ВОРИКОНАЗОЛ РОМФАРМ

Состав

действующее вещество: вориконазол;

1 флакон содержит 200 мг вориконазола;

вспомогательное вещество: сульфобутилбетадекс натрия.

Лекарственная форма

Лиофилизат для концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код АТТ: J02A C03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Вориконазол является триазольным противогрибковым веществом. Первичный механизм действия состоит в угнетении реакции деметилирования 14α-ланостерола, опосредованной грибковым цитохромом P450, являющимся главным звеном биосинтеза эргостерола. Кумуляция 14α-метилстерола коррелирует с последующей потерей эргостерола мембранами грибковых клеток и может отвечать за противогрибковую активность вориконазола. Было продемонстрировано, что вориконазол более селективен к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к ферментным системам цитохрома Р450 у разных млекопитающих.

Фармакокинетика/фармакодинамика.

В ходе 10 терапевтических исследований медиана для средних и максимальных концентраций в плазме крови каждого отдельного пациента составляла 2425 нг/мл (интерквартильный размах 1193-4380 нг/мл) и 3742 нг/мл (интерквартильный размах 2027/6). Положительная связь между средними, максимальными или минимальными плазменными концентрациями вориконазола и эффективностью не была установлена в ходе терапевтических исследований, и такая связь не была продемонстрирована в исследованиях профилактики.

Фармакокинетический/фармакодинамический анализ информации клинических исследований выявил положительную связь между плазменными концентрациями вориконазола и отклонениями в результатах печеночных проб и нарушениями со стороны органов зрения. Корректировка дозы не изучалась в исследованиях профилактики.

Клиническая эффективность и безопасность

Вориконазол in vitro демонстрирует широкий спектр противогрибковой активности против видов Candida (включая резистентный к флуконазолу вид С. krusei и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans) и фунгицидную активность против всех исследованных видов Aspergillus. Кроме того, вориконазол in vitro демонстрирует фунгицидную активность против новых патогенных грибков, включая такие виды, как Scedosporium или Fusarium, чувствительность которых к имеющимся противогрибковым средствам ограничена.

Клиническая эффективность (определяемая как частичный или полный ответ) вориконазола была продемонстрирована в отношении различных видов Aspergillus, включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, различных видов Candida, включая C. albicans, C glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С. tropicalis, ограниченного количества штаммов видов С. dubliniensis, С. inconspicua и С. guilliermondii, различных видов Scedosporium, включая S. apiospermum, S. prolificans, и различных видов Fusarium.

Другие грибковые инфекции, часто как с частичным, так и с полным ответом, включают отдельные инфекции, вызванные различными видами Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, разными видами Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus ea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, различными видами Penicillium, включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, и различными видами Trichosporon, включая инфекции, вызванные T. beigelii.

In vitro активность против клинических штаммов наблюдалась для разных видов Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при этом ингибирование большинства штаммов происходило при концентрациях вориконазола в диапазоне от 0,05 до 2 мкг/мл.

Продемонстрирована активность препарата in vitro против разных видов Curvularia и различных видов Sporothrix, но клиническая значимость этой активности еще не выяснена.

Контрольные точки

Перед началом терапии необходимо получить образцы грибковой культуры и провести другие надлежащие лабораторные исследования (серологические, гистопатологические) для выделения и идентификации патогенных микроорганизмов, которые являются причиной инфекции. Терапию можно приступить к тому, как станут известны результаты культурных и лабораторных исследований; однако, как только результаты этих исследований станут доступны, следует соответственно скорректировать этиотропную терапию.

Виды, наиболее часто вызывающие инфекционные заболевания у человека, включают С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata и С. krusei, причем для всех этих видов минимальная ингибирующая концентрация (МИК) вориконазола составляет менее 1 мг/л. .

Однако in vitro активность вориконазола против различных видов Candida не одинакова. В частности, для С. glabrata MIК вориконазола для резистентных к флуконазолу штаммов пропорционально выше, чем для штаммов, чувствительных к флуконазолу. Таким образом, следует приложить все возможные усилия для идентификации Candida до уровня вида. Если доступны результаты тестирования чувствительности возбудителей к противогрибковым препаратам, данные о МИК могут быть интерпретированы с использованием критериев пределов чувствительности, установленных Европейским комитетом по тестированию чувствительности возбудителей к антимикробным средствам (EUCAST).

Пределы, определенные EUCAST

Клинический опыт применения

В рамках этого раздела удовлетворительный результат применения препарата определен как полный или частичный ответ.

Инфекции, вызванные Aspergillus: эффективность у пациентов с аспергиллезом с неблагоприятным прогнозом

Вориконазол проявляет фунгицидную активность in vitro против различных видов Aspergillus. Эффективность вориконазола и его преимущества для выживаемости пациентов по сравнению со стандартным препаратом амфотерицином В в качестве терапии первой линии острого инвазивного аспергиллеза были продемонстрированы в открытом рандомизированном многоцентровом исследовании с участием 277 пациентов с пониженным лечением 1, которые получали. Вориконазол вводили внутривенно с дозой нагрузки 6 мг/кг каждые 12 часов в течение первых 24 часов, после чего применяли поддерживающую дозу 4 мг/кг каждые 12 часов в течение 7 дней. Путь введения мог быть изменен на пероральное применение в дозе 200 мг каждые 12 часов. Медиана продолжительности терапии вориконазолом внутривенно составляла 10 дней (2–85 дней). После внутривенной терапии медиана продолжительность перорального применения вориконазола составляла 76 дней (2-232 дня).

Удовлетворительный общий ответ (полное или частичное исчезновение всех ассоциированных симптомов, признаков и рентгенографических/бронхоскопических изменений, которые были до начала лечения) наблюдался у 53% пациентов, применявших вориконазол, по сравнению с 31% пациентов, применявших препарат сравнения. Выживаемость пациентов за 84-дневный период на фоне применения вориконазола была статистически значимо выше, чем на фоне применения препарата сравнения, и были продемонстрированы клинически и статистически значимые преимущества вориконазола относительно продолжительности периода до наступления летального исхода, так и относительно продолжительности периода до отмены препарата из-за его сравнения. токсичность. Это исследование подтвердило результаты предварительного проспективного исследования, в рамках которого был получен положительный результат применения препарата пациентам с факторами риска неблагоприятного прогноза, включая реакцию «трансплантат против хозяина» и особенно церебральные инфекции (обычно ассоциированные со 100% летальностью). В этих исследованиях препарат изучали при лечении аспергиллеза придаточных пазух носа, церебрального, легочного и диссеминированного аспергиллеза у пациентов после трансплантации костного мозга и паренхиматозных органов, у пациентов со злокачественными заболеваниями крови, злокачественными опухолями и СПИДом.

Кандидемия у пациентов без нейтропении

Эффективность вориконазола по сравнению со схемой лечения амфотерицином B с последующим применением флуконазола в качестве терапии первой линии кандидемии была продемонстрирована в ходе открытого сравнительного исследования. В исследовании приняли участие 370 пациентов без нейтропении (в возрасте от 12 лет) с документально подтвержденной кандидемией, из которых 248 получали терапию вориконазолом. 9 пациентов группы применения вориконазола и 5 пациентов группы применения амфотерицина В с последующим назначением флуконазола также имели микологически подтвержденные инфекции глубоких тканей. Пациенты с почечной недостаточностью не включались в исследование. Медиана продолжительности лечения в обеих исследуемых группах составляла 15 дней. По результатам первичного анализа благоприятный ответ на лечение согласно оценке Комитета по контролю данных слепого исследования был определен как исчезновение/уменьшение всех клинических признаков и симптомов инфекции вместе с эрадикацией Candida из крови и инфицированных участков глубоких тканей через 12 недель после завершения терапии. Результат для пациентов, не оценивавшихся через 12 недель после завершения терапии, рассматривался как неблагоприятный. По результатам этого анализа, благоприятный результат лечения наблюдался у 41% пациентов в обеих группах терапии.

В рамках вторичного анализа, в котором были использованы оценки Комитета по контролю данных исследования на момент последней точки времени, которая может быть оценена (завершение терапии или через 2, 6 или 12 недель после завершения терапии), частота благоприятного ответа на терапию вориконазолом и амфотерицином В с последующим применением флуконазола составляла 65% и 71% соответственно.

Частота благоприятного результата лечения по оценке исследователей в каждой из этих точек времени, которые могут быть оценены, приведена в таблице ниже.

Тяжелые рефрактерные инфекции, вызванные видами Candida

В клиническом исследовании приняли участие 55 пациентов с тяжелыми рефрактерными системными инфекциями, вызванными видами Candida (включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивного кандидоза), у которых предыдущая противогрибковая терапия, в частности флуконазолом, была неэффективной. Благоприятный ответ на лечение вориконазолом наблюдался у 24 пациентов (у 15 – полный ответ, у 9 – частичный ответ). У пациентов, инфицированных резистентными к флуконазолу штаммами, не принадлежащими к виду Candida albicans, благоприятный результат лечения вориконазолом наблюдался у 3 из 3 пациентов, инфицированных C. krusei (у всех – полный ответ) и у 6 из 8 пациентов, инфицированных С. glabrata (у 5 – полный ответ, у 1 – частичный ответ). Данные по клинической эффективности подтверждались ограниченными данными по определению чувствительности возбудителей к препарату.

Инфекции, вызванные разными видами Scedosporium и Fusarium

Была продемонстрирована эффективность вориконазола против таких редких патогенных грибков:

– виды Scedosporium: благоприятный ответ на терапию вориконазолом наблюдался у 16 из 28 пациентов, инфицированных S. apiospermum (у 6 пациентов – полный ответ, у 10 – частичный), и у 2 из 7 пациентов, инфицированных S. prolificans (у обоих – частичная). ответ). Кроме того, благоприятный ответ наблюдался у 1 из 3 пациентов, инфицированных более чем одним патогенным организмом, включая разные виды Scedosporium;

– виды Fusarium: у 7 из 17 пациентов терапия вориконазолом была успешной (3 полных, 4 частичных ответа). У 3 из 7 пациентов наблюдалось инфекционное заболевание глаз, у 1 — инфекционное заболевание придаточных пазух носа и 3 пациента имели диссеминированное инфекционное заболевание. Еще 4 пациента с фузариозом были инфицированы несколькими возбудителями; у 2 из этих пациентов наблюдался благоприятный исход лечения.

У большинства пациентов, применявших вориконазол для лечения указанных выше редких инфекционных заболеваний, наблюдалась непереносимость или резистентность к ранее применявшимся противогрибковым средствам.

Первичная профилактика инвазивных грибковых инфекций: эффективность у реципиентов трансплантации стволовых гемопоэтических клеток без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции

Вориконазол сравнивали с итраконазолом как средство первичной профилактики в открытом сравнительном многоцентровом исследовании у взрослых и подростков, являющихся реципиентами аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции. Успех был определен как возможность проводить профилактику исследуемым препаратом в течение 100 дней после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток (непрерывно в течение > 14 дней) и выживаемость без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции в течение 180 дней после трансплантации стволовых гемопоэтических. В модифицированную группу «выборка пациентов, которым было назначено лечение» (ИТТ-группа) вошли 465 реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, из которых 45% пациентов имели острый миелоидный лейкоз. Из всех пациентов 58% подвергались режимам лечения миелоаблативных состояний. Профилактика с использованием исследуемого препарата начиналась сразу после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток: 224 пациента получали вориконазол и 241 пациент получал итраконазол. Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом в ИВС-группе составляла 96 дней для вориконазола и 68 дней для итраконазола.

Коэффициенты эффективности и другие вторичные конечные точки представлены в таблице ниже.

* Первичная конечная точка исследования.

** Разница в соотношениях, значения 95% ДИ и P-значения, полученные после поправки на рандомизацию.

Показатели возникновения инвазивной грибковой инфекции ко дню 180 и первичная конечная точка исследования, то есть «эффективность в день 180», для пациентов с острым миелоидным лейкозом и кондиционированием, соответственно, представлены в таблице ниже.

Острый миелоидный лейкоз

* Первичная конечная точка исследования.

** Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5%.

*** Разница в соотношениях и 95% ДИ получены после поправки на рандомизацию.

Миелоаблативный режим кондиционирования

* Первичная конечная точка исследования.

** Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5%.

*** Разница в соотношениях и 95% ДИ получены после поправки на рандомизацию.

Вторичная профилактика инвазивной грибковой инфекции: эффективность у реципиентов трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией

Вориконазол исследовали как средство вторичной профилактики в открытом несравнимом многоцентровом исследовании взрослых реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией. Первоначальной конечной точкой была частота развития предварительно подтвержденных или подозреваемых инвазивных грибковых инфекций в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток. В ИВС-группу входило 40 пациентов с предварительными инвазивными грибковыми инфекциями, в том числе 31 с аспергиллезом, 5 с кандидозом и 4 с другими видами инвазивной грибковой инфекции. Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом в ИВС-группе составляла 95,5 дня.

Предварительно подтвержденные или подозреваемые инвазивные грибковые инфекции возникли у 7,5% (3/40) пациентов в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, включая один случай кандидемии, один случай сцедоспориоза (оба были рецидивами предыдущей инвазивной грибковой инфекции). Коэффициент выживания в день 180 составил 80,0% (32/40), а в течение 1 года составил 70,0% (28/40).

Продолжительность терапии

Во время клинических исследований 705 пациентов применяли вориконазол дольше 12 недель, а 164 пациента – дольше 6 месяцев.

Дети

53 пациента младенческого возраста от 2 до 18 лет получали лечение вориконазолом в двух проспективных, открытых, несравнимых, многоцентровых клинических исследованиях. В одном исследовании принял участие 31 пациент с возможным, подтвержденным или вероятным инвазивным аспергиллезом, из которых у 14 пациентов был подтвержден или вероятный инвазивный аспергиллез. Этих пациентов включили в анализы эффективности данных модифицированной выборки пациентов, которым было назначено лечение. Во втором исследовании приняли участие 22 пациента с инвазивным кандидозом, в частности кандидемией и кандидозом пищевода, которые нуждались в проведении основной или резервной терапии. Из этих пациентов 17 были включены в анализы эффективности данных модифицированной выборки пациентов, которым было назначено лечение. У пациентов с инвазивным аспергиллезом совокупная частота общего ответа через 6 недель составляла 64,3% (9 из 14); частота общего ответа у пациентов в возрасте от 2 до 12 лет составила 40% (2 из 5), а у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет - 77,8% (7 из 9). У пациентов с кандидемией частота общего ответа на момент окончания лечения составила 85,7% (6 из 7), а для пациентов с кандидозом пищевода – 70% (7 из 10). Совокупная частота ответа (у пациентов с кандидемией и кандидозом пищевода вместе) составила 88,9% (8 из 9) у пациентов от 2 до 12 лет и 62,5% (5 из 8) у пациентов в возрасте от 12 до 18 лет.

Клинические исследования по определению интервала QTс

Для оценки влияния опытных средств на интервал QTс здоровых добровольцев было проведено плацебоконтролируемое, рандомизированное перекрестное исследование с однократным применением исследуемого препарата. В ходе исследования применялись три дозы вориконазола и кетоконазола перорально. Скорректированное относительно плацебо среднее максимальное удлинение интервала QTc по сравнению с начальным уровнем составляло 5,1, 4,8 и 8,2 мс после применения 800, 1200 и 1600 мг вориконазола и соответственно 7,0 мс после применения 800 мг кетоконазола. Ни у одного участника исследования удлинение интервала QTc не достигло ≥ 60 мс относительно исходного уровня. Превышение потенциально клинически значимого порога 500 мс ни у одного участника исследования не наблюдалось.

Фармакокинетика.

Общие фармакокинетические характеристики

Фармакокинетика вориконазола исследовалась у здоровых добровольцев, у особых групп пациентов и больных. При пероральном применении препарата в дозах 200 мг или 300 мг 2 раза в сутки в течение 14 суток у пациентов с повышенным риском развития аспергиллеза (главным образом у пациентов со злокачественными новообразованиями лимфатических и кроветворных тканей) фармакокинетические характеристики, которые исследовались, а именно: абсорбции, кумуляция и нелинейный характер фармакокинетики были аналогичны таковым у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика вориконазола нелинейна благодаря его интенсивному метаболизму. При повышении дозы увеличение экспозиции выше, чем пропорциональное. Подсчитано, что при пероральном применении увеличение дозы препарата с 200 до 300 мг 2 раза в сутки приводит к повышению его экспозиции (AUCτ) в среднем в 2,5 раза. Пероральная погрузочная доза 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей применению дозы 3 мг/кг внутривенно. Пероральная погрузочная доза 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей применению дозы 4 мг/кг внутривенно. При применении нагрузочных доз вориконазола перорально или внутривенно его концентрации в плазме крови, близкие к равновесным, достигаются в течение первых 24 ч терапии. Если режим погрузочных доз не используют, при многократном применении вориконазола 2 раза в сутки у большинства пациентов его кумуляция с достижением равновесной концентрации в плазме крови происходит на 6-е сутки.

Абсорбция

Вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется после перорального применения, максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 1–2 ч после приема. Абсолютная биодоступность вориконазола после перорального применения составляет 96%. При многократном применении вориконазола с пищей с высоким содержанием жиров уровни Cmax и AUCτ снижались на 34% и 24% соответственно. Изменение рН желудочного сока не влияет на абсорбцию вориконазола.

Распределение

Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии оценивается на уровне 4,6 л/кг, что свидетельствует о значительном его распределении в ткани. Связывание вориконазола с белками плазмы крови оценивается на уровне 58%. Вориконазол был идентифицирован в количествах, которые можно обнаружить во всех образцах спинномозговой жидкости, взятых у 8 пациентов в рамках благотворительно-исследовательской программы.

Метаболизм

Исследования in vitro продемонстрировали, что вориконазол метаболизируется изоферментами CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 цитохрома P450. Вориконазол характеризуется высокой вариабельностью фармакокинетики у разных лиц.

Исследования in vivo показали, что CYP2C19 играет значительную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. Например, можно ожидать, что 15-20% пациентам монголоидной расы будет присущ медленный метаболизм этого препарата. Среди представителей европеоидной и негроидной рас количество лиц с медленным метаболизмом составляет 3–5%. Исследования, проведенные с участием здоровых добровольцев европеоидной расы и японцев, продемонстрировали, что у медленных метаболизаторов вориконазола экспозиция препарата (AUCτ) в среднем в 4 раза выше, чем в группе сравнения — у гомозиготных быстрых метаболизаторов вориконазола. Гетерозиготные «быстрые метаболизаторы» вориконазола имеют в среднем в 2 раза более высокую экспозицию препарата, чем в группе сравнения — у гомозиготных «быстрых метаболизаторов».

Главным метаболитом вориконазола является N-оксид, который составляет 72% всего количества меченных радиоактивным изотопом циркулирующих метаболитов в плазме крови. Этот метаболит характеризуется минимальной противогрибковой активностью и не влияет на общую эффективность вориконазола.

Экскреция

Вориконазол выводится из организма путем печеночного метаболизма, менее 2% применяемой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

При использовании меченого радиоактивным изотопом вориконазола в моче определялось примерно 80% радиоактивности после многократного внутривенного применения препарата и 83% после многократного перорального применения. Большая часть (>94%) радиоактивных веществ выводилась из организма в течение первых 96 часов как после внутривенного, так и после перорального применения препарата.

Продолжительность полувыведения вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч после перорального применения дозы 200 мг. Благодаря нелинейной фармакокинетике период полувыведения не используется для оценки кумуляции или элиминации вориконазола.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Стать. В исследовании многократного перорального применения вориконазола уровни Cmax и AUCτ у здоровых молодых женщин были соответственно на 83% и на 113% выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет). В этом же исследовании не наблюдалось никаких статистически значимых различий между этими показателями у здоровых мужчин и женщин пожилого возраста (≥65 лет). В клинической программе не производилась коррекция дозы в зависимости от пола участников исследований. Профили безопасности и концентрации в плазме крови у женщин и мужчин были аналогичными. Следовательно, необходимости коррекции дозы препарата в зависимости от пола нет.

Пациенты пожилого возраста. В клиническом исследовании многократного применения препарата перорально уровни Cmax и AUCτ у здоровых мужчин пожилого возраста (≥65 лет) были соответственно на 61% и на 86% выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет). Не наблюдалось никаких статистически значимых отличий уровней Cmax и AUCτ у здоровых женщин пожилого возраста (≥65 лет) и здоровых молодых женщин (18–45 лет).

В клинических исследованиях не производилась коррекция дозы в зависимости от возраста. Наблюдалась взаимосвязь между плазменными концентрациями и возрастом. Профили безопасности вориконазола у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста были подобными, поэтому необходимость коррекции дозы для пациентов пожилого возраста отсутствует (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети. Рекомендованная доза препарата для перорального применения детям базируется на фармакокинетическом анализе данных, полученных от 112 детей 2–12 лет с пониженным иммунитетом и 26 детей 12–17 лет с пониженным иммунитетом. Применение многократных доз 3, 4, 6, 7 и 8 мг/кг 2 раза в сутки в/в и многократных доз 4 мг/кг, 6 мг/кг и 200 мг 2 раза в сутки перорально (порошок для приготовления суспензии для перорального применения) оценивалось во время 3 фармакокинетических исследований с участием детей. Нагрузочные дозы 6 мг/кг 2 раза в сутки в первый день, сопровождавшиеся последующими дозами 4 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно и 300 мг 2 раза в сутки перорально (таблетки), оценивались во время одного фармакокинетического исследования с участием детей. У этой категории пациентов наблюдалась более выраженная индивидуальная вариабельность по сравнению со взрослыми.

Сравнение фармакокинетических параметров детей и взрослых показало, что ожидаемая общая экспозиция (AUCτ) у детей после введения дозы нагрузки 9 мг/кг внутривенно была сравнима с AUCτ у взрослых после применения нагрузочной дозы 6 мг/кг внутривенно. AUCτ у детей после применения поддерживающих доз 4 и 8 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно сравнима с AUCτ у взрослых после применения 3 и 4 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно. AUCτ у детей после применения поддерживающей дозы 9 мг/кг (максимум 350 мг) 2 раза в сутки перорально была сравнима с AUCτ у взрослых после применения 200 мг 2 раза в сутки перорально. Экспозиция вориконазола после применения дозы 8 мг/кг будет внутривенно в 2 раза выше, чем при применении дозы 9 мг/кг перорально.

Более высокая, чем для взрослых, поддерживающая доза для внутривенного применения детям отражает большую способность к элиминации в связи с большей массой печени относительно массы тела. При приеме внутрь биодоступность препарата может быть снижена у детей с мальабсорбцией и очень низкой относительно возраста массой тела. В таких случаях рекомендуется использовать вориконазол внутривенно.

Экспозиция вориконазола у большинства детей старшего возраста была сравнима с таковой у взрослых при одинаковом режиме дозировки. Однако у некоторых детей старшего возраста с низкой массой тела наблюдалась более низкая экспозиция вориконазола по сравнению с таковой у взрослых. Похоже, что у этих пациентов метаболизм вориконазола подобен таковому у детей, а не у взрослых. Учитывая фармакокинетический анализ популяции, дети в возрасте 12-14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать дозы для детей (см. Способ применения и дозы).

Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (уровень креатинина в сыворотке крови >2,5 мг/дл) происходит накопление β-циклодекстрина натрия сульфобутилового эфира (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Нарушение функции печени. После разового перорального применения препарата (200 мг) у пациентов с легким или умеренным циррозом печени (класс А и В по классификации Чайлда — Пью) уровень AUC был на 233% выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не оказывает влияния на связывание вориконазола с белками крови.

В ходе клинического исследования многократного применения препарата перорально уровень AUCτ был сходным у пациентов с умеренным циррозом печени (класс В по классификации Чайлда-Пью), применявших поддерживающую дозу 100 мг 2 раза в сутки, и у пациентов с нормальной функцией печени, которые применяли по 200 мг 2 раза в сутки. Данные о фармакокинетике препарата у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по классификации Чайлда-Пью) отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Показания

Профилактика инвазивных грибковых инфекций при аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с высоким риском такого осложнения.

Вориконазол Ромфарм применяют взрослым и детям для лечения:

- инвазивного аспергиллеза;

- кандидемии, не сопровождающейся нейтропенией;

- тяжелых инвазивных инфекций, вызванных Candida (включая С. krusei), резистентных к флуконазолу;

- тяжелые грибковые инфекции, вызванные видами Scedosporium и Fusarium.

Пациентам с прогрессирующими инфекциями и потенциально угрожающими инфекциями Вориконазол Ромфарм следует применять в качестве стартовой терапии.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к вориконазолу или вспомогательным веществам, перечисленным в разделе «Состав».

Совместимое назначение с субстратами CYP3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, хинидином или ивабрадином, — поскольку повышение концентрации этих лекарственных средств в плазме может привести к удлинению интервала QTc и редким случаям желудочковой тахикардии типа «пируэт». лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»).

Совместимо с рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом и зверобоем, поскольку эти препараты могут значительно снизить концентрацию вориконазола в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Совместное назначение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозе 400 мг один раз в день или выше противопоказано, поскольку эфавиренз значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови у здоровых людей при таких дозах. Вориконазол также значительно повышает концентрацию эфавиренза в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», относительно меньших доз см. в разделе «Особенности применения»).

Совместимое назначение с высокой дозой ритонавира (400 мг и выше дважды в день) — поскольку ритонавир значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови у здоровых людей при этой дозе (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», относительно меньших доз см. в разделе «Особенности применения»).

Совместимое назначение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), которые являются субстратами CYP3A4, поскольку повышение концентрации этих активных веществ в плазме крови может привести к эрготизму (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Совместимое назначение с сиролимусом, поскольку вориконазол может значительно повысить концентрацию сиролимуса в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Совместное назначение вориконазола с налоксеголом, субстратом CYP3A4, поскольку повышение концентрации налоксегола в плазме может ускорить симптомы отмены опиоидов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Совместимое назначение вориконазола с толваптаном, поскольку сильные ингибиторы CYP3A4, такие как вориконазол, значительно повышают плазменные концентрации толваптана (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Совместное назначение вориконазола с лурасидоном, поскольку значительное увеличение экспозиции лурасидона может привести к серьезным побочным реакциям (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Совместное назначение с венетоклаксом в начале лечения и на этапе титрования дозы венетоклакса, поскольку вориконазол может значительно повысить плазменные концентрации венетоклакса и увеличить риск развития синдрома лизиса опухоли (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Вориконазол ингибирует активность и метаболизируется изоферментами цитохрома P450: CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов способны соответственно повышать или снижать концентрации вориконазола в плазме крови, а вориконазол имеет потенциал повышать концентрации в плазме крови веществ, метаболизирующихся этими изоферментами цитохрома P450; в частности, это касается веществ, метаболизирующихся CYP3A4, поскольку вориконазол является сильным ингибитором CYP3A4, хотя увеличение AUC зависит от субстрата (см. таблицу ниже).

Исследование взаимодействия лекарственных средств проводили с участием здоровых добровольцев мужского пола, применявших вориконазол 200 мг 2 раза в сутки перорально и многократно до достижения равновесного состояния. Полученные результаты также применимы к другим группам пациентов и способам применения.

Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам, одновременно принимающим другие лекарственные средства, пролонгирующие интервал QTс. В случаях, когда вориконазол также имеет потенциал повышать концентрации в плазме крови веществ, метаболизирующихся изоферментами CYP3A4 (некоторые антигистаминные средства, хинидин, цизаприд, пимозид и ивабрадин), их одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Ниже в таблице приведена информация о взаимодействии вориконазола и других лекарственных средств. Направление стрелок для каждого параметра фармакокинетики основано на доверительном интервале 90% среднего геометрического соотношения.

Символы и сокращения, используемые в таблице, и их значение:

↔ — находится в пределах 80–125%;

↑ - выше 80-125%;

↓ - ниже 80-125%;

* - двусторонние взаимодействия;

AUCτ – площадь под кривой над дозовым интервалом;

AUCt — площадь под кривой от времени «0» до времени с определяемым показателем;

AUC0–∞ — площадь под кривой от времени «0» до бесконечности;

н/з – не применимо.

Взаимодействия в таблице представлены в следующем порядке:

противопоказаны;

требующие коррекции дозы и тщательного клинического и/или биологического мониторинга; не имеющие существенного фармакокинетического взаимодействия, но могут представлять клинический интерес.

Особенности применения

Гиперчувствительность

Вориконазол Ромфарм следует применять с осторожностью пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам (см. раздел «Побочные реакции»).

Продолжительность применения

Вориконазол Ромфарм не следует применять внутривенно дольше 6 месяцев.

Сердечно-сосудистая система

Вориконазол ассоциируется с удлинением интервала QTс. При применении вориконазола редко наблюдались случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов с такими факторами риска как кардиотоксическая химиотерапия в анамнезе, кардиомиопатия, гипокалиемия и одновременная терапия лекарственными средствами, которые могут способствовать развитию указанного выше состояния. Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам с потенциально проаритмическими состояниями, такими как:

• врожденное или приобретенное удлинение интервала QTс;
• кардиомиопатия, особенно при наличии сердечной недостаточности;
• синусовая брадикардия;
• наличие симптомных аритмий;
• одновременное применение лекарственных средств, которые могут удлинять интервал QTс. Следует проводить мониторинг таких электролитных нарушений, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и при необходимости проводить их коррекцию перед началом применения вориконазола и в течение лечения (см. Способ применения и дозы). С участием здоровых добровольцев было проведено исследование влияния на интервал QT однократного применения вориконазола в дозах, до 4 раз превышавших обычную суточную дозу. Ни у одного участника исследования продолжительность этого интервала не превышала потенциально клинически значимого порога 500 мс (см. раздел «Фармакодинамика»).

Реакции, связанные с введением препарата путем инфузии

У пациентов наблюдались реакции, связывающие с введением препарата путем инфузии, главным образом притоков и тошноты. В зависимости от тяжести симптомов следует рассмотреть возможность прекращения терапии (см. «Побочные реакции»).

Гепатотоксичность

В ходе клинических исследований при применении вориконазола наблюдались серьезные реакции со стороны печени (включая клинически выраженный гепатит, холестаз и фульминантную печеночную недостаточность, в том числе с летальным исходом). Реакции со стороны печени наблюдались, в первую очередь, у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями (особенно при злокачественных заболеваниях крови). Транзиторные реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху, наблюдались у пациентов, у которых не было других идентифицированных факторов риска. Нарушения функции печени обратимы и обычно исчезали после отмены терапии (см. раздел «Побочные реакции»).

Мониторинг функций печени

Пациентов, применяющих Вориконазол Ромфарм, следует регулярно осматривать гепатотоксичность. Наблюдение за пациентами должно включать лабораторную оценку функций печени (в частности, определения уровней аспартатаминотрансферазы [АСТ] и аланинаминотрансферазы [АЛТ])) в начале применения препарата Вориконазол Ромфарм и по меньшей мере 1 раз в неделю в течение первого месяца лечения. Продолжительность лечения должна быть настолько короткой, насколько это возможно, однако, учитывая оценку соотношения «риск-польза» лечение продолжается (см. раздел «Способ применения и дозы»), частота мониторинга может быть уменьшена до 1 раза в месяц при условии отсутствие изменений в результатах печеночных проб.

Если результаты печеночных проб демонстрируют значительное повышение, применение лекарственного средства Вориконазол Ромфарм следует прекратить, за исключением случаев, когда результаты медицинской оценки соотношения «риск-польза» обосновывают продолжение применения препарата.

Контроль функции печени следует проводить как у детей, так и у взрослых.

Серьезные побочные реакции со стороны кожи

Фототоксичность. Применение лекарственного средства Вориконазол Ромфарм дополнительно связывали с появлением таких реакций фототоксичности, как веснушки, лентиго, актинический кератоз и псевдопорфирия. Всем пациентам, включая детей, во время применения лекарства Вориконазол Ромфарм рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей, носить защитную одежду и пользоваться солнцезащитным средством с высоким фактором защиты (SPF).

Плоскоклетенная карцинома кожи (SCC). Среди пациентов, у которых была зафиксирована плоскоклеточная карцинома кожи (включая кожные SCC или болезнь Боуэна), были пациенты, ранее имевшие проявления реакций фототоксичности. В случае появления реакций фототоксичности необходимо провести междисциплинарную консультацию врачей, прекратить применение лекарственного средства Вориконазол Ромфарм, а также рассмотреть возможность применения других противогрибковых средств и направить пациента к дерматологу. Если лечение препаратом Вориконазол Ромфарм продолжается, врач-дерматолог должен регулярно и регулярно осматривать пациента с целью раннего выявления и лечения возможных предраковых поражений. При обнаружении предраковых поражений кожи или плоскоклеточной карциномы применение лекарственного средства Вориконазол Ромфарм необходимо прекратить (см. раздел «Длительное лечение» ниже).

Тяжелые побочные реакции со стороны кожи. При применении вориконазола сообщалось о случаях тяжелых побочных реакций со стороны кожи, таких как синдром Стивенса-Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) и медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), которые могут быть опасными для жизни или летальными. По состоянию пациентов с проявлениями сыпи необходимо тщательно наблюдать и прекратить применение препарата Вориконазол Ромфарм при наличии признаков прогресса заболевания.

Явления со стороны надпочечников

Сообщалось об обратимых случаях надпочечниковой недостаточности у пациентов, получавших азолы, в том числе вориконазол. Сообщалось о недостаточности надпочечников у пациентов, получавших азолы с сопутствующими кортикостероидами или без них. У пациентов, получающих азолы без кортикостероидов, недостаточность надпочечников связана с прямым ингибированием стероидогенеза азолами. У пациентов, принимающих кортикостероиды, связанное с вориконазолом ингибирование их метаболизма CYP3A4 может привести к избытку кортикостероидов и угнетению функции надпочечников (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Сообщалось также о синдроме Кушинга с последующей надпочечной недостаточностью и без нее у пациентов, получавших вориконазол одновременно с кортикостероидами.

За состоянием пациентов, которые проходят длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (в том числе ингаляционными, например будесонидом и интраназальными кортикостероидами), следует внимательно наблюдать по дисфункции коры надпочечников как во время лечения вориконазолом, так и после его завершения (см. раздел «В другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»). Пациенты должны быть проинструктированы о немедленном обращении за медицинской помощью, если у них развиваются признаки и симптомы синдрома Кушинга или надпочечниковой недостаточности.

Длительное лечение

Длительное применение препарата (с целью лечения или профилактики) в течение более 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и рисков. Кроме того, врачам следует рассмотреть возможность уменьшения дозы препарата Вориконазол Ромфарм (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).

Были сообщения о случаях плоскоклеточной карциномы кожи (SCC) (включая кожные SCC или Боуэна), связанные с длительным применением лекарственного средства Вориконазол Ромфарм.

У пациентов, перенесших операции по трансплантации, наблюдался неинфекционный периостит с повышенными уровнями фтора и щелочной фосфатазы. Если у пациента развивается скелетная боль, а рентгенологические признаки указывают на наличие периостита, следует провести междисциплинарную консультацию врачей и рассмотреть необходимость прекращения применения лекарственного средства Вориконазол Ромфарм.

Побочные реакции со стороны органов зрения

Сообщалось о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения, включая нечеткость зрения, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва (см. раздел «Побочные реакции»).

Побочные реакции со стороны почек

Сообщалось о развитии ОПН при применении вориконазола пациентам с тяжелыми заболеваниями. У пациентов, применяющих вориконазол, возможно снижение функции почек при одновременном применении с нефротоксическими лекарственными средствами и/или при сопутствующих состояниях (см. «Побочные реакции»).

Мониторинг функции почек

Следует проводить мониторинг пациентов о возможном нарушении функции почек. Мониторинг должен включать оценку лабораторных показателей, особенно уровня креатинина в сыворотке крови.

Мониторинг функции поджелудочной железы

При применении препарата следует проводить тщательный мониторинг пациентов, особенно детского возраста, с факторами риска развития острого панкреатита (такими как недавно проведенная химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток [HSCT]). Может потребоваться наблюдение за уровнем амилазы или липазы в сыворотке крови.

Дети

Безопасность и эффективность применения вориконазола детям младше 2 лет не установлены (см. раздел «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). Вориконазол рекомендуется применять детям от 2 лет. У детей повышение уровня печеночных ферментов наблюдалось чаще (см. раздел «Побочные реакции»). Как взрослым, так и детям необходим мониторинг функции печени. У пациентов в возрасте 2–12 лет пероральная биодоступность препарата может быть ограничена в связи с мальабсорбцией и очень низкой массой тела. Таким пациентам рекомендуется применять препарат внутривенно.

Серьезные побочные реакции со стороны кожи (включая SCC). У детей частота возникновения реакций фототоксичности выше. Если у пациентов этой группы наблюдается прогрессирование SCC, необходимо принять усиленные меры по защите от солнечных лучей. Детям, имеющим признаки фотостарения, например веснушки или лентиго, рекомендуется наблюдение врача-дерматолога и избегание воздействия солнечных лучей даже после прекращения применения препарата.

Профилактика

В случае возникновения связанных с лечением побочных реакций (гепатотоксичности, тяжелых кожных реакций, включая фототоксичность и SCC, тяжелых или длительных расстройств зрения и периостита) следует рассмотреть возможность прекращения использования вориконазола и применения альтернативных противогрибковых препаратов.

Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450)

При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется проводить тщательный контроль уровня фенитоина в плазме крови. Одновременное применение вориконазола и фенитоина следует избегать, если только польза не преобладает над риском (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Эфавиренз (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4)

При одновременном применении вориконазола и эфавиренза дозу вориконазола следует повысить до 400 мг каждые 12 часов, а дозу эфавиренза – уменьшить до 300 мг каждые 24 часа (см. раздел «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» другие виды взаимодействий»).

Глаздегиб (субстрат CYP3A4)

Вероятно, одновременное применение вориконазола повышает концентрацию глаздегиба в плазме крови и увеличивает риск продления интервала QTc (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Если нельзя избежать одновременного применения, рекомендуется частое ЭКГ-мониторирование.

Ингибиторы тирозинкиназы (субстрат CYP3A4)

Ожидается, что одновременное применение вориконазола с ингибиторами тирозинкиназы, метаболизируемыми CYP3A4, может увеличивать концентрацию ингибиторов тирозинкиназы в плазме крови и риск побочных реакций. Если одновременного применения не избежать, рекомендуется уменьшение дозы ингибитора тирозинкиназы и тщательное клиническое наблюдение (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Рифабутин (мощный индуктор CYP450). При одновременном применении вориконазола и рифабутина рекомендуется тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и побочных реакций, связанных с применением рифабутина (увеит). Одновременное применение вориконазола и рифабутина следует избегать, если только польза не преобладает (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Ритонавир (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4)

Следует избегать одновременного применения вориконазола и низких доз ритонавира (100 мг 2 раза в сутки), если только польза для пациента от применения вориконазола не преобладает над риском (см. раздел «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Эверолимус (субстрат CYP3A4, субстрат р-гликопротеина)

Одновременное применение эверолимуса и вориконазола не рекомендуется, поскольку предполагается, что вориконазол влечет за собой значительное повышение концентрации эверолимуса. В настоящее время информации о дозовом режиме недостаточно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Метадон (субстрат CYP3A4)

При одновременном применении метадона и вориконазола рекомендуется проводить тщательное обследование развития побочных реакций и проявлений токсичности, которые могут вызвать метадон, включая удлинение интервала QTс, поскольку уровни метадона повышаются при одновременном применении вориконазола. Может возникнуть необходимость в снижении дозы метадона (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4)

При одновременном применении альфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия с вориконазолом следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, сходных по структуре альфентанила и метаболизирующихся CYP3A4 (таких как суфентанил). средствами и другими видами взаимодействий»). Может быть необходим тщательный мониторинг побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов (включая более длительную продолжительность мониторинга дыхательных функций), поскольку при одновременном применении альфентанила с вориконазолом период полувыведения альфентанила удлиняется в 4 раза привело к повышению среднего уровня AUC0–∞ фентанила.

Опиаты длительного действия (субстраты CYP3A4)

При одновременном применении опиатов длительного действия и вориконазола следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия метаболизирующихся CYP3A4 (например гидрокодона). Может быть необходим тщательный мониторинг побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4)

Одновременное применение перорального вориконазола и флуконазола приводит к значительному повышению значений Сmax и AUCτ вориконазола у здоровых добровольцев. Неизвестно, какое снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола обеспечило бы избегание данного эффекта. При применении вориконазола после флуконазола рекомендуется мониторинг побочных реакций, ассоциированных с вориконазолом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вспомогательные вещества

Натрия. Это лекарственное средство содержит 221 мг натрия на флакон, что эквивалентно 11% рекомендованного ВОЗ максимального потребления натрия - 2 г в сутки для взрослых.

Циклодекстрины. Лиофилизат для концентрата для раствора для инфузий содержит циклодекстрины (3200 мг циклодекстринов в каждом флаконе, что эквивалентно 160 мг/мл в случае восстановления в 20 мл растворителя (см. разделы «Состав» и «Способ применения и дозы»)). свойства (например токсичность) действующего вещества и других лекарственных средств.Аспекты безопасности циклодекстринов изучались при разработке и оценке безопасности лекарственного средства.

Поскольку циклодекстрины выводятся почками, у пациентов с умеренной или тяжелой почечной дисфункцией возможно накопление циклодекстрина.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Нет данных о применении вориконазола беременным женщинам.

Исследования на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Потенциальный риск применения лекарственного средства для человека неизвестен.

Вориконазол Ромфарм не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда польза для матери очевидно превосходит потенциальный риск для плода.

Женщинам репродуктивного возраста, которые могут забеременеть, при применении препарата следует применять эффективные противозачаточные средства.

Период грудного вскармливания. Экскреция вориконазола в грудное молоко не исследовалась, поэтому грудное кормление следует прекратить на период терапии лекарственного средства Вориконазол Ромфарм.

фертильность. Исследования на животных не продемонстрировали ухудшение фертильности у самцов и самок крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Вориконазол Ромфарм оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Применение лекарственного средства может вызвать обратимые нарушения зрения, включая нечеткость зрения, измененное/усиленное зрительное восприятие и/или фотофобию. При возникновении таких симптомов пациентам следует избегать потенциально опасной активности, например, управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Способ применения и дозы

Перед началом применения лекарственного средства Вориконазол Ромфарм и его применение необходимо проводить мониторинг нарушений электролитного баланса, таких как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и в случае необходимости провести их коррекцию (см. раздел «Особенности применения»).

Рекомендуется вводить Вориконазол Ромфарм с максимальной скоростью 3 мг/кг/ч в течение 1–3 часов.

Лечение

Взрослые

Вориконазол Ромфарм 200 мг в виде лиофилизата для концентрата для раствора для инфузий предназначен только для внутривенного применения. Пероральные фармацевтические формы вориконазола доступны для других производителей.

Для достижения в первый день концентраций в плазме крови, близких к равновесным, терапию лекарственным средством Вориконазол Ромфарм следует начинать с соответствующего применения погрузочных доз перорально или внутривенно. Ввиду высокой биодоступности лекарственного средства Вориконазол Ромфарм при пероральном применении (96% см. раздел «Фармакокинетика») при наличии клинических показаний можно изменять путь его введения с внутривенного на пероральный и наоборот.

Подробные рекомендации по дозировке приведены в таблице:

* Пероральные фармацевтические формы вориконазола доступны у других производителей.

** В том числе для пациентов в возрасте от 15 лет.

Продолжительность лечения. Продолжительность лечения должна быть как можно короче, в зависимости от клинического и микологического ответа пациента. В случае необходимости применения препарата более 180 дней (6 месяцев) следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска (см. «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Коррекция дозы для взрослых. Если пациенты не способны переносить внутривенное применение препарата в дозе 4 мг/кг 2 раза в сутки, следует снизить дозу препарата до 3 мг/кг 2 раза в сутки.

Если у пациента адекватный ответ на лечение отсутствует, поддерживающую дозу можно увеличить до 300 мг 2 раза в день перорально. Пациентам с массой тела менее 40 кг дозу можно увеличить до 150 мг 2 раза в сутки перорально.

Пациентам с непереносимостью применения увеличенных доз препарата следует постепенно снижать дозу на 50 мг до достижения поддерживающей дозы 200 мг 2 раза в сутки перорально (или 100 мг 2 раза в сутки перорально пациентам с массой тела менее 40 кг).

О применении лекарственного средства для профилактики см. ниже.

Дети (от 2 до

Рекомендуемый режим дозирования:

* Пероральные фармацевтические формы вориконазола доступны от других производителей.

Примечание. На основе популяционного фармакокинетического анализа у 112 детей от 2 до

12 лет с ослабленным иммунитетом и 26 подростков в возрасте от 12 до 17 лет

ослабленным иммунитетом.

Рекомендуется начинать терапию с внутривенного применения, а пероральное применение следует рассматривать только после значительного клинического улучшения. Следует отметить, что внутривенная доза 8 мг/кг обеспечит экспозицию вориконазола примерно в 2 раза больше пероральной дозы 9 мг/кг.

Все остальные подростки (от 12 до 14 лет и ≥50 кг; от 15 до 17 лет независимо от массы тела)

Вориконазол следует применять как взрослым.

Корректировка дозы (дети [от 2 до

Если ответ пациента на лечение недостаточен, дозу можно увеличивать на 1 мг/кг. Если пациент не может переносить лечение, снизить дозу на 1 мг/кг.

Применение для детей от 2 до 12 лет с печеночной или почечной недостаточностью не изучалось (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»).

Профилактика у взрослых и детей

Профилактику следует начинать в день трансплантации и проводить до 100 дней. Профилактика должна быть как можно короче в зависимости от риска развития инвазивной грибковой инфекции (ИГИ), которая определяется нейтропенией или иммуносупрессией. Продолжить профилактику до 180 дней после трансплантации можно только в случае продолжающейся иммуносупрессии или реакции «трансплантат против хозяина» (GvHD) (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Дозировка

Рекомендуемый режим дозирования для профилактики такой же, как и для лечения в соответствующих возрастных группах.

