Астин

табл. п / о 10 мг, № 30

• Аторвастатин 10 мг

табл. п / о 20 мг, № 10, № 30

• Аторвастатин 20 мг

Фармакодинаміка. Аторвастатин - гіполіпідемічний лікарський засіб, селективний конкурентний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази. Більш ефективний, ніж інші групи статинів. У пацієнтів з гіперхолестеринемією і гіпертригліцеридемією ефективно знижує рівень загального холестерину (на 30-46%), ХС ЛПНЩ (на 41-61%), ТГ (на 14-33%), аполіпротеіна В (на 34-50%) в сироватці крові , сприяє підвищенню рівня холестерину ЛПВЩ і аполіпопротеїну А-1. Ці результати реєструються у пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією і змішаною гіперліпідемією, в тому числі хворих на інсулінозалежний цукровий діабет.

Первинний терапевтичний ефект зазвичай проявляється протягом 2 тижнів з моменту початку лікування, максимальний - через 4 тижні, і зберігається при постійній підтримуючої терапії. Зниження рівня ХС ЛПНГ більше залежить від дози препарату, ніж від його системної концентрації.

Фармакокінетика. Після прийому всередину аторвастатин швидко абсорбується у шлунково-кишковому тракті, ступінь абсорбції зростає пропорційно прийнятій дозі. Cmax в плазмі крові досягається через 1-2 ч. Абсолютна біодоступність низька (приблизно 12%), системна доступність інгібуючої активності відносно ГМГ-КоА-редуктази - приблизно 30%. Застосування препарату разом з їжею знижує швидкість та ступінь абсорбції аторвастатину приблизно на 25 і 9% відповідно, однак це суттєво не впливає на вираженість його гіполіпідемічної дії. Чи не менше 98% аторвастатину зв'язується з білками плазми крові. Аторвастатин метаболізується цитохромом P450 3A4 до активних орто- та парагідроксильованих метаболітів, з якими пов'язано приблизно 70% його фармакологічної активності. Аторвастатин та його метаболіти виводяться в основному з жовчю; <2% - виводиться з сечею. Т½ аторвастатину - приблизно 14 год, однак Т½ інгібуючого ефекту щодо ГМГ-КоА-редуктази становить 20-30 год завдяки дії активних метаболітів.

Гіполіпідемічні ефекти аторвастатину суттєво не відрізняються у пацієнтів різних вікових груп, незважаючи на те що при прийомі в рівних дозах його Cmax і AUC у здорових добровольців старшої вікової групи (> 65 років) вище, ніж у молодих пацієнтів. У жінок Cmax аторвастатину в плазмі крові приблизно на 20% вище, а значення AUC - на 10% нижче, ніж у чоловіків, однак відмінності щодо впливу на ступінь зниження рівня ХС ЛПНЩ при лікуванні аторвастатином пацієнтів обох статей не виявлено.

При захворюванні нирок ступінь зниження рівня ХС ЛПНЩ в плазмі крові під впливом аторвастатину не змінюється, тому немає необхідності в корекції дози для таких хворих. Гемодіаліз не робить істотного стимулюючого впливу на кліренс аторвастатину, оскільки препарат значною мірою зв'язується з білками плазми крові. Концентрація аторвастатину в плазмі крові може різко (у 4-16 разів) підвищуватися у пацієнтів з цирозом та деякими іншими тяжкими захворюваннями печінки.

як доповнення до дієти для лікування пацієнтів з підвищеним рівнем загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, аполіпопротеїну В, ТГ, з метою підвищення ХС ЛПНЩ у хворих з первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготна спадкова і неспадкова гіперхолестеринемія), комбінованою (змішаною) гіперліпідемією (тип IIa і IIb за Фредриксоном), підвищеним рівнем тригліцеридів в сироватці крові (тип IV за Фредриксоном) і у хворих з дисбеталіпопротеїнемією (тип ІІІ за Фредриксоном) у випадках, коли дієта не забезпечує належного ефекту.

Для зниження рівня загального холестерину і ХС ЛПНЩ у хворих з гомозиготною родинною гіперхолестеринемією, коли дієта й інші немедикаментозні засоби не забезпечують належного ефекту.

Пацієнтам без клінічних проявів серцево-судинних захворювань, з наявністю або відсутністю дисліпідемії, у яких в наявності кілька факторів ризику розвитку серцево-судинних захворювань, таких як куріння, АГ, цукровий діабет, низький рівень ХС ЛПВЩ або наявність в сімейному анамнезі інформації про серцево-судинних захворювань в молодому віці з метою:

• зменшення ризику фатальних проявів ішемічної хвороби серця і нефатального інфаркту міокарда;
• зниження ризику виникнення інсульту;
• зниження ризику виникнення стенокардії і необхідності виконання процедур реваскуляризації міокарда.

У пацієнтів з клінічними симптомами коронарних захворювань аторвастатин показаний для:

• зниження ризику розвитку нефатального інфаркту міокарда;
• зниження ризику розвитку фатального та нефатального інсульту;
• зниження ризику при проведенні процедур реваскуляризації;
• зниження ризику госпіталізації з приводу застійної серцевої недостатності;
• зниження ризику виникнення стенокардії.

Діти у віці 10-17 років

Астин призначається додатково до дієти для зниження рівня загального холестерину, холестерину ЛПНЩ і аполіпротеіна В у хлопчиків і дівчаток у постменархіальний період, у віці 10-17 років з гетерозиготною спадковою гіперхолестеринемією, навіть за умови дотримання адекватної дієти, якщо:

а) рівень ХС ЛПНГ залишається ≥190 мг/дл або

б) рівень ХС ЛННП залишається ≥160 мг/дл і:

• в сімейному анамнезі наявність серцево-судинних захворювань у молодому віці;
• у хворих дітей визначаються ≥2 інших факторів ризику виникнення серцево-судинних захворювань.

перед початком терапії Астином пацієнта необхідно перевести на дієту з низьким вмістом ліпідів, і такої дієти слід дотримуватися протягом усього терапії препаратом.

Рекомендована початкова доза Астин становить 1 таблетка по 10 мг/добу. Можна підвищити добову дозу Астин до 80 мг залежно від бажаного ефекту. Астин слід приймати 1 раз на добу, в будь-який час доби, незалежно від прийому їжі. Стартову і підтримує дози підбирають індивідуально. Через 2-4 тижні лікування та / або після титрування дози Астин необхідно перевірити рівень ліпопротеїдів і, залежно від результатів аналізу, відповідно відкоригувати дозування препарату.

Первинна гіперхолестеринемія та комбінована (змішана) гіперліпідемія. Для більшості пацієнтів ефективною є доза 10 мг/добу. Терапевтичний ефект досягається протягом 2 тижнів, максимальний - протягом 4 тижнів. Ефект підтримується протягом тривалого лікування.

Гомозиготна спадкова гіперхолестеринемія

У більшості пацієнтів з гомозиготною спадковою гіперхолестеринемією оптимальний ефект спостерігається при прийомі добової дози 80 мг Астин 1 раз на добу, що забезпечує зниження ХС ЛПНЩ на> 15% (18-45%).

Гетерозиготна спадкова гіперхолестеринемія в педіатричній практиці (діти у віці 10-17 років)

Рекомендовано призначати Астин в початковій дозі по 10 мг 1 раз на добу. Максимальна рекомендована доза становить 20 мг 1 раз на добу (дози, що перевищують 20 мг, не вивчались у пацієнтів цієї вікової групи). Дозу визначають індивідуально, залежно від мети лікування. Через кожні 4 тижні чи більше необхідно коригувати дозу препарату.

Застосування для лікування пацієнтів з печінковою недостатністю. (Див. Побічна дія, Особливості застосування).

Застосування для лікування пацієнтів з нирковою недостатністю. Захворювання нирок не впливають на концентрацію аторвастатину чи зниження рівня ХС ЛПНЩ в плазмі крові. Тому немає необхідності в коригуванні дози.

Застосування для лікування осіб похилого віку. Відмінності в безпеці, ефективності чи досягненні мети в лікуванні гіперхолестеринемії у осіб похилого віку та пацієнтів інших вікових груп відсутні.

Застосування в комбінації з іншими лікарськими засобами

При необхідності одночасного застосування аторвастатину та циклоспорину доза аторвастатину не повинна перевищувати 10 мг (див. Особливості застосування, Взаємодія).

Астин протипоказаний пацієнтам при гіперчутливості до будь-якого компонента препарату, при захворюваннях печінки в гострій фазі або при стійкому підвищенні (невідомого генезу) рівня трансаміназ у сироватці крові в ≥3 раз, а також вагітним, жінкам, які годують груддю, або жінкам репродуктивного віку, які не використовують ефективних методів контрацепції. Астин можна призначати жінкам репродуктивного віку лише тоді, коли можливість завагітніти малоймовірна і жінка проінформована про потенційно небажані наслідки для плода.

аторвастатин зазвичай добре переноситься. Побічні ефекти в більшості випадків легкого ступеня тяжкості та транзиторні.
Найбільш частими побічними ефектами (≥1%), асоційованими з прийомом аторвастатину у пацієнтів, що приймали участь в контрольованих клінічних дослідженнях, були:

• порушення психіки: безсоння;
• порушення функції центральної нервової системи: головний біль;
• порушення функції шлунково-кишкового тракту: нудота, діарея, біль у черевній порожнині, диспепсія, запор, метеоризм;
• порушення функції опорно-рухової системи та сполучної тканини: міалгія;
• загальні порушення: астенія.

Про нижченаведених додаткових побічні ефекти повідомлялося під час проведення клінічних досліджень аторвастатину:

• порушення метаболізму і засвоєння їжі: гіпоглікемія, гіперглікемія, анорексія;
• порушення функції центральної нервової системи: периферична невропатія, парестезія;
• порушення функції шлунково-кишкового тракту: панкреатит, блювання;
• порушення функції печінки та жовчного міхура: гепатит, холестатична жовтяниця;
• порушення функції опорно-рухової системи та сполучної тканини: міопатія, міозит, судоми;
• шкіра і сполучна тканина: алопеція, свербіж, висипи на шкірі;
• порушення функції репродуктивної системи: імпотенція.

Не всі вищевказані побічні ефекти були викликані причиною, пов'язаної з терапією аторвастатином.

Діти у віці 10-17 років.

У пацієнтів, які отримували аторвастатин, спостерігалися побічні реакції, подібні до тих, що спостерігалися у осіб, які отримували плацебо. Найбільш поширеними побічними ефектами, які відзначалися в обох групах, були інфекції.

У постмаркетингових спостереженнях повідомлялося про такі побічні реакції:

• порушення функції системи крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія;
• порушення функції імунної системи: алергічні реакції (в тому числі анафілактичний шок);
• ушкодження, отруєння та ускладнення: розрив сухожилля;
• порушення метаболізму і засвоєння їжі: збільшення маси тіла;
• порушення функції центральної нервової системи: гіпестезія, амнезія, запаморочення, дисгевзія;
• порушення функції органу слуху: шум у вухах;
• шкіра і підшкірна клітковина: синдром Стівена - Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, ексудативна мультиформна еритема, бульозні дерматити, кропив'янка;
• порушення функції опорно-рухової системи та сполучної тканини: рабдоміоліз, артралгія, біль у спині;
• загальні порушення: біль у грудях, периферичний набряк, нездужання, втома.

Вплив на печінку. Як і при застосуванні інших гіполіпопротеїнемічних лікарських засобів цієї групи, при лікуванні Астином може відбуватися помірне підвищення активності трансаміназ сироватки крові (в 3 рази більше, ніж верхній рівень норми). Показники функції печінки слід визначати перед початком лікування і періодично контролювати протягом курсу лікування. Пацієнтам, у яких виявляються порушення функції печінки, необхідно визначити показники її функції. Особам, у яких спостерігається підвищення активності трансаміназ, слід перебувати під контролем лікаря до тих пір, поки ці показники не повернуться до нормальних. У тих випадках, коли показники АлАТ і АсАТ більше ніж у 3 рази перевищують норму, рекомендовано знизити дозу аторвастатину або припинити лікування. Астин може викликати підвищення активності трансаміназ.

Астин слід з обережністю призначати пацієнтам, які вживають алкоголь і / або мають захворювання печінки в анамнезі. Хвороби печінки в активній фазі чи підвищення активності трансаміназ із невідомої причини є протипоказанням для призначення Астин.

Вплив на скелетні м'язи. Повідомлялося про виникнення міалгії у пацієнтів, які приймали аторвастатин. Під міопатією слід розуміти біль у м'язах або слабкість м'язів у поєднанні зі зростанням рівня креатинфосфокінази в 10 разів. Імовірність виникнення цього стану необхідно розглядати у пацієнтів з дифузною міалгією, болем або слабкістю м'язів і / або суттєвим підвищенням рівня креатинфосфокінази.

У випадках з невідомої болем або слабкістю м'язів, особливо коли це супроводжується нездужанням і лихоманкою, пацієнтам слід негайно звернутися до лікаря. Лікування аторвастатином необхідно припинити у випадках значного підвищення активності КФК або при діагностованою

або передбачуваної міопатії. Ризик виникнення міопатії під час лікування препаратами цієї групи зростає при одночасному застосуванні циклоспорину, фібратів, еритроміцину, нікотинової кислоти або азольних протигрибкових препаратів. Деякі з цих препаратів є інгібіторами метаболізму P450 3A4 і / або транспортування препарату. CYP 3A4 - це первинний гепатоізофермент, що сприяє біотрансформації аторвастатину. Лікарю необхідно зважити потенційну користь / ризик одночасного застосування аторвастатину та фабратов, еритроміцину, імуносупресивних препаратів, протигрибкових лікарських засобів і нікотинової кислоти в гіполіпідемічних дозах. Протягом перших місяців лікування і в період підвищення дози препаратів необхідно уважно стежити за станом пацієнтів. Таким чином, слід призначати меншу початкову та підтримуючу дозу аторвастатину при його одночасному застосуванні з наведеними вище лікарськими засобами. У таких випадках рекомендовано періодично перевіряти рівень креатинфосфокінази, але це не виключає можливості виникнення тяжкої міопатії. Аторвастатин може викликати підвищення активності креатинфосфокінази.

Як і при застосуванні інших препаратів цього класу, під час терапії аторвастатином повідомлялося про поодинокі випадки розвитку рабдоміолізу і вторинної ниркової недостатності, викликаних міоглобінурією. Лікування аторвастатином необхідно тимчасово припинити у всіх пацієнтів з раптовим погіршенням стану, яке нагадує міопатію або при наявності факторів схильності до виникнення вторинної ниркової недостатності, викликаної рабдомиолизом (наприклад важкі гострі інфекційні захворювання, гіпотонія, обширне оперативне втручання, травма, серйозні порушення обміну речовин, ендокринні порушення, дисбаланс електролітів, неконтрольовані судоми).

Геморагічний інсульт. Ризик повторного геморагічного інсульту у пацієнтів, в анамнезі яких вже був геморагічний інсульт, підвищується. У пацієнтів, які приймають аторвастатин в дозі 80 мг, рідше виникають інсульти будь-якого типу і випадки ІХС.

Застосування в період вагітності та годування груддю. Астин протипоказаний в період вагітності та годування груддю.

Діти. Контрольовані клінічні дослідження аторвастатину у пацієнтів з гетерозиготною спадковою гіперхолестеринемією <10 років не проводилися.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Невідома.

Ризик виникнення міопатії під час лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази підвищується при одночасному застосуванні циклоспорину, фабратов, нікотинової кислоти або інгібіторів цитохрому P450 3A4 (наприклад еритроміцину, азольних протигрибкових препаратів).

Інгібітори цитохрому P450 3A4

Аторвастатин метаболізується за допомогою цитохрому P450 3A4. Одночасне застосування аторвастатину з інгібіторами цитохрому P450 3A4 може призвести до підвищення концентрації аторвастатину в плазмі крові. Сила взаємодії та потенціювання ефекту залежить від варіабельності дії на цитохром P450 3A4.

Інгібітори перенесення. Аторвастатин та його метаболіти є субстратами транспортного білка ОАТР1В1. Інгібітори ОАТР1В1 (наприклад циклоспорин) можуть підвищувати біодоступність аторвастатину. Одночасне застосування 10 мг аторвастатину та циклоспорину (5,2 мг/кг маси тіла на добу) призводить до підвищення експозиції аторвастатину в 7,7 рази.

Еритроміцин / кларитроміцин. При одночасному застосуванні аторвастатину та еритроміцину (500 мг 4 рази на добу) або кларитроміцину (500 мг 2 рази на добу), які є інгібіторами цитохрому P450 3A4, підвищується концентрація аторвастатину в плазмі крові.

Інгібітори протеази. Внаслідок одночасного застосування аторвастатину та інгібіторів протеази, загальновідомих інгібіторів цитохрому P450 3A4, концентрація аторвастатину в плазмі крові підвищується.

Дилтіазем. Одночасний прийом аторвастатину (40 мг) і ділтіазепама (240 мг) сприяє підвищенню концентрації аторвастатину в плазмі крові.

Циметидин. Ознак взаємодії аторвастатину та циметидину не виявлено.

Ітраконазол.Одновременное застосування аторвастатину (20 і 40 мг) та ітраконазолу (200 мг) супроводжувалось підвищенням показника AUC аторвастатину.

Грейпфрутовий сік. Містить один або більше компонентів, що інгібують CYP 3A4 і можуть підвищувати концентрацію аторвастатину в плазмі крові, особливо при вживанні соку понад 1,2 л/добу.

Індуктори цитохрому P450 3A4

Одночасне призначення аторвастатину та індукторів цитохрому P450 3A4 (наприклад ефавіренз, рифампіцин) може сприяти зниженню концентрації аторвастатину в плазмі крові. Відзначено подвійний механізм дії рифампіцину (індукція цитохрому P450 3A4 і ингибиция ферменту-переносника ОАТР1В1 в печінці), рекомендовано призначати аторвастатин одночасно з рифампіцином, тому що прийом аторвастатину після прийому рифампіну призводить до зниження рівня аторвастатину в плазмі крові.

Антациди. Одночасне пероральне застосування аторвастатину і пероральної суспензії антацидного препарату, що містить магнію і алюмінію гідроксиди, супроводжується зниженням рівнів аторвастатину в плазмі крові на 35%. При цьому гіполіпідемічна дія аторвастатину не змінювався.

Антипірин. Внаслідок того, що аторвастатин не впливає на фармакокінетику антипірину, можливість взаємодії з іншими лікарськими засобами, які засвоюються тими ж цитохромними изоферментами, малоймовірна.

Колестипол. Концентрація аторвастатину в плазмі крові знизилася (приблизно на 25%) при одночасному застосуванні аторвастатину і колестипола. При цьому гіполіпідемічна дія комбінації аторвастатину і колестипола перевищувало ефективність, відзначаємо при застосуванні кожного з цих препаратів окремо.

Дигоксин. Багаторазовий одночасний прийом дигоксину та 10 мг аторвастатину не супроводжувався підвищенням рівноважної концентрації дигоксину в плазмі крові. Разом з тим застосування дигоксину та 80 мг аторвастатину призвело до підвищення концентрації дигоксину приблизно на 20%. Пацієнтам, які приймають дигоксин, необхідно перебувати під контролем лікаря.

Азитроміцин. Одночасне призначення аторвастатину (10 мг/добу) і азитроміцину (500 мг 1 раз на добу) не супроводжувалось змінами концентрації аторвастатину в плазмі крові.

Оральні контрацептиви. Одночасне застосування аторвастатину і пероральних контрацептивів, до складу яких входить норетіндрон і етинілестрадіол, супроводжувалося підвищенням показників AUC для цих препаратів відповідно на 30 і 20%. Цей факт підвищення необхідно враховувати при виборі перорального контрацептиву для жінок, які приймають аторвастатин.

Варфарин. Клінічно значущої взаємодії аторвастатину з варфарином не виявлено.

Амлодипін. У здорових людей одночасне застосування 80 мг аторвастатину та 10 мг амлодипіну супроводжувалось підвищенням концентрації аторвастатину в плазмі крові приблизно на 18% і не мало клінічного значення.

Інші лікарські засоби. Клінічні дослідження показали, що одночасне застосування аторвастатину і гіпотензивних препаратів, його застосування під час естроген терапії не супроводжувалось клінічно значимими побічними ефектами. Досліджень взаємодії з іншими препаратами не проводилось.

специфічного лікування при передозуванні Астин немає. Терапія симптоматична і підтримуюча. Оскільки Астин екстенсивно зв'язується з білками плазми крові, гемодіаліз суттєво не підвищує кліренс аторвастатину.

в сухому місці при температурі не вище 25 °C.