таблетки покрыты пленочной оболочкой, по 500 мкг по 10 таблеток в блистере; по 3 или по 9 блистеров в картонной коробке
по рецепту
1 таблетка содержит 500 мкг рофлумиласта
Действующее вещество: roflumilast;
1 таблетка содержит 500 мкг рофлумиласта;
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный повидон (К 90) магния стеарат;
Пленочная оболочка: гипромеллоза 2910; макрогол 4000; титана диоксид (Е 171) железа оксид желтый (Е 172).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства: таблетки желтого цвета, D-образной формы, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «D» с одной стороны; на изломе с включениями белого или почти белого цвета.
Средства, применяемые при обструктивных заболеваниях дыхательных путей. Другие средства для системного применения при обструктивных заболеваниях дыхательных путей.
Код АТХ R03D Х07.
Механизм действия. Рофлумиласт - ингибитор фосфодиэстеразы 4 типа (ФДЕ4), действие которого направлено на лечение системных и легочных воспалительных процессов, связанных с хроническими обструктивными заболеваниями легких (ХОБЛ). Механизм действия препарата заключается в подавлении ФДЕ4 и действии на основной циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) - симбионтов ферментов, находящийся в клетках зоны воспаления и структурных клетках, которые важны в патогенезе ХОБЛ. Действие рофлумиласта направлена на ФДЕ4A, 4B и 4D, тип рецепторов с аналогичным потенциалом в наномолярном диапазоне. Сродство к типу ФДЕ4С в 5-10 раз ниже. Данный механизм действия и селективность также касаются N-оксида рофлумиласта, который является основным активным метаболитом рофлумиласта.
Ингибирования ФДЕ4 приводит к увеличению внутриклеточного уровня основного цАМФ и ослаблению связанной с ХОБЛ дисфункции лейкоцитов, клеток дыхательных путей и гладкомышечных клеток сосудов легких, эндотелиальных и эпителиальных клеток дыхательных путей, а также фибробластов в экспериментальных образцах. На основе стимуляции in vitro человеческих нейтрофилов, моноцитов, макрофагов или лимфоцитов рофлумиласт и N-оксид рофлумиласта ослабляют высвобождение медиаторов воспаления, таких как лейкотриен В4, активные формы кислорода, фактор некроза опухолей α, интерферон γ и гранзимы В.
У пациентов с ХОБЛ рофлумиласт снижал уровень нейтрофилов в мокроте и, более того, снижал поступления нейтрофилов и эозинофилов в дыхательные пути у здоровых добровольцев.
Рофлумиласт активно метаболизируется в организме человека с образованием основного метаболита - N-оксида рофлумиласта. Поскольку и рофлумиласт, и N-оксид рофлумиласта участвуют в подавлении ФДЕ4 in vivo, фармакокинетические свойства базируются на общем подавлении активности ФДЕ4 (то есть общая экспозиция рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта).
Абсорбция. Биодоступность рофлумиласта после приема дозы 500 мкг составляет около 80%. Максимальной плазменной концентрации (Сmax) рофлумиласт достигает через 1 час (0,5-2 часа) после его применения натощак, N-оксид рофлумиласта - через 8 часов (4-13 часов). Прием пищи не влияет на общую ингибирующую активность ФДЕ4, но задерживает время достижения максимальной концентрации (tmax) рофлумиласта на 1 час и снижает Сmax примерно на 40%. Однако прием пищи не влияет на tmax и Сmax N-оксида рофлумиласта.
Распределение. Связывание с белками плазмы крови рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта составляет примерно 99% и 97% соответственно. Объем распределения однократной дозы препарата - 500 мкг рофлумиласта - составляет около 2,9 л/кг массы тела.
Метаболизм. Рофлумиласт активно метаболизируется в реакциях фазы I (цитохром Р450) и фазы ИИ (связывание). Метаболит N-оксид рофлумиласта является основным метаболитом в плазме крови человека. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) метаболита N-оксида рофлумиласта в среднем в 10 раз больше, чем AUC рофлумиласта. Таким образом, N-оксид рофлумиласта является основным фактором ингибирования активности ФДЕ4 in vivo.