Продолжительность профилактики

Безопасность и эффективность применения вориконазола на протяжении более 180 дней не были должным образом изучены в клинических исследованиях.

Применение вориконазола для профилактики в течение более 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения польза/риск (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Лечение и профилактика

Корректировка дозы

Коррекция дозы при отсутствии эффективности или развитии побочных явлений, связанных с лечением, не рекомендована при профилактическом применении препарата.

При появлении побочных реакций, связанных с лечением, следует рассмотреть возможность прекратить применение вориконазола и начать применение альтернативных противогрибковых средств (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Подбор дозы при одновременном применении с другими средствами

Одновременно с вориконазолом можно применять рифабутин или фенитоин при повышении поддерживающей дозы вориконазола до 5 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременно с вориконазолом можно применять эфавиренз при повышении поддерживающей дозы вориконазола до 400 мг каждые 12 часов и снижении дозы эфавиренза на 50%, то есть до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует применять начальную дозу эфавиренза (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста

Нет необходимости в коррекции дозы пациентам пожилого возраста (см. раздел Фармакокинетика).

Нарушение функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (клиренс креатинина натрия β-циклодекстрина сульфобутилового эфира. Таким пациентам следует применять вориконазол перорально, за исключением случаев, когда польза от применения вориконазола внутривенно превышает риски. сыворотке крови При его повышении следует рассмотреть целесообразность изменения пути применения вориконазола на пероральный (см. раздел «Фармакокинетика»).

Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. Количество вориконазола, выводимого в течение сеанса гемодиализа длительностью 4 ч, недостаточно для возникновения необходимости в коррекции дозы препарата.

Клиренс натрия -циклодекстрина сульфобутилового эфира при гемодиализе составляет 55 мл/мин.

Нарушение функции печени

Пациентам с циррозом печени легкой и умеренной степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлда — Пью) рекомендуется применять обычные режимы погрузочных доз, при этом поддерживающую дозу необходимо уменьшить вдвое (см. раздел «Фармакокинетика»).

Исследование применения вориконазола пациентам с тяжелым хроническим циррозом печени (класс С по классификации Чайлда-Пью) не проводилось.

Информация о безопасности вориконазола при применении пациентам с отклонениями в результатах печеночных проб (аспартаттрансаминаза (АСТ), аланинтрансаминаза (АЛТ), щелочная фосфатаза (ЛФ) и общий билирубин, более чем в 5 раз превышающих верхнюю границу нормы) ограничена.

Применение вориконазола ассоциировалось с повышением уровня показателей функций печени и клиническими признаками поражения печени, такими как желтуха, поэтому применять препарат пациентам с нарушением функций печени тяжелой степени следует только в том случае, если польза преобладает над потенциальным риском. Следует внимательно наблюдать за пациентами с тяжелым нарушением функции печени по развитию токсических эффектов препарата (см. «Побочные реакции»).

Способ применения

Перед применением внутривенной инфузии лекарственное средство следует восстановить и развести. Вориконазол Ромфарм не предназначен для болюсного введения.

Для получения 20 мл прозрачного концентрата, содержащего 10 мг/мл вориконазола, лиофилизат следует растворить в 19 мл воды для инъекций или в 19 мл раствора хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) для инфузий. Не следует использовать флакон с лекарственным средством Вориконазол Ромфарм, если растворитель не всасывается во флакон под силой вакуума. Рекомендуется использовать стандартный (не автоматический) шприц емкостью 20 мл для обеспечения точного внесения объема (19 мл) воды для инъекций или раствора натрия хлорида для инфузий 9 мг/мл (0,9 %).

Лекарственное средство предназначено только для разового использования; применять можно только прозрачный раствор, свободный от механических примесей.

Для получения раствора, пригодного для инфузии, необходимый объем полученного после растворения концентрата следует добавить в совместимый с препаратом рекомендуемый раствор для инфузий (подробная информация приведена в таблице ниже) для получения раствора вориконазола с концентрацией 0,5–5 мг/мл.

Необходимые объемы концентрата лекарственного средства Вориконазол Ромфарм (10 мг/мл)

Восстановленный раствор может быть разбавлен:

– 9 мг/мл (0,9%) раствором натрия хлорида для инъекций;

– сложным раствором натрия лактата для внутривенных инфузий;

– 5% раствором глюкозы и лактатным раствором Рингера для внутривенных инфузий;

– 5% раствором глюкозы и 0,45% раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий;

– 5% раствором глюкозы для внутривенных инфузий;

– 5% раствором глюкозы в 20 мЭкв калия хлорида для внутривенных инфузий;

– 0,45% раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий;

– 5% раствором глюкозы и 0,9% раствором хлорида натрия для внутривенных инфузий.

Совместимость вориконазола с другими растворителями неизвестна.

Любые остатки неиспользованного раствора следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети

Безопасность и эффективность применения вориконазола детям младше 2 лет не установлены. Имеющиеся на сегодняшний день данные приведены в разделах «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства», но рекомендации по дозировке предоставить невозможно.

Передозировка

В ходе клинических исследований сообщалось о 3 случаях непреднамеренной передозировки. Все 3 случая наблюдались у детей при в/в применении вориконазола в дозе, которая почти в 5 раз превышала рекомендованную. Единственной побочной реакцией, о которой сообщалось, была фотофобия продолжительностью 10 минут.

Антидот к вориконазолу неизвестен.

Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. Клиренс натрия -циклодекстрина сульфобутилового эфира при гемодиализе составляет 55 мл/мин.

При передозировке гемодиализ может способствовать выведению вориконазола и β-циклодекстрина натрия сульфобутилового эфира из организма.

Побочные реакции

Краткое описание профиля безопасности

Профиль безопасности вориконазола у взрослых основывается на информации из интегрированной базы данных по безопасности, охватывающей более 2000 человек (включая 1603 взрослых пациента, участвовавших в терапевтических исследованиях) и еще 270 взрослых пациентов по исследованиям профилактики. Эта группа пациентов достаточно разнообразна и включает пациентов со злокачественными заболеваниями крови, ВИЧ-инфицированных пациентов с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациентов без нейтропении с кандидемией или аспергиллезом и здоровых добровольцев.

К наиболее распространенным побочным реакциям относились ухудшение зрения, пирексия, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, отклонение от нормы результатов печеночных проб, нарушение дыхания и боль в животе.

В общем, побочные реакции по своей степени тяжести были от легкого до умеренного. Анализ данных по безопасности не продемонстрировал никаких клинически значимых отличий в зависимости от возраста, расы или пола.

Сводный список побочных реакций

Поскольку большинство исследований были открытыми, ниже отмечены все побочные реакции, которые могут иметь причинно-следственную связь с применением препарата. Побочные реакции определены на основе объединенных данных относительно 1873 взрослых пациентов, участвовавших в терапевтических исследованиях (1603) и профилактике (270).

Побочные реакции приведены по системам органов и частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и

В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке понижения их степени тяжести.

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, принимавших вориконазол.

* Побочные реакции, обнаруженные после выхода препарата на рынок.

1Включая фебрильную нейтропению и нейтропению.

2 Включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру.

3 Включая ригидность затылочных мышц и тетанию.

4 Включая гипоксически ишемическую энцефалопатию и метаболическую энцефалопатию.

5 Включая акатизию и паркинсонизм.

6 См. раздел подраздел «Ухудшение зрения» ниже.

7 После выхода препарата на рынок сообщалось о длительном неврите зрительного нерва (см. раздел «Особенности применения»).

8 См. раздел См. раздел «Особенности применения».

9 Включая одышку и одышку при физической нагрузке.

10 Включая медикаментозное поражение печени, токсический гепатит, поражение клеток печени и гепатотоксичность.

11 Включая отек вокруг глаз, отек губ и отек рта.

Ухудшение зрения

В ходе клинических и терапевтических исследований очень часто наблюдалось ухудшение зрения (в частности нечеткость зрения, фотофобия, хлоропсия, хроматопсия, цветная слепота, цианопсия, расстройства со стороны органов зрения, наличие в поле зрения радужных кругов гало, ночная слепота, осцилопсия, фотопсия, мерх , снижение остроты зрения, зрительная яркость, выпадение поля зрения, плавающие помутнения стеклянного тела и ксантопсия), связанное с применением вориконазола. Такое ухудшение зрения носило временный и полностью обратимый характер и в большинстве случаев спонтанно исчезало в течение 60 минут; клинически значимых длительных реакций со стороны зрения не наблюдалось. После многократного применения вориконазола сообщалось об ослаблении симптомов. Случаи ухудшения зрения в целом были легкими, редко приводили к отмене препарата и не ассоциировались с длительными окончательными реакциями. Ухудшение зрения может быть связано с высокими концентрациями в плазме крови и/или дозами препарата.

Механизм возникновения расстройств зрения неизвестен, хотя, вероятнее всего, препарат влияет на сетчатку. Применение вориконазола приводило к снижению амплитуды волн на электроретинограмме (ЭРГ) при клиническом исследовании влияния вориконазола на функцию сетчатки с участием здоровых добровольцев. ЭРГ измеряет электрические потенциалы сетчатки глаза. Изменения ЭРГ не прогрессировали в течение 29 дней терапии и полностью исчезали после отмены вориконазола.

После выхода препарата на рынок сообщалось о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения. См. раздел «Особенности применения».

Реакции со стороны кожи

У пациентов, применявших вориконазол в ходе клинических исследований, очень часто наблюдались реакции со стороны кожи, но такие пациенты одновременно применяли многие другие лекарственные средства для лечения основного тяжелого заболевания. Большинство случаев сыпи были легкими или умеренными по степени тяжести. Во время применения вориконазола возникали тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса - Джонсона (нечасто), токсический эпидермальный некролиз (редко), медикаментозную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром) (редко) и мультиформную эритему (редко) (см. "Особенности применения").

При развитии сыпи следует тщательно наблюдать за состоянием пациента, а в случае прогрессирования поражений применения лекарственного средства Вориконазол Ромфарм следует прекратить. Сообщалось о случаях развития реакций фоточувствительности, таких как веснушки, лентиго и актинический кератоз, особенно в течение длительного применения препарата (см. «Особенности применения»).

Сообщалось о случаях плоскоклеточной карциномы кожи (включая кожные SCC или Боуэна) у пациентов, применявших вориконазол в течение длительного времени; механизм этого явления не установлен (см. раздел «Особенности применения»).

Функциональные пробы печени

При применении вориконазола в ходе клинической программы общая частота случаев повышения в > 3 раза от верхнего предела нормы (не обязательно считалось побочной реакцией) уровня трансаминаз составила 18,0% (319/1768) у взрослых и 25,8% (73/ 283) у детей, применявших вориконазол для терапии и профилактики. Отклонения от нормы показателей функции печени могут быть связаны с высокими плазменными концентрациями и/или дозами препарата. Большинство отклонений от нормы функции печени исчезали при дальнейшем применении препарата без коррекции его дозы или после коррекции дозы, включая отмену препарата.

У пациентов с другими тяжелыми основными заболеваниями применение вориконазола было связано со случаями серьезных гепатотоксических реакций. Такие реакции включали желтуху, гепатит и печеночную недостаточность с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Реакции, связанные с введением препарата путем инфузии

Сообщалось о развитии реакций анафилактоидного типа, включая приливы, лихорадку, повышенное потоотделение, тахикардию, ощущение сжатия за грудиной, диспное, обморок, тошноту, зуд и сыпь. Симптомы возникали сразу после начала инфузии (см. раздел «Особенности применения»).

Профилактика

В открытом сравнительном многоцентровом исследовании применение вориконазола и итраконазола с целью первичной профилактики у взрослых и подростков, являющихся реципиентами аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции. 3% пациентов по сравнению с 39,6% пациентов в группе приема итраконазола. Побочные реакции со стороны печени, связанные с лечением, привели к полному прекращению применения исследуемого препарата у 50 пациентов (21,4%), получавших вориконазол, и у 18 пациентов (7,1%), получавших итраконазол.

Дети

Безопасность вориконазола изучали у 288 детей в возрасте 2–12 лет (169) и от 12 до 18 лет (119), которым применяли вориконазол для профилактики (183) и терапии (105) в ходе клинических исследований. Безопасность вориконазола также изучалась у 158 детей в возрасте от 2 до 12 лет в рамках благотворительно-исследовательских программ. В целом профиль безопасности вориконазола у детей был аналогичным таковому у взрослых. Однако у детей по сравнению с взрослыми чаще выявлялось повышение уровня печеночных ферментов (частота повышения уровней трансаминаз у детей составила 14,2% по сравнению с 5,3% у взрослых). Постмаркетинговый опыт показывает, что у детей частота развития побочных реакций со стороны кожи (особенно эритема) может быть несколько выше по сравнению со взрослыми. У 22 пациентов до 2 лет при применении вориконазола в рамках благотворительно-исследовательской программы наблюдались следующие побочные реакции (причинно-следственная связь которых с вориконазолом не может быть исключена): реакции фоточувствительности (1), аритмия (1), панкреатит (1 ), повышение уровня билирубина в крови (1), повышение уровня печеночных ферментов (1), сыпь (1) и отек диска зрительного нерва (1). Также сообщалось о развитии панкреатита у детей при применении препарата в постмаркетинговый период.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25 ºС.

Восстановленный раствор: химическая и физическая стабильность при использовании была продемонстрирована в течение 24 ч при 2–8 °C.

Разбавленный раствор для инфузий: химическая и физическая стабильность при использовании была продемонстрирована в течение 48 часов при 2–8 °C.

С микробиологической точки зрения, раствор следует использовать немедленно. Если раствор не используется сразу, ответственность за время и условия хранения при применении возлагается на потребителя.

Несовместимость

Инфузию лекарственного средства Вориконазол Ромфарм нельзя осуществлять одновременно с другими средствами для внутривенного введения, используя общую капельницу или канюлю. Емкость необходимо проверить, чтобы убедиться в том, что инфузия завершена. После окончания инфузии лекарственного средства Вориконазол Ромфарм капельницу можно использовать для введения других лекарственных средств.

Препараты крови и кратковременные инфузии концентрированных растворов электролитов

Электролитные нарушения, такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, следует откорректировать до начала терапии вориконазолом (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Вориконазол Ромфарм не следует применять одновременно с каким-либо препаратом крови или с какой-либо кратковременной инфузией концентрированных растворов электролитов, даже если инфузия обоих растворов осуществляется через отдельные капельницы.

Полное парентеральное питание.

Полное парентеральное питание не следует прекращать при применении лекарственного средства Вориконазол Ромфарм, но следует использовать через отдельные капельницы. При инфузии через многоканальный катетер полное парентеральное питание следует осуществлять через отдельный порт, а не через порт, через который осуществляется инфузия лекарственного средства, используемого для инфузии лекарственного средства Вориконазол Ромфарм. Лекарственное средство Вориконазол Ромфарм нельзя разводить 4,2% раствором бикарбоната натрия для инфузий. Совместимость с этим раствором в других концентрациях неизвестна.

Это лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме лекарственных средств, указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка

По 200 мг во флаконе, по 1 флакону в картонной пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

К.Т. РОМФАРМ КОМПАНИ С.Р.Л.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

ул. Эроилор №1А, г. Отопень, 075100, округ Илфов – здание Ромфарм 1 и Ромфарм 2, Румыния.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины