ДУТРИС

Состав

действующее вещество: дутастерид;

1 капсула содержит дутастерид 0,5 мг;

другие составляющие: пропиленгликоль монокаприлат типа II; бутилгидрокситолуол (Е 321);

оболочка капсулы: желатин, глицерин, диоксид титана (Е 171).

Лекарственная форма

Капсулы мягкие.

Основные физико-химические свойства: светло-желтые продолговатые (около 16,5х6,5 мм) мягкие желатиновые капсулы, наполненные прозрачной жидкостью.

Фармакотерапевтическая группа

Средства, применяемые при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Ингибиторы тестостерона-5a-редуктазы. Код ATX G04C B02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Дутастерид – двойной ингибитор 5a-редуктазы, тормозящий как тип 1, так и тип 2 изоферментов 5a-редуктазы, отвечающих за превращение тестостерона в 5a-дигидротестостерон. Дигидротестостерон – это андроген, который, в первую очередь, отвечает за гиперплазию ткани предстательной железы. Максимальное уменьшение дигидротестостерона на фоне приема дутриса зависит от дозы и наблюдается в первые 1-2 недели. После 1-й и 2-й недель применения Дутриса в суточной дозе 0,5 мг средняя концентрация дигидротестостерона уменьшается на 85% и 90% соответственно.

У больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, получавших 0,5 мг дутастерида в сутки, среднее снижение уровня дигидротестостерона составило 94% через 1 год и 93% – через 2 года лечения, средний уровень тестостерона повышался на 19% через 1 год и через 2 годы.

Фармакокинетика

Дутастерид применяют перорально в виде раствора в желатиновых мягких капсулах. После приема разовой дозы 0,5 мг пик концентрации в сыворотке крови наблюдается через 1-3 часа. Абсолютная биодоступность составляет 60% при применении путем двухчасовой внутривенной инфузии. Биодоступность не зависит от еды.

Дутастерид после однократного или многократного приема имеет большой объем распределения (от 300 л до 500 л). Процент связывания с белками крови – более 99,5%.

При применении в суточной дозе 0,5 мг 65% постоянной устойчивой концентрации дутастерида в сыворотке крови достигается через 1 месяц лечения и примерно 90% – через 3 месяца. Устойчивая постоянная концентрация дутастерида примерно 40 нг/мл в сыворотке крови достигается после 6 мес лечения в суточной дозе 0,5 мг. Как и в сыворотке крови, стойкая концентрация дутастерида в семенной жидкости достигается через 6 месяцев. После 52 нед лечения средняя концентрация дутастерида в семенной жидкости составляет 3,4 нг/мл (в пределах 0,4-14 нг/мл). Процент распределения дутастерида из сыворотки крови до семенной жидкости – примерно 11,5%.

В пробирка дутастерид метаболизируется ферментами CYP3A4 цитохрома Р450 человека до двух моногидроксильных метаболитов.

По данным спектрометрического анализа в сыворотке человека выявляется неизмененный дутастерид, 3 главных метаболита (4'-гидроксидутастерид, 1,2-дигидродутастерид и 6-гидроксидутастерид) и 2 малых метаболита (6,4'-дигидроксида тастерид и 15- гидрокси.

Дутастерид интенсивно метаболизируется. После перорального приема дутастерида в дозе 0,5 мг/сут от 1% до 15,4% (в среднем 5,4%) применяемой дозы выводится с фекалиями в виде неизмененного дутастерида. Остальные применяемые дозы выводятся в виде метаболитов.

В моче обнаруживаются только следы неизмененного дутастерида (менее 0,1% дозы). Конечный период полувыведения дутастерида составляет 3-5 недель. Остатки дутастерида в сыворотке крови могут быть обнаружены через 4-6 месяцев после окончания лечения.

По данным изучения фармакокинетики и фармакодинамики, изменять дозу дутастерида по возрасту пациента не нужно.

Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось. Однако при приеме 0,5 мг дутастерида у человека выводится менее 0,1% дозы с мочой, поэтому изменять дозу пациентам с почечной недостаточностью не требуется.

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Данные доклинических исследований по безопасности

Современные исследования общей токсичности, генотоксичности и канцерогенной не показали значительного риска для человека.

Исследования репродуктивной токсичности у крыс-самцов показали снижение массы простаты и семенных пузырьков, снижение секреции половых желез и значение показателей фертильности (вызванное фармакологическим эффектом дутастерида). Клиническая значимость этих результатов неизвестна.

Как и в случае с другими ингибиторами фермента 5α-редуктазы, при введении дутастерида во время беременности отмечалась феминизация плодов мужского пола у крыс и кроликов. Дутастерид был обнаружен в крови крыс-самок после их спаривания с крысами-самцами, получавшими дутастерид. При применении дутастерида у приматов во время беременности при его влиянии через кровь не наблюдалось никакой феминизации плодов мужского пола, что значительно превышало уровень, который, вероятно, может возникнуть при передаче через сперму человека. Маловероятно, что передача дутастерида со спермой окажет негативное влияние на плод мужского пола.

Показания

Лечение симптомов средней и тяжелой степени доброкачественной гиперплазии предстательной железы; уменьшение риска возникновения острой задержки мочи и при необходимости хирургического вмешательства у больных с симптомами средней и тяжелой степени доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Противопоказания

Дутрис противопоказан больным с повышенной чувствительностью к дутастериду, другим ингибиторам 5a-редуктазы, сое, арахису или другим компонентам препарата.

Дутрис не применять для лечения женщин и детей (см. разделы «Применение в период беременности и кормления грудью», «Дети»).

Дутрис противопоказан больным с тяжелой печеночной недостаточностью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Поскольку дутастерид метаболизируется изоферментом CYP3A4, концентрация дутастерида в сыворотке крови может увеличиваться при наличии ингибиторов CYP3A4. Долгосрочное назначение дутастерида с препаратами, являющимися сильными ингибиторами фермента CYP3A4 (такими как ритонавир, индинавир, нефезадон, итраконазол, кетоконазол перорально), может приводить к увеличению концентрации дутастерида. По данным исследования клиренс дутастерида уменьшается при одновременном применении с ингибиторами CYP3A4 верапамилом (37%) и дилтиаземом (44%). Вместе с тем клиренс дутастерида не уменьшается при применении с амлодипином, другим антагонистом кальциевых канальцев.

Уменьшение клиренса и увеличение влияния дутастерида при наличии ингибиторов CYP3A4 не имеет большого клинического значения в связи с широким спектром безопасности препарата.

В пробирка дутастерид не метаболизируется CYP1A2, CY2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 и CYP2D6-изоферментами системы цитохрома Р450 у человека.

Дутастерид не ингибирует изофермент системы цитохрома Р450 у человека в пробирка и не индуцирует изоферменты CYP1A, CYP2B и CYP3A системы цитохрома Р450 крыс и собак в виво.

исследование в пробирка показали, что дутастерид не вытесняет варфарин, аценокумарол, фенпрокумол, диазепам или фенитоин из связи с белками плазмы, как и эти компоненты не замещают дутастерид. Изучалось взаимодействие дутастерида с тамсулозином, теразоцином, варфарином, дигоксином и холестерамином. Клинически значимого взаимодействия обнаружено не было.

Хотя специфических исследований по изучению взаимодействия с другими препаратами не проводилось, около 90% всех пациентов во время клинических исследований дутастерида получали и другие лекарственные средства. Никаких клинически значимых побочных реакций не было отмечено при одновременном применении дутастерида с антигиперлипидемическими препаратами, с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, бета-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, кортикостероидами, диуретиками хинолиновыми антибиотиками.

Особенности применения

Дутастерид может абсорбироваться через кожу, поэтому женщинам и детям следует избегать контакта с негерметичными капсулами (см. разделы «Применение в период беременности или кормления грудью», «Дети»). Если жидкость попала на кожу, ее следует немедленно смыть водой с мылом.

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучено. Поскольку дутастерид интенсивно метаболизируется и имеет период полувыведения 3-5 недель, препарат следует с осторожностью назначать пациентам с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности (см. Дозы и способ применения и Фармакологические свойства).

Применение в комбинации с тамсулозином и сердечная недостаточность

Комбинированную терапию можно назначать после тщательной оценки пользы/риска в связи с потенциальным повышением риска побочных реакций (включая сердечную недостаточность) и после рассмотрения альтернативных вариантов терапии, включая монотерапию.

По данным 4-летних клинических исследований частота возникновения сердечной недостаточности (комбинированный срок для всех сообщений, преимущественно сердечной недостаточности и застойной сердечной недостаточности) была выше среди пациентов, лечившихся комбинацией Дутриса с альфа-блокатором, главным образом тамсулозином по сравнению с пациентами, не получали такой комбинации. По данным этих двух исследований, частота сердечной недостаточности была низкой (≤ 1%) и вариабельной в пределах этих исследований. Диспропорции в частоте возникновения сердечно-сосудистых побочных явлений отсутствуют ни в одном из исследований. Причинной взаимосвязи между применением Дутриса (самостоятельно или в комбинации с альфа-блокаторами) и возникновением сердечной недостаточности не было установлено.

Воздействие на простатоспецифический антиген (PSA) и выявление рака предстательной железы.

Перед началом курса лечения дутастеридом и периодически во время лечения пациенту следует проводить пальцевое ректальное обследование, как и другие методы выявления рака предстательной железы.

Концентрация простатоспецифического антигена (PSA) является важным компонентом процесса скрининга для выявления рака предстательной железы.

Дутрис способен снижать уровень сывороточного PSA у больных в среднем примерно на 50% через 6 месяцев лечения.

Пациенты, принимающие Дутрис, должны иметь новый начальный уровень PSA, установленный через 6 мес после лечения этим препаратом. Впоследствии этот уровень рекомендуется регулярно проверять. Любое подтвержденное увеличение уровня PSA от самого низкого уровня во время применения Дутриса может быть свидетельством наличия рака предстательной железы (особенно рака высокой стадии) или несоблюдения режима лечения Дутрисом и требует тщательного изучения, даже если показатели PSA находятся в пределах нормы у мужчин, не лечились ингибиторами 5a-редуктазы. При интерпретации показателей PSA у больных, леченных Дутрисом, следует учитывать предыдущие показатели PSA для сравнения.

Применение Дутриса не влияет на использование уровня PSA для диагностики рака предстательной железы после установления нового начального уровня.

Общий уровень сывороточного PSA возвращается к исходному уровню в течение 6 месяцев после прекращения лечения.

Соотношение же свободного PSA и общего уровня PSA остается постоянным даже при лечении Дутрисом. Поэтому если у больного, принимающего Дутрис, врач решит использовать в качестве определения рака предстательной железы отстоток свободного PSA, корректировку его значения проводить не нужно.

Рак предстательной железы и опухоли высокой степени градации по Глисону (низко-дифференцированные)

В ходе четырехлетнего клинического исследования с участием 8000 мужчин в возрасте от 50 до 75 лет с предварительными отрицательными данными биопсии раком предстательной железы и начальным уровнем PSA между 2,5 нг/мл и 10,0 нг/мл (исследование REDUCE) в 1517 был диагностирован рак предстательной железы. Частота случаев рака предстательной железы (8-10 по шкале Глисона) в группе больных, лечившихся Дутрисом (29,09%), была выше по сравнению с группой, получавшей плацебо (19,06%). Увеличение частоты случаев рака предстательной железы по шкале Глисона 5-6 и 7-10 не наблюдалось. Причинной взаимосвязи между применением Дутриса и высокими стадиями рака предстательной железы не было установлено. Клиническое зачение числовой диспропорции неизвестно. Мужчины, лечащиеся Дутрисом, должны регулярно проверяться в связи с риском рака предстательной железы, включая определение PSA.

Рак грудной железы

Сообщалось о случаях рака грудной железы у мужчин во время клинических исследований и в постмаркетинговом периоде. Пациенты должны немедленно сообщать о любых изменениях в ткани грудной железы, например выделение из соска или припухлость. В настоящее время остается невыясненной причинная взаимосвязь между возникновением рака грудной железы у мужчин и длительным применением дутастерида.

Применение в период беременности или кормления грудью

фертильность.

Изучение влияния дутастерида в дозе 0,5 мг/сут на характеристики эякулята у 27 здоровых добровольцев в течение 52 недель лечения и 24 недель последующего наблюдения показало уменьшение общего количества сперматозоидов, объема эякулята и подвижности сперматозоидов на 23 %, 2 с изменениями в плацебо-группе. Концентрация спермы и ее морфология остались прежними. Через 24 недели последующего наблюдения средний процент изменений в общем количестве сперматозоидов в группе дутастерида остался на 23% ниже начального уровня. В то время как средние значения всех параметров семья на всех промежутках времени оставались в пределах нормы и не соответствовали определенным критериям для клинически значимых изменений (30%), у двух пациентов из группы дутастерида наблюдалось уменьшение количества сперматозоидов более чем на 90% по сравнению с начальным. уровнем на 52 неделе лечения и частичным восстановлением их количества через 24 недели последующего наблюдения. Клиническая значимость влияния дутастерида на характеристики семьи для индивидуальной фертильности пациентов неизвестна.

Беременность.

Дутастерид противопоказан для лечения женщин. Применение дутастерида женщинам не изучалось, поскольку по данным доклинического изучения было предположено, что угнетение уровня циркулирующего дигидротестостерона может тормозить развитие наружных половых органов у плода мужского пола, который вынашивает женщина.

Кормление грудью.

Неизвестно, проникает ли дутастерид в грудное молоко женщины.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Учитывая фармакокинетические и фармакодинамические свойства, дутастерид не влияет на способность управлять автомобилем и другими механизмами.

Способ применения и дозы

Дутрис можно назначать самостоятельно или в сочетании с альфа-блокатором тамсулозином (0,4 мг).

Взрослые мужчины (включая больных пожилого возраста)

Рекомендуемая доза Дутриса — 1 капсула (0,5 мг) в сутки для перорального приема. Капсулы следует глотать целиком, не открывать и не разжевывать, поскольку при контакте с содержимым капсулы возможно раздражение слизистой рта и глотки.

Дутрис можно принимать независимо от еды.

Несмотря на то, что облегчение от приема препарата может наблюдаться на ранней стадии, для объективной оценки эффективности лечения следует продолжать не менее 6 месяцев.

Почечная недостаточность

Фармакокинетику дутастерида у больных с печеночной недостаточностью не изучали, поэтому следует с осторожностью назначать больным с тяжелой почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность

Фармококинетику дутастерида у больных с печеночной недостаточностью не изучали, поэтому с осторожностью следует применять при легкой и умеренной печеночной недостаточности. Больным с тяжелой печеночной недостаточностью препарат противопоказан.

Дети.

Применение противопоказано.

Передозировка

По данным клинических исследований, у добровольцев разовые дозы дутастерида до 40 мг/сут (в 80 раз выше терапевтических) в течение 7 дней не вызывали беспокойства ввиду безопасности их применения. Во время клинических исследований дозы дутастерида применяли по 5 мг/сут в течение 6 месяцев без появления дополнительных побочных реакций по сравнению с применением дутастерида в дозах 0,5 мг/сут.

Специфического антидота нет, поэтому в случае возможной передозировки следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию.

Побочные реакции

Монотерапия Дутастеридом

По данным трех плацебоконтролированных клинических исследований III фазы с дутастеридом по сравнению с плацебо наблюдались нижеперечисленные побочные реакции, которые по определению исследователей были связаны с применением препарата (с частотой возникновения ≥ 1%).

Таблица 1

* Побочные реакции, связанные с нарушением половой функции, ассоциируются с лечением дутастеридом (включая монотерапию и комбинацию с тамсулосином). Эти побочные реакции могут продолжаться после прекращения лечения. Влияние дутастерида на их продолжительность неизвестно.

По данным последующих двухлетних открытых клинических исследований профиль побочных эффектов препарата не изменился.

Комбинированная терапия (дутастерид + тамсулозин)

По данным клинического исследования CombAT (комбинация дутастерида с тамсулозином) относительно сравнения комбинации дутастерида 0,5 мг и тамсулозина 0,4 мг 1 раз в сутки и монотерапии в течение четырех лет наблюдались такие побочные реакции, что по определению исследователей были связаны с применением препарата (с кумулятивной частотой возникновения ≥ 1%).

Таблица 2

а комбинация – дутастерид 0,5 мг 1 раз в сутки плюс тамсулозин 0,4 мг 1 раз в сутки.

b Побочные реакции, связанные с нарушением половой функции, ассоциируются с лечением дутастеридом (включая монотерапию и комбинацию с тамсулозином). Эти побочные реакции могут продолжаться после прекращения лечения. Влияние дутастерида на их продолжительность неизвестно.

с Включая болезненность грудной железы и ее гипертрофию.

d Термин сердечная недостаточность включает застойную сердечную недостаточность, левожелудочковую недостаточность, острую левожелудочковую недостаточность, кардиогенный шок, острую сердечную недостаточность, правожелудочковую недостаточность, острую правожелудочковую недостаточность, застойную кардиомиопатию, сердце.

Данные постмаркетинговых исследований

Иммунная система

Очень редко: аллергические реакции, включая сыпь, зуд, крапивницу, локализованный отек и ангионевротический отек.

Нарушения психики

Очень редко: депрессивное настроение.

Кожа и подкожная ткань

Редко: алопеция (главным образом потеря волос на теле), гипертрихоз.

Репродуктивная система и расстройства грудной железы

Очень редко: тестикулярная боль и отек.

Сообщалось о случаях рака грудной железы у мужчин в клинических и постмаркетинговых исследованиях (см. раздел «Особенности применения»).

Отчет о подозреваемых побочных реакциях.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить непрерывное наблюдение соотношения между пользой и рисками, связанными с применением лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения должны подавать информацию о любых подозреваемых побочных реакциях с помощью национальной системы отчетности.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °C в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 капсул в блистере, по 3 или 9 блистеров в картонной коробке; по 15 капсул в блистере; по 2 или 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

КРКА, д. д., Новое место, Словения/KRKA, d.d., Novo mesto, Словения.

Лаборатория Леон Фарма, С. А., Испания/Laboratorios Leon Farma, SA, Spain.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Облако цеста 6, 8501 Новое место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

С/Ла Валлина с/н, Полигоно Индастриал Наватагера, Виллакьюламбре, Леон, Испания/

Индустриальный парк Наватехера, C/La Vallina s/n, Вильякиламбре - Леон, Испания.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины