ДЕКСМЕДЕТОМИДИНА ГИДРОХЛОРИД

Состав

Действующее вещество: dexmedetomidine hydrochloride;

1 мл содержит гидрохлорид дексмедетомидина 118 мкг, что эквивалентно 100 мкг дексмедетомидина;

Другие составляющие: натрия хлорид, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Психолептики и другие снотворные и седативные средства. Код ATX N05C М18.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Дексмедетомидин является высокоселективным агонистом альфа-2-рецептора с седативными свойствами. После медленной внутривенной инфузии низких и средних доз (от 10 до 300 мкг/кг/кг) у животных наблюдалась селективность в отношении альфа-2-адренорецепторов. После медленной внутривенной инфузии высоких доз (> 1000 мкг/кг) или быстрого введения наблюдалась активность как в отношении альфа-1, так и в отношении альфа-2-рецепторов.

В исследовании с участием здоровых добровольцев (N = 10) частота дыхания и насыщения кислородом оставались в пределах нормы и не наблюдалось признаков дыхательной недостаточности при применении дексмедетомидина гидрохлорида путем внутривенной инфузии в рекомендуемой дозировке (0,2 - 0,7 мкг/кг/ч).

Фармакокинетика

После внутривенного введения дексмедетомидин демонстрирует следующие фармакокинетические параметры: быструю фазу распределения с периодом полураспределения (t1/2) примерно 6 мин; терминальный период полувыведения (ti2) составляет примерно 2 часа; равновесный объем распределения (Vss) – примерно 118 литров. Величина плазменного клиренса составляет примерно 39 л/час. Средняя масса тела, ассоциировавшаяся с этим расчетом клиренса равнялась 72 кг.

Фармакокинетика дексмедетомидина линейна в пределах доз 0,2-0,7 мкг/кг/ч при введении путем внутривенной инфузии до 24 часов. В таблице 1 приведены основные фармакокинетические параметры при инфузии гидрохлорида дексмедетомидина (после соответствующих нагрузочных доз), со скоростью поддерживающей инфузии 0,17 мкг/кг/ч (целевая концентрация в плазме 0,3 нг/мл) в течение 12 и 24 часов 0,33 мкг/кг/ч (целевая концентрация в плазме 0,6 нг/мл) в течение 24 ч и 0,70 мкг/кг/ч (целевая концентрация в плазме 1,25 нг/мл) в течение 24 часов.

Таблица 1

* Представлено как гармоническое среднее и псевдостандартное отклонение.

#Ср. Css = средняя концентрация дексмедетомидина в равновесном состоянии. Средняя СSS была рассчитана на основании выборки, состоящей из образцов, полученных от 2,5 до 9 часов после 12-часовой инфузии, и выборки, состоящей из образцов, полученных от 2,5 до 18 часов после 24-часовой инфузии.

Погрузочные дозы для каждой из вышеупомянутых групп составляли 0,5 мкг/кг, 0.5 мкг кг, 1 мкт/кг и 2.2 м кг/кг соответственно.

Фармакокинетические параметры дексмедетомидина после введения поддерживающих доз дексмедетомидина гидрохлорида в диапазоне от 0,2 до 1,4 мкг/кт/ч в течение > 24 часов были сходны с фармакокинетическими параметрами после введения поддерживающих доз дексмедетомидина гидрохлорида. Значения клиренса (CL), объема распределения (V) и t1/2 составляли 39,4 л/ч, 152 л и 2,67 часа соответственно.

Распределение

Равновесный объем распределения (V)дексмедетомидина составлял примерно 118 литров. Связывание дексмедетомидина с белками оценивалось в плазме здоровых мужчин и женщин. В среднем связывание с белками составляло 94% и сохранялось для всех проверенных концентраций в плазме. У мужчин и женщин связывание с белками было схожим. Связывание дексмедетомидина с белками плазмы снижено у лиц с нарушением функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами.

Потенциат к замене дексмедетомидина в связывании белков фентанилом, кеторолаком, теофиллином, дигоксином и лидокаином исследовать in vitro, при этом наблюдаются незначительные изменения связывания дексмедетомидина с плазменными белками. Потенциат к замене фенитоина, варфарина, ибупрофена, пропранолола, теофиллина и дигоксина в связывании белков дексмедетомидином исследовать in vitro, при этом не было отмечено значимой степени замены этих соединений дексмедетомидином.

Метаболизм

Дексмедетомидин почти полностью метаболизируется, при этом очень небольшое количество неизмененного дексмедетомидина экскретируется с мочой и калом. Метаболизм предполагает как прямую глюкуронидацию, так и цитохром Р450 опосредованный метаболизм. Основными метаболическими путями дексмедетомидина являются: прямая N-глюкуронидация к неактивным метаболитам; алифатическое гидроксилирование (опосредованное в первую очередь CYP2A6 с незначительным участием CYP1A2. CYP2E1, CYP2D6 и CYP2C19) дексмедетомидина с образованием 3-гидрокси-дексмедетомидина, глюкуронида 3-гидрокси-3-гидрокси-; и N-метилирование дексмедетомидина с образованием С-гидрокси-N-метил-дексмедетомидина, 3-карбокси-N-метилдексмедетомидина и дексмедетомидин-N-метил О-глюкуронида.

Выведение

Конечный период полувыведения (t_1/2) дексмедетомидина составляет примерно 2 часа, а клиренс оценивается на уровне примерно 39 л/час. Исследование баланса масс показало, что через девять дней после введения дексмедетомидина, меченного радиоактивным изотопом, в среднем 95% радиоактивности выделяется с мочой и 4% - с калом. В моче не было обнаружено неизмененного дексмедетомидина. Приблизительно 85% радиоактивности, обнаруженной в моче, экскретировалось через 24 часа после инфузии. Выделяющееся с мочой фракционирование радиоактивности показало, что на продукты N-глюкуронидации приходится примерно 34% суммарной мочевой экскреции. Кроме того, алифатическое гидроксилирование исходного лекарственного средства с образованием 3-гидроксидэксмедетомидина, глюкуронида 3-гидрокси-дексмедетомидина и 3-карбоновой кислоты-дексмедетомидина вместе составило примерно 14% дозы в моче. На N-метилирование дексмедетомидина с образованием С-гидрокси-N-метилдексмедетомидина, С-карбокси-N-метилдексмедетомидина и N-метил-О-глюкуронида дексмедетомидина приходится примерно 18% дозы в моче. Сам N-метиловый метаболит представлял собой друторядный циркулирующий компонент и не проявлялся в моче. Было показано примерно 28% мочевых метаболитов.

Пол

Пол не влияет на фармакокинетику дексмедетомидина.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетический профиль дексмедетомидина не зависел от возраста. Между лицами молодого (18-40 лет), среднего (41-65 лет) и пожилого возраста (>65 лет) не было выявлено различий в фармакокинетике дексмедетомидина.

Нарушение функции печени

Пациенты с различной степенью нарушения функции печени (класс А, В или С по шкале Чайлда - Пью) имели сниженный клиренс печени дексмедетомидина по сравнению со здоровыми лицами. Средняя величина клиренса у пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени составила 74%, 64% и 53% у здоровых добровольцев соответственно. Средние значения клиренса для свободного препарата составляли соответственно 59, 51 и 32% от значений, которые наблюдались у здоровых добровольцев.

Хотя дексмедетомидин гидрохлорид вводят до достижения эффекта, у лиц с нарушением функции печени следует рассмотреть возможность снижения дозы (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Нарушения функции почек

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек параметры фармакокинетики дексмедетомидина (С_max, Т_max, AUC, t_1/2, CL та V_ss) существенно не отличались (клиренс креатинина: 30 мл/мин) от показателей у здоровых лиц.

Показания

Дексмедетомидина гидрохлорид, раствор для инъекций, предназначен для седации неинтубированных пациентов до и/или во время проведения хирургических и других процедур.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому другому из вспомогательных веществ препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Совместное применение дексмедетомидина с анестетиками, седативными, снотворными средствами и опиоидами может привести к потенцированию их эффектов. Данное предположение подтверждено в исследованиях с севофлураном, изофлураном, пропофолом, альфентанилом и мидазоламом.

Фармакокинетических взаимодействий между дексмедетомидином и изофлураном, пропофолом, альфентанилом и мидазоламом не наблюдалось. Однако из-за возможных фармакодинамических взаимодействий при применении таких средств в комбинации с дексмедетомидином может потребоваться снижение дозы дексмедетомидина или сопутствующего анестетика, седативного, снотворного средства или опиоида.

В одном исследовании 10 здоровых взрослых добровольцев введение дексмедетомидина гидрохлорида в течение 45 минут при концентрации в плазме 1 нг/мл не привело к клинически значимому увеличению нервно-мышечной блокады, связанной с применением рокурония.

Особенности применения

Дексмедетомидина гидрохлорид могут вводить только лица, имеющие опыт ведения пациентов в операционных условиях. Из-за известных фармакологических эффектов дексмедетомидина во время выполнения инфузии состояние пациента необходимо постоянно контролировать.

Артериальная гипотензия, брадикардия и остановка синусового узла

Клинически значимые эпизоды брадикардии и остановки синусового узла были зарегистрированы во время применения дексмедетомидина у молодых здоровых взрослых добровольцев с высоким тонусом блуждающего нерва или при использовании различных путей введения, включая введение.

Сообщалось об артериальной гипотензии и брадикардии, связанных с инфузией дексмедетомидина. Некоторые из этих случаев привели к летальным исходам. Если требуется медицинское вмешательство, лечение может включать уменьшение или прекращение инфузии гидрохлорида дексмедетомидина, увеличение скорости внутривенного введения жидкости, подъем нижних конечностей и применение вазопрессоров. Поскольку дексмедетомидин обладает потенциалом к усилению брадикардии, вызванной стимулированием блуждающего нерва, медицинский персонал должен быть готов к осуществлению соответствующих мер. Для воздействия на тонус блуждающего нерва следует рассмотреть возможность введения антихолинергических средств (например, гликопиролата, атропина). В клинических испытаниях гликопиролат или атропин были эффективны в лечении большинства эпизодов брадикардии, вызванной дексмедетомидином. Однако некоторые пациенты с выраженной сердечно-сосудистой дисфункцией нуждаются в более масштабных реанимационных мероприятиях.

Следует с особой осторожностью применять гидрохлорид дексмедетомидина, у пациентов с прогрессирующей блокадой сердца или тяжелой желудочковой дисфункцией. Поскольку дексмедетомидин снижает активность симпатической нервной системы, у пациентов с гиповолемией, сахарным диабетом или хронической артериальной гипертензией, а также у пожилых людей артериальная гипотензия и/или брадикардия могут быть более выраженными.

В клинических испытаниях, в которых другие сосудорасширяющие средства или средства с отрицательным хронотропным эффектом использовались одновременно с дексмедетомидина гидрохлоридом, не было отмечено аддитивного фармакодинамического эффекта. Однако следует с особой осторожностью применять такие лекарственные средства одновременно с гидрохлоридом дексмедетомидина.

Транзиторная гипертензия

При введении нагрузочной дозы дексмедетомидина наблюдалось транзиторное повышение АД с одновременным периферическим вазоконстрикторным эффектом, поэтому введение нагрузочной дозы не рекомендуется. Лечение повышенного АД, как правило, не требуется, однако следует рассмотреть возможность снижения скорости введения препарата.

Реакция пробуждения

У некоторых пациентов, получавших препарат, наблюдалось легкое пробуждение и быстро приходили к памяти после стимуляции. При отсутствии других клинических симптомов данный признак по отдельности не должен рассматриваться как неэффективность препарата.

Отмена процедурной седации

У взрослых пациентов после прекращения ингибиторной инфузии дексмедетомидина гидрохлорида (< 6 часов) отсутствовали симптомы отмены.

Толерантность и тахифилаксия

Использование дексмедетомидина в течение 24 часов ассоциировалось с развитием толерантности и тахифилаксии и увеличением частоты нежелательных реакций.

Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку клиренс дексмедетомидина снижается с увеличением тяжести печеночной недостаточности, следует рассмотреть возможность снижения дозы у пациентов с нарушением функции печени.

Применение у пациентов пожилого возраста

Процедурная седация. В клинических исследованиях принял участие 131 пациент в возрасте от 65 лет. 47 пациентов принадлежали к возрастной группе от 75 лет. Среди пациентов, получавших дексмедетомидин, артериальная гипотензия чаще наблюдалась у пациентов в возрасте от 65 лет (72%) и от 75 лет (74%), чем у пациентов в возрасте до 65 лет (47%). Рекомендованная пониженная нагрузочная доза составляет 0,5 мкг/кг в течение 10 минут, а для пациентов в возрасте от 65 лет следует рассмотреть возможность снижения дозы поддерживающей инфузии.

Зависимость от лекарственного средства

Потенциал к развитию зависимости от гидрохлорида дексмедетомидина у людей не изучался. Однако, поскольку исследования на животных продемонстрировали, что дексмедетомидин оказывает фармакологические эффекты, подобные действию клонидина, возможно, что резкое прекращение применения дексмедетомидина гидрохлорида может привести к стойкому синдрому отмены, характерного для клонидина.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Соответствующие и хорошо контролируемые исследования применения дексмедетомидина гидрохлорида у беременных женщин не проводились. В исследовании плаценты человека in vitro наблюдалось плацентарное проникновение дексмедетомидина. В исследовании, проведенном на беременных самках крыс, было отмечено плацентарное проникновение дексмедетомидина, когда дексмедетомидин, меченный радиоактивным изотопом, вводили подкожно. Таким образом, можно ожидать влияние на плод у людей, поэтому дексмедетомидина гидрохлорид следует применять в период беременности только тогда, когда польза от применения препарата для женщины превышает риск для плода/ребенка.

Исследования безопасности гидрохлорида дексмедетомидина во время родов и родоразрешения не проводились.

Неизвестно, экскретируется ли дексмедетомидин в грудное молоко. Дексмедетомидин, меченный радиоактивным изотопом, вводимым подкожно лактирующим самкам крыс, попадал в молоко. Поскольку многие препараты экскретируются в грудное молоко, необходимо соблюдать осторожность при введении дексмедетомидина гидрохлорида женщинам в период кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Учитывая состояние пациента, при котором назначают препарат, нельзя ожидать, что пациент будет способен управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Дозу дексмедетомидина гидрохлорида необходимо подбирать для каждого отдельного пациента индивидуально, с последующим титрованием до достижения желаемого клинического эффекта. Дексмедетомидина гидрохлорид, не предназначенный для инфузий, длящихся дольше 24 часов. Препарат следует применять только с использованием контролируемого инфузионного устройства.

Дозировка

Из-за возможных фармакодинамических взаимодействий при совместном применении может потребоваться снижение дозы гидрохлорида дексмедетомидина или других анестетиков, седативных средств, снотворных средств или опиоидов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Для взрослых пациентов с нарушением функции печени и пожилых пациентов следует рассмотреть целесообразность применения пониженной поддерживающей дозы (см. раздел «Особенности применения»).

Способ применения и дозы

При применении гидрохлорида дексмедетомидина следует строго соблюдать асептические условия проведения инфузии.

Перед применением препараты для парентерального введения следует визуально проверить наличие посторонних частиц и изменения цвета.

Перед применением гидрохлорид дексмедетомидина можно разбавлять в 0,9% растворе нагрева хлорида для достижения желаемой концентрации 4 мкг/мл. Процедура приготовления растворов одинакова как для погрузочной, так и для поддерживающей инфузии.

Для приготовления инфузии 2 мл гидрохлорида дексмедетомидина добавить к 48 мл 0,9% раствора натрия хлорида до достижения объема 50 мл. Осторожно встряхнуть, чтобы хорошо перемешать раствор.

Дексмедетомидин гидрохлорид не следует вводить одновременно через общий внутривенный катетер с кровью или плазмой крови, поскольку физическая совместимость не установлена.

Дексмедетомидин гидрохлорид совместим со следующими внутривенными жидкостями и препаратами: лактатный раствор Рингера, 5% раствор глюкозы, 0,9% раствор хлорида натрия, 20% маннитол, раствор магния сульфата 100 мг/мл, 0,3% раствор калия хлорида.

Совместимость с натуральным каучуком

Исследования совместимости продемонстрировали потенциал к абсорбции дексмедетомидина гидрохлорида некоторыми видами натурального каучука. Несмотря на дозу гидрохлорида дексмедетомидина, рекомендуется использовать инфузионные системы с синтетическими уплотнителями или уплотнителями из натурального каучука с покрытием.

Безопасность и эффективность применения препарата для процедурной седации у детей не установлены. Применение дексмедетомидина гидрохлорида для процедурной седации у пациентов детского возраста не оценивалось.

Передозировка

Переносимость гидрохлорида дексмедетомидина изучали в одном исследовании, в котором взрослым здоровым добровольцам вводили дозы, равные рекомендованным дозам в диапазоне от 0,2 до 0,7 мкг/кг/ч или превышали их. Максимальная концентрация в крови, достигнутая в этом исследовании, примерно в 13 раз превышала верхний предел терапевтического диапазона. Наиболее выраженными побочными эффектами, которые наблюдались у двух пациентов, получивших наибольшие дозы, были атриовентрикулярная блокада I степени и блокада сердца II степени. При атриовентрикулярной блокаде не было отмечено гемодинамических нарушений и блокада сердца спонтанно исчезла в течение одной минуты.

У одного пациента, получившего болюсную погрузочную дозу неразведенного дексмедетомидина гидрохлорида (19,4 мкг/кг), произошла остановка сердца. Пациент был успешно реанимирован.

Побочные реакции

Поскольку клинические испытания проводятся в очень разнообразных условиях, частоту нежелательных реакций, наблюдаемых в клинических испытаниях одного препарата, нельзя прямо сравнивать с частотой в клинических испытаниях другого препарата, кроме того, эти показатели могут не отражать наблюдаемые в клинической практике.

Использование гидрохлорида дексмедетомидина ассоциировалось со следующими серьезными побочными реакциями:

• Артериальная гипотензия, брадикардия и остановка синусового узла (см. раздел «Особенности применения»).
• Транзиторная гипертензия (см. раздел «Особенности применения»).

Частые побочные реакции, связанные с применением препарата, возникших более чем у 2% пациентов в исследованиях процедурной седации, включают артериальную гипотензию, брадикардию и сухость во рту.

В течение периода пострегистрационного применения дексмедетомидина гидрохлорида были обнаружены следующие нежелательные реакции. Поскольку сообщения о таких реакциях отправлялись добровольно из популяции неизвестного размера, не всегда возможно установить их частоту или причинную связь с экспозицией препарата.

Артериальная гипотензия и брадикардия были наиболее распространенными побочными реакциями, связанными с гидрохлоридом дексмедетомидина во время пострегистрационного применения препарата.

Побочные реакции, зарегистрированные при пострегистрационном применении дексмедетомидина гидрохлорида.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины