддается стандартным методам лечения (системная антибактериальная терапия, местное лечение) (см. Раздел «Показания»);

- потенциал относительно наступления беременности следует оценить у всех женщин;

- женщина понимает тератогенный риск препарата

- женщина понимает необходимость обязательного посещения врача каждый месяц;

- женщина понимает и соглашается с необходимостью применения эффективной контрацепции непрерывно в течение 1 месяца до начала лечения, во время всего периода лечения и в течение одного месяца после окончания лечения. Следует использовать по меньшей мере один высокоэффективный метод контрацепции (то есть то, что не зависит от пользователя) или одновременно два взаимодополняющих методы контрацепции, зависят от пользователя;

- при выборе метода контрацепции в каждом конкретном случае следует оценивать индивидуальные обстоятельства. При этом в обсуждение выбора метода контрацепции следует привлекать пациентку с целью обеспечения ее благосклонности и согласия соблюдать правила использования выбранных методов;

- даже при аменореи женщина должна пользоваться надежными методами контрацепции;

- женщина проинформирована об опасности наступления беременности во время лечения Роаккутан ^® и понимает необходимость немедленной консультации при подозрении на беременность или в случае наступления беременности;

- женщина понимает необходимость и согласна регулярно проводить тест на беременность до лечения, в идеале ежемесячно во время лечения и через 1 месяц после завершения лечения;

- женщина подтверждает, что знает об опасности применения изотретиноина и необходимость принятия мер;

Эти условия касаются поло неактивных женщин, кроме случаев, когда врач уверен в отсутствии риска беременности.

Врач должен быть уверен что:

- пациентка способна понимать и выполнять все вышеперечисленные условия для предотвращения беременности, а также соответствующий уровень понимания;

- пациентка подтверждает, что она ознакомлена с вышеупомянутыми условиями;

- пациентка осознает необходимость постоянного и правильного применения одного высокоэффективного метода контрацепции (то есть метода, не зависит от пользователя) или одновременно двух взаимодополняющих методов контрацепции, зависят от пользователя, по меньшей мере в течение 1 месяца до начала лечения, а также продолжение применения эффективной контрацепции во время всего периода лечения и в течение не менее 1 месяца после прекращения лечения;

- получен отрицательный результат достоверного теста на беременность до начала приема препарата, во время лечения и через 1 месяц после окончания терапии. Даты и результаты проведения теста на беременность необходимо документировать.

При наступлении беременности у женщины, получает изотретиноин, лечение следует прекратить, а пациентку направить к врачу, который специализируется или имеет опыт в области тератологии, с целью обследования и рекомендации.

Если беременность наступила после завершения лечения, остается риск тяжелых и серьезных врожденных пороков плода. Этот риск сохраняется до момента полного выведения препарата из организма продолжается в течение одного месяца после завершения лечения.

Предупреждение беременности.

Пациенткам необходимо ознакомиться с методами контрацепции. Если они не используют методы контрацепции, врач должен предоставить необходимые рекомендации. Если лечащий врач не в состоянии предоставить такую информацию, пациентку следует направить к врачу соответствующей специализации.

Как обязательный минимум женщины репродуктивного возраста должны использовать хотя бы один высокоэффективный метод контрацепции (то есть то, что не зависит от пользователя) или одновременно два взаимодополняющих методы контрацепции, зависят от пользователя. Контрацептивные методы следует применять в течение не менее 1 месяца до начала лечения, а также во время всего периода лечения и в течение не менее 1 месяца после прекращения лечения Роаккутаном ^®, даже пациенткам с аменореей.

При выборе метода контрацепции в каждом конкретном случае следует оценивать индивидуальные условия, а также приглашать пациентку к обсуждению выбора метода контрацепции, с целью обеспечения ее благосклонности и согласия соблюдать правила использования выбранных методов.

Тест на беременность.

Согласно существующей практике, рекомендуется проводить тест на беременность под контролем, с минимальной чувствительностью 25 мМЕ / мл, как указано ниже.

До начала лечения

Минимум через месяц после того, как пациентка начала применять контрацепцию, и незадолго (желательно за несколько дней) до первого назначения препарата пациентке следует пройти тест на беременность под контролем, чтобы убедиться, что пациентка не беременна на момент начала лечения изотретиноином.

Во время лечения

Пациентка должна посещать врача на регулярной основе, в идеале ежемесячно. Необходимость ежемесячного тестирования на беременность под контролем определяется в соответствии с местной практики по урахованням половой активности, истории недавних менструальных циклов (аномальные менструации, отсутствие периодичности или аменорея) пациентки и метода контрацепции. При наличии показаний тест на беременность проводится в день назначенного визита или за 3 дня до визита к врачу.

Завершение лечения

Через месяц после окончания лечения проводится финальный тест на беременность.

Женщинам репродуктивного возраста продолжительность назначения препарата Роаккутан ^® в идеале должно быть ограничено 30 днями с целью обеспечения регулярного наблюдения, включая тесты на беременность и мониторинг. Рекомендуется тестирование на беременность, выписывание рецепта и получения препарата Роаккутан ^® проводить в течение одного дня. Выдачу Роаккутана ^® в аптеке следует проводить только в течение максимум 7 дней с момента выписки рецепта.

Такое ежемесячное наблюдение позволит обеспечить регулярное тестирование на беременность и мониторинг, а также убедиться перед получением следующего курса препарата пациентка не беременна.

Пациенты мужского пола.

Имеющиеся данные свидетельствуют, что у женщин экспозиция препарата, поступившего из семени и семенной жидкости мужчин, которые применяли Роаккутан ^®, недостаточна для появления тератогенных эффектов.

Пациентам мужского пола следует напоминать, что им нельзя давать препарат другим лицам, особенно женщинам.

Дополнительные оговорки

Микродозы препаратов прогестерона могут быть неадекватным методом контрацепции во время лечения препаратом Роаккутан ^®.

Пациенты никогда не должны давать этот препарат другим лицам и должны вернуть неиспользованные капсулы врачу после окончания лечения.

Пациенты не должны быть донорами крови во время лечения и 1 месяц после его прекращения, поскольку существует риск трансфузионной передачи плоду беременной женщины.

Учебные материалы

Чтобы помочь врачам, фармацевтам и больным избежать риска воздействия препарата Роаккутан ^® на плод, компания-производитель предоставляет учебные материалы, направленные на предупреждение тератогенного воздействия препарата, рекомендации по использованию контрацепции до начала терапии и о необходимости тестирования на беременность.

Полную информацию о тератогенном риск и меры по предупреждению беременности, содержащий «Программа предупреждения беременности», необходимо предоставлять всем пациентам, как мужчинам, так и женщинам.

Психические расстройства

У больных, получавших Роаккутан ^®, было описано депрессию, депрессию с аггравации, тревогу, склонность к агрессивности, изменения настроения, психотические симптомы и очень редко - суицидальные мысли, суицидальные попытки и суицид (см. Раздел «Побочные реакции»). Необходимо быть осторожным с больными с депрессией в анамнезе и наблюдать за больными относительно возникновения депрессий во время лечения, а в случае необходимости направлять пациентов к соответствующим специалистам. Однако отмена препарата Роаккутан ^® может не устранить симптомы психических расстройств, в таком случае пациенту необходим дальнейший надзор у специалистов.

Работа семьи или друзей может быть полезной для выявления психических нарушений.

Со стороны кожи и подкожной ткани

В редких случаях в начале терапии наблюдается обострение акне, обычно проходит через 7-10 дней без коррекции дозы препарата.

Следует избегать чрезмерного воздействия солнечных или УФ-лучей. При необходимости защиты от солнца следует использовать защитные средства с светофильтром не менее 15.

Нельзя проводить глубокую химическую дермабразию и лечение лазером на фоне лечения препаратом Роаккутан ^® и в течение 5-6 месяцев после лечения, поскольку существует большой риск появления гипертрофических шрамов в атипичных зонах и реже - появления гипер- и гипопигментаций в участках лечения. Во время лечения Роаккутан ^® и в течение 6 месяцев после лечения нельзя проводить эпиляцию с помощью аппликаций воска из-за риска отслойки эпидермиса.

Одновременного применения Роаккутан ^® с местными кератолитическими или эксфолиативный средствами для лечения акне следует избегать из-за возможного увеличения местного раздражения (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациентам, получающим Роаккутан ^®, рекомендуется использовать увлажняющие мази или кремы для тела, бальзам для губ для уменьшения сухости кожи и губ в начале лечения.

В послерегистрационный период применения препарата зарегистрированы случаи тяжелых реакций со стороны кожи (экссудативная мультиформная эритема, синдром Стивенса - Джонсона, токсический эпидермальный некролиз). Поскольку эти случаи трудно отличить от других возможных кожных реакций (см. Раздел «Побочные реакции»), пациентов следует предупредить о симптомах этих заболеваний и тщательно наблюдать за тяжелыми кожными реакциями. Если подозреваются кожные реакции, лечение изотретиноином следует отменить.

Аллергические реакции

Редко сообщалось о анафилактические реакции, в некоторых случаях - после местного применения ретиноидов. Аллергические кожные реакции сообщалось нечасто. Сообщалось о серьезных случаях аллергического васкулита конечностей, часто с пурпурой (синяки и красные пятна), а также о нешкирни проявления. Серьезные аллергические реакции требуют прерывания терапии и тщательного мониторинга состояния пациента.

Расстройства органов зрения

Сухость глаз, помутнение роговицы, ухудшение ночного зрения и кератит обычно проходят после отмены препарата. При сухости слизистой оболочки глаза можно использовать аппликации увлажняющей глазной мази или искусственные слезы. При непереносимости контактных линз на время лечения следует использовать очки.

У некоторых больных возможно снижение остроты сумеречного зрения, что иногда возникает внезапно (см. Раздел «Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами»). При наличии жалоб на зрение таких больных следует направить к офтальмологу и рассмотреть вопрос об отмене препарата.

Расстройства костно-мышечной системы и соединительной ткани

На фоне применения препарата Роаккутан ^® возможна боль в мышцах и суставах, увеличение КФК сыворотки крови, особенно при интенсивной физической нагрузке (см. Раздел «Побочные реакции»). В некоторых случаях это может прогрессировать до рабдомиолиза, что является угрожающим состоянием для жизни пациента.

Через несколько лет после применения препарата Роаккутан ^® для лечения дискератозов при очень высоких дозах развивались костные изменения, в том числе преждевременное закрытие эпифизарных зон роста, гиперостоз, кальцификация связок и сухожилий. Дозы, длительность лечения и общая кумулятивная доза в этих пациентов в целом превышали рекомендованные для лечения акне.

Доброкачественная внутричерепная гипертензия

Описаны случаи доброкачественной внутричерепной гипертензии, некоторые из них были вызваны одновременным применением с тетрациклинами (см. Разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Симптомы доброкачественной внутричерепной гипертензии включают головную боль, тошноту и рвоту, нарушение зрения и отек соска зрительного нерва. Пациентам, у которых развивается доброкачественная внутричерепная гипертензия, следует немедленно отменить препарат.

Гепатобилиарной системы

Рекомендуется контролировать печеночные ферменты до лечения, через 1 месяц после его начала, а затем - каждые 3 месяца, если нет клинических показаний для более частого мониторинга. Отмечено временное и обратимое повышение активности печеночных трансаминаз, в большинстве случаев - в пределах нормальных значений, возвращались к исходным показателям в течение лечения. Если уровень трансаминаз превышает норму, необходимо уменьшить дозу препарата или отменить его.

Почечная недостаточность

Нарушение функции почек или почечная недостаточность не влияют на фармакокинетику изотретиноина. Поэтому изотретиноин могут принимать пациенты с почечной недостаточностью. Однако рекомендуется начинать с низкой дозы и титровать ее до максимальной переносимой дозы (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Метаболизм липидов

Следует определять уровень липидов в сыворотке натощак (до лечения, через 1 месяц после начала, потом каждые 3 месяца, если нет клинических показаний для более частого мониторинга). Обычно повышенный уровень липидов сыворотки крови нормализуется после снижения дозы или отмены препарата, а также при соблюдении диеты. Применение изотретиноина связано с повышением уровня триглицеридов. Следует прекратить прием изотретиноина в случае неконтролируемой гиперлипидемии или при симптомах панкреатита. Повышение уровня триглицеридов более 800 мг/дл, или 9 ммоль / л, может сопровождаться развитием острого панкреатита, возможно с летальным исходом.

Гастроинтестинальные расстройства

При лечении изотретиноином возможно развитие воспалительного заболевания кишечника (включая регионарный илеит). Пациентам с тяжелой (геморрагической) диареей необходимо немедленно отменить препарат.

Непереносимость фруктозы

Роаккутан ^® содержит сорбит. Пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы не рекомендуется принимать этот препарат.

Группы повышенного риска

Пациентам с сахарным диабетом, ожирением, алкоголизмом или нарушениями жирового обмена при лечении изотретиноином может потребоваться более частый контроль уровня глюкозы в сыворотке крови и / или липидов. Сообщалось о повышении уровня сахара в крови натощак и диагностику новых случаев сахарного диабета во время лечения изотретиноином.

Беременность

Беременность является абсолютным противопоказанием для применения препарата Роаккутан^®(см. Раздел «Противопоказания»). Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение одного месяца после лечения. Если, несмотря на меры предосторожности, беременность возникает в тот период, когда женщина принимает Роаккутан ^®,или в течение месяца после окончания терапии, существует очень большой риск тяжелых и серьезных пороков развития плода.

Пороки развития плода, связанные с действием изотретиноина, включают нарушения со стороны центральной нервной системы (гидроцефалия, пороки / аномалии развития мозжечка, микроцефалия), пороки развития лица, волчья пасть, аномалии наружного уха (отсутствие наружного уха, малый или отсутствует наружный слуховой проход), пороки развития глаз (микрофтальмия), аномалии сердца и сосудов (конотрункальному пороки сердца, такие как тетрада Фалло, транспозиция магистральных сосудов, дефекты перегородок), аномалии тимуса и паращитовидных желез. Кроме того, увеличивается риск самопроизвольных выкидышей.

При наступлении беременности у женщины, которая проходит лечение изотретиноином, терапию следует прекратить и обратиться к врачу, который специализируется и имеет опыт в области тератологии, для оценки состояния и консультации.

Кормления грудью.

Из-за высокой липофильностью изотретиноина существует большая вероятность того, что он выделяется в грудное молоко. За возможных побочных эффектов у ребенка, связанные с действием препарата через грудное молоко, применение препарата Роаккутан^® противопоказано женщинам в период кормления грудью (см. Раздел «Противопоказания»).

Фертильность

Изотретиноин в терапевтических дозах не влияет на количество, подвижность и морфологию сперматозоидов и не ставит под угрозу формирование и развитие эмбриона со стороны мужчин, принимающих изотретиноин.

Препарат Роаккутан ^® потенциально может влиять на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.

Во время лечения и редко после него у некоторых пациентов наблюдалось снижение остроты сумеречного зрения (см. Разделы «Побочные реакции», «Особенности применения»). Поскольку у некоторых лиц эти явления возникали внезапно, пациентам следует сообщить о возможности возникновения этой проблемы и предупредить о необходимости соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с механизмами.

Очень редко сообщалось о случаях сонливости, головокружение, нарушение зрения. Пациентов следует предупредить, что при возникновении указанных симптомов им не следует управлять автотранспортом, работать с механизмами или заниматься деятельностью, которая может подвергать их или окружающих опасности.

Стандартный режим дозирования.

Лечение изотретиноином должен назначать и проводить только врач, имеющий опыт применения системных ретиноидов для лечения тяжелых акне и в полной мере знаком с рисками терапии ретиноидами и требованиями к мониторингу состояния пациентов.

Капсулы принимают во время еды 1-2 раза в день.

Взрослые (включая подростков и лиц пожилого возраста). Лечение следует начинать с дозы 0,5 мг/кг в сутки. Терапевтический ответ на изотретиноин и некоторые побочные реакции зависят от дозы и различны у разных пациентов. В связи с этим необходима индивидуальная коррекция дозы во время лечения. У большинства больных доза колеблется от 0,5 до 1 мг/кг массы тела в сутки.

Долговременная ремиссия и частота рецидива более связаны с общей назначенной дозой, чем с продолжительностью лечения или суточной дозой. Доказано, что не следует ожидать дополнительной пользы при применении курсовой дозы выше 120-150 мг/кг. Длительность терапии зависит от суточной дозы. Для достижения ремиссии обычно достаточно курса лечения 16-24 недели.

У большинства больных акне полностью исчезают после однократного курса лечения. При выраженном рецидиве следует провести повторный курс лечения Роаккутан ^® в той же самой суточной и курсовой дозе, как и первый. Поскольку улучшаться состояние может в течение 8 недель после окончания лечения, повторный курс следует назначать не ранее истечения этого срока.

Дозирование в особых случаях.

Пациенты с почечной недостаточностью. Больным с тяжелой почечной недостаточностью лечение следует начинать с меньшей дозы (например, 10 мг/сут), а дальше - увеличивать до 1 мг/кг / сут или до максимальной переносимой дозы (см. Раздел «Особенности применения»).

Пациенты с непереносимостью. Больным, у которых появляется тяжелая непереносимость рекомендованной дозы, лечение можно продолжать в более низкой дозе. В таком случае продолжительность терапии будет больше, а риск рецидива выше. С целью достижения максимально возможной эффективности необходимо применять наивысшую переносимую дозу.

Дети.

Роаккутан ^® не следует применять для лечения акне в препубертатный период, препарат не рекомендуется детям до 12 лет в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности.

Изотретиноин является производным витамина А. Хотя острая токсичность изотретиноина низкая, в случае непреднамеренного передозировки могут появиться признаки гипервитаминоза А. Проявления острой токсичности витамина А включают тяжелый головную боль, тошноту или рвоту, сонливость, раздражительность, зуд. Симптомы случайного или преднамеренного передозировки изотретиноином, вероятно, могут быть похожими. Эти симптомы обратимы и исчезают без необходимости лечения.

Некоторые побочные эффекты изотретиноина зависят от дозы. Обычно побочные реакции носят обратимый характер после коррекции дозы или отмены препарата, но некоторые могут сохраняться после прекращения лечения. Симптомами, о которых наиболее часто сообщалось при применении изотретиноина, является сухость кожи, слизистых оболочек, в том числе губ (хейлит), носовой полости (кровотечения из носа), глаз (конъюнктивит).

Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100,

Инфекции:Очень редко - грамположительные бактериальные инфекции кожи и слизистых оболочек.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто - анемия, ускорение СОЭ, тромбоцитопения, тромбоцитоз; часто - нейтропения; очень редко - лимфаденопатия.

Со стороны иммунной системы: редко - аллергические реакции со стороны кожи, анафилактические реакции, реакции гиперчувствительности.

Расстройства обмена веществ, метаболизма: очень редко - сахарный диабет, гиперурикемия.

Психические расстройства: редко - депрессия, усиление депрессии, склонность к агрессии, тревожность, изменения настроения; очень редко - нарушения поведения, психотические расстройства, попытки самоубийства, самоубийство.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль очень редко - доброкачественная внутричерепная гипертензия, судороги, сонливость, головокружение.

Со стороны органа зрения: очень часто - блефарит, конъюнктивит, сухость глаз, раздражение глаз очень редко - нечеткость зрения, катаракта, нарушение цветовосприятия, непереносимость контактных линз, помутнение роговицы, снижение остроты сумеречного зрения, кератит, отек соска зрительного нерва (как проявление доброкачественной внутричерепной гипертензии), фотофобия, нарушения зрения.

Со стороны органов слуха и лабиринта: очень редко - нарушение слуха.

Сосудистые расстройства: очень редко - васкулит (например гранулематоз Вегенера, аллергический васкулит).

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто - носовые кровотечения, сухость в носу, назофарингит; очень редко - бронхоспазм (особенно у пациентов с астмой), дисфония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень редко - колит, илеит, сухость в горле, желудочно-кишечные кровотечения, геморрагическая диарея, воспалительные заболевания кишечника, тошнота, панкреатит. Также сообщалось о случаях тяжелой диареи (см. Раздел «Особенности применения»).

Гепатобилиарной системы: очень часто - повышение трансаминаз (см. Раздел «Особенности применения»); очень редко - гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - хейлит, дерматит, сухость кожи, локализованное шелушение, зуд, эритематозная сыпь, травматичность кожи (риск повреждений при трении) редко - алопеция очень редко - фульминантные формы акне, обострение акне (гиперемия акне), эритема (лицо), сыпь, нарушения со стороны волос, гирсутизм, ониходистрофия, паронихий, фотосенсибилизация, пиогенная гранулема, гиперпигментация кожи, повышенная потливость; частота неизвестна - мультиформная эритема, синдром Стивенса - Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костей, мышц и соединительной ткани: очень часто - артралгия, миалгия, боль в спине (особенно у детей и подростков); очень редко - артрит, кальциноз (кальцификация связок и сухожилий), преждевременное закрытие зон роста эпифизов, экзостозы, гиперостоз, уменьшение плотности костной ткани, тендинит; частота неизвестна - рабдомиолиз.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень редко - гломерулонефрит.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: частота неизвестна - нарушение половой функции, в том числе эректильная дисфункция и снижение либидо, гинекомастия, вульвовагинальные сухость.

Общие расстройства: очень редко - грануляции ткани (повышенное формирования), усталость.

Лабораторные показатели: очень часто - гипертриглицеридемия, снижение уровня липопротеидов высокой плотности; часто - гиперхолестеринемия, гипергликемия, гематурия, протеинурия очень редко - повышение КФК в крови.

3 года.

Хранить в недоступном для детей месте.

Хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке для защиты от света.

10 капсул по 10 мг или 20 мг в блистерах из ПВХ / ПЭ / ПВДХ / фольги алюминиевой или ПВХ / ПВДХ / фольги алюминиевой. 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Адрес

Вурмисвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария

Виадуктштрассе 33, 4051 Базель, Швейцария