Дифорс XL таблетки покрытые пленочной оболочкой 10 мг/160 мг 3 блистера по 10 шт

Фармакодинамика. дифорс содержит два антигипертензивных компонента с дополнительными механизмами контроля ад у пациентов с эссенциальной аг: амлодипин относится к классу антагонистов кальция, а валсартан — к классу антагонистов ангиотензина іі. комбинация этих ингредиентов проявляет аддитивный антигипертензивный эффект, снижая ад в большей степени, чем каждый из компонентов отдельно.

Амлодипин. Амлодипин ингибирует трансмембранное проникновение ионов кальция в гладкие мышцы сердца и сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов, что предопределяет уменьшение ОПСС и приводит к снижению АД. Экспериментальные данные подтверждают, что амлодипин связывается в дигидропиридиновых и негидропиридиновых местах связывания. Сократительные процессы сердечной мышцы и гладких мышц сосудов зависят от прохождения внеклеточного кальция в эти клетки через специфические ионные каналы.

После введения в терапевтических дозах пациентам с эссенциальной АГ амлодипин вызывает вазодилатацию, которая приводит к снижению АД в положениях больного сидя и стоя. Такое снижение АД не сопровождается существенным изменением скорости сердечных сокращений или уровней катехоламинов в плазме крови при длительном дозировании.

Эффект коррелирует с концентрациями в плазме крови у пациентов молодого и пожилого возраста.

У пациентов с АГ и нормальной функцией почек терапевтические дозы амлодипина приводят к снижению ренального сосудистого сопротивления и повышению уровня гломерулярной фильтрации, а также эффективному почечному потоку плазмы крови без изменений фильтруемой фракции или протеинурии.

Как и в случае с другими блокаторами кальциевых каналов, измерения гемодинамики сердечной функции в покое и при нагрузке (или при ходьбе) у пациентов с нормальной функцией желудочков, пролеченных амлодипином, в целом показали небольшое повышение сердечного индекса без существенного влияния на dP/dt или на левожелудочковое и диастолическое давление или объем. В гемодинамических исследованиях амлодипин не проявлял негативного инотропного эффекта при применении в терапевтических дозах у интактных животных и людей, даже при сочетанном введении с блокаторами β-адренорецепторов.

Амлодипин не изменяет функцию синусно-предсердного узла и предсердно-желудочковой проводимости у здоровых животных или людей. При применении амлодипина в комбинации с блокаторами β-адренорецепторов у пациентов с эссенциальной АГ или стенокардией изменений показателей ЭКГ не отмечалось.

Наблюдались положительные клинические эффекты амлодипина у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ИБС, подтвержденной ангиографически.

Валсартан. Валсартан является активным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина ІІ, предназначенным для внутреннего применения. Он действует избирательно на рецепторы подтипа АТ₁, которые редко распространены и отвечают за эффекты ангиотензина ІІ. Повышенные уровни ангиотензина II вследствие блокады АТ₁-рецепторов валсартаном могут стимулировать свободные АТ₂-рецепторы, что уравновешивает эффект АТ₁-рецепторов. Валсартан не проявляет какой-либо частичной активности агониста относительно АТ₁-рецепторов и имеет намного большее (приблизительно в 20 000 раз) сродство к АТ₁-рецепторам, чем к АТ₂-рецепторам.

Валсартан не угнетает АПФ, известный также под названием кининазы ІІ, который превращает ангиотензин І в ангиотензин ІІ и разрушает брадикинин.

Известно, что прием валсартана снижает уровень госпитализации пациентов с хронической сердечной недостаточностью (класс II–IV по NYHA). Более значимый эффект достигался у пациентов, которые не получали ингибиторы АПФ или блокаторы β-адренорецепторов. Также установлено, что прием валсартана снижал сердечно-сосудистую смертность у клинически стабильных пациентов с патологией левого желудочка или левожелудочковой дисфункцией после инфаркта миокарда.

Другие исследования: двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

Известно, что в двух больших рандомизированных контролируемых исследованиях изучали применение комбинации ингибитора АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина (АРА). В данных исследованиях при сравнении с монотерапией не выявлено значительных позитивных отличий относительно влияния на почки и/или сердечно-сосудистую систему и смертность, однако был установлен повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотензии. С учетом схожести фармакокинетических свойств данные результаты также релевантны для других ингибиторов АПФ или АРА. Таким образом, не следует одновременно принимать ингибиторы АПФ и АРА пациентам с диабетической нефропатией. Не выявлено побочных эффектов, обусловленных брадикинином. Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

Назначение препарата пациентам с АГ приводит к снижению АД, не влияя при этом на частоту пульса.

У большинства пациентов после назначения внутрь разовой дозы препарата начало антигипертензивной активности отмечается в пределах 2 ч, а максимальное снижение АД достигается в пределах 4–6 ч.

Антигипертензивный эффект сохраняется больше 24 ч после приема разовой дозы. При условии регулярного применения препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается в течение 2–4 нед и сохраняется на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Внезапная отмена валсартана не приводит к восстановлению АГ или другим побочным клиническим явлениям.

Валсартан/амлодипин. Комбинация амлодипина бесилат/валсартан у пациентов с АГ вызывает антигипертензивный эффект в течение около 24 ч. Внезапная отмена препарата не приводит к быстрому повышению АД.

У пациентов, у которых АД адекватно контролируется амлодипином, при неприемлемых отеках комбинированная терапия может обеспечить аналогичный контроль АД при уменьшении отеков.

Фармакокинетика

Линейность. Валсартан и амлодипин проявляют линейность фармакокинетики.

Амлодипин

Всасывание. После внутреннего применения в терапевтических дозах амлодипина отдельно C_max в плазме крови достигается в течение 6–12 ч. Рассчитанная абсолютная биодоступность составляет 64–80%. Пища существенно влияет на биодоступность амлодипина.

Распределение. Объем распределения составляет около 21 л/кг. Известно, что в исследованиях амлодипина in vitro доказано, что у пациентов с эссенциальной АГ около 97,5% циркулирующего препарата связывается с белками плазмы крови.

Биотрансформация. Амлодипин интенсивно (около 90%) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.

Выведение. Выведение амлодипина из плазмы крови двухфазное, с T_½ около 30–50 ч. Равновесные уровни в плазме крови достигаются после постоянного выведения в течение 7–8 дней. 10% начального амлодипина и 60% метаболитов амлодипина выводятся с мочой.

Валсартан

Всасывание. После приема препарата внутрь C_max валсартана в плазме крови достигается в течение 2–4 ч. Средняя величина абсолютной биодоступности препарата составляет 23%. Пища снижает экспозицию валсартана, как показывает AUC (концентрация в плазме крови — время), приблизительно на 40%, а C_max в плазме крови — на 50%, хотя через 8 ч после применения концентрация валсартана в плазме крови одинакова для группы, принимающей препарат натощак, и группы пациентов, принимающих препарат после еды. Снижение AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение. Равновесный объем распределения валсартана после в/в введения составляет около 17 л, что указывает на то, что валсартан распределяется в тканях неинтенсивно. Валсартан прочно связывается с белками плазмы крови (94–97%), главным образом з сывороточным альбумином.

Биотрансформация. Валсартан не трансформируется в значительной степени, поскольку только 20% дозы переходит в метаболиты. В плазме крови в низких концентрациях (10% AUC валсартана) идентифицирован гидроксиметаболит, который фармакологически неактивен.

Выведение. Для валсартана характерна мультиэкспоненциальная кинетика выведения (T_½α1 ч и T_½β около 9 ч). Валсартан выводится, главным образом, в неизмененном состоянии с калом (около 83% дозы) и мочой (около 13% дозы). После в/в введения клиренс валсартана в плазме крови составляет около 2 л/ч, а его ренальный клиренс — около 0,62 л/ч (около 30% общего клиренса). T_½ валсартана — 6 ч.

Валсартан/амлодипин. После перорального применения препарата Дифорс C_max в плазме крови валсартана и амлодипина достигается за 3 и 6–8 ч соответственно. Скорость и степень всасывания препарата Дифорс эквивалентны биодоступности валсартана и амлодипина при назначении отдельно.

Особые популяции пациентов

Дети. Данные о фармакокинетике препарата у детей отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет). Время достижения C_max амлодипина в плазме крови приблизительно одинаковое у пациентов молодого и пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, что приводит к повышению AUC и удлинению T_½. Средня системная AUC валсартана у лиц пожилого возраста на 70% выше, чем у пациентов молодого возраста, поэтому необходимо соблюдать осторожность при повышении дозы.

Почечная недостаточность. Нарушения функции почек существенно не влияют на фармакокинетику амлодипина. Как и ожидалось относительно соединения, почечный клиренс которого составляет только 30% общего плазменного клиренса, корреляции между состоянием функции почек и системной экспозицией валсартана не отмечали. Поэтому пациенты со слабыми и умеренными нарушениями функции почек принимают обычную начальную дозу.

Нарушения функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью снижается клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC приблизительно на 40–60%. В среднем у пациентов с легкими и умеренными хроническими заболеваниями печени экспозиция (определена по значениям AUC) валсартана вдвое превышает таковую у здоровых добровольцев (отобраны по возрасту, полу и массе тела). Пациенты с заболеваниями печени должны соблюдать осторожность при применении препарата.

Эссенциальная аг у пациентов, ад которых не регулируется с помощью монотерапии амлодипином или валсартаном.

Пациенты, у которых ад не регулируется монопрепаратами амлодипина или валсартана, могут быть переведены на комбинированную терапию препаратом дифорс. рекомендованная доза — 1 таблетка в сутки. дифорс принимают вне зависимости от приема пищи, запивая небольшим количеством воды.

Пациентов, принимающих валсартан и амлодипин отдельно, можно перевести на Дифорс, содержащий те же дозы компонентов. Перед переходом на комбинацию фиксированных доз рекомендуется индивидуальный подбор дозы отдельных компонентов (то есть амлодипина и валсартана). В случае клинической необходимости можно рассмотреть возможность непосредственной замены монотерапии на комбинацию фиксированными дозами.

Максимальная суточная доза — 1 таблетка препарата Дифорс 80 или 1 таблетка препарата Дифорс 160, или 1 таблетка Дифорса XL (максимально допустимые дозы компонентов препарата — 10 мг по содержанию амлодипина, 320 мг по содержанию валсартана).

Дозирование в отдельных группах пациентов

Нарушения функции почек. Препарат Дифорс противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции почек. Для пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек нет необходимости в коррекции дозы препарата Дифорс. У пациентов с нарушениями функции почек умеренной степени тяжести рекомендуется контролировать уровни калия и креатинина в крови.

Одновременное применение препарата Дифорс с алискиреном противопоказано пациентам с нарушением функции почек (СКФ 60 мг/мин/1,73 м²).

Сахарный диабет. Одновременное применение препарата Дифорс с алискиреном противопоказано пациентам с сахарным диабетом.

Нарушения функции печени. С осторожностью следует применять Дифорс у пациентов с нарушениями функции печени или обструктивными заболеваниями желчных путей. Максимальная рекомендованная доза для пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени без холестаза составляет 80 мг валсартана. Рекомендации по дозированию амлодипина для пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени не разработаны.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Для пациентов пожилого возраста рекомендованы обычные дозовые схемы, однако следует соблюдать осторожность при повышении дозы препарата.

Педиатрические популяции. Безопасность и эффективность применения препарата Дифорс у детей (в возрасте до 18 лет) не исследовали. Данные отсутствуют.

Дети. Исследования лечения этим препаратом детей (возрастом до 18 лет) не проводились. Поэтому до получения более полной информации препарат Дифорс не рекомендуется применять для лечения детей.

Повышенная чувствительность к активной субстанции, производным дигидропиридина или любому из компонентов препарата.

Тяжелые нарушения функции печени, билиарный цирроз печени или холестаз.

Тяжелые нарушения функции почек (скорость гломерулярной фильтрации (СГФ) 30 мл/мин/1,73 м²).

Противопоказано пациентам, которые находятся на диализе.

Противопоказано одновременное применение АРА, включая валсартан, или ингибиторов АПФ с алискиреном пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СГФ 60 мл/мин/1,73 м²).

Противопоказано беременным и женщинам, планирующим беременность (см. Применение в период беременности и кормления грудью).

Тяжелая гипотензия.

Шок (включая кардиогенный).

Обструкция выводящего тракта левого желудочка (например гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия и стеноз аорты тяжелой степени).

Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

Побочные реакции, которые наблюдались наиболее часто или были значительными или тяжелыми: назофарингиты, грипп, гиперчувствительность, головная боль, обморок, ортостатическая гипотензия, отеки, отеки мягких тканей, отеки лица, периферические отеки, повышенная усталость, покраснение лица, астения и приливы.

Нижеприведенные побочные реакции классифицированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту возникновения побочных реакций оценивали по таким критериям: очень часто (≥1/10); часто (1/100–≤1/10); нечасто (1/1000–≤1/100); редко (1/10 000–≤1/1000); очень редко (1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Для каждой частоты в группе побочные реакции приведены в порядке убывания значимости.

Инфекции: часто — назофарингит, грипп.

Со стороны иммунной системы: редко — гиперчувствительность.

Нарушения питания и метаболизма: часто — гипокалиемия; нечасто — анорексия, гиперкальциемия, гиперлипидемия, гиперурикемия, гипонатриемия.

Со стороны органа зрения: редко — нарушение зрения; нечасто — ухудшение зрения.

Со стороны психики: редко — возбуждение.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — нарушение координации, головокружение, сонливость, постуральное головокружение, парестезия.

Со стороны органа слуха и лабиринта: нечасто — голокружение; редко — шум в ушах.

Со стороны сердца: нечасто — тахикардия, ощущение сердцебиения; редко — обморок.

Со стороны сосудов: нечасто — ортостатическая гипотензия; редко — артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто — кашель, боль в горле и гортани.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто — абдоминальный дискомфорт и боль в верхних отделах живота, запор, диарея, тошнота, сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожная сыпь, эритема; редко — повышенное потоотделение, крапивница, экзантема, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто — припухлость суставов, боль в спине, артралгия; редко — мышечные судороги, ощущение тяжести в мышцах.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: редко — учащенное мочеиспускание, полиурия, повышение уровня азота мочевины в крови.

Нарушения репродуктивной системы: редко — нарушение эректильной функции.

Общие нарушения: часто — отеки, отек мягких тканей, отек лица, периферический отек, повышенная утомляемость, приливы, астения, гиперемия.

Дополнительная информация относительно комбинации. Периферический отек, известный побочный эффект амлодипина, у пациентов, которые применяли комбинацию амлодипин/валсартан, в целом отмечался с меньшей частотой (5,1%), чем на фоне применения амлодипина отдельно.

Дополнительная информация относительно компонентов препарата. Нежелательные реакции, которые раньше отмечались при применении одного из компонентов препарата (амлодипина или валсартана), могут также возникать при применении препарата Дифорс, даже если они не были отмечены в ходе проведенных клинических исследований или в постмаркетинговый период.

Амлодипин: часто — рвота, сонливость, головокружение, ощущение серцебиения, абдоминальная боль, тошнота, припухлость щиколоток; нечасто — бессонница, смена настроения (включая тревогу), депрессия, тремор, дисгевзия, обморок, гипостезия, нарушение зрения (включая диплопию), шум в ушах, гипотензия, диспноэ, ринит, рвота, диспепсия, алопеция, пурпура, изменения цвета кожи, гипергидроз, зуд, экзантема, миалгия, мышечные судороги, боль, нарушения мочеиспускания, повышение частоты мочеиспукания, импотенция, гинекомастия, боль в грудной клетке, общее недомогание, увеличение или уменьшение массы тела; редко — спутанность сознания; очень редко — лейкоцитопения, тромбоцитопения, аллергические реакции, гипергликемия, гипертензия, периферическая нейропатия, иногда у пациентов, особенно с тяжелой обструктивной атерокслеротической болезнью сердца, повышались частота, длительность и тяжесть стенокардии или острого инфаркта миокарда в начале применения блокаторов кальциевых каналов или при повышении их дозы; аритмия (включая брадикардию, вентрикулярную тахикардию и фибрилляцию предсердий), васкулит, панкреатит, гастрит, гиперплазия десен, гепатит, желтуха, повышение уровня ферментов печени, ангионевротический отек, мультиформная эритема, крапивница, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса — Джонсона, отек Квинке, фоточувствительность, обычно связаны с холестазом. Отмечались отдельные случаи экстрапирамидного синдрома.

Валсартан. Нижеперечисленные дополнительные побочные явления определялись в ходе испытаний при монотерапии валсартаном независимо от причинно-следственной связи с препаратом, которая изучается.

Частота неизвестна — снижение уровня гемоглобина, снижение уровня гематокрита, нейтропения, тромбоцитопения, повышение уровня калия в плазме крови, повышение уровня печеночных проб, в том числе концентрации билирубина в плазме крови, почечная недостаточность и нарушение почечных функций, повышение уровня креатинина в плазме крови, ангионевротический отек, миалгия, васкулит, реакции гиперчувствительности, в том числе сывороточная болезнь.

Безопасность и эффективность амлодипина при лечении гипертензивного криза не установлены.

Пациенты с дефицитом в организме натрия и/или ОЦК. У пациентов с неосложненной АГ (0,4%) отмечена избыточная гипотензия. У пациентов с активированной РААС (со сниженным содержанием натрия и/или ОЦК, которые получают высокие дозы диуретиков), принимающих блокаторы ангиотензиновых рецепторов, может возникать симптоматическая гипотензия. Рекомендуются коррекция этого состояния перед применением Дифорса или тщательное медицинское наблюдение в начале терапии.

При возникновении артериальной гипотензии при применении прапарата Дифорс пациента следует положить на спину и, если необходимо, провести в/в инфузию физиологического р-ра. Лечение продолжать до стабилизации АД.

Гиперкалиемия. Следует с осторожностью проводить одновременное лечение калиевыми добавками, калийсберегающими диуретиками, солевыми заменителями, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут повышать уровень калия (гепарин и др.). Если применение лекарственного средства, влияющего на уровень калия, считается необходимым в сочетании с валсартаном, рекомендуется контроль уровня калия в плазме крови.

Стеноз почечной артерии. Отсутствуют данные о применении препарата Дифорс у пациентов с одно- или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом единственной почки, поскольку уровни мочевины и креатинина в плазме крови могут повышаться.

Трансплантация почки. Нет опыта безопасного применения препарата Дифорс у пациентов с недавно перенесенной трансплантацией почки.

Нарушения функции печени. Валсартан выводится главным образом в неизмененном виде с желчью. T_½ амлодипина увеличивается и показатель AUC (концентрация в плазме крови — время) высший у пациентов с поражениями функции печени; рекомендации относительно дозирования не установлены. Особая осторожность необходима при применении препарата Дифорс у пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести или обструктивными заболеваниями желчного пузыря. Максимальная рекомендованная доза для пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени без холестаза составляет 80 мг валсартана.

Нарушения функции почек. Относительно применения препарата Дифорс у пациентов с нарушением функции почек см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ПРИМЕНЕНИЕ. Пациентам с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени (СКФ 30 мл/мин/1,73 м²) коррекции дозы не требуется. При умеренных нарушениях почечных функций рекомендуется контролировать уровни калия и креатинина в крови. Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина, включая валсартан, или ингибиторов АПФ с алискиреном противопоказано пациентам с нарушениями функции почек (СКФ 60 мг/мин/1,73 м²).

Ангионевротический отек. Отек Квинке, в том числе отек гортани и голосовой щели, которые могут привести к обструкции дыхательных путей, и/или отек лица, губ, глотки и/или языка отмечали у пациентов, которые применяли валсартан. Некоторые из этих пациентов имели в анамнезе отек Квинке при приеме других препаратов, в том числе ингибиторов АПФ. Применение препарата Дифорс следует немедленно прекратить при возникновении отека Квинке, повторное применение не рекомендовано.

Первичный гиперальдостеронизм. Пациентам с первичным гиперальдостеронизмом не следует принимать антагонист ангиотензина ІІ валсартан, поскольку их РААС нарушена в связи с основными заболеваниями.

Сердечная недостаточность/после перенесенного инфаркта миокарда. В результате угнетения РААС у чувствительных пациентов возможны нарушения функции почек. У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, у которых функция почек может зависеть от активности РААС, применение ингибиторов АПФ и АРА вызывало развитие олигурии и/или прогрессирующей азотемии, а также (в редких случаях) ОПН и/или смерть. Подобные результаты отмечались при применении валсартана. Пациентам с сердечной недостаточностью или после перенесенного инфаркта миокарда следует оценивать функцию почек. Известно, что в долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании амлодипина у пациентов с сердечной недостаточностью неишемического происхождения класса III и IV по классификации NYHA при применении амлодипина частота случаев развития отека легких была выше по сравнению с таковой при применении плацебо, однако не выявлено значительной разницы в появлении или ухудшении сердечной недостаточности. У пациентов с застойной сердечной недостаточностью блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью, поскольку они повышают риск сердечно-сосудистых событий, отека легких и летальных случаев.

Стеноз аорты и митрального клапана. Как и при лечении другими вазодилататорами, особенно осторожными должны быть пациенты, у которых выявлен выраженный стеноз аорты невысокой степени или стеноз митрального клапана.

Двойная блокада РААС. Существуют данные, что одновременное применение ингибиторов АПФ, АРА или алискирена повышает риск развития гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая ОПН). Поэтому не рекомендуется проводить двойную блокаду РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, АРА или алискирена. Если двойная блокада является абсолютно необходимой, ее следует проводить исключительно под присмотром специалиста, с осуществлением частого тщательного мониторинга функции почек, концентрации электролитов и АД. Не следует одновременно применять ингибиторы АПФ и АРА у пациентов с диабетической нефропатией. Применение препарата Дифорс не изучалось у пациентов с другими заболеваниями, кроме АГ.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность. Дифорс противопоказано применять беременным и женщинам, планирующим беременность. Врачам следует предупредить женщин, планирующих беременность, о потенциальном риске для будущего ребенка при приеме препарата и назначить таким пациенткам альтернативную антигипертензивную терапию с установленным профилем безопасности относительно применения в период беременности. Если беременность установлена в процессе терапии, прием Дифорса следует немедленно прекратить и при необходимости заменить другим лекарственным средством с установленным профилем безопасности относительно применения у беременных.

Данные эпидемиологических исследований риска тератогенности после воздействия ингибиторов АПФ в I триместр беременности не были убедительными; однако некоторое повышение риска исключать нельзя. Известно, что применение АРА II во II и III триместр беременности индуцирует у плода человека фетотоксичность (снижение функции почек, олигогидрамнион, задержка оссификации костей черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Если со ІІ триместра беременности применяли АРА II, рекомендуется УЗИ функции почек и состояния костей черепа плода.

Младенцы, матери которых принимали АРА II, должны находиться под тщательным наблюдением на случай развития артериальной гипотензии.

Период кормления грудью. Неизвестно, проникает ли валсартан или амлодипин в грудное молоко, поэтому не рекомендуется применять препарат в период кормления грудью; желательно применять альтернативные препараты с изученным профилем безопасности, особенно в случае кормления грудью новорожденных или недоношенных детей. Если терапия препаратом необходима для матери, кормление грудью следует прекратить.

Фертильность. Клинические исследования влияния на фертильность не проводились.

Валсартан. Известно, что валсартан не вызывал нежелательных реакций со стороны репродуктивной системы у самцов и самок крыс при пероральном применении в дозах 200 мг/кг/сут. Данная доза в 6 раз превышает максимальную рекомендованную дозу для человека в пересчете на мг/м² (в расчетах использовалась доза 320 мг/сут для перорального приема пациентом с массой тела 60 кг).

Амлодипин. У некоторых пациентов, которые проходили лечение блокаторами кальциевых каналов, сообщалось о случаях обратимых биохимических изменений в головках сперматозоидов. Клинических данных по поводу влияния амлодипина на фертильность недостаточно. Известно, что в одном из исследований на крысах выявлены нежелательные реакции со стороны фертильности самцов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. У пациентов, которые принимают Дифорс, могут возникать головокружение или чувство слабости после приема препарата, поэтому они должны учитывать это во время управления транспортными средствами и работы с потенциально небезопасными механизмами.

Амлодипин может слабо или умеренно влиять на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Если пациенты во время применения амлодипина чувствуют головокружение, головную боль, усталость или тошноту, их реакция может нарушаться.

Медикаментозные взаимодействия. исследования межлекарственных взаимодействий препарата дифорс с другими лекарственными средствами не проводились.

Лекарственные средства, при одновременном применении которых следует быть внимательными

Другие гипотензивные препараты. Часто применяемые гипотензивные препараты (например блокаторы α-адренорецепторов, диуретики) и другие лекарственные средства, которые могут вызывать появление гипотензивных нежелательных явлений (например трициклические антидепрессанты, блокаторы α-адренорецепторов, которые применяются для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы), могут усиливать гипотензивное действие комбинации.

Взаимодействия, которые связаны с амлодипином

Одновременное применение не рекомендуется

Грейпфрут или грейпфрутовый сок. Не рекомендуется применение амлодипина с грейпфрутовым соком или с грейпфрутом, поскольку у некоторых пациентов биодоступность может быть повышена, что приведет к усилению гипотензивного эффекта препарата.

Лекарственные средства, при одновременном применении которых следует быть внимательными

Ингибиторы CYP 3A4. Одновременное применение амлодипина с более или менее мощными ингибиторами CYP 3A4 (ингибиторами протеазы, азоловыми противогрибковыми средствами, макролидами, такими как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значительному усилению системного влияния амлодипина. Клинические проявления таких фармакокинетических изменений могут быть усиленными у пациентов пожилого возраста. Могут потребоваться клинический мониторинг и коррекция доз.

Индукторы CYP 3A4 (противосудорожные препараты (например карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, примидон), рифампицин, зверобой обычный (Hypericum perforatum)). Нет исследований относительно эффектов индукторов CYP 3A4 на амлодипин.

Сопутствующее применение индукторов CYP 3A4 (например рифампицина, зверобоя обычного (Hypericum perforatum)) может привести к снижению концентрации амлодипина в плазме крови. Рекомендуется с осторожностью применять амлодипин с индукторами CYP 3A4.

Симвастатин. Многоразовое применение доз до 10 мг амлодипина с 80 мг симвастатина приводит к увеличению экспозиции симвастатина на 77% по сравнению с применением одного симвастатина. Рекомендовано снижать дозу симвастатина до 20 мг для пациентов, которые применяют амлодипин.

Дантролен (инфузии). Известно, что у животных отмечали летальные случаи вентрикулярных фибрилляций и кардиоваскулярных коллапсов в связи с гиперкалиемией после применения верапамила и дантролена в/в. Из-за риска развития гиперкалиемии рекомендуется избегать одновременного применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, у пациентов, склонных к развитию злокачественной гипертермии, и при лечении злокачественных гипертермий.

Лекарственные средства, при одновременном применении которых следует быть внимательными

Другие. В ходе клинических исследований амлодипин не влиял на фармакокинетику аторвастатина, диоксина, варфарина или циклоспорина.

Взаимодействия, связанные с валсартаном

Одновременное применение не рекомендовано

Литий. При одновременном применении лития с ингибиторами АПФ или АРА II, включая валсартан, отмечалось обратимое повышение плазменных концентраций лития и его токсичности. Одновременное применение валсартана и лития не рекомендуется. Если же применение такой комбинации необходимо, следует тщательно контролировать уровень лития в плазме крови. Риск повышения токсичности лития может быть в дальнейшем повышен при одновременном применении препарата Дифорс и диуретиков.

Калийсберегающие диуретики, калиевые добавки, заменители соли, содержащие калий, и другие препараты, которые могут повышать уровень калия. Если лекарственные средства, которые влияют на калиевые каналы, назначают в комбинации с валсартаном, необходимо предусмотреть частый контроль содержания калия в плазме крови.

Лекарственные средства, при одновременном применении которых следует быть внимательными

НПВП, в том числе селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловая кислота (3 г/сут) и неселективные НПВП. При сопутствующем применении антагонистов ангиотензина II и НПВП возможно ослабление гипотензивного действия. Также сопутствующее применение антагонистов ангиотензина II и НПВП повышает риск ухудшения почечных функций и повышения уровня калия в плазме крови. Поэтому в начале лечения рекомендуется контролировать состояние функции почек, а также обеспечивать надлежащий уровень воды в организме пациента.

Ингибиторы переносчика накопления (рифампицин, циклоспорин) или эффлюксного переносчика (ритонавир). По результатам исследований in vitro с тканью печени человека показали, что валсартан является субстратом для печеночного транспортера захвата ОАТР1В1/ОАТР1В3 и печеночного эффлюксного транспортера MRP2. Одновременное применение ингибиторов транспортера захвата (например рифампицина, циклоспорина) или транспортера выведения (например ритонавира) может увеличить системную экспозицию валсартана.

Двойная блокада РААС с АРА, ингибиторами АПФ или алискиреном. Результаты клинических исследований показали, что двойная блокада РААС при комбинированном применении ингибиторов АПФ, АРА или алискирена приводит к повышению частоты возникновения таких нежелательных эффектов, как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая ОПН), по сравнению с лечением одним лекарственным средством, которое влияет на РААС. Поэтому одновременное применение АРА — включая валсартан — или ингибиторов АПФ с алискиреном противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ 60 мл/мин/1,73 м²).

Другие. При монотерапии валсартаном не установлены клинически значимые лекарственные взаимодействия с такими препаратами: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.

Симптомы. на сегодня отсутствует опыт изучения передозировки препарата дифорс. далее приведена информация, касающаяся действующих веществ препарата.

Основным симптомом передозировки валсартана, вероятно, является выраженная артериальная гипотензия с головокружением. Передозировка амлодипина может привести к нарастающей периферической вазодилатации и, вероятно, к рефлекторной тахикардии. При передозировке амлодипина сообщалось о значительной и потенциально пролонгированной системной гипотензии, вплоть до шока и летального исхода.

Лечение. Если препарат принят недавно, следует вызвать рвоту или промыть желудок. Всасывание амлодипина значительно снижается при применении активированного угля сразу или в течение 2 ч после приема амлодипина.

Клинически значимая артериальная гипотензия, вызванная передозировкой Дифорса, требует активной поддержки состояния сердечно-сосудистой системы, включая частый контроль сердечной и дыхательной функций, поднятие нижних конечностей, внимание к ОЦК и мочеиспусканию. Для восстановления сосудистого тонуса и АД можно применить сосудосуживающий препарат при отсутствии противопоказаний для его применения. При устойчивом снижении АД, являющемся следствием блокады кальциевых каналов, может быть целесообразным в/в введение кальция глюконата.

Выведение валсартана и амлодипина с помощью гемодиализа маловероятно.

В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °c.

Действующие вещества: амлодипина бесилат и валсартан;

1 таблетка содержит амлодипина бесилата 6,94 мг в пересчете на амлодипин 5 мг и 80 мг валсартана или амлодипина бесилата 6,94 мг в пересчете на амлодипин 5 мг и 160 мг валсартана или амлодипина бесилата 13, и 160 мг валсартана;

Другие составляющие: кальция гидрофосфат, дигидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия кроскармелоза; гидроксипропилцеллюлоза; кремния диоксид коллоидный безводный; тальк; магния стеарат; покрытие для нанесения оболочки Opadry II White (полиэтиленгликоль, спирт поливиниловый, тальк, диоксид титана (Е 171)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые таблетки круглой формы, покрытые пленочной оболочкой белого цвета.

Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензина II.

Код АТХ C09D B01.

Фармакодинамика

Дифорс содержит два антигипертензивных компонента с дополнительными механизмами контроля АД у пациентов с эссенциальной гипертензией: амлодипин относится к классу антагонистов кальция, а валсартан – к классу антагонистов ангиотензина II. Комбинация этих ингредиентов оказывает аддитивный антигипертензивный эффект, снижая артериальное давление в большей степени, чем каждый из компонентов в отдельности.

Амлодипин.

Амлодипин ингибирует трансмембранное проникновение ионов кальция в гладкие мышцы сердца и сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов, что приводит к уменьшению периферического сосудистого сопротивления и приводит к снижению АД. Экспериментальные данные подтверждают, что амлодипин связывается в дигидропиридиновых и негидропиридиновых местах связи. Сократительные процессы сердечной мышцы и гладких мышц сосудов зависят от прохождения внеклеточного кальция в эти клетки через специфические ионные каналы.

После введения терапевтических доз пациентам с артериальной гипертензией амлодипин вызывает вазодилатацию, что приводит к снижению АД в положениях пациента лежа и стоя. Такое снижение АД не сопровождается существенным изменением скорости сердечных сокращений или уровней катехоламинов в плазме крови при длительном применении.

Эффект коррелирует с концентрациями в плазме крови у пациентов молодого и пожилого возраста.

У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек терапевтические дозы амлодипина приводят к снижению ренального сосудистого сопротивления и повышению уровня гломерулярной фильтрации, а также эффективного почечного потока плазмы без изменений фильтруемой фракции или протеинурии.

Как и в случае с другими блокаторами кальциевых каналов, измерение гемодинамики сердечной функции в покое и при нагрузке (или при ходьбе) у пациентов с нормальной функцией желудочков, пролеченных амлодипином, в целом показали небольшое повышение сердечного индекса без существенного влияния на dP/dt или на конечное диастолическое давление или на объем левого желудочка. В гемодинамических исследованиях амлодипин не проявлял отрицательного инотропного эффекта при применении терапевтических доз у интактных животных и людей, даже при совместном введении с бета-блокаторами людям.

Амлодипин не изменяет функции синусно-предсердного узла или предсердно-желудочковой проводимости у здоровых животных или людей. Известно, что в клинических исследованиях при применении амлодипина в комбинации с бета-адренорецепторами у пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией изменений показателей электрокардиограммы не отмечено.

Наблюдались положительные клинические эффекты амлодипина у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ишемической болезнью, подтвержденной ангиографически.

Применение пациентам с артериальной гипертензией

Рандомизированное двойное слепое исследование заболеваемости и летальности проведено с целью сравнения новых методов терапии: применение амлодипина в дозе 2,5–10 мг в сутки (блокатора кальциевых каналов) или лизиноприла в дозе 10–40 мг в сутки (ингибитора линии АПФ). терапии по сравнению с применением тиазидного диуретика хлорталидона в дозе 12,5–25 мг/сут при легкой и умеренной артериальной гипертензии.

Первоначальной конечной точкой были ишемическая болезнь сердца с летальным исходом или нелетальный инфаркт миокарда. Значительных отличий в первичной конечной точке при сравнении терапии амлодипином и хлорталидоном не наблюдалось. Среди вторичных конечных точек количество случаев развития сердечной недостаточности было значительно больше в группе применения амлодипина по сравнению с группой применения. Однако не было отмечено значимых отличий по показателю летальности по всем причинам между группами применения амлодипина и хлорталидона.

Валсартон.

Валсартан является активным, мощным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II, предназначенным для внутреннего применения. Он действует избирательно на рецепторы подтипа АТ1, которые редко распространены и отвечают за эффекты ангиотензина II. Повышенные уровни ангиотензина II вследствие блокады АТ1-рецепторов валсартаном могут стимулировать свободные АТ2-рецепторы, что уравновешивает эффект АТ1-рецепторов. Валсартан не имеет какой-либо частичной активности агониста в отношении АТ1-рецепторов и имеет гораздо большее (приблизительно в 20000 раз) родство с АТ1-рецепторами, чем с АТ2-рецепторами.

Валсартан не подавляет ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), известный также под названием киназин II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. Учитывая отсутствие влияния на АПФ и потенцирование активности брадикинина или субстанции Р, применение антагонистов рецепторов ангиотензина II обычно не сопровождается кашлем. В клинических исследованиях, где валсартан сравнивался с ингибитором АПФ, частота случаев сухого кашля была значительно меньше (Р 0,05) у пациентов, лечившихся валсартаном, чем у пациентов, принимавших ингибитор АПФ (2,6% по сравнению с 7,9%). в соответствии). У пациентов, ранее лечившихся ингибитором АПФ, развивался сухой кашель. При лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19,5% случаев, а при лечении тиазидным диуретиком – в 19% случаев, тогда как в группе больных, получавших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68,5% случаев (Р 0,05 ). Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

Назначение препарата пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению АД, не влияя при этом на частоту пульса.

У большинства пациентов после назначения внутрь разовой дозы препарата начало антигипертензивной активности отмечается в пределах 2 часов, а максимальное снижение АД достигается в пределах 4–6 часов.

Антигипертензивный эффект сохраняется более 24 ч после приема разовой дозы. При регулярном применении препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается в течение 2-4 недель и удерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Внезапная отмена валсартана не приводит к восстановлению артериальной гипертензии или другим побочным клиническим явлениям.

Установлено, что прием валсартана значительно снижает уровень госпитализации у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (NYHA класса II–IY). Более значимый эффект достигался у пациентов, не получавших ингибиторы АПФ или бета-адренорецепторов. Также установлено, что прием валсартана снижал сердечно - сосудистую летальность у клинически стабильных пациентов с патологией левого желудочка или левожелудочковой дисфункцией после инфаркта миокарда.

Другие исследования : двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) .

Известно, что в двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях изучалось применение комбинации ингибитора АПФ и АРА. В данных исследованиях при сравнении с монотерапией не было выявлено значимых положительных отличий по влиянию на почки и/или сердечно-сосудистую систему и летальность, тогда как был установлен повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотензии. С учетом сходства фармакокинетических свойств, данные результаты также релевантны для других ингибиторов АПФ и АРА. Таким образом, не следует совместно применять ингибиторы АПФ и АРА пациентам с диабетической нефропатией.

Известно, что проводилось исследование, целью которого было выявление пользы добавления алискирена в стандартную терапию ингибитором АПФ или АРА у пациентов с сахарным диабетом ІІ типа и хронической болезнью почек, сердечно-сосудистым заболеванием или сочетанием последних. Исследование было прекращено на ранней стадии из-за повышенного риска возникновения осложнений терапии. Летальность по причине сердечно-сосудистой патологии и инсульты численно были более частыми в группе применения алискирена, чем в группе плацебо, при этом в группе применения алискирена по сравнению с группой плацебо также более часто сообщалось о развитии нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений особого значения (гиперкалия, гипотензия и нарушение функции почек).

Валсартан/амлодипин.

Комбинация амлодипин/валсартан у пациентов с артериальной гипертензией вызывает антигипертензивный эффект в течение примерно 24 часов. Внезапная отмена препарата не приводит к быстрому повышению АД.

У пациентов, у которых АД адекватно контролируется амлодипином, при неприемлемых отеках комбинированная терапия может обеспечить аналогичный контроль артериального давления при уменьшении отеков.

Фармакокинетика

Линейность. Валсартан и амлодипин проявляют линейность фармакокинетики.

Амлодипин.

Всасывание. После внутреннего применения терапевтических доз амлодипина максимальная концентрация (Сmax) в плазме крови достигается в течение 6-12 часов. Рассчитанная абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80%. Пища оказывает существенное влияние на биодоступность амлодипина.

Распределение . Объем распределения составляет примерно 21 л/кг. Известно, что в исследованиях амлодипина in vitro доказано, что у пациентов с эссенциальной гипертензией примерно 97,5% циркулирующего препарата связывается с белками плазмы.

Биотрансформация. Амлодипин интенсивно (приблизительно 90%) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.

Вывод. Выведение амлодипина из плазмы крови двухфазное, с периодом полувыведения примерно 30-50 часов. Равновесные уровни в плазме крови достигаются после постоянного введения в течение 7-8 дней. 10% начального амлодипина и 60% метаболитов амлодипина выводятся с мочой.

Валсартон.

Всасывание. После приема препарата внутрь пик концентрации (Сmax) валсартана в плазме крови достигается в течение 2-4 часов. Средняя величина абсолютной биодоступности препарата составляет 23%. Пища снижает экспозицию валсартана, как показывает AUC (концентрация в плазме – время), примерно на 40%, а пик концентрации в плазме (Сmах) – на 50%, хотя через 8 часов после применения концентрация валсартана в плазме одинакова для принимающей группы препарат натощак, и группы пациентов, принимавших препарат после еды. Снижение AUC не сопровождается клинически значимым понижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно принимать независимо от приема пищи.

Деление. Равновесный объем распределения валсартана после введения составляет примерно 17 л, что указывает на то, что валсартан распределяется в тканях неинтенсивно. Валсартан тесно связывается с белками плазмы крови (94-97%), главным образом с сывороточным альбумином.

Биотрансформация. Валсартан не трансформируется в значительной степени, поскольку только 20% дозы переходит в метаболиты. В плазме крови в низких концентрациях (менее 10% AUC валсартана) идентифицирован гидроксиметаболит, который фармакологически неактивен.

Вывод . Для валсартана характерна многоэкспоненциальная кинетика выведения (время полувыведения Т1/2a 1 час и Т1/2b примерно 9 часов). Валсартан выводится главным образом в неизмененном состоянии с калом (примерно 83% дозы) и мочой (около 13% от дозы). После введения клиренс валсартана в плазме крови составляет примерно 2 л/ч, а его ренальный клиренс – примерно 0,62 л/ч (приблизительно 30% от общего клиренса). Период полувыведения валсартана – 6 часов.

Валсартан/амлодипин.

После перорального применения Дифорса пик концентрации (Сmax) в плазме крови валсартана и амлодипина достигается за 3 и 6-8 часов соответственно. Скорость и степень всасывания дифорса эквивалентны биодоступности валсартана и амлодипина при назначении отдельно.

Особые популяции.

Дети.

Данные о фармакокинетике у детей отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста (возраст от 65 лет).

Время достижения Сmax амлодипина в плазме крови примерно одинаково у пациентов младшего возраста и пациентов пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, что приводит к росту AUC и удлинению периода полувыведения. Средняя системная AUC валсартана у пожилых людей на 70% выше, чем у пациентов младшего возраста, поэтому необходимо соблюдать осторожность при повышении дозы.

Почечная недостаточность.

Нарушения функции почек не оказывают существенного влияния на фармакокинетику амлодипина. Как и ожидалось относительно соединения, почечный клиренс которого составляет лишь 30% общего плазменного клиренса, корреляции между состоянием функции почек и системной экспозицией валсартана не отмечалось.

Нарушение функции печени.

У пациентов с печеночной недостаточностью снижается клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC примерно на 40-60%. В среднем у пациентов с легкими и умеренными хроническими заболеваниями печени экспозиция (определена по значениям AUC) валсартана в среднем вдвое превышает таковую у здоровых добровольцев (отобраны по возрасту, полу и массе тела). Пациенты, страдающие заболеваниями печени, должны быть осторожными при применении препарата.

Эссенциальная гипертензия у пациентов, артериальное давление которых не регулируется монотерапией амлодипином или валсартаном.

· Повышенная чувствительность к активной субстанции, производным дигидропиридина или к любому из компонентов препарата.

· тяжелые нарушения функции печени, билиарный цирроз печени или холестаз.

· Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина (АРА), включая валсартан, или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) с алискиреном пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 2).

· Беременные или женщины, которые планируют забеременеть (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

· Тяжелая гипотензия.

· шок (включая кардиогенный шок).

· обструкция выводного тракта левого желудочка (например, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия и стеноз аорты тяжелой степени).

· Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Медикаментозное взаимодействие.

Исследования межлекарственных взаимодействий препарата Дифорс с другими лекарственными средствами не проводили.

Лекарственные средства, при сопутствующем применении которых следует быть внимательными.

Прочие гипотензивные препараты.

Часто применяемые гипотензивные препараты (например, альфа-блокаторы, диуретики) и другие лекарственные средства, которые могут вызывать появление гипотензивных нежелательных явлений (например, трициклические антидепрессанты, альфа-блокаторы, применяемые для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы), могут усиливать гипотензивные препараты. .

Взаимодействия, связанные с амлодипином.

Сопутствующее применение не рекомендовано.

Грейпфрут или грейпфрутовый сок.

Не рекомендуется применение амлодипина с грейпфрутовым соком или грейпфрутом, поскольку у некоторых пациентов биодоступность может быть увеличена, что приведет к усилению гипотензивного эффекта препарата.

Лекарственные средства, при сопутствующем применении которых следует быть внимательными.

Ингибиторы CYP3A4.

Сопутствующее применение амлодипина с более или менее мощными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторами протеазы, азоловыми противогрибковыми, макролидами, такими как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значительному усилению системного воздействия амлодипина. Клинические проявления таких фармакокинетических изменений могут быть усилены у пациентов пожилого возраста. Может быть необходимым клинический мониторинг и коррекция доз.

Индукторы CYP3A4 (противосудорожные препараты (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон), рифампицин, зверобой обыкновенный (Hypericum perforatum).

При сопутствующем применении индукторов CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме крови может изменяться. Следовательно, следует контролировать АД и регулировать дозировку во время и после сопутствующего применения, особенно в случае мощных индукторов CYP3A4 (например рифампицина, Hypericum perforatum ).

Симвастатин.

Многократное применение доз 10 мг амлодипина с 80 мг симвастатина приводит к увеличению экспозиции симвастатина на 77% по сравнению с применением одного симвастатина. Рекомендуется снижать суточную дозу симвастатина до 20 мг для пациентов, применяющих амлодипин.

Дантролен (инфузия).

Известно, что у животных отмечали летальные случаи вентрикулярных фибрилляций и кардиоваскулярных коллапсов в связи с гиперкалиемией после применения верапамила и дантролена внутривенно. Из-за риска гиперкалиемии рекомендуется избегать сопутствующего применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, пациентам, склонным к развитию злокачественной гипертермии и при лечении злокачественных гипертермий.

Лекарственные средства, при сопутствующем применении которых следует быть внимательными

Остальные.

В ходе клинических исследований амлодипин не влиял на фармакокинетику аторвастатина, диоксина, варфарина или циклоспорина.

Взаимодействия, связанные с валсартаном .

Сопутствующее применение не рекомендовано .

Литий.

При одновременном применении лития с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II, включая валсартан, отмечалось обратимое повышение сывороточных концентраций лития и его токсичности. Сопутствующее применение валсартана и лития не рекомендуется. Если же применение такой комбинации необходимо, следует тщательно контролировать уровень лития в сыворотке крови. Риск повышения токсичности лития может быть в дальнейшем повышен при совместном применении препарата Дифорс с диуретиками.

Калийсберегающие диуретики, калиевые добавки, заменители соли, содержащие калий, и другие препараты, которые могут повышать уровень калия.

Если лекарственные средства, влияющие на калиевые каналы, назначают в комбинации с валсартаном, следует предусмотреть частый контроль содержания калия в плазме.

Лекарственные средства, при сопутствующем применении которых следует быть внимательными.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловая кислота (3 г/сут) и неселективные НПВП.

При сопутствующем применении антагонистов ангиотензина II и НПВП возможно ослабление гипотензивного действия. Также сопутствующее применение антагонистов ангиотензина II и НПВП увеличивает риск ухудшения почечных функций и повышения уровня калия в сыворотке крови. Поэтому в начале лечения рекомендуется контролировать состояние функции почек, обеспечивать надлежащий уровень жидкости в организме пациента.

Ингибиторы переносчика накопления (рифампицин, циклоспорин) или эфлюксного переносчика (ритонавир).

Результаты исследований in vitro с тканью печени человека показали, что валсартан является субстратом печеночного переносчика накопления OATP1B1 и печеночного эфлюксного переносчика MRP2. Сопутствующее применение ингибиторов переносчика накопления (рифампицин, циклоспорин) или эфлюксного переносчика (ритонавир) могут увеличивать системную экспозицию валсартана.

Двойная блокада РААС с АРА, ингибиторами АПФ или алискиреном.

Результаты клинических исследований показали, что двойная блокада РААС при комбинированном применении ингибиторов АПФ, АРА или алискирена приводит к увеличению частоты возникновения таких нежелательных явлений, как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая ОПН), по сравнению с лечением одним лекарственным средством, влияет на РААС. Поэтому сопутствующее применение АРА – включая валсартан – или ингибиторов АПФ с алискиреном противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (СКФ 2).

Остальные.

При монотерапии валсартаном не установлены клинически значимые лекарственные взаимодействия со следующими препаратами: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.

Безопасность и эффективность амлодипина при лечении гипертензивного криза не установлены.

Пациенты с дефицитом в организме натрия и объема циркулирующей крови.

У пациентов с неосложненной артериальной гипертензией (0,4%) наблюдалась чрезмерная гипотензия.

У пациентов с активированной ренин-ангиотензиновой системой (с пониженным содержанием натрия и/или объемом циркулирующей крови, получающих высокие дозы диуретиков), принимающих блокаторы рецепторов ангиотензиновых, может возникать симптоматическая гипотензия. Рекомендуется коррекция этого состояния перед применением препарата Дифорс или тщательное медицинское наблюдение в начале терапии.

При возникновении артериальной гипотензии при применении препарата Дифорс пациента следует положить на спину и, если необходимо, провести внутривенную инфузию физраствора. После стабилизации АД можно продолжить лечение.

Гиперкалиемия.

Следует с осторожностью проводить одновременное лечение калиевыми добавками, калийсберегающими диуретиками, содержащими калий солевыми заменителями или другими препаратами, которые могут повышать уровень калия (гепарин и другие), а также необходим частый контроль уровня калия в плазме крови.

Стеноз почечной артерии.

Препарат Дифорс следует применять с осторожностью для лечения гипертензии у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом единственной почки, поскольку уровни мочевины и креатинина в сыворотке крови могут увеличиваться.

Трансплантация почки.

Нет опыта безопасного применения препарата Дифорс пациентам с недавно перенесенной трансплантацией почки.

Нарушение функции печени.

Валсартан выводится главным образом в неизмененном состоянии с желчью. Период полувыведения амлодипина увеличивается и показатель AUC (концентрация в плазме – время) выше у пациентов с повреждениями функции печени; рекомендации по дозировкам не установлены. Особая осторожность необходима при применении препарата Дифорс пациентам с нарушением функции печени легкой и умеренной тяжести или обструктивными заболеваниями желчного пузыря. Максимальная рекомендованная доза для пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени без холестаза составляет 80 мг валсартана.

Нарушение функции почек.

Пациентам с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени (СКФ > 30 мл/мин/1,73 м ² ) коррекция дозы не требуется. При умеренных нарушениях функции почек рекомендуется контролировать уровни калия и креатинина в крови.

Сопутствующее применение антагонистов рецепторов ангиотензина, включая валсартан, или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента с алискиреном противопоказано пациентам с нарушениями функции почек (СКФ 2).

Ангионевротический отек.

Отек Квинке, включая отек гортани и голосовой щели, которые могут привести к обструкции дыхательных путей, и/или отек лица, губ, глотки и/или языка, наблюдался у пациентов, применявших валсартан. Некоторые из этих пациентов имели в анамнезе отек Квинке при приеме других препаратов, в том числе ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Применение препарата Дифорс следует немедленно прекратить при возникновении отека Квинке, повторное применение не рекомендовано.

Первичный гиперальдостеронизм.

Пациентам с первичным гиперальдостеронизмом не следует принимать антагонист ангиотензина II валсартан, поскольку их ренин-ангиотензиновая система нарушена в связи с основным заболеванием.

Сердечная недостаточность/после перенесенного инфаркта миокарда.

В результате угнетения ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у чувствительных пациентов возможны нарушения функций почек. У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, у которых функции почек могут зависеть от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонистов рецепторов ангиотензина приводило к развитию олигурии и/или прогрессирующей азотии. почечную недостаточность и/или летальное последствие. Подобные результаты отмечались при применении валсартана. Пациентам с сердечной недостаточностью или после перенесенного инфаркта миокарда следует оценивать функции почек. Известно, что в долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании амлодипина у пациентов с сердечной недостаточностью неишемического происхождения класса III и IV по классификации NYHA (Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) при применении амлодипина частота случаев развития отека легких была выше. было значительное различие в появлении или ухудшении сердечной недостаточности.

Пациентам с застойной сердечной недостаточностью блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью, поскольку они могут повышать риск сердечно-сосудистых и летальных исходов. Стеноз аорты и митрального клапана.

Как и при лечении другими вазодилататорами, особенно осторожными, должны быть пациенты, у которых констатирован выраженный стеноз аорты невысокой степени или стеноз митрального клапана.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

Существуют данные, что совместное применение ингибиторов АПФ, АРА или алискирена повышает риск развития гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая ОПН). Поэтому не рекомендуется проводить двойную блокаду РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, АРА или алискирена.

Если двойная блокада абсолютно необходима, ее следует проводить исключительно под наблюдением специалиста с осуществлением частого тщательного мониторинга функции почек, концентраций электролитов и АД. Не следует совместно применять ингибиторы АПФ и АРА пациентам с диабетической нефропатией.

Применение препарата Дифорс не изучалось у пациентов с другими заболеваниями, кроме артериальной гипертензии.

Беременность.

Дифорс противопоказан применять беременным или женщинам, которые планируют забеременеть.

Если беременность установлена в процессе терапии, прием Дифорса следует немедленно прекратить и при необходимости заменить другим лекарственным средством с установленным профилем безопасности по применению беременным.

Данные эпидемиологических исследований риска тератогенности после влияния ингибиторов АПФ в течение I триместра беременности не были убедительными; однако некоторый рост риска исключать нельзя. Хотя данные контролируемых эпидемиологических исследований антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРАII) отсутствуют, подобный риск может возникать при использовании препаратов этого класса. Известно, что применение АРА II в течение ІІ и ІІІ триместров беременности, как известно, оказывает токсическое действие на плод у человека (снижение почечной функции, олигогидрамнион, задержка осификации костей черепа) и новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Если с II триместра беременности применяли АРА II, рекомендуется ультразвуковое исследование почечной функции и состояния костей черепа плода.

Младенцы, матери которых принимали АРА II, должны находиться под тщательным наблюдением развития артериальной гипотензии.

Период кормления грудью.

Амлодипин выделяется в грудное молоко. Доля материнской дозы, полученной грудным детям, оценивается с интерквартальным диапазоном 3–7%, максимум 15%. Влияние амлодипина на грудных детей неизвестно.

Поскольку информация о применении препарата Дифорс в период кормления грудью отсутствует, препарат не рекомендуется применять в период кормления грудью; желательно применять альтернативные препараты с изученным профилем безопасности, особенно при кормлении грудью новорожденных или недоношенных детей.

Фертильность.

Клинические исследования влияния на фертильность не проводили.

Валсартон.

Известно, что валсартан не вызывал нежелательных реакций со стороны репродуктивной системы у самцов и самок крыс при пероральном применении в дозах до 200 мг/кг/сут. Данная доза в 6 раз превышает максимальную рекомендованную дозу для человека в пересчете на мг/м ² (в расчетах использовалась доза 320 мг/сут для перорального приема пациентом массой 60 кг).

Амлодипин.

У некоторых пациентов, проходивших лечение блокаторами кальциевых каналов, сообщалось о случаях обратимых биохимических изменений в головках сперматозоидов. Клинических данных о воздействии амлодипина на фертильность недостаточно. Известно, что в одном из исследований на крысах были обнаружены нежелательные реакции со стороны фертильности самцов.

У пациентов, применяющих Дифорс, может возникать головокружение или слабость после приема препарата, поэтому они должны учитывать это при управлении автотранспортом и работе с потенциально опасными механизмами.

Амлодипин может оказывать слабое или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Если пациенты во время применения амлодипина испытывают головокружение, головные боли, усталость или тошноту, их реакция может нарушаться.

Пациенты, у которых АД не регулируется монопрепаратами амлодипина или валсартана, могут быть переведены на комбинированную терапию препаратом Дифорс. Рекомендованная доза – 1 таблетка в сутки. Дифорс принимать независимо от еды, запивая его небольшим количеством воды.

Пациентов, принимающих валсартан и амлодипин отдельно, можно перевести на дифорс, содержащий те же дозы компонентов. Перед переходом на комбинацию фиксированных доз рекомендуется индивидуальный подбор дозы отдельных компонентов (т. е. амплодипина и валсартана). При клинической необходимости можно рассмотреть возможность непосредственной замены монотерапии на комбинацию фиксированными дозами.

Максимальная суточная доза – 1 таблетка Дифорса 80 или 1 таблетка Дифорса 160, или 1 таблетка Дифорса XL (максимально допустимые дозы компонентов препарата – 10 мг по содержанию амлодипина, 320 мг по содержанию валсартана).

Дозировка в отдельных группах пациентов.

Нарушение функции почек.

Нет доступных клинических данных по применению пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек.

Для пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек нет необходимости в коррекции дозы препарата Дифорс.

У пациентов с нарушениями функции почек умеренной тяжести рекомендуется контролировать уровни калия и креатинина в крови.

Сопутствующее применение препарата Дифорс с алискиреном противопоказано пациентам с нарушением функции почек (СКФ 2).

Сахарный диабет.

Сопутствующее применение препарата Дифорс с алискиреном противопоказано пациентам с сахарным диабетом.

Нарушение функции печени.

Препарат Дифорс противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.

С осторожностью следует применять дифорс пациентам с нарушениями функции печени или обструктивными заболеваниями желчных путей.

Максимальная рекомендованная доза для пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени без холестаза составляет 80 мг валсартана.

Рекомендации по дозировке амлодипина пациентам с легким или умеренным нарушением функции печени не разработаны. При переводе таких пациентов с артериальной гипертензией (см. раздел «Показания») и нарушением функции печени на амлодипин или препарат Дифорс необходимо назначать наименьшую из рекомендованных доз амлодипина в монотерапии или комбинированной терапии.

Пациенты пожилого возраста (65 лет).

Для пациентов пожилого возраста рекомендуются обычные дозовые схемы, однако следует соблюдать осторожность при повышении дозы препарата. При переводе таких пациентов с артериальной гипертензией (см. раздел «Показания») и нарушением функции печени на амлодипин или препарат Дифорс необходимо назначать наименьшую из рекомендованных доз амлодипина в монотерапии или комбинированной терапии.

Педиатрическая популяция.

Безопасность и эффективность применения Дифорса детям (до 18 лет) не исследована. Данные отсутствуют.

Дети.

Исследование лечения этим препаратом детей (до 18 лет) не проводили. Поэтому до получения более полной информации препарат Дифорс не рекомендуется использовать для лечения детей.

Симптомы.

До сих пор нет опыта изучения передозировки препаратом Дифорс. Основным симптомом передозировки валсартана, вероятно, является выраженная гипотензия с головокружением. Передозировка амлодипина может привести к нарастающей периферической вазодилатации и, вероятно, рефлекторной тахикардии. Сообщалось о значительной и потенциально пролонгированной системной гипотензии, вплоть до шока и летального исхода.

Лечение.

Если препарат принят недавно, следует вызвать рвоту или промыть желудок. Всасывание амлодипина значительно снижается при применении активированного угля сразу или в течение 2 ч после приема амлодипина.

Клинически значимая артериальная гипотензия, вызванная передозировкой препарата Дифорс, требует активной поддержки состояния сердечно-сосудистой системы, включая частый контроль сердечной и дыхательной функций, поднятие нижних конечностей, внимание к объему циркулирующей жидкости и мочеиспусканию. Для восстановления сосудистого тонуса и АД можно применять сосудосуживающий препарат при отсутствии противопоказаний для его применения. При стойком снижении АД, которое является следствием блокады кальциевых каналов, может быть целесообразным внутривенное введение глюконата кальция.

Выведение валсартана и амлодипина с помощью гемодиализа маловероятно.

Известно, что безопасность применения комбинации амлодипин/валсартан была оценена в ходе 5 контролируемых клинических исследований с участием 5175 пациентов, 2613 из которых получали валсартан в комбинации с амлодипином. Побочные реакции, которые наблюдались чаще или были значительными или тяжелыми: назофарингиты, грипп, гиперчувствительность, головная боль, обморок, ортостатическая гипотензия, отеки, отеки мягких тканей, отеки лица, периферические отеки, повышенная утомляемость, покраснение.

Нижеследующие побочные реакции классифицированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту возникновения побочных реакций оценивали по следующим критериям:

Очень часто (> 1/10); часто (> 1/100 – ≤ 1/10); нечасто (> 1/1000 – ≤ 1/100); редко (> 1/10000 – ≤ 1/1000); Очень редко (

* В основном связано с холестазом.

Дополнительная информация о компонентах препарата.

Нежелательные реакции, ранее отмечавшиеся при применении одного из компонентов препарата (амлодипина или валсартана), могут также возникать и при применении Дифорса, даже если они не были отмечены в ходе проведения клинических исследований или в постмаркетинговый период.

Дополнительная информация по комбинации.

Периферический отек, известный побочный эффект амлодипина, у пациентов, применявших комбинацию амлодипин/валсартан, в целом отмечался с меньшей частотой, чем на фоне амлодипина отдельно. В ходе проведения двойных слепых контролируемых клинических исследований средняя частота периферического отека, равномерно распределенная по всему интервалу доз, составляла 5,1% для комбинации амлодипина/валсартана.

Амлодипин.

Часто:Сонливость, головокружение, сердцебиение, абдоминальная боль, тошнота, припухлость лодыжки.

Нечасто:Бессонница, изменения настроения (включая беспокойство), депрессия, тремор, дисгевзия, обморок, гипестезия, нарушение зрения (включая диплопию), шум в ушах, гипотензия, диспноэ, ринит, рвота, диспепсия, алопеция, пурпура гипергидроз, зуд, экзантема, миалгия, мышечные судороги, боли, мочевые нарушения, увеличение частоты мочеиспускания, импотенция, гинекомастия, боль в грудной клетке, общее недомогание, увеличение или уменьшение массы тела.

Редко:Спутанность сознания.

Очень редко: лейкоцитопения, тромбоцитопения, аллергические реакции, гипергликемия, гипертония, периферическая невропатия, инфаркт миокарда, аритмия (включая брадикардию, вентрикулярную тахикардию и фибрилляцию предсердий), васкулит, панкреаты, панкреаты, панкреаты, панкреатия обычно связано с холестазом, ангионевротический отек, мультиформная эритема, крапивница, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, отек Квинке, фоточувствительность.

Частота неизвестна: токсический эпидермальный некролиз.

Отмечались частные случаи экстрапирамидного синдрома.

Валсартон.

Нижеследующие дополнительные побочные явления отмечали в ходе клинических испытаний при монотерапии валсартаном независимо от причинно-следственной связи с изучаемым препаратом.

Частота неизвестна: понижение уровня гемоглобина, понижение уровня гематокрита, нейтропения, тромбоцитопения, повышение уровня калия в сыворотке крови, повышение значения печеночных проб, в том числе концентрации билирубина в сыворотке крови, почечная недостаточность и нарушение почечных функций, повышение уровня креатинина в сыворотке крови ангионевротический отек, миалгия, васкулит, реакции гиперчувствительности, в том числе сывороточная болезнь.

2 года.

Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

По 10 таблеток в блистере; по 1 или по 3 блистера в картонной пачке.

По рецепту.

ООО "Фарма Старт".

Адрес

Украина, 03124, г. Киев, бульвар Вацлава Гавела, 8

В случае возникновения побочных эффектов и вопросов безопасности применения лекарственного средства просим обращаться в отдел фармаконадзора ООО «АСИНО УКРАИНА» по адресу: бульвар Вацлава Гавела, 8, г. Киев, 03124, тел/факс: +38 044 281 2333