Согласно исследованиям in vitro и исследованиями клинического взаимодействия можно считать, что метаболизм N-оксида рофлумиласта осуществляется за счет CYP1A2 и 3А4. На основе дальнейших результатов in vitro с использованием печеночных микросом человека показано, что терапевтические концентрации в плазме крови рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта НЕ ингибируют CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4/5, 4А9/11, поэтому вероятность соответствующего взаимодействия с препаратами, которые метаболизируются ферментами системы цитохрома Р450, низкая. Также исследования in vitro показали, что рофлумиласт не влечет к индукции CYP1A2, 2А6, 2С9, 2С19, 3А4/5 и вызывает слабую индукцию CYP2В6.
Выведение. Клиренс после кратковременной инфузии рофлумиласта составляет 9,6 л/час. При пероральном приеме период полувыведения рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта составляет примерно 17 и 30 часов соответственно. Стабильная концентрация для рофлумиласта достигается через 4 дня, для N-оксида рофлумиласта - через 6 дней после приема однократной дозы в сутки. После внутривенного или перорального применения рофлумиласта с радиоактивной меткой около 20% радиоактивности определялось в кале и 70% - в моче в виде неактивных метаболитов.
Линейность/Нелинейность. Фармакокинетика рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта является линейной в дозировке в диапазоне от 250 мкг до 1000 мкг.
Особые группы пациентов. Общая ингибирующая активность ФДЕ4 растет среди пациентов пожилого возраста, женщин и лиц, не принадлежащих к европеоидной расе. У лиц, которые курят, общая ингибирующая активность ФДЕ4 немного снижается. Но эти изменения не являются клинически значимыми. Эти категории пациентов не требуется коррекции дозы. К отдельной категории пациентов можно отнести женщин негроидной расы, которые не курят, в которых применение препарата может привести к повышению риска побочных явлений и устойчивой непереносимости. В данном случае необходимо пересмотреть лечения Даксас® (см. Раздел «Особенности применения»).
Во время исследования RO-2455-RD было установлено, что общая ингибирующая активность ФДЕ4, что определяется по показателю свободных фракций вещества ex vivo, была на 15% выше у пациентов в возрасте ≥ 75 лет и на 11% выше у пациентов с исходной массой тела < 60 кг по сравнению с общим количеством пациентов (см. раздел «Особенности применения»).
Почечная недостаточность. Общая ингибирующая активность ФДЕ4 снижается на 9% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10-30 мл/мин). Дозирования не требует корректировки.
Печеночная недостаточность. Фармакокинетика препарата Даксас®,250 мкг один раз в сутки, была исследована у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени (по классификации Чайлд-Пью, степень А и В). Загальнаингибуюча активность ФДЕ4 увеличилась примерно на 20% у пациентов, имеющих степень А по шкале Чайлд-Пью, и на 90% -ную пациентов, имеющих степень В по шкале Чайлд-Пью. Исследования указывают на пропорциональность доз 250 и 500 мкг препарата Даксас® у пациентов изпечинковою недостаточностью легкой и средней степени. Пациенты, имеющие степень А по шкале Чайлд-Пью, должны с осторожностью применять препарат (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Пациентами со ступенями В и С по шкале Чайлд-Пью не следует применять препарат Даксас® (см. Раздел «Противопоказания»).
Для поддерживающей терапии при хронических обструктивных заболеваниях легких (ХОБЛ) тяжелого течения (объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) при применении бронходилататоров менее 50% от должных), связанные с хроническим бронхитом у взрослых и частыми обострениями ХОБЛ в анамнезе, как дополнительное средство при бронходилатирующим терапии.
Повышенная чувствительность к рофлумиласту или другим компонентам препарата.
Печеночная недостаточность средней или тяжелой степени (степень В или С по шкале Чайлд-Пью).
Клинические исследования по взаимодействию лекарственных средств проводили только с участием взрослых пациентов. Основной этап в метаболизме рофлумиласта - N-окисления рофлумиласта к N-оксида рофлумиласта с помощью цитохрома CYP3A4 и CYP1A2. Рофлумиласт и N-оксид рофлумиласта ингибируют ФДЕ4, поэтому после приема рофлумиласта общая ингибирующая активность ФДЕ4 представляет собой суммарное действие рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта.
Исследование взаимодействия с ингибитором цитохрома CYP1A2/3A4 эноксацином и ингибиторами цитохрома CYP1A2/2C19/3A4 циметидином и флувоксамином показали увеличение общей ингибирующей активности ФДЕ4 на 25%, 47% и 59% соответственно. Пробная доза флувоксамина составляла 50 мг. Совместное применение препарата Даксас® с этими активными веществами может привести к увеличению риска побочных явлений и устойчивую непереносимость. В этом случае необходимо пересмотреть лечения Даксас® (см. Раздел «Особенности применения»).
Прием индуктора цитохрома Р450 рифампицина вызвал снижение общей ингибирующей активности ФДЕ4 примерно на 60%. Поэтому применение сильнодействующих индукторов цитохрома Р450 (например, фенобарбитала, карбамазепина, фенитоина) может привести к снижению терапевтического эффекта рофлумиласта. Таким образом, препарат Даксас® не рекомендуется пациентам, которые применяют сильнодействующие индукторы цитохрома P450.
Клинические исследования взаимодействия с ингибиторами цитохрома CYP3A4 эритромицином и кетоконазолом показали увеличение общей ингибирующей активности ФДЕ4 на 9%. Одновременный прием с теофиллином показал увеличение общей ингибирующей активности ФДЕ4 на 8% (см. Раздел «Особенности применения»). При исследованиях взаимодействия с оральными контрацептивами, содержащими гестоден, этинилэстрадиол, общая ингибирующая активность ФДЕ4 увеличилась на 17%. Пациентам, принимающим эти активные вещества, коррекция режима дозирования не требуется.
Не наблюдалось взаимодействия препарата с сальбутамолом, формотеролом, будесонидом, которые применялись ингаляционно, и пероральными формами монтелукаста, дигоксина, варфарина, силденафила и мидазолама.
Одновременный прием с антацидами (комбинация алюминия гидроксида и магния гидроксида) не менял показатели всасывания или фармакокинетики рофлумиласта или его N-оксида.
Пациентов нужно проинформировать о возможных рисках и мерах по применению препарата Даксас®.
Препарат для купирования симптомов. Препарат Даксас® не назначается для облегчения бронхоспазма острого характера.
Снижение массы тела. Во время исследований в течение года у пациентов, получавших препарат Даксас®, чаще наблюдалось снижение массы тела по сравнению с пациентами плацебо-группы. После прекращения приема препарата Даксас® у большинства пациентов масса тела восстанавливалась в течение 3 месяцев.
Пациентам с пониженной массой тела следует регулярно проверять ее как самостоятельно, так и при каждом визите к врачу. В случае резко выраженного снижения массы тела неизвестной этиологии необходимо прекратить прием препарата Даксас® и отслеживать динамику массы тела.
Особые клинические условия. Вследствие отсутствия достаточного опыта не следует начинать лечение препаратом Даксас® или прекратить начатое лечение у пациентов с тяжелыми иммунологическими заболеваниями (такими как ВИЧ-инфекция, рассеянный склероз, системная красная волчанка, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия), тяжелыми формами острых инфекционных заболеваний, заболеваниями раком (за исключением базально-клеточной карциномы) или у пациентов, лечившихся иммунодепрессивными препаратами (например, метотрексатом, азатиоприном, инфликсимабом, этанерцепта или получали длительную терапию пероральными ГКС, за исключением системных кортикостероидов кратковременного действия). Опыт применения препарата больным с латентными инфекциями, такими как туберкулез, вирусный гепатит, герпесвирусная инфекция, опоясывающий лишай, ограничено.
Исследование с участием пациентов с застойной сердечной недостаточностью не проводилось (NYHA 3-4 класса), поэтому лечение пациентов данной группы препаратом Даксас® Не рекомендуется.
Психические расстройства. Применение препарата Даксас® связано с повышенным риском психических расстройств, таких как бессонница, беспокойство, повышенная возбудимость и депрессия. В первые недели лечения у пациентов с депрессией или без таковой в анамнезе встречались редкие случаи суицидальных мыслей и поведения, в том числе самоубийство (см. Раздел «Побочные реакции»). Поэтому необходимо тщательно оценивать польза/риск от терапии препаратом Даксас®, особенно если пациент сообщает о предварительных или существующие психические расстройства, а также если пациент применяет другие препараты, которые могут вызвать психические расстройства. Даксас® не рекомендуется применять пациентам с депрессией, ассоциированной с суицидальными мыслями или поведением в анамнезе. Необходимо проинформировать пациента и лицо, осуществляющее уход за больным, сообщать врачу в случае возникновения изменений в поведении или настроения, или в случае каких-либо суицидальных мыслей. Если пациенты страдают от новых симптомов или ухудшение психических расстройств, суицидальных мыслей или суицидальных попыток, рекомендуется прекратить лечение препаратом Даксас®.
Стойкая непереносимость. Нежелательные явления, такие как диарея, тошнота, боль в животе и боли, обычно наблюдаются в первые недели лечения и исчезают во время дальнейшего лечения. Лечение препаратом Даксас® необходимо пересмотреть в случае устойчивой непереносимости. Это может касаться особых групп населения с повышенным риском: женщин негроидной расы, которые не курят, или пациентов, принимающих сопутствующую терапию ингибиторами цитохрома CYP1A2/2C19/3A4 - флувоксамином и циметидином, или ингибитором цитохрома CYP1A2/3A4 - эноксацином (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Масса тела <60 кг. Применение рофлумиласта может привести к увеличению риска расстройств сна (главным образом, бессонница) у пациентов с исходной массой тела <60 кг за счет повышения общей ингибирующей активности PDE4, что наблюдается у данной категории пациентов (см. Раздел «Побочные реакции»).
Теофиллин. Одновременное применение теофиллина в качестве поддерживающей терапии не рекомендуется, поскольку нет достаточных клинических данных относительно совместного применения с препаратом Даксас®.
Лактоза. Препарат Даксас®,таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержит лактозу. Пациентам, имеют редкую наследственную непереносимость галактозы, лактазной недостаточностью или нарушением всасывания глюкозы-галактозы, не следует применять препарат.
Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется применять эффективные методы контрацепции во время лечения. Применение препарата Даксас® не рекомендуется женщинам репродуктивного возраста, не использующие контрацепцию.
Беременность. Клинические данные по применению препарата беременными женщинами ограничены, поэтому Даксас® не рекомендуется применять во время беременности. Исследования на животных показали репродуктивной токсичности. Рофлумиласт проникает через плаценту беременных крыс.
Период кормления грудью. Имеющиеся фармакокинетические исследования на животных показали, что рофлумиласт и его метаболиты проникают в грудное молоко. Нельзя исключить риск попадания препарата в период кормления грудью к ребенку, поэтому Даксас® не следует применять в этот период.
Фертильность. При исследованиях сперматогенеза человека рофлумиласт в рекомендуемой дозировке 500 мкг не влиял на параметры спермы или половые гормоны в течение трехмесячного лечения и в течение 3-х месяцев после прекращения лечения.
В индивидуальных случаях некоторые побочные реакции со стороны центральной нервной системы могут влиять на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами.
Препарат Даксас®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, применяют внутрь, не разжевывая, запивая водой, в одно и то же время, независимо от приема пищи.
Рекомендуемая доза для взрослых составляет 1 таблетку (500 мкг рофлумиласта) 1 раз в сутки.
Для достижения терапевтического эффекта необходимо применять препарат в течение нескольких недель.
Клинические исследования с применением препарата Даксас® продолжались в течение 1 года.
Пациенты пожилого возраста не требуется коррекции дозы.
Пациенты с почечной недостаточностью не требуется коррекции дозы.
Пациенты с печеночной недостаточностью легкой степени (степень А по шкале Чайлд-Пью) должны с осторожностью применять препарат, поскольку недостаточно клинических данных для корректировки дозы. Пациентам со средним или тяжелой степенью печеночной недостаточности (степень В или С по шкале Чайлд-Пью) не применяется препарат (см. Раздел «Противопоказания»).
Дети. Препарат применяют детям (в возрасте до 18 лет).
Симптомы. Во время I фазы исследований после однократного приема доз 2500 мкг и 5000 мкг рофлумиласта (в 10 раз больше рекомендованной дозы) часто наблюдались следующие симптомы: головная боль, нарушение работы пищеварительного тракта, головокружение, учащенное сердцебиение, предобморочное состояние, влажность рук, артериальная гипотензия.
Лечение. В случае передозировки проводят соответствующую симптоматическую терапию. Поскольку рофлумиласт в значительной степени связывается с белками, гемодиализ не эффективен. Эффективность перитонеального диализа неизвестна.
При проведении клинических исследований примерно у 16% пациентов с ХОБЛ возникали нежелательные побочные реакции после приема рофлумиласта (в плацебо-группе - у 5% пациентов). Часто: диарея (5,9%), уменьшение массы тела (3,4%), тошнота (2,9%), боль в животе (1,9%), головная боль (1,7%). Большинство этих побочных реакций имели легкий или умеренный характер, возникали в течение первых недель лечения и исчезали при дальнейшем лечении.
Побочные эффекты по частоте возникновения классифицируют по таким категориям:
Очень часто(≥ 1/10); часто(≥ 1/100, <1/10); нечасто(≥ 1/1000, <1/100) редко(≥ 1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (частота не определена по доступным данным).
Со стороны иммунной системы.
Нечасто: гиперчувствительность.
Редко: ангионевротический отек.
Со стороны эндокринной системы.
Редко: гинекомастия.
Со стороны обмена веществ.
Часто: уменьшение массы тела, снижениеаппетита.
Психические расстройства.
Часто: бессонница.
Нечасто: беспокойство.
Редко: суицидальные мысли и суицидальное поведение*, депрессия, повышенная возбудимость, приступ паники.
Со стороны нервной системы.
Часто: головная боль.
Нечасто: тремор, вертиго, головокружение.
Редко дисгевзия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы.
Нечасто: пальпитация.
Со стороны дыхательной системы.
Редко: инфекции дыхательных путей (за исключением пневмонии).
Со стороны пищеварительного тракта.
Часто: диарея, тошнота, боль в животе.
Нечасто: гастрит, рвота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диспепсия.
Редко: кровянистые испражнения, запор.
Со стороны пищеварительной системы.
Редко: повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, аспартатаминотрансферазы (АСТ).
Со стороны кожи и подкожной клетчатки.
Нечасто: сыпь.
Редко: крапивница.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.
Нечасто: мышечные спазмы и слабость, миалгия, боль в спине.
Редко: повышение уровня КФК (КФК) крови.
Нарушение общего характера.
Нечасто: недомогание, астения, усталость.
* Во время исследования и послерегистрационного применения являются жидкие сообщения о случаях суицидальных мыслей и суицидального поведения, в том числе самоубийство. Необходимо проинформировать пациента и лицо, осуществляющее уход за больным, сообщать врачу в случае возникновения суицидальных мыслей (см. Раздел «Особенности применения»).
Особые категории пациентов.
Во время исследования RO-2455-404-RD частота случаев расстройств сна (главным образом бессонница) у пациентов в возрасте ≥ 75 лет, получавших рофлумиласт, была выше, чем у пациентов, получавших плацебо (3,9% против 2,3% ). Частота развития таких явлений у пациентов моложе 75 лет, которые получали рофлумиласт, также была выше, чем у пациентов, получавших плацебо (3,1% против 2,0%).
Во время исследования RO-2455-404-RD частота случаев расстройств сна (главным образом бессонница) у пациентов с исходной массой тела <60 кг, которые получали рофлумиласт, была выше, чем у тех, которые получали плацебо (6,0% против 1 7%). Частота развития таких случаев составляла 2,5% против 2,2% у пациентов с исходной массой тела ≥ 60 кг, которые получали рофлумиласт, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.
Совместная терапия с антагонистами мускариновых рецепторов длительного действия.
Во время исследования RO-2455-404-RD частота случаев уменьшения массы тела, снижение аппетита, головной боли и депрессии, которые наблюдались у пациентов, получавших рофлумиласт совместно с антагонистами мускариновых рецепторов длительного действия, ингаляционными кортикостероидами и β2адреномиметиками длительного действия, была выше, чем у пациентов, получавших одновременно только рофлумиласт, ингаляционные кортикостероиды и β2адреномиметики длительного действия.
Сравнение эффекта терапии рофлумиласта и плацебо показало, что при применении антагонистов мускариновых рецепторов длительного действия в качестве сопутствующей терапии разница в частоте случаев была количественно большей для следующих явлений: уменьшение массы тела (7,2% против 4,2%), снижение аппетита (3 7% против 2,0%), головная боль (2,4% против 1,1%) и депрессия (1,4% против -0,3%).
3 года.
Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте!
По 10 таблеток в блистере, по 3 или по 9 блистеров в картонной коробке.
По рецепту.
Такеда ГмбХ, место производства Ораниенбург, Германия/Takeda GmbH Betriebsstätte Oranienburg, Germany.
Адрес
Леницштрассе 70-98, 16515 Ораниенбург, Германия/Lehnitzstrasse 70-98, 16515 Oranienburg, Germany.
Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины
ВНИМАНИЕ! Цены актуальны только при оформлении заказа в электронной медицинской информационной системе Аптека 9-1-1. Цены на товары при покупке непосредственно в аптечных заведениях-партнерах могут отличаться от указанных на сайте!
{{docMaster.documentName}}
{{docVisa.documentName}}