Пегасіс розчин для ін'єкцій 180 мкг/0,5мл в попередньо наповненому шприці 0,5 мл з голкою 1 шт

Фармакодинаміка. пегілірований інтерферон альфа-2а (Пегасіс) являє собою кон'югат ПЕГ (біс-монометоксиполіетиленгліколю) з інтерфероном альфа-2а. in vitro Пегасіс має противірусну та антипроліферативну дію, характерне для інтерферону альфа-2а. інтерферони зв'язуються зі специфічними рецепторами на поверхні клітин, запускаючи складний внутрішньоклітинний сигнальний механізм і швидку активацію транскрипції генів. стимульовані інтерфероном гени модулюють багато біологічних ефектів, у тому числі придушення вірусної реплікації в інфікованих клітинах, пригнічення проліферації клітин і иммуномодуляции.

Інтерферон альфа-2а кон'югований з біс-монометоксиполіетиленгліколю зі ступенем заміщення одного благаючи полімеру одним молем протеїну. Середня молекулярна маса сполуки становить близько 60 000, близько 20 000 припадає на білкову складову. Структура ПЕГ безпосередньо обумовлює клініко-фармакологічні характеристики препарату Пегасіс. Зокрема, розмір і ступінь розгалуженості ПЕГ з молекулярною масою 40 кДа визначають рівні всмоктування, розподілу і виведення препарату Пегасіс.

У пацієнтів з хронічним вірусним гепатитом С зниження рівня РНК вірусу гепатиту С (ВГС) у відповідях на терапію препаратом Пегасіс відбувається в 2 фази. Перша фаза настає через 24-36 год після першої ін'єкції препарату, друга - протягом наступних 4-16 тижнів у пацієнтів зі стійким вірусологічною відповіддю. Пегасіс в дозі 180 мкг/тиждень прискорює виведення віріона і покращує результат вірусологічного контролю у відповідь на лікування в порівнянні з терапією стандартним інтерфероном альфа.

Рибавірин не робить значного впливу на кінетику вірусу протягом перших 4-6 тижнів у пацієнтів, які отримують комбіновану терапію рибавірином і пегільованим інтерфероном альфа-2а чи інтерфероном альфа.

Фармакокінетика. Всмоктування. Після одноразового п / к введення 180 мкг пегінтерферону альфа-2а здоровим особам препарат визначається в плазмі крові через 3-6 год. Через 24 год концентрація в плазмі крові досягає 80% максимальної. Всмоктування пегінтерферону альфа-2а тривалий, С _max в плазмі крові спостерігається через 72-96 год після введення препарату. Абсолютнабіодоступність пегінтерферону альфа-2а становить 84% і аналогічна такій інтерферону альфа-2а.

Розподіл. Пегінтерферон альфа-2а визначається переважно в крові та позаклітинної рідини. Обсяг розподілу в рівноважному стані (Vss) після в / в введення становить 6-14 л. За даними мас-спектрометрії, розподіл по тканинах і ауторадіолюмінографіі, отриманим в дослідженнях на щурах, пегінтерферон альфа-2а виявляють у високих концентраціях в крові, а також у печінці, нирках та кістковому мозку.

Метаболізм. Особливості метаболізму препарату Пегасіс охарактеризовані в повному обсязі. Однак дослідження на щурах показують, що радіомаркірованний препарат виділяється переважно нирками.

Виведення. Системний кліренс пегінтерферону альфа-2а у людини в 100 разів нижче, ніж аналогічний показник для інтерферону альфа-2а. Після введення термінальний Т _½ у здорових добровольців становить близько 60-80 год в порівнянні з таким стандартного інтерферону -3-4 ч. Після п / к введення термінальний Т _½ становить близько 160 ч (від 84 до 353 ч). Термінальний Т _½ може відображати не тільки фазу виведення сполуки, але і стійку абсорбцію препарату Пегасіс.

При введенні препарату Пегасіс 1 раз в тиждень відзначається дозозалежне збільшення системного впливу у здорових добровольців і у пацієнтів з хронічним гепатитом В або С. У хворих на хронічний гепатит В або С через 6-8 тижнів терапії пегінтерфероном альфа-2а 1 раз в тиждень досягається рівноважна концентрація , яка в 2-3 рази вище, ніж після одноразового введення. Після 8-го тижня лікування при введенні препарату 1 раз в тиждень подальшої кумуляції не відбувається. Через 48 тижнів терапії співвідношення С _max і мінімальної концентрації становить 1,5-2,0. Концентрації препарату Пегасіс в плазмі крові підтримуються протягом тижня (168 годин) після введення.

Фармакокінетика в особливих групах хворих

Хворі з порушенням функції нирок. Порушення функції нирок асоціюється з незначним зниженням кліренсу і збільшенням Т _½. У пацієнтів з кліренсом креатиніну 20-40 мл/хв відзначається зниження кліренсу пегінтерферону альфа-2а на 25% в порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок. У пацієнтів з термінальною стадією ХНН, які отримують сеанси гемодіалізу, відзначається зниження кліренсу пегінтерферону альфа-2а на 25-45%, а експозиція препарату після дози 135 мкг подібна до такої, зазначеної у пацієнтів з нормальною функцією нирок після дози 180 мкг.

Стать. Фармакокінетичні показники препарату Пегасіс у жінок і чоловіків після одноразової п / к ін'єкції можна було порівняти.

Хворі похилого віку. У пацієнтів у віці старше 62 років всмоктування препарату Пегасіс після одноразової п / к ін'єкції 180 мкг було уповільненим (проте стійким) в порівнянні з молодими здоровими добровольцями (t _max 115 ч в порівнянні з 82 год). AUC дещо збільшується у пацієнтів у віці старше 62 років (1663 по порівнянні з 1295 нг · год / мл), однак З _max у пацієнтів у віці молодше і старше 62 років були однаковими (9,1 і 10,3 нг / мл відповідно) . З урахуванням даних про експозиції, фармакодинамічної відповіді та переносимості зниження початкової дози препарату у таких пацієнтів не потрібно.

Хворі з порушенням функції печінки. Фармакокінетика препарату Пегасіс у здорових осіб і хворих на гепатит С або В однакова. У хворих на цироз (клас А за шкалою Чайлд-П'ю) фармакокінетичні характеристики такі ж, як у хворих без цирозу.

Місце ін'єкції. П / к введення препарату Пегасіс має бути обмежена областю передньої черевної стінки та стегон, оскільки ступінь всмоктування на підставі AUC була на 20-30% вище при ін'єкції саме в ці області. Концентрація препарату була нижче в дослідженнях, в яких Пегасис вводили п / к в область плеча.

Хронічний гепатит с. лікування хронічного гепатиту с у дорослих пацієнтів з позитивною РНК ВГС в плазмі крові, в тому числі з компенсований цироз і / або супутньою ВІЛ-інфекцією з клінічно стабільним перебігом (монотерапія або комбінація з рибавірином).

Комібінірованная терапія Пегасис зрибавірином показана раніше нелікованим пацієнтам, а також хворим, у яких попереднє застосування інтерферону альфа (пегілірованого або непегілірованного) в монотерапії або в комбінації з рибавірином виявилося неефективним. Монотерапія препаратом Пегасіс показана в разі непереносимості або протипоказань до рибавірину.

Хронічний гепатит В. Лікування хронічного гепатиту В HBeAg-позитивного і HBeAg-негативного у дорослих пацієнтів з компенсованим ураженням печінки та ознаками вірусної реплікації, підвищеною активністю АлАТ і гістологічно підтвердженим запаленням печінки та / або фіброзом.

Стандартний режим дозування. р-р для ін'єкцій призначений тільки для разового застосування. перед застосуванням розчин слід перевіряти візуально на наявність частинок та зміну кольору.

При лікуванні в домашніх умовах пацієнти повинні бути проінформовані про порядок утилізації та попереджені про заборону повторного використання одноразових шприців і голок. Лікування препаратом Пегасіс повинно проводитися під наглядом кваліфікованого лікаря, який має досвід проведення терапії у пацієнтів з хронічним гепатитом В і С. У разі застосування препарату Пегасіс в комбінації з рибавірином також слід ознайомитися з інструкцією із застосування рибавірину.

Дози та тривалість лікування

Хронічний гепатит В. При HBeAg-позитивному і HBeAg-негативному хронічному гепатиті В рекомендована доза препарату Пегасіс становить 180 мкг 1 раз на тиждень п / к, в область передньої черевної стінки або стегна, протягом 48 тижнів.

Хронічний вірусний гепатит С. Пацієнти, які раніше не отримували лікування. При монотерапії або комбінованої терапії з рибавірином рекомендована доза препарату Пегасіс становить 180 мкг 1 раз на тиждень п / к, в область передньої черевної стінки або стегна. Дози рибавірину, що застосовуються в комбінації з Пегасисом, наведені в табл. 1. Застосовувати рибавирин рекомендується під час їди.

Тривалість лікування. При комбінованої терапії з рибавірином хронічного вірусного гепатиту С тривалість терапії і доза рибавірину залежать від генотипу вірусу.

Тривалість терапії пацієнтів з генотипом 1, у яких на 4-му тижні лікування визначається РНК ВГС, повинна становити 48 тижнів, незалежно від початкової вірусного навантаження.

Тривалість терапії протягом 24 тижнів можна розглядати у пацієнтів:

• з генотипом 1 і початкової низьким вірусним навантаженням (800 000 МО / мл);
• з генотипом 4, у яких через 4 тижні результат визначення РНК ВГС негативний і залишається негативним на 24-му тижні.

Однак в цілому тривалість лікування протягом 24 тижнів може асоціюватися з високим ризиком рецидиву в порівнянні з тривалістю лікування 48 тижнів. У таких пацієнтів при вирішенні питання про тривалість лікування необхідно враховувати переносимість комбінованої терапії та додаткові прогностичні фактори, зокрема ступінь фіброзу. З ще більшою обережністю слід підходити до питання про скорочення тривалості терапії у пацієнтів з генотипом 1 і високою початковою вірусним навантаженням (800 000 МО / мл), у яких через 4 тижні терапії результат визначення РНК ВГС негативний і залишається негативним через 24 тижнів лікування, оскільки обмежені дані свідчать, що скорочення тривалості терапії може дуже негативно вплинути на стійкість вірусологічної відповіді. У пацієнтів з генотипом 2 і 3, у яких через 4 тижні терапії виявляється РНК ВГС незалежно від початкового рівня вірусного навантаження, тривалість лікування повинна становити 24 тижнів. Можливо скорочення терапії до 16 тижнів в окремих групах пацієнтів з генотипом 2 або 3 з низькою початковою вірусним навантаженням (800 000 МО / мл), у яких через 4 тижні терапії результат визначення РНК ВГС негативний і залишається негативним через 16 тижнів. Загалом, в разі 16-тижневого курсу ймовірність відповіді на лікування може бути нижче, а ризик рецидиву вище, ніж в разі 24-тижневої терапії. У таких пацієнтів при вирішенні питання про тривалість лікування необхідно враховувати переносимість комбінованої терапії та додаткові прогностичні фактори, зокрема ступінь фіброзу. З ще більшою обережністю необхідно підходити до питання про скорочення тривалості терапії у пацієнтів з генотипом 2 або 3 і високою початковою вірусним навантаженням (800 000 МО / мл), у яких через 4 тижні терапії результат визначення РНК ВГС негативний, оскільки обмежені дані свідчать, що скорочення тривалості терапії може дуже негативно вплинути на стійкість вірусологічної відповіді.

Клінічні дані по пацієнтам з генотипом 5 і 6 обмежені, рекомендується комбінована терапія препаратом Пегасіс і рибавірином (1000-1200 мг/добу) протягом 48 тижнів.

Таблиця 1

Режим дозування препарату Пегасіс і рибавірину

* Швидка вірусна відповідь (БВО) - відсутність РНК ВГС при визначенні через 4 і через 24 тижнів лікування.

** БВО - негативна РНК ВГС при визначенні через 4 тижні.

Низьке вірусне навантаження - 800 000 МО / мл. Високе вірусне навантаження - 800 000 МО / мл.

^а Надане час невідомо, висока доза рибавірину (наприклад 1000/1200 мг/добу в залежності від маси тіла) забезпечує більшу частоту стійкої вірусологічної відповіді, ніж доза 800 мг/добу при скороченні тривалості лікування до 16 тижнів.

Остаточний клінічний ефект скорочення початкового курсу лікування до 16 тижнів замість 24 тижнів невідомий, з огляду на потребу в повторному лікуванні пацієнтів, що не відповіли на лікування, і пацієнтів з рецидивом.

Рекомендована тривалість монотерапії препаратом Пегасіс становить 48 тижнів.

Лікування хворих, у яких попередня інтерферонотерапія була неефективною. Рекомендована доза препарату Пегасіс в комбінації з рибавірином становить 180 мкг 1 раз на тиждень. Доза рибавірину становить 1000 мг/добу при масі тіла 75 кг і 1200 мг/добу при масі тіла 75 кг. При виявленні вірусу на 12-му тижні лікування терапію слід припинити. Рекомендована загальна тривалість лікування становить 48 тижнів. При вирішенні питання про лікування пацієнтів з генотипом 1, які не відповіли на попереднє лікування пегільованим інтерфероном і рибавірином, рекомендована загальна тривалість терапії повинна становити 72 тижнів.

Коінфекція ВІЛ-ВГС. 180 мкг 1 раз на тиждень в якості монотерапії або в комбінації з рибавірином протягом 48 тижнів. Доза рибавірину у пацієнтів з генотипом 1 становить 1000 мг/добу при масі тіла 75 кг і 1200 мг/добу при масі тіла 75 кг. Доза рибавірину у пацієнтів, інфікованих іншими генотипами, становить 800 мг/добу. Курс лікування тривалістю 48 тижнів належним чином не дослідили.

Прогнозування ефективності лікування. Визначення ранньої вірусологічної відповіді (зниження вірусного навантаження нижче порога визначення або не менше 2 log10) на 12-му тижні терапії може прогнозувати досягнення стійкої вірусологічної відповіді (табл. 2).

Таблиця 2

Прогностична цінність вірусологічної відповіді на 12-му тижні комбінованої терапії в рекомендованому режимі

Негативне прогностичне значення стійкого відповіді у пацієнтів, які отримували препарат Пегасис у вигляді монотерапії, становило 98%.

Подібний негативний прогностичне значення зазначалося у пацієнтів з коінфекцією ВІЛ-ВГС, які отримували препарат Пегасис окремо або в комбінації з рибавірином (100% (130/130) або 98% (83/85) відповідно). Позитивні прогнозні значення 45% (50/110) і 70% (59/84) відзначалися у пацієнтів, інфікованих ВГС генотипів 1 і 2/3 з супутньою ВІЛ-інфекцією, які отримували комбіноване лікування.

Прогнозованість відповіді та його відсутність у пацієнтів, які раніше лікувалися. У хворих, що не відповіли на

діюча речовина: peginterferon alfa-2а.

1 попередньо наповнений шприц (0,5 мл розчину для ін’єкцій) містить 135 мкг або 180 мкг пегінтерферону альфа-2а

допоміжні речовини: натрію хлорид; спирт бензиловий; натрію ацетат, тригідрат; полісорбат 80; кислота оцтова льодяна; кислота оцтова, 10% розчин до рН 6,0; натрію ацетат, тригідрат, 10% розчин до рН 6,0; вода для ін’єкцій.

Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: Прозорий розчин від безбарвного до світло-жовтого кольору.

Імуностимулятори. Інтерферони. Пегінтерферон альфа-2а.

Код АТХ L03A B11.

Фармакодинаміка

Механізм дії. Пегільований інтерферон альфа-2а (Пегасіс^®) являє собою кон’югат ПЕГ (біс-монометоксиполіетиленгліколю) з інтерфероном альфа-2а зі ступенем заміщення одного моля полімеру одним молем протеїну. Середня молекулярна маса сполуки становить приблизно 60 000, близько 20 000 припадає на білкову складову. Інтерферон альфа-2а виробляється біосинтетичним методом за технологією рекомбінантної ДНК і є похідним продуктом клонованого гена людського лейкоцитарного інтерферону, введеного і експресованого в клітинах E. coli. Іn vitro Пегасіс^® чинить противірусну та антипроліферативну дію, що є характерним для інтерферону альфа-2а.

Фармакодинамічні ефекти. У пацієнтів з вірусним гепатитом С зниження рівня РНК вірусу гепатиту С (ВГС) при відповіді на терапію препаратом Пегасіс^® у дозі 180 мкг має дві фази. Перша фаза відмічається через 24 – 36 годин після першої ін’єкції препарату, друга фаза – протягом наступних 4 – 16 тижнів у пацієнтів зі стійкою вірусологічною відповіддю.

Рибавірин не виявляє значного впливу на кінетику вірусу протягом перших 4-6 тижнів у пацієнтів, які отримують комбіновану терапію рибавірином і пегільованим інтерфероном альфа-2а або інтерфероном альфа.

Фармакокінетика

Всмоктування. Після однократного підшкірного введення 180 мкг препарату Пегасіс^® здоровим добровольцям препарат визначається в сироватці крові через 3 – 6 годин. Через 24 години концентрація в сироватці крові досягає 80 % від максимальної. Всмоктування пегінтерферону альфа-2а тривале, максимальна концентрація у сироватці крові відзначається через 72 – 96 годин після введення препарату. Абсолютна біодоступність пегінтерферону альфа-2а становить 84 % і аналогічна такій біодоступності інтерферону альфа-2а.

Розподіл. Пегінтерферон альфа-2а виявляється переважно в крові і позаклітинній рідині. Об’єм розподілу у рівноважному стані (Vss) після внутрішньовенного введення становить 6 –14 л. За даними мас-спектрометрії, досліджень розподілу по тканинах і ауторадіолюмінографії усього тіла, які отримані в дослідженнях на щурах, пегінтерферон альфа-2а виявляється у високих концентраціях в крові, а також в печінці, нирках і кістковому мозку.

Метаболізм. Особливості метаболізму препарату Пегасіс^® охарактеризовані не повністю. Однак дослідження на щурах свідчать, що препарат з радіоізотопною міткою виводиться переважно нирками.

Виведення. Системний кліренс пегінтерферону альфа-2а у людини у 100 разів нижчий, ніж аналогічний показник інтерферону альфа-2а. Після внутрішньовенного введення термінальний період напіввиведення у здорових добровольців становить близько 60 – 80 годин, тоді як відповідний показник стандартного інтерферону – 3 – 4 години. Після підшкірного введення термінальний період напіввиведення становить близько 160 годин (від 84 до 353 годин). Термінальний період напіввиведення може відображати не лише фазу виведення сполуки, але також і стійку абсорбцію препарату Пегасіс^®.

Лінійність/нелінійність. При введенні препарату Пегасіс^® 1 раз на тиждень спостерігається дозозалежне збільшення системного впливу у здорових добровольців і у пацієнтів з хронічним гепатитом В або С. У хворих на хронічний гепатит В або С через 6 –8 тижнів терапії пегінтерфероном альфа-2а при застосуванні один раз на тиждень досягається рівноважна концентрація, яка в 2 – 3 рази вища, ніж після однократного введення. Після 8-го тижня лікування при введенні препарату один раз на тиждень подальшої кумуляції не відбувається. Через 48 тижнів терапії співвідношення пікової і кінцевої концентрації становить 1,5 – 2,0. Концентрації препарату Пегасіс^® у сироватці крові підтримуються протягом тижня (168 годин) після введення.

Фармакокінетика в особливих групах хворих

Хворі з порушенням функції нирок

У клінічному дослідженні брали участь 50 пацієнтів з ХГС з порушенням функції нирок середнього ступеня (кліренс креатиніну від 30 дo 50 мл/хв) або тяжкого ступеня (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв), або з термінальною стадією ниркової недостатності (ТСНН), яким необхідний хронічний гемодіаліз (ХГ).

У пацієнтів з порушенням функції нирок середнього ступеня, які отримували Пегасіс^® у дозі 180 мкг один раз на тиждень, експозиції пегінтерферону aльфа-2a у плазмі крові були подібними до таких у пацієнтів з нормальною функцією нирок. У пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня, які отримували Пегасіс^® у дозі 180 мкг один раз на тиждень, експозиція пегінтерферону альфа-2а була на 60% вищою, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок, тому пацієнтам з порушенням функції нирок тяжкого ступеня рекомендується знижена доза препарату Пегасіс^® 135 мкг один раз на тиждень. У 13 пацієнтів з ТСНН, яким необхідний хронічний гемодіаліз, застосування препарату Пегасіс^® у дозі 135 мкг один раз на тиждень призводило до зниження експозиції пегінтерферону альфа-2а на 34% порівняно з такою у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Однак, в декількох незалежних дослідженнях було продемонстровано, що у пацієнтів з ТСНН доза 135 мкг була безпечною, ефективною, та добре переносилася.

Стать

Фармакокінетичні показники препарату Пегасіс^® у здорових добровольців жіночої і чоловічої статі після одноразової підшкірної ін’єкції були порівняними.

Діти

У популяційному фармакокінетичному дослідженні 14 дітей віком від 2 до 8 років із хронічним гепатитом С отримували монотерапію препаратом Пегасіс^® у дозі, розрахованій за формулою: 180 мгк × площа поверхні тіла дитини/1,73 м². Фармакокінетична модель, розроблена на основі результатів цього дослідження, показала лінійний вплив площі поверхні тіла на встановлений кліренс препарату у дітей з вивченим віковим діапазоном. Тому чим менша площа поверхні тіла – тим менший кліренс препарату і вища результуюча експозиція. Середня прогнозована експозиція (AUC) в інтервалах між застосуванням препарату – на 25 – 70% вища порівняно із такою у дорослих, які отримують фіксовану дозу – 180 мкг.

Хворі літнього та похилого віку

У пацієнтів віком понад 62 роки всмоктування препарату Пегасіс^® після одноразової підшкірної ін’єкції у дозі 180 мкг було сповільненим (однак стійким) у порівнянні з таким у молодих здорових добровольців (tmax 115 годин у порівнянні з 82 годинами). Площа під кривою «концентрація-час» (AUC) дещо збільшується у пацієнтів віком понад 62 роки (1663 у порівнянні з 1295 нг х год/мл), однак максимальні концентрації у пацієнтів до і понад 62 роки були однакові (9,1 і 10,3 нг/мл відповідно). З урахуванням даних щодо експозиції, фармакодинамічної відповіді і переносимості, зниження початкової дози препарату таким пацієнтам не потрібне (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Хворі з порушенням функції печінки

Фармакокінетика препарату Пегасіс^® у здорових добровольців і хворих на гепатит С або В була схожою. У хворих з цирозом (клас А за шкалою Чайлда – П’ю) фармакокінетичні характеристики такі ж, як у хворих без цирозу.

Місце ін’єкції

Підшкірне введення препарату Пегасіс^® можна здійснювати у ділянки передньої черевної стінки та стегон, оскільки ступінь всмоктування, на основі AUC, був на 20 – 30% вищим при ін’єкції саме в ці ділянки. Концентрація препарату була нижчою, коли Пегасіс^® вводили підшкірно в ділянку плеча.

Хронічний гепатит С

Дорослі пацієнти

Пегасіс^Ò у комбінації з іншими лікарськими засобами показаний для лікування хронічного гепатиту С (ХГС) у пацієнтів із компенсованим захворюванням печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Щодо специфічної активності стосовно генотипу вірусу гепатиту С (ВГС) див. розділи «Спосіб застосування та дози».

Діти віком від 5 років

У комбінації з рибавірином для лікування хронічного гепатиту С у раніше нелікованих дітей і підлітків віком від 5 років із позитивним аналізом сироватки на РНК вірусу гепатиту С (ВГС).

При вирішенні питання про початок лікування педіатричних пацієнтів важливо врахувати пригнічення росту, індуковане комбінованою терапією. Невідомо, чи пригнічення росту є оборотним. Рішення про призначення лікування слід приймати індивідуально для кожного пацієнта (див. розділ «Особливості застосування»).

Хронічний гепатит В

Дорослі пацієнти

Лікування HВеAg-позитивного і HВeAg-негативного хронічного гепатиту В (ХГВ) у дорослих пацієнтів з компенсованим ураженням печінки і ознаками вірусної реплікації, підвищеним рівнем аланінамінотрансферази (АЛТ) і гістологічно підтвердженим запаленням печінки та/або фіброзом (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти віком від 3 років

Лікування HВеAg-позитивного ХГВ у дітей та підлітків віком від 3 років, які не мають цирозу, з ознаками вірусної реплікації та постійно підвищеним рівнем АЛТ у сироватці крові. Для прийняття рішення про початок лікування дітей див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування».

Підвищена чутливість до діючої речовини, інтерферонів альфа або до будь-якої з допоміжних речовин (див. розділ «Склад»). Аутоімунний гепатит. Тяжка печінкова недостатність або декомпенсований цироз печінки. Наявність в анамнезі тяжкої хвороби серця, у тому числі нестабільної або неконтрольованої хвороби серця протягом попередніх 6 місяців (див. розділ «Особливості застосування»). Цироз із сумою балів ≥6 за шкалою Чайлда-П’ю у пацієнтів з коінфекцією ВІЛ – ВГС, окрім випадків, коли підвищення даного показника пов’язане з непрямою гіпербілірубінемією внаслідок прийому таких препаратів, як атазанавір та індинавір. Комбінація з телбівудином (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Новонароджені та діти віком до 3 років, оскільки препарат містить як допоміжну речовину спирт бензиловий (див. розділ «Особливості застосування»). Діти з наявними тяжкими психічними розладами, особливо тяжкою депресією, суїцидальним настроєм і суїцидальними спробами або наявністю таких розладів в анамнезі.

Дослідження взаємодії проводилися лише в дорослих.

Терапія препаратом Пегасіс^® у дозуванні 180 мкг/тиждень протягом 4-х тижнів не впливала на фармакокінетичний профіль толбутаміду, мефенитоїну, дапсону і дебризохіну у здорових добровольців чоловічої статі, що свідчить про те, що Пегасіс^®in vivo не впливає на метаболічну активність ізоферментів цитохрому Р450, 3А4, 2С9, 2С19 та 2D6.

У тому самому дослідженні відзначалося збільшення AUC теофіліну (маркера активності цитохрому Р450 1А2) на 25%, що свідчить про те, що Пегасіс^® є інгібітором активності цитохрому Р450 1А2. При супутньому застосуванні теофіліну та препарату Пегасіс^® слід контролювати концентрацію теофіліну у сироватці крові та належним чином коригувати дозу цього препарату. Взаємодія між теофіліном та препаратом Пегасіс^® досягає максимального рівня, вірогідно, через більше ніж 4 тижні застосування препарату Пегасіс^®.

Пацієнти, інфіковані лише вірусом гепатиту С або вірусом гепатиту В. У дослідженні фармакокінетики у 24 пацієнтів з ВГС, які супутньо застосовували метадон у підтримуючих дозах (середня – 95 мг; інтервал доз, 30 – 150 мг), лікування препаратом Пегасіс^® у дозуванні 180 мкг підшкірно один раз на тиждень протягом 4 тижнів призводило до зростання середніх рівнів метадону на 10% – 15% порівняно з вихідним значенням. Клінічна значущість цих даних невідома; однак за пацієнтами слід спостерігати щодо симптомів токсичного впливу метадону. Особливо слід розглянути ризик подовження інтервалу QTc у пацієнтів, які приймають метадон у високих дозах.

Рибавірин, інгібуючи інозин-монофосфат-дегідрогеназу, впливати на у метаболізм азатіоприну; це призводить до кумуляції 6-метилтіоінозин монофосфатази (6-МТІМФ), що супроводжується мієлотоксичністю у пацієнтів, які лікуються азатіоприном. Слід уникати супутнього застосування пегінтерферону альфа-2а і рибавірину з азатіоприном. В окремих випадках, коли користь від супутнього застосування рибавірину та азатіоприну виправдовує можливий ризик, рекомендується пильно контролювати гематологічні показники протягом терапії азатіоприном стосовно ознак мієлотоксичності і у разі їх виникнення припинити застосування цих препаратів (див. розділ «Особливості застосування»).

Результати піддосліджень фармакокінетики в рамках основних досліджень фази ІІІ не свідчили про фармакокінетичну взаємодію між ламівудином та препаратом Пегасіс^® у пацієнтів з ВГВ або між препаратом Пегасіс^® та рибавірином у пацієнтів з ВГС.

У клінічному дослідженні комбінації телбівудину в дозі 600 мг на добу з пегільованим інтерфероном альфа-2а в дозі 180 мкг один раз на тиждень підшкірно було встановлено, що така комбінація асоційована з підвищеним ризиком розвитку периферичної нейропатії у пацієнтів з ВГВ. Механізм цього явища невідомий; тому супутнє застосування телбівудину та інших інтерферонів (пегільованих чи стандартних) також може супроводжуватися підвищеним ризиком. Більше того, користь від застосування телбівудину з інтерфероном альфа (пегільованим або стандартним) на сьогодні не встановлена. Тому комбінація препарату Пегасіс^® з телбівудином протипоказана (див. розділ «Протипоказання»).

Коінфекція ВІЛ – ВГС. Не відзначалося виражених ознак міжлікарської взаємодії у 47 пацієнтів з ко-інфекцією ВІЛ – ВГС, які завершили 12-тижневе піддослідження фармакокінетики з вивчення впливу рибавірину на внутрішньоклітинне фосфорилювання деяких нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (ламівудину та зидовудину або ставудину). Однак через значну варіабельність довірчі інтервали були досить широкими. Супутнє застосування нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (НІЗТ) не впливало на плазмову експозицію рибавірину.

Не рекомендується супутнє застосування рибавірину та диданозину. Експозиції диданозину або його активного метаболіту (дидеоксіаденозин-5’-трифосфату) in vitro зростали при супутньому застосуванні диданозину з рибавірином. На фоні прийому рибавірину відзначено випадки летальної печінкової недостатності, а також периферичної нейропатії, панкреатиту та симптоматичної гіперлактатемії/лактоацидозу.

Загострення спричиненої рибавірином анемії відзначалося при застосуванні зидовудину як складової терапії ВІЛ, хоча точний механізм цього явища досі не з'ясований. Через підвищений ризик анемії не рекомендується застосовувати рибавірин супутньо із зидовудином (див. розділ «Особливості застосування»). Слід розглянути альтернативу зидовудину у складі комбінованої антиретровірусної терапії, якщо вона вже встановлена. Це особливо важливо для пацієнтів із наявністю в анамнезі спричиненої зидовудином анемії.

Нейропсихічні розлади. У деяких хворих, як під час лікування препаратом Пегасіс^®, так і протягом 6 місяців після припинення лікування, спостерігалися тяжкі побічні реакції з боку центральної нервової системи (ЦНС), зокрема: депресія, суїцидальний настрій і суїцидальні спроби. При терапії інтерферонами альфа спостерігалися й інші побічні реакції з боку ЦНС, у тому числі агресивна поведінка, іноді направлена проти інших людей (наприклад гомоцидні ідеї), біполярні розлади, манія, сплутаність свідомості та зміна психічного стану. Слід уважно спостерігати за станом пацієнтів для виявлення симптомів психічних розладів. Якщо такі симптоми виникають, то лікар повинен пам’ятати про потенційну серйозність вказаних небажаних явищ і необхідність відповідного лікування. Якщо симптоми психічних розладів зберігаються або погіршуються або виявляється суїцидальний настрій, рекомендується відмінити терапію препаратом Пегасіс^® і призначити відповідне лікування.

Пацієнти з тяжкими психічними захворюваннями (у тому числі в анамнезі). Якщо приймається рішення про необхідність лікування препаратом Пегасіс^® пацієнтів з тяжкими психічними захворюваннями (в тому числі в анамнезі), то терапію слід починати лише після проведення відповідного обстеження і лікування психічного розладу.

Лікування препаратом Пегасіс^® протипоказане дітям та підліткам з наявними тяжкими психічними розладами (див. розділ «Протипоказання»), або з такими розладами в анамнезі.

Пацієнти, які вживають/зловживають психоактивними речовинами. При лікуванні інтерферонами альфа у пацієнтів, інфікованих ВГС і які одночасно мають розлади, пов’язані із зловживанням психоактивними речовинами (алкоголь, канабіс тощо), існує підвищений ризик розвитку психічних розладів або загострення вже існуючих психічних розладів. Якщо приймається рішення про призначення інтерферонів альфа, перед початком лікування слід ретельно оцінити та відповідним чином контролювати наявність супутніх психічних розладів і потенційне вживання інших речовин. При необхідності слід розглянути питання про міждисциплінарний підхід, включаючи залучення психіатра або нарколога для обстеження, лікування і нагляду за пацієнтами. За такими пацієнтами слід вести ретельний нагляд у ході лікування і після його завершення. Рекомендується раннє втручання при повторному виникненні або розвитку психічних розладів і вживанні психоактивних речовин.

Ріст і розвиток (діти). В ході терапії препаратом Пегасіс^®, який застосовують як монотерапію або у комбінації з рибавірином, що триває до 48 тижнів, у пацієнтів віком від 3 до 17 років часто спостерігаються втрата маси тіла і пригнічення росту (див. розділ «Побічні реакції»).

Очікувану користь від лікування слід ретельно оцінювати індивідуально для кожного пацієнта з урахуванням даних щодо безпеки для дітей і підлітків, отриманих у клінічних дослідженнях (див. розділ «Побічні реакції»).

Важливо враховувати, що лікування препаратом Пегасіс^®, який застосовують як монотерапію або у комбінації з рибавірином, індукує пригнічення росту впродовж лікування; зворотність цього явища не визначена.

Ризик пригнічення росту слід оцінювати з урахуванням особливостей захворювання у дитини, таких як підтверджене прогресування захворювання (зокрема фіброз), супутні захворювання, які можуть негативно впливати на прогресування захворювання (такі як коінфекція ВІЛ), а також прогностичні фактори відповіді (у разі ВГВ-інфекції – переважно генотип ВГВ та рівні АЛТ; у разі ВГС-інфекції – переважно генотип ВГС та рівні РНК ВГС).

Якщо це можливо, дитину слід лікувати після пубертатного стрибка росту для мінімізації ризику пригнічення росту. Немає даних щодо тривалого впливу на статеве дозрівання.

З метою покращення відстежування біологічних лікарських засобів торговельна назва та номер серії застосованого препарату мають бути чітко задокументовані.

Лабораторні показники до і під час лікування

До початку лікування препаратом Пегасіс^® хворим рекомендується зробити стандартні загальні клінічні і біохімічні аналізи крові.

Пегасіс^® можна призначати при таких лабораторних показниках: кількість тромбоцитів ³ 90 000 клітин/мм³, абсолютне число нейтрофілів ³ 1500 клітин/мм³, та належному контролі функції щитовидної залози (ТТГ та Т4).

Гематологічний аналіз слід повторити після 2-го та 4-го тижнів, біохімічний аналіз слід провести через 4 тижні. Додаткові аналізи потрібно проводити періодично впродовж лікування (у т. ч. моніторинг глюкози).

У клінічних дослідженнях застосування препарату Пегасіс^® супроводжувалось зниженням як загального числа лейкоцитів, так і абсолютного числа нейтрофілів (АЧН), зазвичай в перші 2 тижні терапії (див. розділ «Побічні реакції»). Прогресуюче зниження АЧН через 8 тижнів терапії зустрічалося нечасто. Зменшення АЧН було оборотним після зменшення дози або відміни препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), у більшості пацієнтів показник АЧН досягав нормального значення через 8 тижнів і повертався до початкового значення в усіх пацієнтів приблизно через 16 тижнів.

При лікуванні препаратом Пегасіс^® спостерігалося зменшення числа тромбоцитів, яке протягом періоду спостереження після лікування поверталося до початкового рівня (див. розділ «Побічні реакції»). У деяких випадках може бути потрібна зміна дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

В клінічних дослідженнях при комбінованому лікуванні препаратом Пегасіс^® і рибавірином виникнення анемії (гемоглобін ≤ 10 г/дл) спостерігалося у 15 % пацієнтів з хронічним гепатитом С. Частота виникнення анемії залежить від тривалості курсу терапії і дози рибавірину (див. розділ «Побічні реакції»). У жінок ризик розвитку анемії вищий.

Необхідно дотримуватися обережності при призначенні препарату Пегасіс^® у комбінації з іншими потенційно мієлотоксичними препаратами.

У публікаціях описано виникнення панцитопенії (анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія) і пригнічення кісткового мозку протягом 3 – 7 тижнів після застосування пегінтерферону з рибавірином та супутнього застосування азатіоприну. Вказані прояви мієлотоксичності були оборотними протягом 4 – 6 тижнів після відміни противірусної терапії ВГС і супутньо призначеного азатіоприну і не повторювалися після продовження лікування окремо кожним із препаратів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування препарату Пегасіс^® у комбінації з рибавірином пацієнтам з хронічним гепатитом С, у яких попереднє лікування було невдалим, недостатньо досліджене щодо випадків припинення попереднього курсу лікування через небажані явища з боку крові. Лікарям, які призначають лікування таким хворим, слід ретельно зважити користь та ризики, пов'язані з повторною терапією.

Ендокринна система. При застосуванні інтерферонів альфа, в тому числі препарату Пегасіс^®, спостерігалися порушення функції щитоподібної залози або погіршення перебігу наявних захворювань щитоподібної залози. Перед початком лікування препаратом Пегасіс^® слід визначити рівні ТТГ і Т4. Лікування препаратом Пегасіс^® можна починати або продовжити, якщо рівень ТТГ підтримується в межах нормальних значень медикаментозно. При виникненні клінічних симптомів можливої дисфункції щитоподібної залози необхідно визначати ТТГ під час лікування (див. розділ «Побічні реакції»). При застосуванні препарату Пегасіс^® спостерігалися гіпо- і гіперглікемія, розвиток цукрового діабету. Пацієнтам з порушеннями, що не можуть ефективно контролюватися медикаментозно, Пегасіс^® застосовувати не слід ні окремо, ні у поєднанні з рибавірином. У разі розвитку таких станів під час лікування та неможливості контролювати їх медикаментозно застосування препарату Пегасіс^® та препарату Пегасіс^®/рибавірину слід припинити.

Серцево-судинна система. Артеріальна гіпертензія, суправентрикулярні аритмії, застійна серцева недостатність, біль у грудній клітці та інфаркт міокарда асоціювалися з терапією інтерферонами альфа, у тому числі препаратом Пегасіс^®. Пацієнтам із серцево-судинною патологією перед початком терапії рекомендується проводити електрокардіологічний контроль. У разі погіршення серцево-судинного статусу терапію слід перервати або відмінити. У пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями анемія може призвести до необхідності зменшити дозу або припинити прийом рибавірину (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Функції печінки. При розвитку печінкової недостатності Пегасіс^® слід відмінити. Збільшення активності АЛТ порівняно з початковим значенням спостерігалося під час терапії препаратом Пегасіс^®, у т. ч. пацієнтів з вірусологічною відповіддю. При прогресуючому або клінічно значимому збільшенні активності АЛТ, незважаючи на зменшення дози, або якщо це збільшення супроводжується підвищенням рівня прямого білірубіну, терапію варто відмінити.

На відміну від ХГС, при ХГВ загострення захворювання печінки зустрічається нерідко і супроводжується минущим і потенційно значимим підвищенням активності АЛТ. В клінічних дослідженнях раптове виражене підвищення активності АЛТ при терапії препаратом Пегасіс^® у пацієнтів з ХГВ супроводжувалося легкими змінами лабораторних показників без ознак декомпенсації функції печінки. У половині випадків раптового підвищення активності АЛТ, що в 10 разів перевищувало межу норми, дозу препарату Пегасіс^® було зменшено, або терапію було тимчасово відмінено до нормалізації показника, тоді як у другій половині пацієнтів терапію продовжували без змін. Рекомендується частіше контролювати функцію печінки в усіх випадках.

Реакції гіперчутливості. При терапії інтерфероном альфа рідко спостерігаються серйозні реакції гіперчутливості негайного типу (наприклад кропив’янка, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, анафілаксія). У таких випадках препарат відміняють і негайно призначають відповідну медикаментозну терапію. Скороминучий висип не потребує відміни терапії.

Аутоімунні захворювання. При лікуванні інтерферонами альфа описано утворення аутоантитіл і виникнення аутоімунних захворювань. До групи підвищеного ризику належать пацієнти зі схильністю до розвитку аутоімунних захворювань. Пацієнти із симптомами, які схожі на симптоми аутоімунних захворювань, повинні проходити ретельне обстеження і повторну оцінку співвідношення користі і ризику щодо продовження лікування інтерфероном (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). У пацієнтів з хронічним гепатитом С, які отримують лікування інтерфероном, повідомлялося про випадки синдрому Фогта–Коянагі–Харада (Vogt–Koyanagi–Harada, (VKH) – увеаменінгеальний синдром). VKH – синдром – гранулематозне запальне захворювання, яке вражає очі, органи слуху, оболонки головного мозку і шкіру. При підозрі на VKH – синдром противірусне лікування слід відмінити і розглянути питання про призначення кортикостероїдів (див. розділ «Побічні реакції»).

Лихоманка та інфекції. Хоча підвищення температури може бути обумовлене грипоподібним синдромом, що часто відзначається на фоні інтерферонотерапії, необхідно виключати інші причини лихоманки (зокрема серйозні бактеріальні, вірусні і грибкові інфекції), особливо у хворих з нейтропенією. При лікуванні інтерферонами альфа, у тому числі препаратом Пегасіс^®, описані інфекційні захворювання (бактеріальні, вірусні, грибкові). При виникненні тяжких інфекційних ускладнень слід відмінити лікування препаратом Пегасіс^® та призначити відповідну терапію.

Офтальмологічні зміни. В ході лікування препаратом Пегасіс^®зрідка відзначалась ретинопатія, включаючи крововилив у сітківку, «ватні» ексудати, набряк диска зорового нерва, невропатію зорового нерва і обструкцію артерій чи вен сітківки, які можуть призвести до втрати зору. Всім хворим перед призначенням терапії необхідно провести офтальмологічне обстеження для виявлення патології очного дна. При появі скарг на погіршення гостроти або втрату зору слід негайно провести офтальмологічне обстеження. Хворим (дорослим та дітям) із супутніми захворюваннями органа зору (наприклад діабетичною або гіпертонічною ретинопатією) необхідно проводити додаткові огляди під час терапії препаратом Пегасіс^®. Лікування препаратом Пегасіс^® необхідно відмінити при виникненні або загостренні офтальмологічних розладів.

Зміни з боку органів дихання. Під час терапії препаратом Пегасіс^® описано легеневу симптоматику, включаючи задишку, легеневі інфільтрати, пневмонію і пневмоніт. При наявності персистуючих (стійких) легеневих інфільтратів або інфільтратів незрозумілого генезу або при порушенні функції дихання терапію слід відмінити.

Зміни з боку шкіри. Застосування інтерферонів альфа асоціювалося із загостренням або індукуванням псоріазу і саркоїдозу. Хворим псоріазом Пегасіс^® варто призначати з обережністю, а при появі або загостренні захворювання слід розглянути питання про припинення терапії.

Трансплантація. Безпека та ефективність застосування комбінованої схеми Пегасіс^® плюс рибавірин не встановлені для пацієнтів з трансплантацією печінки та інших органів. При застосуванні препарату Пегасіс^® як монотерапії чи в комбінації з рибавірином повідомлялося про випадки відторгнення трансплантата печінки і нирок.

Коінфекція ВІЛ – ВГС: Перед початком лікування слід уважно ознайомитися з інструкціями для медичного застосування антиретровірусних препаратів, які пацієнт буде приймати разом з препаратами для терапії ХГС, для розуміння і корекції токсичних ефектів кожного з препаратів, і можливості усунення токсичної дії препарату Пегасіс^®, який застосовують як монотерапію чи у комбінації з рибавірином. У пацієнтів, які одночасно отримували ставудин та інтерферон з чи без рибавірину, частота виникнення панкреатиту і/або лактоацидозу становила 3% (12/398). Пацієнти з коінфекцією ВІЛ – ВГС, які отримують високоактивну антиретровірусну терапію (ВААРТ), можуть належати до групи ризику лактоацидозу. Тому необхідно дотримуватися обережності при додаванні препарату Пегасіс^® і рибавірину до ВААРТ (див. інструкцію для медичного застосування рибавірину).

У пацієнтів з ко-інфекцією і вираженим цирозом, які отримують ВААРТ, при комбінованій терапії рибавірином та інтерферонами, включаючи Пегасіс^®, підвищений ризик розвитку печінкової недостатності і, можливо, летального наслідку. Початкові показники, які можуть бути пов’язані з печінковою недостатністю у пацієнтів з коінфекцією і цирозом, включають: підвищений сироватковий білірубін, знижений рівень гемоглобіну, підвищену лужну фосфатазу або знижений рівень тромбоцитів і лікування диданозином (ddI).

Одночасне застосування рибавірину і зидовудину не рекомендоване через підвищений ризик виникнення анемії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Необхідний ретельний моніторинг щодо симптомів печінкової декомпенсації (включаючи асцит, енцефалопатію, кровотечу з варикозно розширених вен, порушення синтетичної функції печінки; показник за шкалою Чайлда – П’ю ≥7) у пацієнтів з коінфекцією під час лікування. Показник за шкалою Чайлда – П’ю не завжди достовірно відображає наявність печінкової декомпенсації і може змінюватися під впливом таких факторів, як непряма гіпербілірубінемія, гіпоальбумінемія внаслідок медикаментозної терапії. При розвитку печінкової декомпенсації терапію препаратом Пегасіс^® слід негайно відмінити.

Недостатньо даних з ефективності і безпеки застосування препарату Пегасіс^® пацієнтів з коінфекцією ВІЛ – ВГС з кількістю CD4+ лімфоцитів менше 200 клітин/мкл. Слід виявляти обережність при призначенні препарату Пегасіс^® пацієнтам з низьким рівнем CD4+ лімфоцитів.

Стоматологічні зміни. У пацієнтів, які отримують комбіновану терапію препаратом Пегасіс^® і рибавірином, спостерігалася патологія зубів і пародонту, яка може призвести до втрати зубів. Окрім цього, тривалий курс лікування препаратом Пегасіс^® і рибавірином може спричинити сухість порожнини рота, що руйнівним чином діє на зуби і слизову оболонку ротової порожнини. Пацієнтам слід ретельно чистити зуби двічі на день та регулярно проходити обстеження у стоматолога. У деяких пацієнтів може виникати блювання, після якого рекомендується ретельно полоскати рот.

Застосування пегінтерферону як тривалої підтримуючої монотерапії (за незареєстрованими показаннями)

У рандомізованому контрольованому дослідженні (HALT-C) у пацієнтів з ВГС і фіброзом печінки різної стадії, які не відповіли на попереднє лікування, при монотерапії препаратом Пегасіс^® у дозі 90 мкг/тиждень протягом 3,5 року не спостерігалося значного скорочення швидкості прогресування фіброзу або пов’язаних з ним клінічних подій.

Допоміжні речовини

Пегасіс^® містить спирт бензиловий. Препарат не можна застосовувати недоношеним дітям та новонародженим. Спирт бензиловий може спричиняти токсичні та анафілактоїдні реакції у новонароджених і дітей віком до 3 років.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

Вагітність

Належних даних щодо застосування пегінтерферону альфа-2а у вагітним жінкам немає або ці дані є обмеженими. У дослідженнях інтерферону альфа-2а у тварин було виявлено токсичний вплив на репродуктивну функцію, потенційний ризик для людини невідомий. Пегасіс^® слід застосовувати в період вагітності, лише якщо потенційна користь виправдовує можливий ризик для плода.

Годування груддю

Невідомо, чи пегінтерферон альфа-2а/метаболіти проникають у грудне молоко людини. Через можливість побічних реакцій у немовлят, яких годують груддю, грудне вигодовування слід припинити перед початком лікування.

Фертильність

Немає даних щодо впливу пегінтерферону альфа-2а на фертильність у жінок. У самок тварин спостерігалося подовження менструального циклу при застосування пегінтерферону альфа-2а.

Застосування з рибавірином

Значний тератогенний та/або ембріоцидний ефект спостерігався в усіх видів тварин, яким вводили рибавірин. Застосування рибавірину в період вагітності протипоказане. Особливої обережності слід дотримуватися для уникнення вагітності жінкам, які приймають Пегасіс^® у комбінації з рибавірином або партнеркам чоловіків, які застосовують таку комбінацію препаратів. Жінкам репродуктивного віку слід використовувати ефективні засоби контрацепції протягом періоду лікування та ще 4 місяці після його завершення. Пацієнти-чоловіки або їх партнерки повинні застосовувати ефективні засоби контрацепції протягом лікування та 7 місяців після його завершення (див. інструкцію для медичного застосування рибавірину).

Пегасіс^® виявляє слабкий або помірний вплив на здатність керувати автотранспортом і працювати з іншими механізмами. При виникненні запаморочення, сонливості, сплутаності свідомості і слабкості слід утриматися від керування автомобілем або роботи з іншими механізмами.

Попередньо наповнений шприц з розчином для ін'єкції призначений тільки для разового використання. Перед застосуванням розчин слід перевіряти візуально на наявність часток та зміну кольору.

Невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати згідно з місцевими вимогами.

Лікування препаратом Пегасіс^® слід проводити під наглядом кваліфікованого лікаря, який має досвід лікування пацієнтів з хронічним гепатитом В і С.

У разі застосування препарату Пегасіс^® у комбінації з іншими лікарськими засобами також слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування останніх.

Монотерапія гепатиту С препаратом Пегасіс^® показана лише у разі наявності протипоказань до застосування інших лікарських засобів.

Дози та тривалість лікування

Хронічний гепатит В (ХГВ) у дорослих пацієнтів

При HВеAg-позитивному і HВeAg-негативному хронічному гепатиті В рекомендована доза препарату Пегасіс^® становить 180 мкг 1 раз на тиждень підшкірно в ділянку передньої черевної стінки чи стегна, тривалість курсу лікування – 48 тижнів.

Хронічний гепатит С (ХГС)

Дорослі пацієнти, які раніше не отримували лікування

При монотерапії або комбінованій терапії з рибавірином рекомендована доза препарату Пегасіс^® становить 180 мкг 1 раз на тиждень підшкірно в ділянку передньої черевної стінки чи стегна.

Дози рибавірину, що застосовуються у комбінації з препаратом Пегасіс^®, наведено у таблиці 1. Застосовувати рибавірин рекомендовано під час їди.

Тривалість комбінованої терапії препаратом Пегасіс^® і рибавірином

Тривалість комбінованої терапії ХГС залежить від генотипу вірусу.

Тривалість терапії пацієнтів з вірусом генотипу 1, у яких на 4 тижні лікування визначається РНК вірусу гепатиту С (РНК ВГС), має становити 48 тижнів незалежно від початкового вірусного навантаження.

Тривалість терапії 24 тижні можна розглядати для пацієнтів:

з генотипом 1 і початковим низьким вірусним навантаженням (НВН) (≤800 000 МО/мл); з генотипом 4, у яких на 4 тижні результат визначення РНК ВГС негативний і залишається негативним на 24 тижні.

Однак у цілому тривалість лікування 24 тижні може асоціюватися з високим ризиком рецидиву у порівнянні з тривалістю лікування 48 тижнів. При вирішенні питання про тривалість лікування необхідно враховувати переносимість комбінованої терапії пацієнтом та додаткові прогностичні фактори, зокрема ступінь фіброзу. Зі ще більшою обережністю слід скорочувати тривалість терапії для пацієнтів з генотипом 1 і високим початковим вірусним навантаженням (>800 000 МО/мл), у яких через 4 тижні терапії результат визначення РНК ВГС негативний і залишається негативним через 24 тижні лікування, оскільки обмежені дані свідчать, що скорочення тривалості терапії може дуже негативно вплинути на стійкість вірусологічної відповіді. У пацієнтів з 2 та 3 генотипом, у яких через 4 тижні терапії виявляється РНК ВГС незалежно від початкового рівня вірусного навантаження, тривалість лікування має становити 24 тижні. Можливе скорочення терапії до 16 тижнів для окремих пацієнтів з генотипом 2 або 3 з низьким початковим вірусним навантаженням (≤800 000 МО/мл), у яких через 4 тижні терапії результат визначення РНК ВГС негативний і залишається негативним через 16 тижнів. Загалом, у разі 16-тижневого курсу вірогідність відповіді на лікування може бути меншою, а ризик рецидиву більшим, ніж у разі 24-тижневої терапії. У таких пацієнтів переносимість комбінованої терапії і наявність додаткових клінічних чи прогностичних факторів, таких як ступінь фіброзу, повинні бути враховані при вирішенні питання про зміну стандартної 24-тижневої тривалості лікування. Зі ще більшою обережністю слід скорочувати тривалість терапії для пацієнтів з генотипом 2 або 3 і високим початковим вірусним навантаженням (>800 000 МО/мл), у яких через 4 тижні терапії результат визначення РНК ВГС негативний, оскільки обмежені дані свідчать, що скорочення тривалості терапії може дуже негативно вплинути на стійкість вірусологічної відповіді (див. таблицю 1).

Наявні дані стосовно пацієнтів, інфікованих вірусом генотипу 5 і 6, обмежені; тому рекомендується комбінована терапія препаратом Пегасіс^® і рибавірином (1000 – 1200 мг/добу) протягом 48 тижнів.

Таблиця 1.

Рекомендовані дози при комбінованій терапії дорослих пацієнтів із хронічним гепатитом С

*Швидка вірусологічна відповідь (ШВВ) – відсутність РНК ВГС при визначенні через 4 тижні і через 24 тижні лікування.

**Швидка вірусологічна відповідь (ШВВ) – негативний результат РНК ВГС при визначенні через 4 тижні.

Низьке вірусне навантаження – ≤800 000 МО/мл.

Високе вірусне навантаження – >800 000 МО/мл.

^а При скороченні тривалості лікування до 16 тижнів, на сьогодні невідомо, чи забезпечує вища доза рибавірину (наприклад 1000 – 1200 мг/добу залежно від маси тіла) більшу частоту стійкої вірусологічної відповіді, ніж доза 800 мг/добу.

Остаточний клінічний ефект скорочення початкового курсу лікування до 16 тижнів замість 24 тижнів невідомий, враховуючи потребу у повторному лікуванні пацієнтів, які не відповіли на лікування, та пацієнтів із рецидивом.

Рекомендована тривалість монотерапії препаратом Пегасіс^® становить 48 тижнів.

Дорослі пацієнти, які раніше отримували лікування

Рекомендована доза препарату Пегасіс^® в комбінації з рибавірином становить 180 мкг підшкірно 1 раз на тиждень. Доза рибавірину становить 1000 мг/добу при масі тіла 75 кг і 1200 мг/добу при масі тіла ≥75 кг, незалежно від генотипу. При виявленні вірусу на 12 тижні лікування терапію слід припинити. Рекомендована загальна тривалість лікування становить 48 тижнів. При вирішенні питання про лікування пацієнтів, інфікованих вірусом генотипу 1, які не відповіли на попереднє лікування пегінтерфероном і рибавірином, рекомендована загальна тривалість терапії має становити 72 тижні.

Ко-інфекція ВІЛ – ВГС у дорослих пацієнтів

Рекомендована доза препарату Пегасіс^® становить 180 мкг 1 раз на тиждень підшкірно як монотерапія або в комбінації з рибавірином протягом 48 тижнів. Доза рибавірину у пацієнтів з генотипом 1 становить 1000 мг/добу при масі тіла 75 кг і 1200 мг/добу при масі тіла ≥75 кг. Доза рибавірину у пацієнтів, інфікованих іншими генотипами, крім генотипу 1, становить 800 мг/добу. Курс лікування тривалістю менше 48 тижнів належним чином не вивчався.

Тривалість лікування препаратом Пегасіс^® у комбінації з іншими лікарськими засобами

Дивись інструкцію для медичного застосування на лікарські засоби, які застосовують у комбінації з препаратом Пегасіс^®.

Прогнозованість ефективності лікування препаратом Пегасіс® і рибавірином як двокомпонентної терапії у раніше не лікованих пацієнтів

Рання вірусологічна відповідь на 12-му тижні терапії (встановлена як зниження вірусного навантаження на 2 log або коли рівні РНК вірусного гепатиту C не визначаються) може служити предиктором стійкої вірусологічної відповіді (див. таблицю 2).

Таблиця 2.

Прогностичні значення вірусологічної відповіді на 12-му тижні комбінованої терапії дорослих пацієнтів з хронічним гепатитом С препаратом Пегасіс^® у рекомендованому режимі дозування

Негативне прогностичне значення стійкої відповіді у пацієнтів, які застосовували Пегасіс^® як монотерапію, становило 98%.

Подібне негативне прогностичне значення відмічалося у пацієнтів з коінфекцією ВІЛ – ВГС, які застосовували Пегасіс^® окремо або у комбінації з рибавірином (100% (130/130) або 98% (83/85) відповідно). Позитивні прогнозні значення 45% (50/110) та 70% (59/84) відзначалися у пацієнтів, інфікованих ВГС генотипу 1 та 2/3 із супутньою ВІЛ-інфекцією, які одержували комбіноване лікування.

Прогнозованість відповіді та її відсутності при застосуванні двокомпонентної терапії препаратом Пегасіс^® і рибавірином у пацієнтів, які раніше отримували лікування

У пацієнтів, які не відповіли на лікування, при повторному лікуванні протягом 48 або 72 тижнів було показано, що супресія вірусу на 12 тижні (рівень РНК ВГС неможливо визначити, тобто Вірогідність не досягнення стійкої вірусологічної відповіді при тривалості лікування 48 або 72 тижні у разі відсутності вірусної супресії на тижні 12 становила 96% (363 з 380) та 96% (324 з 339) відповідно. Вірогідність досягнення стійкої вірусологічної відповіді при тривалості лікування 48 або 72 тижні у разі вірусної супресії на тижні 12 становила 35% (20 з 57) та 57% (57 зі 100) відповідно.

Корекція дози для дорослих пацієнтів з огляду на побічні реакції

Загальні. Якщо корекція дози потрібна через побічні клінічні і/або лабораторні реакції середнього і тяжкого ступеня, звичайно буває достатньо знизити дозу до 135 мкг. Однак у деяких випадках потрібно зменшувати дозу до 90 мкг або 45 мкг. Після зменшення вираженості побічних реакцій можна розглядати питання про збільшення дози, аж до початкової (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічна дія»).

Гематологічні (див. також таблицю 3). Дорослим пацієнтам зменшення дози рекомендовано, якщо абсолютне число нейтрофілів (АЧН) становить від 500 до 3. Хворим з АЧН 3 лікування варто перервати, поки цей показник не перевищить 1000 клітин/мм³. Застосування препарату Пегасіс^® варто відновити у дозі 90 мкг, контролюючи число нейтрофілів.

Зменшення дози до 90 мкг рекомендується, якщо число тромбоцитів становить від 25 000 до 000 клітин/мм³. При зниженні числа тромбоцитів менше 25 000 клітин/мм³ рекомендується припинити лікування препаратом.

Рекомендації щодо лікування анемії, яка виникла під час терапії у дорослих

1) Рекомендується зменшити дозу рибавірину до 600 мг/добу (200 мг вранці і 400 мг ввечері) в будь-якому з нижченаведених випадків:

- гемоглобін знижується до рівня менше 10 г/дл, але залишається ≥ 8,5 г/дл у пацієнтів без значної серцево-судинної патології;

- гемоглобін знижується на 2 г/дл або більше протягом будь-яких 4 тижнів терапії у пацієнтів зі стабільним серцево-судинним захворюванням.

Повертатися до початкової дози не рекомендується.

2) Прийом рибавірину необхідно припинити в будь-якому з нижче наведених випадків:

- гемоглобін знижується до рівня менше 8,5 г/дл у пацієнтів без значної серцево-судинної патології;

- рівень гемоглобіну залишається менше 12 г/дл через 4 тижні незважаючи на зменшення дози у пацієнтів зі стабільним серцево-судинним захворюванням.

Після нормалізації рівня гемоглобіну можливе поновлення прийому рибавірину у дозі 600 мг/добу з подальшим підвищенням до 800 мг/добу на розсуд лікаря. Повертатися до початкової дози не рекомендується.

При непереносимості рибавірину слід продовжити монотерапію препаратом Пегасіс^®.

Таблиця 3.

Корекція дози при виникненні побічних реакцій у дорослих пацієнтів (додаткову інформацію див. вище у тексті)

Порушення функції печінки. У хворих на хронічний гепатит C відзначаються часті коливання порушень функціональних печінкових проб. Під час терапії препаратом Пегасіс^® спостерігається підвищення активності АЛТ вище показника до лікування, у тому числі у пацієнтів з вірусологічною відповіддю. В клінічних дослідженнях у 8 з 451 пацієнта з хронічним гепатитом С, які отримували комбіновану терапію, спостерігалося ізольоване підвищення активності АЛТ (перевищує верхню межу норми у ≥10 разів або перевищує початковий рівень у ≥2 рази у пацієнтів з початковим рівнем активності АЛТ в 10 разів вищим верхньої межі норми), яке зникло без зміни дози. При прогресуючому підвищенні АЛТ у пацієнтів з вірусним гепатитом С у порівнянні з показниками до лікування дозу препарату Пегасіс^® потрібно спочатку зменшити до 135 мкг. Якщо активність АЛТ продовжує збільшуватися незважаючи на зниження дози або супроводжується підвищенням концентрації білірубіну або ознаками печінкової декомпенсації, препарат варто відмінити (див. розділ «Особливості застосування»).

У пацієнтів з хронічним гепатитом В можливе транзиторне підвищення рівня АЛТ, що іноді перевищує верхню межу норми у 10 разів і може свідчити про імунний кліренс. Лікування зазвичай не слід починати, якщо активність АЛТ перевищує верхню межу норми більше ніж у 10 разів. При продовженні терапії необхідний частіший контроль функції печінки під час підвищення рівня АЛТ. При зниженні дози або тимчасовій відміні препарату Пегасіс^® терапію можна продовжувати або відновити після нормалізації активності АЛТ (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливі групи хворих

Літній вік. У хворих літнього віку корекція рекомендованої дози 180 мкг один раз на тиждень не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Ниркова недостатність. Дорослим пацієнтам з порушенням функції нирок легкого або середнього ступеня корекція дози не потрібна. Дорослим пацієнтам з порушенням функції нирок тяжкого ступеня або з термінальною стадією ниркової недостатності рекомендується знижена доза 135 мкг один раз на тиждень (див. розділ «Фармакокінетика»). Незалежно від початкової дози або ступеня тяжкості ниркової недостатності за станом таких пацієнтів необхідно ретельно спостерігати і знижувати дозу у разі виникнення побічних реакцій.

Печінкова недостатність. Застосування препарату Пегасіс^® хворим з компенсованим цирозом печінки (клас А за Чайлдом – П’ю) є ефективним та безпечним. У хворих з декомпенсованим цирозом печінки (клас В/С за Чайлдом – П’ю або кровотеча з варикозно розширених вен стравоходу) застосування препарату Пегасіс^® не оцінювалось (див. розділ «Протипоказання»).

За шкалою Чайлда – П'ю пацієнтів поділяють на класи А, В та С, або групи легких, помірних та важких порушень, що становить 5 – 6, 7 – 9 та 10 – 15 балам відповідно.

Модифікована оцінка

*Градація за Треєм, Бернсом та Сандерсом (Trey, Burns and Saunders 1966)

Діти. Застосування препарату Пегасіс^® новонародженим та дітям віком до 3 років протипоказане, оскільки препарат містить бензиловий спирт (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Пацієнтам, лікування яких розпочато до дати їхнього 18-ліття, слід застосовувати дитячу дозу до завершення лікування.

Дози препарату Пегасіс^® для застосування дітям залежать від площі поверхні тіла (ППТ).

Для розрахунку площі поверхні тіла рекомендується застосовувати рівняння Мостеллера:

Рекомендована тривалість лікування для пацієнтів з ХГВ становить 48 тижнів.

До призначення терапії ХГВ має бути задокументований постійно підвищений рівень АЛТ в сироватці крові. Частота позитивної відповіді на лікування була нижчою у пацієнтів з нормальним або мінімально підвищеним початковим рівнем АЛТ.

Тривалість лікування препаратом Пегасіс^® у комбінації з рибавірином у дітей з хронічним гепатитом С залежить від генотипу вірусу. Тривалість лікування у пацієнтів, інфікованих 2-м або 3-м генотипом, має становити 24 тижні, у пацієнтів, інфікованих іншими генотипами, – 48 тижнів.

У пацієнтів, у яких виявляється РНК ВГС незважаючи на початкові 24 тижні лікування, терапію слід припинити, оскільки малоймовірно, що у цих пацієнтів буде отримано стійку вірусологічну відповідь при продовженні лікування.

Рекомендовані дози препарату Пегасіс^® для дітей та підлітків віком від 3 до 17 років з ХГВ, які мають площу поверхні тіла (ППТ) більше ніж 0,54 м², а також для дітей та підлітків віком від 5 до 17 років з ХГС, які мають ППТ більше ніж 0,71 м², наведені в таблиці 4.

Таблиця 4.

Рекомендації щодо дозування препарату Пегасіс^® для дітей віком з хронічним гепатитом B та хронічним гепатитом C.

У дітей залежно від проявів токсичності існує 3 рівні модифікації дози до призупинення або відміни лікування (див. таблицю 5).

Таблиця 5.

Рекомендації щодо корекції дози препарату Пегасіс^® для дітей з хронічним гепатитом B або хронічним гепатитом C

Рекомендації щодо корекції дози препарату Пегасіс® у разі проявів токсичності у дітей з ХГВ або ХГС наведені в таблиці 6.

Таблиця 6.

Рекомендації щодо корекції дози через токсичні явища у дітей з хронічним гепатитом B або хронічним гепатитом C

Корекція дози у дітей у разі двокомпонентної терапії препаратом Пегасіс^® та рибавірином

Дітям і підліткам віком від 5 до 17 років з хронічним гепатитом С рекомендована доза рибавірину розраховується залежно від маси тіла, при цьому цільова доза становить 15 мг/кг на добу, розділена на 2 прийоми. Дітям і підліткам з масою тіла 23 кг або вище схема дозування із застосуванням рибавірину в дозі 200 мг у таблетках зазначена у таблиці 7. Пацієнтам і медичним працівникам не слід розламувати таблетки рибавірину дозуванням по 200 мг.

Таблиця 7.

Рекомендації щодо дозування рибавірину для дітей віком від 5 до 17 років з хронічним гепатитом C.

Важливо пам’ятати, що рибавірин ніколи не можна застосовувати у режимі монотерапії. Якщо не вказано інакше, при виникненні токсичних явищ слід дотримуватися рекомендацій, наведених для дорослих.

Дітям при виникненні токсичних явищ, асоційованих із застосуванням рибавірину, таких як анемія, яка розвинулася на тлі лікування, слід знижувати повну дозу рибавірину (див. таблицю 8).

Таблиця 8.

Рекомендації щодо корекції дози рибавірину для дітей з хронічним гепатитом C.

Існує обмежений досвід застосування препарату Пегасіс^® для лікування дітей з хронічним гепатитом С віком від 3 до 5 років та пацієнтів, у яких попередня терапія була неефективною. Немає даних щодо дітей з коінфекцією ВГС – ВІЛ або з порушеннями функцій нирок.

Описані випадки передозування препарату Пегасіс^® при його застосуванні препарату протягом двох днів поспіль (без дотримання тижневого інтервалу) і щоденному застосуванні протягом одного тижня (сумарна доза – 1260 мкг/тиждень). Будь-яких незвичайних, серйозних побічних ефектів, що впливають на лікування, не відмічалося. У клінічних дослідженнях при злоякісних новоутвореннях нирки і хронічному мієлолейкозі препарат застосовували в дозах до 540 і 630 мкг/тиждень. Ознаками токсичності, що обмежують подальше застосування в цих дозах, були втомлюваність, підвищення активності печінкових ферментів, нейтропенія і тромбоцитопенія, які можуть виникнути і при лікуванні звичайними інтерферонами.

Хронічний гепатит В у дорослих

У клінічних дослідженнях протягом 48-тижневого лікування і під час подальшого спостереження без лікування (24 тижні) профіль безпеки препарату Пегасіс^® при ХГВ був порівнянним з таким при ХГС. Частота більшості побічних реакцій, за винятком гарячки, при ХГВ була значно меншою у пацієнтів, які отримували препарат Пегасіс^® як монотерапію, порівняно з такою при лікуванні ВГС. У 88 % пацієнтів, які отримували Пегасіс^®, були відмічені небажані явища у порівнянні з 53 % пацієнтів, які отримували ламівудин. Серйозні небажані явища були зареєстровані у 6 % та 4 % пацієнтів, відповідно протягом досліджень. У 5 % пацієнтів, які отримували Пегасіс^®, і менше ніж у 1 % пацієнтів, які отримували ламівудин, терапія була відмінена у зв’язку з небажаними явищами. Відсоток пацієнтів із цирозом, які припинили лікування передчасно, у кожній групі лікування був подібним до такого у загальній популяції.

Хронічний гепатит С у дорослих

Частота і ступінь тяжкості найбільш поширених побічних реакцій при лікуванні препаратом Пегасіс^® подібні до відзначених при лікуванні інтерфероном альфа-2а. Найбільш поширені побічні реакції при лікуванні препаратом Пегасіс^® у дозі 180 мкг виражені, як правило, легко або помірно і не потребують корекції дози або відміни препарату.

Хронічний гепатит С у пацієнтів, які не відповіли на попереднє лікування

В цілому профіль безпеки препарату Пегасіс^® у комбінації з рибавірином у пацієнтів, які не відповіли на попереднє лікування, був порівнянним з таким у пацієнтів, які раніше не отримували лікування. В клінічному дослідженні, яке включало 72- і 48-тижневе лікування пацієнтів, які не відповіли на попередню терапію пегільованим інтерфероном альфа-2b/рибавірином, лабораторні відхилення або небажані явища призводили до відміни препарату Пегасіс^® та рибавірину у 6% та 7% відповідно при тривалості лікування 48 тижнів, та у 12% і 13%, відповідно при тривалості лікування 72 тижні. Аналогічно у пацієнтів з цирозом або перехідним до цирозу станом частота відміни терапії препаратом Пегасіс^® і рибавірином була вищою в групі хворих, які отримували лікування протягом 72 тижнів (13 % та 15 %), ніж в групі хворих, які отримували лікування протягом 48 тижнів (6 % та 6 %). В дослідження не включали пацієнтів, яким було відмінено попереднє лікування (пегільованим інтерфероном альфа-2b/рибавірином) у зв’язку з гематологічною токсичністю.

В іншому клінічному дослідженні пацієнти, які не відповіли на попередню терапію, з поширеним фіброзом або цирозом (3 – 6 балів за шкалою Ishak) та початковим рівнем тромбоцитів не більше 50 000 клітин/мм³ отримували 48-тижневий курс лікування. До гематологічних розладів, відзначених у перші 20 тижнів дослідження, належала анемія (у 26% пацієнтів рівень гемоглобіну становив 3) та тромбоцитопенія (у 13% пацієнтів кількість тромбоцитів була 000 клітин/мм³) (див. розділ «Особливості застосування»).

Хронічний гепатит С з коінфекцією ВІЛ – ХГС

Профіль безпеки препарату Пегасіс^® (монотерапія чи комбінація з рибавірином) у хворих з ко-інфекцією ВІЛ – ВГС був порівнянним з таким у пацієнтів з вірусним гепатитом С. До інших небажаних явищ, які виникали у ≥1% – ≤2% пацієнтів з коінфекцією ВІЛ – ВГС при лікуванні препаратом Пегасіс^®/рибавірином, належать: гіперлактацидемія/лактоацидоз, грип, пневмонія, афективна лабільність, апатія, дзвін у вухах, болі в голі і гортані, хейліт, набута ліподистрофія і хроматурія.

Терапія препаратом Пегасіс^® асоціювалася зі зниженням абсолютної кількості CD4+ лімфоцитів в перші 4 тижні лікування без зміни їх відсоткового вмісту. Кількість CD4+ лімфоцитів поверталася до початкового рівня після зниження дози або відміни терапії. Призначення препарату Пегасіс^® не впливало негативно на показник вірусного навантаження ВІЛ під час терапії і в період спостереження після закінчення терапії. Дані про застосування пацієнтам з кількістю CD4+ лімфоцитів менше 200 клітин/мкл обмежені.

Побічні реакції при монотерапії препаратом Пегасіс^® хронічного гепатиту В або хронічного гепатиту С у дорослих пацієнтів або при терапії препаратом Пегасіс^® в комбінації з рибавірином хронічного гепатиту С у клінічних дослідженнях і в постмаркетинговий період

Для опису частоти побічних реакцій, про які повідомлялося у клінічних дослідженнях, використовують такі категорії: дуже поширені (≥1/10), поширені (≥ 1/100 і 1/10000 і

Інфекції та інвазії: поширені – бронхіт, інфекції верхніх дихальних шляхів, кандидоз порожнини рота, простий герпес, грибкові, вірусні та бактеріальні інфекції; непоширені – пневмонія, інфекції шкіри; рідко поширені – ендокардит, зовнішній отит; частота невідома –сепсис.

Доброякісні та злоякісні новоутворення: непоширені – новоутворення печінки.

З боку крові та лімфатичної системи: поширені – тромбоцитопенія, анемія, лімфаденопатія; рідко поширені – панцитопенія; дуже рідко поширені – апластична анемія; частота невідома – парціальна червоноклітинна аплазія кісткового мозку.

З боку імунної системи: непоширені – саркоїдоз, тиреоїдит; рідко поширені – анафілаксія, системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит; дуже рідко поширені – ідіопатична або тромботична тромбоцитопенічна пурпура; частота невідома – відторгнення трансплантата печінки і нирок, хвороба Вогта – Коянагі – Харада.

Ендокринні розлади: поширені – гіпотиреоз, гіпертиреоз; непоширені – діабет; рідко поширені – діабетичний кетоацидоз.

З боку обміну речовин, метаболізму: дуже поширені – анорексія; непоширені – дегідратація.

З боку психіки: дуже поширені – депресія*, тривожність, безсоння*; поширені – агресивність, зміна настрою, емоційні розлади, знервованість, зниження лібідо; непоширені – суїцидальні думки, галюцинації; рідко поширені – суїцид, психічні розлади; частота невідома – манія, біполярні розлади, гоміцидальні ідеї.

З боку нервової системи: дуже поширені – головний біль, запаморочення*, порушення концентрації уваги; поширені – синкопе, мігрень, порушення пам’яті, слабкість, гіпоестезія, гіперестезія, парестезія, тремор, порушення смакових відчуттів, нічні кошмари, сонливість; непоширені – периферична невропатія; рідко поширені – кома, судоми, параліч лицьового нерва; частота невідома – ішемія головного мозку.

З боку органів зору: поширені – нечіткість зору, біль в очному яблуці, запальні захворювання очей, ксерофтальмія; непоширені – крововилив у сітківку; рідко поширені – нейропатія зорового нерва, набряк диска зорового нерва, розлади судин сітківки, ретинопатія, виразка рогівки; дуже рідко поширені – втрата зору; частота невідома – серйозні випадки відшарування сітківки, неврит зорового нерва.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату: поширені – вертиго, біль у вусі; непоширені – втрата слуху.

Кардіальні порушення: поширені – тахікардія, периферичні набряки, серцебиття; рідко поширені – інфаркт міокарда, застійна серцева недостатність, кардіоміопатія, стенокардія, аритмія, фібриляція передсердь, перикардит, суправентрикулярна тахікардія.

Судинні порушення: поширені – припливи крові; непоширені – гіпертензія; рідко поширені – крововилив в головний мозок, васкуліт; частота невідома – ішемія периферичних судин.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже поширені – задишка, кашель; поширені – задишка при фізичному навантаженні, носова кровотеча, назофарингіт, закладеність носових пазух, закладеність носа, риніт, біль в горлі; непоширені – стридор; рідко поширені – інтерстиціальна пневмонія (у т. ч. з летальним наслідком), емболія легеневої артерії; частота невідома – легенева артеріальна гіпертензія^§.

З боку травної системи: дуже поширені – діарея*, нудота*, біль в животі*; поширені – блювання, диспепсія, дисфагія, виразки з локалізацією в ротовій порожнині, кровоточивість ясен, глосит, стоматит, метеоризм, сухість в роті; непоширені – шлунково-кишкова кровотеча; рідко поширені – пептична виразка, панкреатит; частота невідома – ішемічний коліт, пігментація язика.

З боку гепатобіліарної системи: непоширені – порушення функції печінки; рідко поширені – печінкова недостатність, холангіт, жирова інфільтрація печінки.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже поширені – алопеція, дерматит, свербіж, сухість шкіри; поширені – псоріаз, кропив’янка, екзема, висипання, підвищене потовиділення, порушення з боку шкіри, реакції фотосенсибілізації, нічне потіння; дуже рідко поширені – синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, ангіоневротичний набряк, мультиформна еритема.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: дуже поширені – міалгії, артралгії; поширені – біль в спині, артрит, м’язова слабкість, біль в кістках, біль в шиї, кістково-м’язовий біль, м’язові судоми; рідко поширені – міозит; частота невідома – рабдоміоліз.

З боку сечовидільної системи: рідко поширені – ниркова недостатність.

Розлади репродуктивної системи та молочних залоз: поширені – імпотенція.

Загальні розлади та зміни в місці введення: дуже поширені – гіпертермія, озноб*, біль*, астенія, втомлюваність, реакції в місці ін’єкції*, дратівливість*, поширені – болі в грудній клітці, грипоподібний синдром, нездужання, летаргія, припливи, спрага.

Дослідження: поширені – зниження маси тіла.

Травми та отруєння: рідко поширені – передозування речовини.

*Вказані побічні реакції були поширеними (≥ 1/100 і ®.

^§ Побічна реакція для інтерферонів як класу, див. нижче про легеневу артеріальну гіпертензію.

Опис окремих побічних реакцій

Легенева артеріальна гіпертензія

Про випадки легеневої артеріальної гіпертензії повідомлялося при застосуванні препаратів групи інтерферону альфа, зокрема, у пацієнтів з факторами ризику легеневої артеріальної гіпертензії (такими як портальна гіпертензія, інфекція ВІЛ, цироз). Про ці випадки повідомлялося в різні проміжки часу, загалом через кілька місяців після початку лікування інтерфероном альфа.

Лабораторні показники

Лікування препаратом Пегасіс^® супроводжувалося такими змінами лабораторних показників: підвищення рівня АЛТ, гіпербілірубінемія, електролітні порушення (гіпокаліємія, гіпокальціємія, гіпофосфатемія), гіпо- і гіперглікемія, гіпертригліцеридемія (див. розділ «Особливості застосування»). При монотерапії препаратом Пегасіс^® і при комбінованій терапії з рибавірином у 2% пацієнтів спостерігалося підвищення рівня АЛТ, що вимагало зменшення дози або припинення лікування.

Терапія препаратом Пегасіс^® асоціювалася зі зниженням гематологічних показників (лейкопенією, нейтропенією, тромбоцитопенією і зниженням гемоглобіну), які покращувалися при зміні дози і поверталися до початкового рівня через 4 – 8 тижнів після припинення терапії (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»). У 24% (216/887) пацієнтів, які отримували 180 мкг препарату Пегасіс^® і 1000 – 1200 мг рибавірину протягом 48 тижнів, спостерігалася нейтропенія середнього ступеня тяжкості (абсолютне число нейтрофілів 0,749 – 0,5 × 10⁹/л), а у 5% (41/887) пацієнтів – тяжка нейтропенія (абсолютне число нейтрофілів 9/л).

Антитіла до інтерферону. У 1 – 5 % пацієнтів, які отримували препарат Пегасіс^®, відмічалося утворення нейтралізуючих антитіл до інтерферону. Як і при терапії іншими інтерферонами, нейтралізуючі антитіла до інтерферону частіше спостерігалися у пацієнтів з хронічним гепатитом В. Однак кореляція між появою антитіл і відсутністю відповіді на лікування не виявлена.

Функція щитоподібної залози. Лікування препаратом Пегасіс^® супроводжувалося клінічно суттєвими змінами лабораторних показників функції щитоподібної залози, що потребували медичного втручання (див. розділи «Особливості застосування»). Частота виникнення (4,9%) цих змін при терапії препаратом Пегасіс^®/рибавірином та іншими інтерферонами однакова.

Лабораторні показники при коінфекції ВІЛ – ВГС. Незважаючи на те, що явища гематологічної токсичності (нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія) у пацієнтів з коінфекцією ВІЛ – ВГС зустрічаються частіше, більшість з них корегується зміною дози та використанням факторів росту, а передчасна відміна терапії потребується рідко. Зниження абсолютного числа нейтрофілів нижче 500 клітин/мм³ спостерігалося у 13% і 11% пацієнтів, які отримували монотерапію препаратом Пегасіс^® і терапію препаратом Пегасіс^®/рибавірином відповідно. Зниження тромбоцитів нижче 50 000 клітин/мм³ спостерігалося при монотерапії препаратом Пегасіс^® у 10% пацієнтів, а при комбінованій терапії – у 8%. У 7% хворих, які отримували монотерапію препаратом Пегасіс^®, і у 14% хворих, які отримували Пегасіс^®/рибавірин, була зареєстрована анемія (гемоглобін

Діти

Хронічний гепатит B

У клінічному дослідженні (YV25718) за участю 111 дітей віком від 3 до 17 років, які отримували Пегасіс^® протягом 48 тижнів, профіль безпеки відповідав такому у дорослих з ХГВ та у дітей з ХГС.

У дослідженні YV25718 на 48-ому тижні лікування середні зміни від вихідного рівня вікових показників Z-scores росту та маси тіла становили -0,07 та -0,21 (n=108 та n=106 відповідно) у пацієнтів, які отримували Пегасіс^®, у порівняні з -0,01 та -0,08 (кожна група по n=47) у пацієнтів, які не отримували лікування. На 48-ому тижні лікування препаратом Пегасіс^® зниження показників росту або маси тіла у процентилях більше ніж на 15 процентилів відповідно до нормативних кривих росту виявлено у 6 % пацієнтів за показником росту та у 11 % − за показником маси тіла, тоді як в групі пацієнтів, які не отримували лікування, цей показник становив 2 % пацієнтів щодо росту та 9 % щодо маси тіла. Дані тривалого спостереження за станом цих пацієнтів після завершення лікування відсутні (див. розділ «Особливості застосування»).

Хронічний гепатит С

У клінічному дослідженні, за участю 114 дітей віком від 5 до 17 років, які отримували Пегасіс^® у режимі монотерапії або Пегасіс^® у комбінації з рибавірином, корекція дози була потрібна приблизно для третини пацієнтів і найчастіше у зв’язку з нейтропенією та анемією. У цілому профіль безпеки у пацієнтів дитячого віку був порівняним з таким у дорослих. У ході дослідженні найбільш поширеними побічними реакціями у дітей, які отримували комбіноване лікування препаратом Пегасіс^® та рибавірином, були грипоподібне захворювання (91 %), головний біль (64 %), розлади з боку шлунково-кишкового тракту (56 %), реакції у місці ін’єкцій (45 %). Повний перелік побічних реакцій, про які повідомлялося у даній групі пацієнтів (n = 55), вказані нижче. Комбінована терапія препаратом Пегасіс^® і рибавірином протягом 48 тижнів була припинена у 7 пацієнтів у зв’язку з проблемами безпеки (депресія, патологія за результатами психіатричного дослідження, транзиторна сліпота, ексудати сітківки очей, гіперглікемія, цукровий діабет I типу, анемія). Більшість побічних реакцій, про які повідомлялося у клінічних дослідженнях, були легкого або помірного ступеня. Тяжкі побічні реакції спостерігалися у 2 пацієнтів, які отримували комбіноване лікування препаратом Пегасіс^® і рибавірин (гіперглікемія і холецистектомія).

У пацієнтів дитячого віку спостерігалося пригнічення росту (див. розділ «Особливості застосування»). У пацієнтів дитячого віку, які отримували комбіноване лікування препаратом Пегасіс^® і рибавірином, спостерігалася затримка маси і росту, яка збільшилася через 48 тижнів терапії порівняно з початковим рівнем. В ході лікування спостерігалося зниження маси тіла та росту у процентилях відносно норми для відповідної популяції. Через 2 роки спостереження після завершення лікування у більшості пацієнтів спостерігалося повернення до початкової норми показників для маси тіла і росту (середній процентиль для маси тіла становив 64 % до початку лікування і 60 % через 2 роки після лікування; середній процентиль для росту становив 54 % до початку лікування і 56 % через 2 роки після лікування). У кінці лікування у 43 % пацієнтів спостерігалося зниження маси тіла на 15 процентилів або більше і у 25 % (13 із 53) пацієнтів – зниження росту на 15 процентилів або більше за нормативною кривою росту. Через 2 роки після лікування у 16 % (6 із 38) пацієнтів показники маси тіла залишилися на ≥ 15 % нижче їх початкових значень і в 11 % (4 із 38) пацієнтів показники росту залишилися на ≥ 15 процентилів нижче їх початкових значень.

55 % (21 із 38) пацієнтів, які завершили участь у оригінальному дослідженні, включені у подальше розширене дослідження тривалістю до 6 років після лікування. Дослідження показало, що відновлення росту на 2-му році після лікування зберігалося до 6 років після лікування. Для кількох пацієнтів, у яких на 2-му році після лікування спостерігалося зниження росту більше ніж 15 процентилів від їх початкових значень, ці дані або повернулися до початково порівнюваних рівнів процентилів на 6-му році після лікування або було виявлено не пов’язаний із лікуванням причинний фактор. Обсяг доступних даних недостатній щоб робити висновок, що пригнічення росту внаслідок терапії препаратом Пегасіс^® є завжди оборотним.

Інфекції та інвазії: поширені – інфекційний мононуклеоз, стрептококовий фарингіт, грип, вірусний гастроентерит, кандидоз, гастроентерит, абсцес зуба, ячмінь, інфекція сечовивідних шляхів, назофарингіт.

З боку крові та лімфатичної системи: поширені – анемія.

З боку обміну речовин, метаболізму: дуже поширені – зниження апетиту; поширені –гіперглікемія, цукровий діабет I типу.

З боку психіки: дуже поширені – безсоння; поширені – депресія, тривожність, галюцинації, патологічна поведінка, агресія, гнів, дефіцит уваги/гіперактивність.

З боку нервової системи: дуже поширені – головний біль; поширені – запаморочення, порушення уваги, мігрень.

З боку органів зору: поширені – минуща сліпота, ексудати сітківки, порушення зору, подразнення очей, біль в очах, свербіж в очах.

Порушення з боку органів слуху та вестибулярного апарату: поширені – біль у вухах.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: поширені – задишка, носова кровотеча.

З боку травної системи: дуже поширені – розлади з боку шлунково-кишкового тракту; поширені – біль у верхніх відділах живота, стоматит, нудота, афтозний стоматит, розлади з боку ротової порожнини.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже поширені – висипання, свербіж, алопеція; поширені – набряк обличчя, медикаментозне висипання.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: дуже поширені – м’язовоскелетний біль; поширені – біль у спині, біль у кінцівках.

З боку сечовидільної системи: поширені – дизурія, нетримання сечі, розлади з боку сечовивідної системи.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: поширені – виділення з піхви.

Загальні розлади та зміни в місці введення: дуже поширені – грипоподібні розлади, реакції у місці ін’єкції, дратівливість, втома; поширені – гіпертермія, гематома в місці проколювання судини, біль.

Обстеження: поширені – патологія за результатами психіатричного дослідження.

Хірургічні та медичні процедури: поширені – видалення зуба, холецистектомія.

Соціальні обставини: поширені – проблеми з навчанням.

Лабораторні показники

Зниження дози або відміна лікування можуть бути необхідні при зниженні рівня гемоглобіну, зменшенні числа нейтрофілів, тромбоцитів або підвищенні рівня АЛТ (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У більшості випадків лабораторні показники, відхилення яких спостерігалися в ході клінічного дослідження, повернулися до початкового рівня незадовго після припинення лікування.

4 роки.

Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі від 2 до 8 °C в оригінальній упаковці з метою захисту від світла. Не заморожувати.

У зв’язку із відсутністю досліджень сумісності даний лікарський засіб не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.

По 135 мкг/0,5 мл або 180 мкг/0,5 мл в 1 попередньо наповненому шприці та 1 стерильною голкою для ін’єкцій (голка для ін’єкцій вкладена в пластмасовий контейнер) в картонній коробці.

За рецептом.

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Адреса

Вурмісвег, 4303 Кайсераугст, Швейцарія