АТОРВАСТЕРОЛ КОМБИ

Состав

действующие вещества: 1 таблетка содержит:

аторвастатина кальция тригидрата в количестве, эквивалентном аторвастатину 10 мг, и езетимибу 10 мг или

аторвастатина кальция тригидрата в количестве, эквивалентном аторвастатину 20 мг, и езетимибу 10 мг, или

аторвастатина кальция тригидрата в количестве, эквивалентном аторвастатину 40 мг, и езетимибу 10 мг;

другие составляющие:

слой 1 (аторвастатина): целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, лактозы моногидрат, кальция карбонат (тип L), гидроксипропилцеллюлоза (100сР), полисорбат 80, целлюлоза микрокристаллическая (тип 112), стеарат магния;

слой 2 (эзетимиба): лактозы моногидрат, натрия кроскармелоза, натрия лаурилсульфат, повидон К30, микрокристаллическая целлюлоза (тип KG-1000), стеарат магния.

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки по 10 мг/10 мг: таблетки капсуловидной формы от белого до почти белого цвета с одной стороны с тиснением «1».

Таблетки по 20 мг/10 мг: таблетки капсуловидной формы от белого до почти белого цвета с тиснением «2» с одной стороны.

Таблетки по 40 мг/10 мг: таблетки капсуловидной формы от белого до почти белого цвета с одной стороны с тиснением «3».

Фармакотерапевтическая группа

Гиполипидемические средства, комбинации. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с другими гиполипидемическими средствами. Аторвастатин и езетимиб.

Код АТН C10V A05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Аторвастерол Комби – это комбинированное гиполипидемическое средство, действие которого обусловлено фармакологическими свойствами входящих в его состав аторвастатина и езетимиба.

Аторвастатин. Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором 3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзима А редуктазы (ГМГ-КоA-редуктаза) – энзима, который превращает ГМГ-КоА в мевалонат – предшественник стеролов (в т. ч. холестерина) Холестерин и триглицериды циркулируют в крови в составе липопротеидных комплексов, которые делятся на липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), липопротеиды промежуточной плотности (ЛППП) и липопротеиды высокой плотности (ЛПВП). В клинических исследованиях доказано, что повышенные уровни в плазме крови общего холестерина (ЗХС), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) и аполипопротеина В (АпоВ) (белковой доли ЛПНП) способствуют прогрессированию атеросклероза и являются факторами риска сердца сосудистой летальности, тогда как повышенные уровни холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) и аполипопротеина А (АпоА) (белковой доли ЛПВП) ассоциируются со снижением этого риска. Аторвастатин ингибирует ГМГ-КоА-редуктазу и синтез холестерина в печени и увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП. Аторвастатин уменьшает концентрацию в плазме крови ЗХС, ХС ЛПНП, АпоВ, ЛПОНП, ТГ и увеличивает концентрацию ХС ЛПВП и АпоА у пациентов с гомозиготной гиперхолестеринемией, гетерозиготной (семейной и несемейственной) гиперхолестеринемией, смешанной. У пациентов с дисбеталипопротеидемией он также уменьшает концентрацию в плазме крови ХС ЛППП.

Было показано, что аторвастатин снижает концентрации общего холестерина (30–46%), ХС-ЛПНП (41–61%), аполипопротеина B (34–50%) и триглицеридов (14–33%), что приводит к вариабельному повышению уровня ХСЛП и аполипопротеина A1 в ходе исследования, в котором изучалась дозозависимость его эффекта. Эти результаты согласуются с данными относительно больных с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, неродственными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, включая больных с инсулиннезависимым сахарным диабетом.

У человека фармакологическую активность проявляет как аторвастатин, так и его метаболиты. Первичным местом действия аторвастатина является печень, которая играет главную роль в синтезе холестерина и клиренсе ЛПНП. Уменьшение уровня ХС ЛПНП лучше коррелирует с дозой аторвастатина, чем с его концентрацией в организме. Индивидуальная дозировка аторвастатина основывается на терапевтическом ответе.

У мальчиков и девочек в постменархиальный период (10–17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или тяжелой гиперхолестеринемией аторвастатин в дозе 10–20 мг 1 раз в сутки существенно снижал уровень ЗХС, ХС ЛПНП, ТГ и АПО в плазме крови. При этом не было выявлено существенного влияния на рост и половое созревание у мальчиков или длительность менструального цикла у девочек. Безопасность и эффективность применения аторвастатина в дозе выше 20 мг для лечения детей не изучались. Влияние длительной эффективности терапии аторвастатином в детстве на уменьшение заболеваемости и летальности во взрослом возрасте не установлено.

Профилактика кардиоваскулярных осложнений. В клинических исследованиях аторвастатин значительно уменьшал частоту летальных сердечно-сосудистых осложнений и нелетального инфаркта миокарда, общую частоту кардиоваскулярных осложнений, частоту летального и нелетального инсульта, уменьшал необходимость реваскуляризации миокарда. Лечебный эффект не зависел от пола, возраста пациента или начального уровня ХС ЛПНП.

Эзетимиб. Молекулярной мишенью езетимиба является переносчик стеролов Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), отвечающий за всасывание холестерина и фитостеролов (растительные стероиды – ситостерол и кампестерол) в тонком кишечнике. При поступлении в тонкий кишечник езетимиб ингибирует абсорбцию холестерина на границе щетки тонкого кишечника и замедляет всасывание холестерина и фитостеролов, что приводит к уменьшению их поступления из кишечника в печень. Эзетимиб на > 50–55% ингибировал абсорбцию холестерина у пациентов с гиперхолестеринемией легкой и средней степени тяжести. Эзетимиб не повышает экскрецию желчных кислот и не ингибирует синтез холестерина в печени, он не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию в плазме крови жирорастворимых витаминов A, D и Е и не повышает продуцирование кортикостероидных гормонов. У пациентов с гиперхолестеринемией езетимиб снижает уровень в плазме крови ЗХС, ХС ЛПНП, АПОВ, ТГ и повышает уровень ХС ЛПВП.

В клинических исследованиях доказано, что езетимиб и ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) оказывают взаимодополняющее действие, и при их одновременном применении гиполипидемический эффект возрастает в несколько раз по сравнению с монотерапией статинами. Следовательно, Аторвастерол комби существенно повышает эффективность лечения дислипидемий по сравнению с монотерапией статинами.

Фармакокинетика

Была показана биоэквивалентность комбинированного препарата и одновременно применяемых в соответствующих дозах езетимиба и аторвастатина.

Аторвастатин. Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь, концентрация его в плазме крови достигает максимума (Cmax) в течение 1–2 часов. Скорость и степень абсорбции аторвастатина возрастают пропорционально дозе и уменьшаются при применении вместе с пищей примерно на 25% и 9% соответственно. При приеме вечером его концентрация в плазме крови была ниже, примерно 30% для Сmах (максимальная концентрация в плазме) и AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время»), чем при утреннем приеме, однако пища и время приема существенно не влияют на степень гиполипидемического действия аторвастатина.

Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л, более 98% связывается с белками плазмы. Коэффициент соотношения эритроцита/плазма составляет примерно 0,25, что свидетельствует о слабом проникновении в эритроциты. Аторвастатин метаболизируется к орто- и парагидроксилированным производным и различным бета-окисленным продуктам. In vitro угнетение ГМГ-КоА-редуктазы за счет орто- и парагидроксилированных метаболитов почти равно действию аторвастатина. Ингибирующий эффект относительно ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% реализуется за счет активности циркулирующих метаболитов. Исследования in vitro показали важное значение печеночного цитохрома Р450 3А4 для метаболизма аторвастатина, что может проявляться в увеличении концентрации аторвастатина в плазме человека вследствие совместного применения с эритромицином, являющимся ингибитором указанного энзима. Аторвастатин и его метаболиты выделяются главным образом с желчью вследствие печеночного и/или экстрапеченочного метаболизма, однако он не подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина у человека составляет около 14 часов, но период полувыведения ингибиторной активности по ГМГ-КоА-редуктазе благодаря циркулирующим активным метаболитам составляет от 20 до 30 часов. Менее 2% дозы аторвастатина после приема внутрь выделяется с мочой.

Эзетимиб. После перорального приема езетимиб быстро всасывается и интенсивно конъюгирует в тонком кишечнике и печени с фармакологически активным фенольным глюкуронидом с образованием езетимиб-глюкуронида. Максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) определяется через 1–2 ч для езетимиб-глюкуронида и через 4–12 ч для езетимиба. Абсолютную биодоступность езетимиба определить невозможно, поскольку это соединение практически нерастворимо в воде. Одновременный прием пищи (как с высоким содержанием жира, так и нежирной) не влияет на биодоступность езетимиба при пероральном приеме. Эзетимиб можно принимать как во время, так и между приемами пищи. Эзетимиб и езетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови человека на 99,7% и 88–92% соответственно. Эзетимиб метаболизируется главным образом в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом с последующим выведением из желчи. Эзетимиб и езетимиб-глюкуронид являются основными веществами, которые выявляются в плазме крови в соотношении примерно 10-20% и 80-90% от общего езетимиба в плазме соответственно. Период полувыведения езетимиба и езетимиб-глюкуронида составляет примерно 22 ч, имеется кишечно-печеночная рециркуляция. Приблизительно 78% и 11% от общего количества принятой дозы выводится за 10-дневный период с калом и мочой соответственно.

Абсорбция, метаболизм и другие фармакокинетические показатели езетимиба у подростков от 10 лет и взрослых одинаковые, фармакокинетические данные для детей до 10 лет отсутствуют.

Взаимодействие с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. При исследовании здоровых гиперхолестеринемических (ХС ЛПНП 130 мг/дл) взрослых субъектов одновременный прием езетимиба в дозе 10 мг 1 раз в сутки не оказывал существенного влияния на биодоступность ловастатина, симвастатина, правастатина, аторвастатина, флувастатина и розува оказывало существенное влияние на биодоступность общего езетимиба и езетимиба при одновременном применении с ловастатином (20 мг 1 раз в сутки), правастатином (20 мг 1 раз в сутки), аторвастатином (10 мг 1 раз в сутки), флувастатином (20 мг 1 раз в сутки). сутки) или розувастатином (10 мг 1 раз в сутки).

Показания

Аторвастерол Комби в виде дополнения к диете показан как заместительная терапия для лечения взрослых с первичной (гетерозиготной и гомозиготной семейной и несемейной формами) гиперхолестеринемией или смешанной гиперлипидемией, которая уже контролируется аторвастатином и езетимибом, которые назначаются одновременно.

Противопоказания

Аторвастерол комби противопоказан:

- при повышенной чувствительности к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства;

- в период беременности и кормления грудью, а также женщинам репродуктивного возраста, не применяющим надлежащие меры контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»);

- пациентам с активным заболеванием печени или невыясненным стойким повышением уровня трансаминаз в сыворотке крови, что превышает верхний предел нормы (ВМН) в 3 раза;

- пациентам, принимающим противовирусные препараты глекапревир/пибрентасвир для лечения гепатита C.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакодинамические взаимодействия

Потенциальное взаимодействие с ингибиторами ГМК-КоА-редуктазы может быть обусловлено несколькими механизмами. Лекарственные средства и препараты растительного происхождения, тормозящие некоторые действия ферментов (например, CYP3A4) и/или транспортера (например, OATP1B), могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови и привести к повышению риска развития миопатии/рабдомиолиза.

Необходимо обратиться к инструкциям по медицинскому применению одновременно применяемых лекарственных средств относительно получения дополнительной информации об их потенциальном взаимодействии с аторвастатином и/или об изменениях, которые могут происходить с ферментами или транспортерами, и возможной корректировки дозы и схем применения.

Фармакокинетические взаимодействия

При одновременном применении езетимиба с аторвастатином клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось.

Воздействие других лекарственных средств на Аторвастерол Комби.

Для езетимиба

Антациды. Одновременное применение с антацидами приводит к снижению степени всасывания езетимиба, но не влияет на его биодоступность. Такое понижение степени абсорбции не считается клинически значимым.

Холестирамин. При комбинированном применении с холестирамином среднее значение площади под кривой «концентрация в плазме — время» (AUC) общего езетимиба (езетимиб + езетимиб-глюкуронид) уменьшалось примерно на 55%. Благодаря этому взаимодействию постепенное снижение уровней холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) при добавлении езетимиба к холестирамину может замедлиться (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Циклоспорин. Во время исследования с участием восьми пациентов после трансплантации почки с клиренсом креатинина > 50 мл/мин при стабильной дозе циклоспорина одна доза езетимиба 10 мг приводила к повышению в 3,4 раза (диапазон от 2,3 до 7,9 раза) средней AUC общего езетимиба по сравнению с соответствующим показателем в контрольной популяции здоровых добровольцев, получавших только езетимиб, в другом исследовании (n = 17). В другом исследовании у пациента с трансплантированной почкой и тяжелой почечной недостаточностью, получавшего циклоспорин и многие другие лекарственные средства, зафиксировано увеличение экспозиции общего езетимиба в 12 раз по сравнению с контрольными пациентами, получавшими только езетимиб. В ходе перекрестного исследования с двумя периодами с участием двенадцати здоровых добровольцев ежедневное введение 20 мг езетимиба в течение 8 дней с одной дозой 100 мг циклоспорина на 7-й день привело к увеличению AUC циклоспорина в среднем на 15% (диапазон от уменьшения на 10% к увеличению на 51% по сравнению с соответствующим показателем при введении одной дозы 100 мг циклоспорина. Контролируемое исследование влияния одновременного применения езетимиба на экспозицию циклоспорина у пациентов с трансплантированной почкой не проводилось. С осторожностью следует приступать к приему лекарственного средства Аторвастерол Комби на фоне применения циклоспорина. У пациентов, принимающих Аторвастерол Комби и циклоспорин, следует контролировать концентрацию циклоспорина (см. раздел «Особенности применения»).

Фибраты. Одновременное применение фенофибрата или гемфиброзила умеренно повышает концентрацию общего езетимиба примерно в 1,5-1,7 раза соответственно.

Для аторвастатина

Воздействие на аторвастатин лекарственных средств, применяемых одновременно

Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4 (CYP3A4) и является субстратом для печеночных транспортеров, транспортного полипептида органических анионов 1B1 (OATP1B1) и 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат белка множественной лекарственной резистентности-1 (MDR1) и резистентности рака молочной железы (BCRP), который может ограничивать абсорбцию кишечника и желчный клиренс аторвастатина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Одновременный прием лекарственных средств, являющихся ингибиторами CYP3A4 или транспортными белками, может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови и увеличению риска развития миопатии. Риск также может возрасти при одновременном приеме аторвастатина с другими лекарственными средствами, которые могут вызвать миопатию, такие как производные фиброевой кислоты и езетимиб (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Ингибиторы CYP3A4. Известно, что мощные ингибиторы CYP3A4 приводят к значительному повышению концентраций аторвастатина в плазме крови (см. таблицу 1 и подробную информацию ниже). Если можно, следует избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP3A4 (например с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, посаконазел, определенными противовирусными препаратами для лечения гепат ВИЧ, в том числе ритонавиром, лопинавиром, атазанавиром, индинавиром, даранавиром и т.п.). В случае невозможности избежать одновременного применения этих препаратов с аторвастатином следует рассмотреть вопрос о применении меньшей начальной и максимальной доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента (см. таблицу 1).

Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови (см. таблицу 1). Наблюдался повышенный риск развития миопатии при применении эритромицина в комбинации со статинами. Исследования взаимодействия лекарственных средств для оценки влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил ингибируют активность CYP 3A4, а следовательно, одновременное назначение их с лекарственным средством Аторвастерол Комби может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина и этих умеренных ингибиторов CYP 3A4 следует рассмотреть возможность назначения меньших доз лекарственного средства Аторвастерол Комби. После начала лечения ингибитором или после коррекции дозы рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента.

Ингибиторы белка резистентности рака молочной железы (BCRP)

Одновременное применение с лекарственными средствами, являющимися ингибиторами BCRP (например, элбасвир и гразопревир), может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови и развитию миопатии; поэтому в зависимости от назначенной дозы следует рассмотреть возможность корректировки дозы аторвастатина. Одновременное применение элбасвира и гразопревира с аторвастатином повышает концентрацию аторвастатина в плазме крови в 1,9 раза (см. таблицу 1), поэтому не следует превышать дозу лекарственного средства. элбасвир или гразопревир (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Индукторы цитохрома P450 3A4. Одновременное применение аторвастатина с индукторами цитохрома P450 3A4 (например эфавиренцем, рифампицином, травой зверобоя) может привести к неустойчивому уменьшению концентрации аторвастатина в плазме крови. В связи с двойным механизмом действия рифампицина (индукция цитохрома P450 3A4 и ингибирование фермента-переносчика ОАТР1В1 гепатоцитов) рекомендуется одновременное применение его с аторвастатином, поскольку было показано, что отсрочено применение аторвастатина после терапии концентрацией рифам. Однако влияние рифампицина на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно, и в случае невозможности избежать одновременного применения этих лекарственных средств следует тщательно контролировать их эффективность для пациентов.

Ингибиторы транспортных белков

Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина (см. таблицу 1). Влияние угнетения печеночного транспортера захвата на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно. Если нельзя избежать одновременного применения этих лекарственных средств, рекомендуется снижение дозы препарата Аторвастерол Комби и проведение клинического мониторинга его эффективности (см. таблицу 1).

Гемфиброзил/производные фиброевой кислоты. Применение фибратов как монотерапии иногда ассоциируется с явлениями, связанными с мышцами, включая рабдомиолиз. Риск этих явлений может увеличиваться при одновременном применении производных фиброевой кислоты и аторвастатина.

Эзетимиб. Применение езетимиба как монотерапии ассоциируется с явлениями, связанными с мышцами, включая рабдомиолиз. Следовательно, риск этих явлений увеличивается при одновременном применении езетимиба с аторвастатином. Рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациентов при лечении препаратом Аторвастерол Комби.

Колестипол. Концентрация аторвастатина в плазме крови была ниже при одновременном приеме аторвастатина и колестипола (соотношение концентрации аторвастатина: 0,74). При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестипола превышало эффект, достигаемый при приеме каждого из этих лекарственных средств в отдельности.

Фузидовая кислота. При одновременном системном применении фузидовой кислоты со статинами увеличивается риск развития миопатии, в том числе рабдомиолиза. Механизм этого взаимодействия (является ли он фармакодинамическим или фармакокинетическим, или обоих видов одновременно) до сих пор неизвестен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получавших комбинацию этих препаратов.

Пациентам, которым необходимо системное применение фузидовой кислоты, следует прекратить лечение аторвастатином в течение всего периода применения фузидовой кислоты (см. раздел «Особенности применения»).

Колхицын. Несмотря на то, что исследования взаимодействия между аторвастатином и колхицином не проводились, сообщалось о случаях миопатии при одновременном применении аторвастатина с колхицином, поэтому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином.

Боцепреверь. При применении с боцепревиром экспозиция аторвастатина увеличивалась. В случае необходимости одновременного применения с лекарственным средством Аторвастерол Комби терапию следует начинать с минимальной возможной дозы лекарственного средства. Для пациентов, принимающих Аторвастерол Комби, доза лекарственного средства не должна превышать суточную дозу 10/20 мг в период одновременного применения с боцепревиром.

Влияние лекарственного средства Аторвастерол Комби на фармакокинетику других лекарственных средств

Для езетимиба

В доклинических исследованиях было показано, что езетимиб не индуцирует ферменты цитохрома Р450, метаболизирующие препарат. Не наблюдалось никаких клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между езетимибом и препаратами, метаболизируемыми ферментами системы цитохрома P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 и 3A4 или N-ацетилтрансферазой.

В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия езетимиб при комбинированной терапии не влиял на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилестрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида или мидазолама. Циметидин при комбинированной терапии с езетимибом не влиял на биодоступность езетимиба.

Антикоагулянты. Одновременное применение езетимиба (10 мг один раз в сутки) не оказывало значительного влияния на биодоступность варфарина и протромбиновое время при исследовании с участием двенадцати здоровых взрослых мужчин. Однако были послерегистрационные сообщения об увеличении международного нормализованного соотношения (МЧС) у пациентов, которым езетимиб добавляли к варфарину или флуиндиону. При добавлении лекарственного средства Аторвастерол Комби к варфарину, другому кумариновому антикоагулянту или флуиндиону необходимо осуществлять надлежащий мониторинг МЧС (см. раздел «Особенности применения»).

Для аторвастатина

Дигоксин. При одновременном применении многократных доз дигоксина и 10 мг аторвастатина наблюдалось незначительное повышение равновесной концентрации дигоксина. Следует должным образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин.

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение аторвастатина с пероральными контрацептивами приводило к повышению концентрации норетистерона и этинилэстрадиола в плазме крови.

Варфарин. В клиническом исследовании у пациентов, получавших постоянную терапию варфарином, одновременное применение аторвастатина в дозе 80 мг/сут с варфарином привело к небольшому уменьшению протромбинового времени примерно на 1,7 с в течение первых 4 дней приема лекарственного средства; значение протромбинового времени вернулось в норму через 15 дней лечения аторвастатином.

Хотя были сообщения об очень редких случаях возникновения клинически значимых антикоагулянтных взаимодействий, перед началом терапии аторвастатином у пациентов, применяющих кумариновые антикоагулянты, и довольно часто в начале терапии нужно определить протромбиновое время во избежание значительных изменений протромбинового времени. Документально подтверждено, что после стабилизации протромбиновое время можно контролировать с интервалами, как обычно рекомендуют для пациентов, применяющих кумариновые антикоагулянты. Если дозировка аторвастатина изменяется или прекращается его применение, эту процедуру следует провести повторно. Терапия аторвастатином не связана с кровотечением или с изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимающих антикоагулянты.

Таблица 1: Воздействие одновременно применяемых лекарственных средств на фармакокинетику аторвастатина

& Данные, представленные как изменение в х раз, представляют соотношение лекарственных средств (одновременное применение с аторвастатином по сравнению с применением монотерапии аторвастатином).

# Данные о клинической значимости см. в разделах «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

* Содержит один или более компонентов, ингибирующих CYP3A4 и может повысить плазменные концентрации лекарственных средств, метаболизирующихся посредством CYP3A4. Употребление 1 стакана грейпфрутового сока объемом 240 мл также приводит к снижению площади под кривой «концентрация – время» активного ортогидрокси- метаболита на 20,4 %. Большое количество грейпфрутового сока (более 1,2 л в день в течение 5 дней) увеличивало площадь под кривой «концентрация – время» аторвастатина в 2,5 раза и активных ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы (аторвастатина и метаболитов) в 1,3 раза .

** Одиночный образец, взятый через 8–16 ч после приема дозы препарата.

Таблица 2: Воздействие аторвастатина на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств

& Данные, представленные как изменение в х раз, представляют собой соотношение лекарственных средств (одновременное применение с аторвастатином по сравнению с применением только аторвастатина).

* При одновременном приеме многократных доз аторвастатина и феназона продемонстрировано незначительное влияние или его отсутствие на клиренс феназона.

Особенности применения

Миопатия/рабдомиолиз

В послерегистрационный период сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза при применении езетимиба. Большинство пациентов, у которых развился рабдомиолиз, принимали статин одновременно с езетимибом. Однако о случаях рабдомиолиза сообщалось очень редко при монотерапии препаратом и очень редко при добавлении езетимиба к другим средствам, с которыми связан повышенный риск возникновения рабдомиолиза.

Аторвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в отдельных случаях может влиять на скелетно-мышечную систему, что приводит к развитию миалгии, миозита и миопатии, и в случае прогрессирования может привести к рабдомиолизу. Рабдомиолиз – это потенциально опасное для жизни состояние, характеризующееся ростом уровня креатинфосфокиназы (КФК) в 10 раз выше верхней границы нормы, миоглобинемией, миоглобинурией с развитием почечной недостаточности. Очень редко сообщалось о случаях иммунопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, в частности аторвастатином. Клиническими проявлениями ИОНМ являются слабость проксимальных мышц и повышение уровня креатинкиназы в сыворотке крови, что сохраняется даже после прекращения статинов.

В редких случаях сообщалось, что статины индуцируют de novo или обостряют уже существующую миастению гравис или глазную миастению (см. раздел «Побочные реакции»). При обострении симптомов следует прекратить прием препарата Аторвастерол Комби. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же или другого статина.

До начала лечения

Аторвастерол Комби следует с осторожностью назначать пациентам с предрасположенностью к развитию рабдомиолиза. До начала лечения следует определять уровень УК при:

- нарушении функции почек;

- гипотиреоз;

- наследственных расстройствах мышечной системы в семейном или личном анамнезе;

- перенесенных в прошлом случаях токсического воздействия статинов или фибратов на мышцы;

- перенесенных в прошлом заболеваниях печени и/или злоупотреблении алкоголем.

Для пациентов пожилого возраста (более 70 лет) необходимость проведения указанных мероприятий следует оценивать с учетом других факторов склонности к развитию рабдомиолиза.

Повышение уровня препарата в плазме крови возможно, в случае взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и в случае применения особым популяциям пациентов, в том числе пациентам с наследственными болезнями (см. раздел «Фармакологические» свойства»).

В таких случаях рекомендуется оценивать соотношение связанного с лечением риска и возможной пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов.

Если до начала лечения уровень КФК значительно повышен (превышает верхний предел нормы (ВМН) более чем в 5 раз), лечение не следует начинать.

Измерение уровня креатинфосфокиназы

Уровень креатинфосфокиназы (КФК) не следует измерять после интенсивных физических нагрузок или при наличии каких-либо возможных альтернативных причин повышения уровня КФК, поскольку это может осложнить трактовку результатов. Если на начальном уровне наблюдается значительное повышение КФК (превышение ВМН более чем в 5 раз), через 5–7 дней необходимо провести повторное определение для подтверждения результата.

Мониторинг во время лечения

- Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорогах или слабостях, особенно когда они сопровождаются недомоганием или лихорадкой, или если признаки и симптомы со стороны мышц не проходят после прекращения приема лекарственного средства Аторвастерол Комби.

- В случае появления этих симптомов при лечении препаратом Аторвастерол Комби необходимо определить уровень КФК у этого пациента. Если уровень КФК значительно повышен (превышает ВМН более чем в 5 раз), лечение следует прекратить.

- Целесообразность прекращения лечения также следует рассмотреть, если уровень КФК превышает ВМН менее чем в 5 раз, но симптомы со стороны мышц имеют тяжелый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений.

- После исчезновения симптомов и нормализации уровня КФК можно рассмотреть возможность восстановления лечения препаратом Аторвастерол Комби или начала лечения альтернативным препаратом, в состав которого входит статин, при применении минимальной возможной дозы препарата и тщательного наблюдения за состоянием пациента.

- Терапию лекарственным средством Аторвастерол Комби необходимо прекратить при клинически значимом повышении уровня КФК (превышение ВМН более чем в 10 раз) или в случае установления диагноза рабдомиолиза (или подозрения на развитие рабдомиолиза).

Одновременное применение аторвастатина с другими лекарственными препаратами.

В связи с тем, что в состав лекарственного средства Аторвастерол Комби входит аторвастатин, риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными препаратами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких препаратов являются мощные ингибиторы CYP 3A4 или транспортных белков: циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол и определенные ингибиторы протеаз ВИЧ, в том числе ритнавир, ритонавир, ритонавир и т.д. При одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фиброевой кислоты, противовирусными препаратами для лечения гепатита C (боцепревиром, телапревиром элбасвиром/гразопревиром) эритромицином или езетимибом также возрастает риск возникновения миопатии. Если возможно, следует применять другие лекарственные препараты (не взаимодействующие с аторвастатином) вместо вышеупомянутых.

Если необходимо одновременное применение аторвастатина и вышеупомянутых препаратов, следует тщательно взвесить пользу и риски одновременного лечения. Если пациенты принимают лекарственные препараты, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу лекарственного средства Аторвастерол Комби до возможной минимальной. Кроме того, при применении мощных ингибиторов CYP 3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы лекарственного средства Аторвастерол Комби. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Лекарство Аторвастерол Комби нельзя принимать с препаратами фузидовой кислоты для системного применения или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. У пациентов, которым системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует приостановить на весь период применения фузидовой кислоты. У пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза (в том числе летальные) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует порекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью в случае возникновения каких-либо симптомов слабости, боли или болезненной чувствительности в мышцах.

Терапию статинами можно вернуть через 7 дней после получения последней дозы фузидовой кислоты.

В исключительных обстоятельствах, когда требуется долговременное системное применение фузидовой кислоты, например для лечения тяжелых инфекций, необходимо одновременное применение лекарственного средства Аторвастерол Комби и фузидовой кислоты следует рассматривать только в индивидуальном порядке и осуществлять под тщательным наблюдением врача.

Печеночные ферменты

Во время контролируемых клинических испытаний у пациентов, применявших комбинацию езетимиба и статина, наблюдалось постепенное повышение уровня трансаминаз (более чем в 3 раза от верхнего предела нормы [ВМН]) (см. раздел «Побочные реакции»).

Перед началом лечения и периодически в течение терапии, а также при появлении каких-либо признаков или симптомов поражения печени следует оценивать функциональные печеночные пробы. При повышении активности уровня трансаминаз следует проводить лабораторное наблюдение за концентрацией ферментов в крови вплоть до нормализации показателей. В случае более чем трехкратного роста их активности сверх нормы рекомендуется снизить дозу лекарственного средства Аторвастерол Комби или прекратить лечение.

Аторвастерол Комби следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени.

Нарушение функции печени

Поскольку последствия увеличения экспозиции езетимиба неизвестны, применение лекарственного средства Аторвастерол Комби не рекомендовано пациентам с умеренной и тяжелой степенью нарушения функций печени (см. «Фармакологические свойства»).

Одновременное применение езетимиба с другими лекарственными препаратами.

Фибраты. Безопасность и эффективность применения езетимиба одновременно с фибратами не установлены. Поэтому одновременное применение с лекарственным средством Аторвастерол Комби не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Циклоспорин

С осторожностью следует приступать к приему лекарственного средства Аторвастерол Комби на фоне применения циклоспорина. У пациентов, принимающих Аторвастерол Комби и циклоспорин, следует контролировать концентрацию циклоспорина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Антикоагулянты. При одновременном приеме езетимиба с варфарином или с другими антикоагулянтами кумаринового типа или с флуиндионом необходимо контролировать международное нормализованное отношение (МНО) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Профилактика инсульта путем агрессивного снижения уровня холестерина (SPARCL)

Применение аторвастатина в дозе 80 мг пациентам без ишемической болезни сердца, недавно перенесшим инсульт или транзиторную ишемическую атаку, увеличивает частоту геморрагического инсульта. Повышенный риск повторного инсульта, в частности, был отмечен у больных, уже перенесших геморрагический инсульт или лакунарный инфаркт до начала терапии. Для таких больных следует оценивать соотношение риск/польза в начале лечения аторвастатином (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Интерстициальная болезнь легких

Во время лечения некоторыми статинами (особенно при длительном лечении) были описаны исключительные случаи развития интерстициальной болезни легких (см. раздел «Побочные реакции»). К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальную болезнь легких следует прекратить лечение статинами.

Сахарный диабет

Данные некоторых исследований свидетельствуют о том, что применение статинов может приводить к повышению глюкозы в плазме крови и способствовать развитию сахарного диабета у пациентов с высоким риском развития этой болезни. Однако снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов превышает указанный риск, и поэтому он не должен являться основанием для прекращения терапии статинами. Перед началом лечения статинами пациентов группы риска (с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м2, повышенным уровнем триглицеридов, артериальной гипертензией) необходимо обследовать; для таких больных следует оценивать соотношение риск/польза в начале лечения аторвастатином.

Вспомогательные вещества

Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому пациентам с установленной непереносимостью некоторых сахаров необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически свободно от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщинам репродуктивного возраста следует применять надежные средства контрацепции при приеме препарата; их следует предупредить о потенциальных нежелательных последствиях лечения для плода (см. «Противопоказания»).

Беременность

Применение лекарственного средства Аторвастерол Комби в период беременности противопоказан (см. раздел «Противопоказания»). Клинические данные применения лекарственного средства Аторвастерол Комби в период беременности отсутствуют.

Аторвастатин

Безопасность применения аторвастатина беременным не установлена. Контролируемые исследования применения аторвастатина с участием беременных женщин не проводили. Поступали редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробной экспозиции ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы. В исследованиях на животных наблюдалось токсическое влияние на репродуктивную функцию. Применение аторвастатина во время беременности может снизить у плода уровень мевалоната, являющегося прекурсором биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и обычно прекращение применения липидоснижающих средств в период беременности оказывает незначительное влияние на отдаленный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией.

Эзетимиб

Нет клинических данных о применении езетимиба в период беременности.

Одновременное введение езетимиба и аторвастатина беременным крысам показало, что в группе, получавшей высокие дозы комбинации езетимиба с аторвастатином, наблюдалось увеличение такого порока развития скелета, как уменьшение окостенения сегментов грудины, связанное с исследуемым препаратом. Это может быть связано со снижением массы тела наблюдаемого плода. У беременных кроликов наблюдалась низкая частота деформаций скелета (сращивание сегментов грудины, сращивание хвостовых позвонков и асимметричные изменения сегментов грудины).

Кормление грудью

Применение лекарственного средства Аторвастерол Комби в период кормления грудью противопоказано.

Аторвастатин

Неизвестно, выводится аторвастатин или его метаболиты с грудным молоком человека. У крыс концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови аналогична концентрации в молоке. Из-за возможности развития серьезных побочных реакций женщинам, принимающим лекарственное средство Аторвастерол Комби, не следует кормить грудью детей.

Эзетимиб

Эзетимиб не следует применять в период кормления грудью. Исследования на крысах показали, что езетимиб проникает в грудное молоко. Неизвестно, проникает ли езетимиб в грудное молоко человека.

В период лечения препаратом следует прекратить кормление грудью.

Фертильность

Исследования фертильности с применением лекарственного средства Аторвастерол Комби не проводились.

Аторвастатин

В исследованиях на животных аторвастатин не влиял на фертильность самцов и самок.

Эзетимиб

Эзетимиб не влиял на фертильность самцов и самок крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Аторвастерол Комби оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами. Сообщалось о возникновении головокружения в период лечения.

Способ применения и дозы

Дозировка

Рекомендуемая доза лекарства Аторвастерол Комби составляет одну таблетку в сутки.

Во время лечения препаратом Аторвастерол Комби пациентам следует соблюдать стандартную гипохолестериновую диету.

Аторвастерол Комби не подходит для исходной терапии. Начать лечение или корректировать дозу при необходимости следует только с использованием монокомпонентных препаратов, а после установления соответствующих доз можно перейти на комбинированный препарат с фиксированной дозой соответствующей дозировки.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста корректировка дозы не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Дети

Безопасность и эффективность применения Аторвастерол Комби для детей и подростков не установлены (см. раздел «Фармакологические свойства»). Данные отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции печени

Аторвастерол Комби не рекомендуется назначать пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции печени (> 7 по шкале Чайлда – Пью см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»). Аторвастерол Комби противопоказан пациентам с активными заболеваниями печени (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с нарушением функции почек корректировка дозы не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Одновременное применение с секвестрантами желчных кислот.

Аторвастерол Комби следует принимать за 2 ч и более до или через 4 ч и более после приема секвестранта желчных кислот.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Для пациентов, принимающих противовирусные препараты для лечения гепатита C элбасвир/гразопревир одновременно с аторвастатином, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг/сут (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Способ применения

Аторвастерол Комби предназначен для перорального применения. Таблетку следует проглотить, запивая достаточным количеством жидкости (например, стаканом воды).

Аторвастерол Комби можно принимать в виде разовой дозы в любое (но желательно всегда в то же) время суток, независимо от еды.

Дети.

Аторвастерол Комби применять детям противопоказано.

Передозировка

Эзетимиб

В клинических исследованиях применение езетимиба в дозе 50 мг/сут в течение периода до 14 дней здоровым добровольцам или 40 мг/сут в течение периода до 56 дней пациентам с первичной гиперхолестеринемией хорошо переносилось. Сообщалось о нескольких случаях передозировки; в большинстве случаев передозировка не привела к побочным явлениям. Побочные явления, о которых сообщалось, не были серьезными. Не наблюдалась токсичность после однократного перорального введения доз 5000 мг/кг езетимиба у крыс и мышей и 3000 мг/кг у собак.

Аторвастатин

С учетом того, что аторвастатин активно связывается с белками плазмы, значительное ускорение клиренса аторвастатина в результате гемодиализа не ожидается.

Лечение. В случае передозировки следует проводить симптоматическое и поддерживающее лечение. Необходимо провести функциональные пробы печени и контролировать уровень КФК в плазме крови.

Побочные реакции

Частоту возникновения побочных реакций определяли следующим образом: очень часто (³ 1/10), часто (от 1/100 до 1/1000 до 1/10 000 к

* Период послерегистрационного применения (со статинами или без них).

На фоне применения некоторых статинов отмечались следующие побочные явления:

- сексуальная дисфункция;

- депрессия;

- частные случаи интерстициальной болезни легких, особенно при длительном применении (см. раздел «Особенности применения»);

- сахарный диабет: частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы натощак ³ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м2, повышенные уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе)

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке с целью защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере. По 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Хенниг Арцнаймиттел ГмбХ & Ко. КГ, Германия

Hennig Arzneimittel GmbH & Co. KG, Германия

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Либигштрассе 1-2, Флерсхайм-на-Майне, Хассиа, 65439, Германия /

Liebigstrasse 1-2, Флёрсхайм-на-Майне, Хассиа, 65439, Германия

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины