Аромазин таблетки вкриті цукровою оболонкою по 25 мг 2 блістера по 15 шт

Фармакодинаміка. екземестан є незворотнім стероїдних інгібітором ароматази, подібним за хімічною структурою природного речовини андростендіону. у жінок в постменопаузі естрогени продукуються переважно шляхом перетворення андрогенів в естрогени під впливом ферменту ароматази в периферичних тканинах. блокування утворення естрогенів шляхом інгібування ароматази є ефективним і селективним методом лікування гормонозалежного раку молочної залози у жінок в постменопаузі. у жінок в постменопаузі екземестан достовірно знижує концентрацію естрогену в сироватці крові, починаючи з дози 5 мг; максимальне зниження (90%) досягається при застосуванні в дозі 10-25 мг. у пацієнток в постменопаузі з діагнозом рак молочної залози, які отримували препарат в дозі 25 мг/добу щоденно, загальний рівень активності ароматази знижувався на 98%.

Екземестан не володіє прогестагенной та естрогенної активності. Незначну андрогенную активність, імовірно пов'язану з 17-гідродеріватівом, відзначали переважно при застосуванні препарату в високих дозах. В ході досліджень з тривалим щоденним прийомом екземестан не впливав на синтез таких гормонів, як кортизол і альдостерон, рівень яких змінювався до або після тесту з АКТГ; цим була продемонстрована селективність щодо інших ферментів, які беруть участь в гормональному обміні. У зв'язку з цим немає необхідності в призначенні замісної терапії ГКС і мінералокортикоїдами. Незначне підвищення рівнів лютеїнізуючого гормону і фолікулостимулюючого гормону в сироватці крові відзначають навіть при застосуванні препарату в низьких дозах. Цей ефект, однак, є очікуваним для препаратів цієї фармакологічної групи; ймовірно, він розвивається за принципом зворотного зв'язку на рівні гіпофіза: зниження концентрації естрогенів стимулює секрецію в гіпофізі гонадотропінів (в тому числі та у жінок в постменопаузі).

Фармакокінетика. Абсорбція. Після прийому екземестан швидко абсорбується. Доза поглинається зі шлунково-кишкового тракту, висока. Абсолютною біологічної доступності не виявлено, хоча поширення повинно бути обмежено ефектом першого проходження. При одноразовому прийомі дози 25 мг середній рівень в плазмі крові досягає максимуму через 2 години та становить 18 нг / мл. Одночасне застосування препарату з їжею підвищує його біодоступність на 40%.

Розподіл. Обсяг розподілу екземестану без корекції на пероральну біодоступність 20 000 л. Фармакокінетика екземестану є лінійною і кінцеве час Т _½ становить 24 год. Зв'язування з білками плазми крові становить 90% і не залежить від концентрації. Екземестан і його метаболіти зв'язуються з еритроцитами. Екземестан не накопичується непередбачених шляхом після застосування повторних доз.

Метаболізм і екскреція. Екземестан метаболізується шляхом окислення метиленової групи (6) за участю ізоферменту CYP ЗА4 і / або шляхом відновлення 17-кетогрупи за участю альдокеторедуктаз і подальшої кон'югації. Кліренс екземестану становить 500 л / год без корекції щодо пероральної біодоступності. Відносно інгібування ароматази ці метаболіти або неактивні, або менш активні, ніж вихідна сполука. Кількість препарату в незміненому вигляді, що виділяється з сечею, становить 1% дози. Однакова кількість (40%) екземестану, міченого ізотопом ¹⁴ C, виділялося з сечею та калом протягом тижня.

спеціальні групи

Вік. Суттєвою кореляції між системної експозицією препарату Аромазин і віком пацієнтів не виявлено.

Пацієнти з порушенням функції нирок і печінки - див. Особливості застосування.

Ад'ювантна терапія у жінок з інвазивним раком молочної залози ранніх стадій з позитивною пробою на естрогенових рецепторів в період постменопаузи після 2-3 років початкової ад'ювантноїтерапії тамоксифеном.

Лікування поширеного раку молочної залози у жінок з природним або індукованим постменопаузальним статусом, у яких виявлено прогресування хвороби після терапії антиестрогенами. Чи не продемонстрована ефективність у пацієнток з негативною пробою на естрогенових рецепторів.

Дорослі та пацієнтки похилого віку

Аромазин рекомендується приймати по 25 мг 1 раз на добу, щодня, бажано після їди.

У хворих на рак молочної залози на ранніх стадіях лікування аромазина має тривати до завершення 5-річної ад'ювантної гормональної терапії (продовження терапії препаратом Аромазин після застосування тамоксифену) або до виникнення рецидиву пухлини.

У пацієнток з поширеним раком молочної залози лікування аромазина слід продовжувати до тих пір, поки прогресування пухлини очевидно.

Пацієнткам з недостатністю функції печінки або нирок корекція дози не потрібна.

Аромазин протипоказаний пацієнткам з гіперчутливістю до активного інгредієнта препарату або будь-якого іншого компоненту препарату. препарат також протипоказаний в передменопаузальному період, в період вагітності та годування груддю.

Аромазин в цілому переносився добре у всіх дослідженнях і клінічних дослідженнях при застосуванні дози 25 мг/добу; побічні явища були зазвичай слабкі або помірні.

Частота припинення лікування в зв'язку з побічними явищами становила 7,4% у пацієнток з раком молочної залози на ранній стадії, які отримували лікування аромазина після початкової ад'ювантноїтерапії тамоксифеном. Найбільш поширеними побічними явищами були припливи (22%), артралгія (18%) і стомлюваність (16%).

Частота припинення лікування в зв'язку з побічними явищами становила 2,8% в загальній популяції хворих з поширеним раком молочної залози. Найбільш поширеними побічними явищами були припливи (14%) і нудота (12%).

Більшість побічних явищ може пояснюватися нормальними фармакологічними наслідками блокування естрогену (наприклад припливи).

Нижче представлені побічні ефекти з боку різних органів і систем організму, згруповані за частотою виникнення (дуже часто (10%), часто (1%, але ≤10%), нечасто (0,1%, але ≤1%), рідко ( 0,01%, але ≤0,1%).

Порушення метаболізму і обміну речовин: часто - анорексія.

Порушення з боку психіки: дуже часто - безсоння, депресія.

Неврологічні розлади: дуже часто - головний біль, запаморочення; часто - зап'ястний тунельний синдром; нечасто - сонливість.

Судинні розлади: дуже часто - припливи.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто - нудота, біль в животі; часто - блювання, запор, диспепсія, діарея.

З боку гепатобіліарної системи: дуже часто - підвищення рівня печінкових ферментів, підвищення рівня білірубіну, ЛФ в крові.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини: дуже часто - підвищена пітливість; часто - висип, алопеція.

Розлади з боку кістково-м'язової системи: дуже часто - біль в суглобах і м'язах (артралгія, в меншій мірі - біль в кінцівках, спині, остеоартрит, артрит, міалгія, скутість в суглобах), часто - остеопороз, переломи.

Загальні розлади: дуже часто - стомлюваність; часто - периферичні набряки, нечасто - астенія.

З боку системи крові та лімфатичної системи: у пацієнтів з поширеним раком молочної залози рідко повідомлялося про тромбоцитопенії і лейкопенії.

Епізоди зниження кількості лімфоцитів відзначалися приблизно у 20% пацієнток, які приймали Аромазин, зокрема у пацієнток з уже існуючою лимфопенией, однак середня кількість лімфоцитів протягом досить тривалого періоду у цих пацієнток істотно не змінювалося; також не відзначено підвищення захворюваності на вірусні інфекції. Такі ефекти не виявляли у пацієнток з раком молочної залози на ранніх стадіях.

В рамках дослідження початковій стадії раку молочної залози частота ішемічних кардіальних ускладнень у групах лікування екземестаном і тамоксифеном склала 4,5 і 4,2% відповідно. Значної різниці не виявлено ні для одного з окремих серцево-судинних ускладнень, в тому числі артеріальної гіпертензії (9,9% в порівнянні з 8,4%), інфаркту міокарда (0,6% в порівнянні з 0,2%) і серцевої недостатності (1,1% в порівнянні з 0,7%). Також мали місце вагінальна геморагія (4% в порівнянні з 5,3%), рак інших органів на початковій стадії (3,6% в порівнянні з 5,3%), тромбоемболії (0,7% в порівнянні з 0,8% ).

Екземестан був пов'язаний з великою кількістю випадків гіперхолестеринемії в порівнянні з тамоксифеном (3,7% в порівнянні з 2,1%).

В рамках дослідження початковій стадії раку молочної залози виразка шлунка відзначалася з дещо більшою частотою в групі екземестану порівняно з групою тамоксифену (0,7% в порівнянні з 0,1%). Більшість пацієнтів з виразкою шлунка одночасно з терапією екземестаном отримували супутнє лікування НПЗП та / або мали виразку в анамнезі.

постмаркетинговий досвід

З боку імунної системи: нечасто - підвищена чутливість.

З боку нервової системи: часто - парестезії.

З боку гепатобіліарної системи: рідко - гепатит, холестатичний гепатит.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: часто - кропив'янка, свербіж; рідко - гострий генералізований екзантематозний пустульоз.

До початку лікування інгібіторами ароматази слід проводити оцінку рівнів 25-гідрокси вітаміну d в організмі, оскільки часто виникає важкий дефіцит, пов'язаний з ранніми стадіями раку молочної залози. жінкам з дефіцитом вітаміну d необхідно отримувати його додатково.

З огляду на механізм дії, Аромазин не слід призначати жінкам з предменопаузальном ендокринних статусом. Тому в прийнятних клінічних випадках необхідно встановити постменопаузальний статус шляхом оцінки рівнів ЛГ, ФСГ і естрадіолу.

З огляду на, що Аромазин є препаратом, сильно знижує рівень естрогену, можна очікувати зниження мінеральної щільності кісток. Під час ад'ювантної терапії препаратом у пацієнтів з остеопорозом або ризиком його виникнення, на початку лікування слід оцінити параметри мінеральної щільності кісток за допомогою денситометрії. Пацієнти, які приймають Аромазин, повинні перебувати під наглядом, при необхідності їм слід призначити лікування з приводу остеопорозу.

Таблетки Аромазин містять сахарозу і не повинні призначатися пацієнтам з рідкісними вродженими дефектами метаболізму фруктози, мальабсорбцією глюкози та галактози або недостатністю ізомальтази сахарози.

Таблетки Аромазин містять метілпарагідрооксібензоат, який може викликати алергічні реакції (можливо відстрочені).

Пацієнти з нирковою недостатністю. У пацієнтів з ураженням нирок тяжкого ступеня (CLсr 30 мл/хв) рівень експозиції екземестану був удвічі вище в порівнянні зі здоровими добровольцями. Змінювати дозу не потрібно.

Пацієнти з печінковою недостатністю. У пацієнтів з ураженням печінки середнього або важкого ступеня рівень експозиції екземестану в 2-3 рази вище в порівнянні зі здоровими добровольцями. Змінювати дозу не потрібно.

Застосування в період вагітності або годування груддю

Вагітність. Дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність, тому Aромазін протипоказаний для застосування у вагітних.

Годування грудьми. Aромазін також не застосовують у жінок в період годування груддю.

Жінки в перименопаузі або дітородного віку. З жінками, що мають потенціал завагітніти, лікар повинен обговорити необхідність у відповідній контрацепції, то ж стосується жінок, які перебувають у періменопаузальном або недавно перейшли в постменопаузі, поки їх постменопаузальний статус не стане повністю вивченим.

Діти. Препарат не рекомендується для застосування у дітей.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Під час застосування препарату повідомлялося про сонливість, сомноленции, астенії і запамороченні, тому пацієнткам слід утриматися від керування транспортними засобами або роботи з іншими механізмами.

Результати досліджень in vitro продемонстрували, що екземестан метаболізується під впливом цитохрому р450 (cyp) 3А4 та альдокеторедуктаз і не блокує жоден з основних ізоферментів cyp. під час клінічного фармакокінетичного дослідження встановлено, що специфічне інгібування cyp 3a4 кетоконазолом не впливає на фармакокінетику екземестану.

Хоча уфармакокінетичних дослідженнях взаємодії з рифампіцином, потужним інгібітором CYP 3A4, спостерігалися фармакокінетичні ефекти, фармакологічна активність препарату (тобто пригнічення естрогену) не було порушено і корекція дози не потрібна.

Aромазін не застосовуються з лікарськими засобами, що містять естроген, оскільки при одночасному застосуванні вони мають негативний фармакологічна дія.

Дані про застосування аромазина в разових дозах 600-800 мг свідчать про його добру переносимість в цих дозах. одноразова доза аромазина, здатна викликати появу небезпечних для життя симптомів, не встановлена. в експериментах на тваринах випадки смерті відзначали після одноразового застосування в дозі, еквівалентній відповідно 2000 і 4000 мг / м2 дози у людини. специфічного антидоту немає; слід проводити симптоматичне лікування.

При температурі не вище 30 °C в недоступному для дітей місці.

діюча речовина:exemestane;

1 таблетка містить екземестану 25 мг;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), гіпромелоза, полісорбат 80, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний водний, целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), магнію стеарат; цукрова оболонка (гіпромелоза, емульсія симетикону, макрогол 6000, сахароза, магнію карбонат легкий, титану діоксид (Е 171), метилпарагідроксибензоат (Е 218), спирт полівініловий, воску цетилові ефіри, тальк, віск карнаубський); чорнило: шелак, заліза оксид (Е 172), титану оксид (Е 171), спирт етиловий, спирт ізобутиловий.

Таблетки, вкриті цукровою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі двоопуклі таблетки, вкриті цукровою оболонкою, від майже білого до злегка сіруватого кольору, діаметром приблизно 6 мм з написом цифрами 7663 чорним чорнилом з одного боку.

Антагоністи гормонів та аналогічні засоби. Інгібітори ароматази. Код АТХ L02B G06.

Фармакодинаміка

Механізм дії.

Екземестан є необоротним стероїдним інгібітором ароматази, подібним за своєю структурою до природної речовини андростендіону. У жінок у період постменопаузи естрогени продукуються переважно шляхом перетворення андрогенів на естрогени під впливом ферменту ароматази у периферичних тканинах. Блокування утворення естрогенів шляхом інгібування ароматази є ефективним і селективним методом лікування гормонозалежного раку молочної залози у жінок у період постменопаузи. У жінок у період постменопаузи екземестан суттєво знижував концентрацію естрогенів у сироватці крові, починаючи з дози 5 мг; максимальне зниження (> 90 %) досягається при застосуванні дози 10–25 мг. У пацієнтів у період постменопаузи з діагнозом рак молочної залози, які отримували 25 мг препарату щоденно, загальний рівень ароматази знижувався на 98 %.

Екземестан не має прогестогенної та естрогенної активності. Невелика aндрогенна активність, імовірно пов’язана з 17-гідродеривативом, спостерігалася головним чином при застосуванні препарату у високих дозах. Під час досліджень тривалого щоденного застосування екземестан не впливав на біосинтез таких гормонів, як кортизол або альдостерон в надниркових залозах, рівень яких вимірювався перед або після тесту АКТГ (адренокортикотропний гормон); цим була продемонстрована селективність стосовно інших ферментів, що беруть участь у стероїдному обміні.

У зв’язку з цим немає необхідності у замісній терапії глюкокортикоїдами та мінералокортикоїдами. Незначне, незалежне від дози підвищення рівнів лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гормонів у сироватці крові відзначається навіть при низьких дозах; цей ефект, однак, є очікуваним для препаратів цієї фармакологічної групи; імовірно, він розвивається за принципом зворотного зв’язку, на рівні гіпофіза, в результаті зниження концентрації естрогенів, що стимулює секрецію гіпофізом гонадотропінів (також і у жінок у період постменопаузи).

Клінічна ефективність та безпечність.

Ад’ювантна терапія раку молочної залози ранніх стадій.

У багатоцентровому рандомізованому подвійному сліпому дослідженні (IES – міжгрупове дослідження екземестану), яке проводили з участю 4724 жінок у період постменопаузи з первинним раком молочної залози з позитивною пробою на естрогенові рецептори або первинним раком молочної залози з невизначеною пробою на естрогенові рецептори, пацієнти, у яких не спостерігалося виникнення рецидиву після ад’ювантної терапії тамоксифеном протягом 2–3 років, були рандомізовані для застосування препарату Аромазин (25 мг/добу) або тамоксифену (20 або 30 мг/добу) протягом 3–2 років для проходження повного курсу гормональної терапії тривалістю 5 років.

Подальше спостереження з медіаною 52 місяці у міжгруповому дослідженні екземестану.

Результати спостережень з медіаною тривалості лікування близько 30 місяців та медіаною тривалості подальшого спостереження близько 52 місяців продемонстрували, що подальше лікування препаратом Аромазин після 2–3 років ад’ювантної терапії тамоксифеном асоціювалося з клінічно та статистично значущим покращенням показника виживаності без ознак захворювання (DFS) порівняно з продовженням лікування тамоксифеном. Результати показали, що протягом спостережуваного періоду дослідження Аромазин знижував ризик рецидиву раку молочної залози на 24 % порівняно з тамоксифеном (співвідношення ризиків – 0,76; p = 0,00015). Більш позитивний ефект застосування екземестану порівняно з тамоксифеном відповідно до показника виживаності без ознак захворювання був очевидним, незалежно від статусу лімфатичних вузлів або попереднього проходження курсу хіміотерапії.

Застосування препарату Аромазин також значно знижувало ризик розвитку контралатерального раку молочної залози (співвідношення ризиків – 0,57; p = 0,04158).

У загальній популяції дослідження тенденція до покращення загальної виживаності спостерігалася при застосуванні екземестану (222 летальних наслідки) порівняно з тамоксифеном (262 летальних наслідки) зі співвідношенням ризиків
0,85 (логарифмічний ранговий критерій: p = 0,07362), що становило зниження ризику летального наслідку на 15 % на користь екземестану. Статистично значуще зниження ризику летального наслідку на 23 % (співвідношення ризиків для загальної виживаності – 0,77; тест хі-квадрат (тест Вальда): p = 0,0069) спостерігалося при застосуванні екземестану порівняно з тамоксифеном при коригуванні попередньо заданих прогностичних факторів (тобто проби на естрогенові рецептори, статусу лімфатичних вузлів, попереднього проходження курсу хіміотерапії, застосування гормонозамісної терапії та бісфосфонатів).

Основні результати оцінки ефективності у всіх пацієнтів (популяція пацієнтів, сформована відповідно до призначеного лікування) та у пацієнтів з раком з позитивною пробою на естрогенові рецептори через 52 місяці

Таблиця 1.

* Логарифмічний ранговий критерій; ЕР+ пацієнти = пацієнти з позитивною пробою на естрогенові рецептори.

^a Виживаність без ознак захворювання визначається як перший випадок місцевого або системного рецидиву, контралатерального раку молочної залози або летального наслідку з будь-якої причини.

^б Виживаність без раку молочної залози визначається як перший випадок місцевого або системного рецидиву, контралатерального раку молочної залози або летального наслідку від раку молочної залози.

^в Виживаність без системних рецидивів визначається як перший випадок системного рецидиву або летального наслідку від раку молочної залози.

^г Загальна виживаність визначається як настання летального наслідку з будь-якої причини.

За результатами додаткового аналізу підгрупи пацієнтів з позитивною або невизначеною пробою на естрогенові рецептори нескориговане співвідношення ризиків для загальної виживаності становило 0,83 (логарифмічний ранговий критерій: p = 0,04250), що є клінічно і статистично значущим зменшенням ризику летального наслідку на 17 %.

Результати додаткового дослідження стану кісткової тканини у рамках міжгрупового дослідження екземестану показали, що у жінок, які застосовували Аромазин після 2–3 років лікування тамоксифеном, спостерігалося помірне зниження мінеральної щільності кісток. У загальному дослідженні частота переломів, що сталися після початку лікування, яка оцінювалася протягом періоду лікування тривалістю 30 місяців, була вищою у пацієнтів, які застосовували Аромазин, порівняно з такою у групі застосування тамоксифену (4,5 % та 3,3 % відповідно, p = 0,038).

Результати, отримані у додатковому дослідженні стану ендометрія у рамках міжгрупового дослідження екземестану, свідчать, що після 2 років лікування спостерігалося зменшення товщини ендометрія з медіаною 33 % у пацієнтів, які застосовували Аромазин, порівняно з відсутністю помітної зміни у пацієнтів, які застосовували тамоксифен. Потовщення ендометрія, зареєстроване на початку застосування досліджуваного препарату, повернулося до норми (< 5 мм) у 54 % пацієнтів, які застосовували Аромазин.

Подальше спостереження з медіаною 87 місяців у міжгруповому дослідженні екземестану.

Результати спостережень з медіаною тривалості лікування близько 30 місяців та медіаною тривалості подальшого спостереження близько 87 місяців продемонстрували, що подальше лікування екземестаном після 2–3 років ад’ювантної терапії тамоксифеном асоціювалося із клінічно та статистично значущим покращенням показника виживаності без ознак захворювання порівняно з продовженням лікування тамоксифеном. Результати показали, що протягом спостережуваного періоду дослідження Аромазин значно знижував ризик рецидиву раку молочної залози на 16 % порівняно з тамоксифеном (співвідношення ризиків 0,84; p = 0,002).

Загалом більша користь від застосування екземестану порівняно з тамоксифеном відповідно до показника виживаності без ознак захворювання була очевидною, незалежно від статусу лімфатичних вузлів або попереднього проходження курсу хіміотерапії або гормональної терапії. Статистична значущість не була виявлена в декількох підгрупах з маленькою вибіркою. Вони продемонстрували тенденцію на користь екземестану у пацієнтів з більш ніж 9 позитивними вузлами або попереднім проходженням курсу хіміотерапії за схемою CMF (циклофосфан + метотрексат +
5-фторурацил). У пацієнтів з невідомим статусом вузлів, іншим попереднім курсом хіміотерапії, а також невідомим/відсутнім статусом попередньої гормональної терапії спостерігалася статистично незначуща тенденція на користь тамоксифену.

Крім того, екземестан також значно подовжував виживаність без раку молочної залози (співвідношення ризиків – 0,82; p = 0,00263) та виживаність без системних рецидивів (співвідношення ризиків – 0,85; p = 0,02425).

Аромазин також знижував ризик контралатерального раку молочної залози, хоча ефект вже не був статистично значущим під час цього періоду спостереження у дослідженні (співвідношення ризиків – 0,74; p = 0,12983). У загальній популяції дослідження тенденція до покращення загальної виживаності спостерігалася при застосуванні екземестану (373 летальні наслідки) порівняно з тамоксифеном (420 летальних наслідків) зі співвідношенням ризиків – 0,89 (логарифмічний ранговий критерій: p = 0,08972), що становило зниження ризику летального наслідку на 11 % на користь екземестану. При коригуванні попередньо заданих прогностичних факторів (тобто проби на естрогенові рецептори, статусу лімфатичних вузлів, попереднього проходження курсу хіміотерапії, застосування гормонозамісної терапії та бісфосфонатів) статистично значуще зниження ризику летального наслідку на 18 % (співвідношення ризиків для загальної виживаності – 0,82; тест хі-квадрат (тест Вальда): p = 0,0082) спостерігалося при застосуванні екземестану порівняно з тамоксифеному загальній популяції дослідження.

За результатами додаткового аналізу підгрупи пацієнтів з позитивною або невизначеною пробою на естрогенові рецептори нескориговане співвідношення ризиків для загальної виживаності становило 0,86 (логарифмічний ранговий критерій: p = 0,04262), що є клінічно і статистично значущим зменшенням ризику летального наслідку на 14 %.

Результати, отримані у додатковому дослідженні стану кісткової тканини, свідчать, що застосування екземестану протягом 2–3 років після застосування тамоксифену протягом 3–2 років призвело до збільшення втрати кісткової маси під час цього лікування (середній % зміни мінеральної щільності кісток (МЩК) порівняно з вихідним рівнем через 36 місяців: -3,37 (хребет), -2,96 (стегно повністю) при застосуванні екземестану та -1,29 (хребет), -2,02 (стегно повністю) при застосуванні тамоксифену). Проте під кінець періоду після лікування тривалістю 24 місяці зміна значення МЩК порівняно з початковим рівнем в обох групах лікування була мінімальною, кінцеве зменшення значення МЩК у групі тамоксифену було трохи більшим для всіх ділянок (середній % зміни МЩК через 24 місяці порівняно зі значенням на початковому рівні: -2,17 (хребет), -3,06 (стегно повністю) при застосуванні екземестану та -3,44 (хребет), -4,15 (стегно повністю) при застосуванні тамоксифену).

Кількість усіх переломів, зареєстрованих протягом періодів лікування та подальшого спостереження, була значно більшою у групі лікування екземестаном порівняно з групою лікування тамоксифеном (169 (7,3 %) порівняно з 122 (5,2 %); p = 0,004), але не було виявлено відмінності у кількості переломів, зареєстрованих як наслідок остеопорозу.

Лікування поширеного раку молочної залози.

У рандомізованому порівняльному контрольованому клінічному дослідженні застосування препарату Аромазин в добовій дозі 25 мг продемонстровано статистично значуще збільшення періоду виживаності, часу до прогресування захворювання, часу до констатації відсутності ефекту лікування порівняно зі стандартним гормональним лікуванням із застосуванням мегестролу ацетату в жінок з поширеним раком молочної залози в період постменопаузи, який прогресував після або під час лікування тамоксифеном, який застосовували як ад’ювантну терапію або терапію першої лінії поширеного раку.

Фармакокінетика

Абсорбція.

Після перорального прийому таблеток препарату Аромазин, екземестан швидко абсорбується. Частина дози, що поглинається зі шлунково-кишкового тракту, висока. Абсолютна біологічна доступність у людини не визначена, хоча очікується, що розповсюдження має бути обмежено ефектом першого проходження. Аналогічний ефект призводив до того, що показник абсолютної біологічної доступності у щурів та собак становив 5 %. При одноразовому прийомі дози 25 мг середній рівень у плазмі досягає максимуму через 2 години і становить 18 нг/мл. Одночасне застосування препарату з їжею підвищує його біодоступність на 40 %.

Розподіл.

Об’єм розподілу екземестану без корекції на пероральну біодоступність становить приблизно 20 000 л. Фармакокінетика екземестану є лінійною і кінцевий час напіввиведення препарату становить 24 години. Зв’язування з білками плазми крові становить 90 % і не залежить від концентрації. Екземестан і його метаболіти не зв’язуються з еритроцитами. Екземестан не кумулюється непередбачуваним шляхом після застосування повторних доз.

Виведення.

Екземестан метаболізується шляхом окиснення метиленової групи (6) за допомогою ізоферменту CYP3А4 та/або шляхом відновлення 17-кетогрупи за допомогою альдокеторедуктази із подальшою кон’югацією. Кліренс екземестану становить приблизно 500 л/год без корекції на пероральну біодоступність.

Щодо інгібування ароматази ці метаболіти або неактивні, або менш активні, ніж вихідна сполука. Кількість препарату у незміненому вигляді, що виділяється із сечею, становить 1 % дози. Однакова кількість (40 %) екземестану, міченого ізотопом ¹⁴C, виділялася із сечею та калом протягом тижня.

Спеціальні групи.

Вік.

Суттєвої кореляції між системною експозицією препарату Аромазин і віком пацієнтів не спостерігалося.

Пацієнти з порушенням функції нирок.

У пацієнтів з ураженням нирок тяжкого ступеня (CL_сr < 30 мл/хв) рівень системної експозиції екземестану був вдвічі вищим порівняно з таким у здорових добровольців. З огляду на профіль безпечності екземестану, коригування дози не потрібне.

Пацієнти з порушенням функції печінки.

У пацієнтів з ураженням печінки середнього або тяжкого ступеня рівень експозиції екземестану у 2–3 рази вищий порівняно з таким у здорових добровольців. З огляду на профіль безпечності екземестану, коригування дози не потрібне.

Ад’ювантна терапія у жінок з інвазивним раком молочної залози ранніх стадій з позитивною пробою на естрогенові рецептори у період постменопаузи після 2–3 років початкової ад’ювантної терапії тамоксифеном.

Лікування поширеного раку молочної залози у жінок з природним чи індукованим постменопаузним статусом, у яких виявлено прогресування хвороби після терапії антиестрогенами. Не була продемонстрована ефективність у пацієнток з негативною пробою на естрогенові рецептори.

Аромазин протипоказаний пацієнтам з відомою гіперчутливістю до активного інгредієнта препарату або до будь-якого іншого компонента препарату, зазначеного в розділі «Склад». Препарат також протипоказаний жінкам у передменопаузальному періоді, жінкам у період вагітності або годування груддю.

Результати досліджень in vitro показали, що цей препарат метаболізується під впливом цитохрому Р450 (CYP3А4) та альдокеторедуктаз (див. розділ «Фармакокінетика») і не інгібує жодного з основних CYP-ізоферментів. Під час клінічного фармакокінетичного дослідження було встановлено, що специфічне інгібування CYP3А4 кетоконазолом не чинить значного впливу на фармакокінетику екземестану.

У дослідженні взаємодії з рифампіцином, потужним індуктором CYP450, у добовій дозі 600 мг та разовій дозі екземестану, що становить 25 мг, значення AUC екземестану зменшилось на 54 %, а С_max – на 41 %. Оскільки клінічна значущість даної взаємодії не вивчена, одночасне застосування таких лікарських засобів, як рифампіцин, протисудомні засоби (наприклад фенітоїн та карбамазепін) та фітопрепаратів, що містять звіробій звичайний, які, як відомо, індукують CYP3А4, можуть знижувати ефективність препарату Аромазин.

Аромазин слід застосовувати з обережністю з лікарськими засобами, що метаболізуються CYP3A4 та мають вузький діапазон терапевтичної дії. Досвід одночасного клінічного застосування препарату Аромазин з іншими протипухлинними лікарськими засобами відсутній.

Aромазин не слід застосовувати з лікарськими засобами, що містять естроген, оскільки при одночасному застосуванні їх фармакологічна дія нівелюється.

Аромазин не слід призначати жінкам із пременопаузним ендокринним статусом. Тому у прийнятних клінічних випадках необхідно встановити постменопаузний статус шляхом оцінки рівнів ЛГ, ФСГ та естрадіолу.

Аромазин слід з обережністю призначати пацієнтам з порушеннями функцій печінки або нирок.

Таблетки Аромазин містять сахарозу, їх не можна призначати пацієнтам із рідкісними спадковими формами непереносимості фруктози, мальабсорбцією глюкози та галактози або недостатністю сахарази-ізомальтази.

Таблетки Аромазин містять метилпарагідроксибензоат, який може спричиняти алергічні реакції (можливо, відстрочені).

Аромазин є препаратом, який сильно знижує рівень естрогенів; спостерігалося зменшення мінеральної щільності кісток та збільшення частоти переломів після застосування препарату (див. розділ «Фармакодинаміка»). На початку ад’ювантної терапії препаратом у жінок, які страждають на остеопороз або мають ризик його виникнення, слід оцінити мінеральну щільність кісток на початковому рівні, базуючись на поточних клінічних рекомендаціях та практиках. Мінеральну щільність кісток у пацієнтів з поширеним захворюванням слід оцінювати в індивідуальному порядку.

Хоча немає достатніх даних стосовно впливу терапії під час лікування втрати мінеральної щільності кісток, спричиненої препаратом Аромазин, необхідно проводити моніторинг стану пацієнтів, які застосовують препарат Аромазин, та розпочати лікування або профілактику остеопорозу у пацієнтів групи ризику.

До початку лікування інгібіторами ароматази слід провести звичайне оцінювання рівнів 25-гідрокси-метаболітів вітаміну D, оскільки у жінок з раком молочної залози ранніх стадій часто виникає тяжкий дефіцит вітаміну D. Жінки з дефіцитом вітаміну D повинні отримувати його додатково.

Вагітність. Клінічні дані щодо застосування препарату Аромазин вагітним жінкам відсутні. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність, тому Aромазин протипоказаний для застосування вагітним жінкам.

Годування груддю. Невідомо, чи проникає екземестан у грудне молоко. Aромазин не слід застосовувати жінкам у період годування груддю.

Жінки у перименопаузальному періоді або жінки репродуктивного віку.

Лікар має обговорити необхідність відповідної контрацепції з жінками, які можуть завагітніти, а також із жінками, які знаходяться у перименопаузальному або нещодавно перейшли у постменопаузальний період, поки їх постменопаузальний статус не стане повністю встановлений (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Під час застосування препарату повідомлялося про сонливість, сомноленцію, астенію та запаморочення. Пацієнтам слід повідомити про те, що в разі виникнення цих симптомів можливе порушення їхніх фізичних та/або психічних реакцій, необхідних для управління автомобілем або іншими механізмами.

Дорослі та пацієнти літнього віку.

Аромазин рекомендується приймати по 25 мг 1 раз на добу щоденно, бажано після їди.

У пацієнтів із раком молочної залози ранніх стадій лікування препаратом Aромазин необхідно продовжувати до завершення п’ятирічної комбінованої послідовної ад’ювантної гормональної терапії (продовження терапії препаратом Аромазин після застосування тамоксифену) або до виникнення рецидиву пухлини.

У пацієнтів з поширеним раком молочної залози лікування препаратом Аромазин слід продовжувати, поки прогресія пухлини очевидна.

Пацієнтам із недостатністю функції печінки або нирок корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Діти.

Препарат не рекомендується для застосування дітям.

Було проведено клінічні дослідження застосування препарату Аромазин у разовій дозі до 800 мг здоровим добровольцям жіночої статі та в дозі до 600 мг на добу жінкам у період постменопаузи з поширеним раком молочної залози; дані дослідження свідчать про добру переносимість цих доз. Одноразова доза препарату Аромазин, що може спричинити появу небезпечних для життя симптомів, не встановлена. В дослідах на тваринах летальність реєструвалася після введення одноразової пероральної дози, що еквівалентна відповідно 2000 і 4000 рекомендованої людської дози в мг/м². Специфічних антидотів при передозуванні не існує; слід проводити симптоматичне лікування. Показане загальне підтримуюче лікування, у тому числі частий моніторинг основних показників життєдіяльності організму та ретельний нагляд за пацієнтами.

Аромазин загалом переносився добре в усіх клінічних дослідженнях при застосуванні стандартної дози 25 мг/добу; небажані явища зазвичай були від слабкого до помірного ступеня тяжкості. Частота припинень лікування через небажані явища становила 7,4 % у пацієнтів із раком молочної залози ранніх стадій, які отримували ад’ювантну терапію препаратом Аромазин після стартової ад’ювантної терапії тамоксифеном. Найчастіше повідомлялося про такі небажані явища, як припливи (22 %), артралгія (18 %) та підвищена втомлюваність (16 %).

Частота припинення лікування через небажані явища становила 2,8 % у загальній популяції хворих із поширеним раком молочної залози. Найчастіше повідомлялося про такі небажані явища, як припливи (14 %) та нудота (12 %).

Більшість небажаних явищ може бути пояснено нормальними фармакологічними наслідками блокування естрогену (наприклад припливи).

Побічні реакції, зареєстровані протягом клінічних досліджень та постреєстраційного застосування препарату, наведено нижче відповідно до класів систем органів та частоти.

Показники частоти визначають таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (не можна встановити на підставі наявних даних).

З боку системи крові та лімфатичної системи: дуже часто – лейкопенія^**; часто – тромбоцитопенія^**; частота невідома – зниження кількості лімфоцитів^**.

З боку імунної системи: нечасто – гіперчутливість.

Метаболічні та аліментарні розлади: часто – анорексія.

З боку психіки: дуже часто – депресія, безсоння.

З боку нервової системи: дуже часто – головний біль, запаморочення; часто – синдром карпального каналу, парестезія; рідко – сомноленція.

З боку судин: дуже часто – припливи.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – біль у животі, нудота; часто – блювання, діарея, запор, диспепсія.

З боку гепатобіліарної системи: дуже часто – підвищені рівні печінкових ферментів, підвищені рівні білірубіну в крові, підвищені рівні лужної фосфатази в крові; рідко – гепатит^†, холестатичний гепатит^†.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: дуже часто – підвищена пітливість; часто – алопеція, висипання, кропив’янка, свербіж; рідко – гострий генералізований екзантематозний пустульоз^†.

З боку опорно-рухового апарату та кісток: дуже часто – біль у суглобах та м’язово-скелетний біль^*; часто – перелом, остеопороз.

Загальні розлади та реакції у місці введення: дуже часто – біль, підвищена втомлюваність; часто – периферичний набряк, астенія.

^* Включає артралгію та рідше біль у кінцівках, остеоартрит, біль у спині, артрит, міалгію та скутість суглобів.

^** У пацієнтів з поширеним раком молочної залози випадки тромбоцитопенії та лейкопенії реєструвалися рідко. Періодичне зниження кількості лімфоцитів спостерігалося приблизно у 20 % пацієнтів, які отримували Аромазин, зокрема у пацієнтів з уже наявною лімфопенією. Однак, середні значення кількості лімфоцитів у цих пацієнтів з перебігом часу значно не змінювалися та відповідного підвищення частоти вірусних інфекцій не спостерігалося. Ці ефекти не спостерігалися у пацієнтів, які отримували лікування у дослідженнях раку молочної залози ранніх стадій.

^† Частота, розрахована за правилом 3/X.

У таблиці 2 наведено показники частоти попередньо визначених побічних реакцій та захворювань у міжгруповому дослідженні екземестану у пацієнтів з раком молочної залози ранніх стадій, незалежно від причинної зумовленості, зареєстрованих у пацієнтів, які отримували терапію досліджуваним препаратом та протягом періоду до 30 днів після її завершення.

Таблиця 2.

У міжгруповому дослідженні екземестану частота явищ ішемії міокарда у групах лікування екземестаном та тамоксифеном становила 4,5 % та 4,2 % відповідно. Жодних значущих відмінностей для будь-яких окремих серцево-судинних явищ, у тому числі артеріальної гіпертензії (9,9 % порівняно з 8,4 %), інфаркту міокарда (0,6 % порівняно з 0,2 %) та серцевої недостатності (1,1 % порівняно з 0,7 %), не спостерігалося.

У міжгруповому дослідженні екземестану застосування екземестану супроводжувалося вищою частотою гіперхолестеринемії порівняно з застосуванням тамоксифену (3,7 % порівняно з 2,1 %).

В окремому подвійному сліпому рандомізованому дослідженні за участю жінок у період постменопаузи з раком молочної залози ранніх стадій у групі низького ризику, які отримували лікування екземестаном (N = 73) або плацебо (N = 73) протягом 24 місяців, застосування екземестану асоціювалося зі зниженням рівнів холестерину ЛПВЩ у плазмі крові в середньому на 7–9 % порівняно з підвищенням на 1 % у групі плацебо. Також спостерігалося зниження рівнів аполіпопротеїну A1 на 5–6 % у групі лікування екземестаном порівняно зі зниженням на 0–2 % у групі плацебо. Вплив на всі інші проаналізовані параметри ліпідів (рівні загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, тригліцеридів, аполіпопротеїну-B і ліпопротеїну-а) був аналогічним у двох групах лікування. Клінічна значущість цих результатів невідома.

У міжгруповому дослідженні екземестану виразка шлунка спостерігалася з більшою частотою у групі лікування екземестаном порівняно з групою лікування тамоксифеном (0,7 % порівняно з < 0,1 %). Більшість пацієнтів, які застосовували екземестан і мали виразку шлунка, також одночасно застосовували нестероїдні протизапальні препарати та/або застосовували їх раніше.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливим заходом. Це дає змогу здійснювати безперервний моніторинг співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Лікарів просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

3 роки.

Зберігати при температурі не вище 30 °C.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

По 15 таблеток у блістері, по 2 блістери в картонній коробці або по 20 таблеток у блістері, по 5 блістерів у картонній коробці.

За рецептом.

Пфайзер Італія С. р. л./Pfizer Italia S.r.l.

Адреса

Локаліта Маріно дель Тронто – 63100 Асколі Пісено (АП), Італія/Localita Marino del Tronto – 63100 Ascoli Piceno (AP), Italy.