концентрат для раствора для инфузий, 100 ЕД/мл, № 1: по 5 мл во флаконе, по 1 флакону в картонной коробке
по рецепту
1 мл раствора содержит 100 единиц действия (ОД) (приблизительно 0,58 мг) ларонидазы
Действующее вещество: ларонидаза;
1 мл 100 единиц действия (ОД) (примерно 0,58 мг) ларонидазы;
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия дигидрофосфат моногидрат, натрия фосфат гептагидрат, полисорбат 80, вода для инъекций.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий.
Основные физико-химические свойства: прозрачный или слегка опалесцирующий раствор, бесцветный или бледно-желтого цвета.
Ферменты. Ларонидаза. Код АТХ А16А В05.
Фармакологические.
Заболевания, характеризующиеся накоплением мукополисахаридов, возникающих при дефиците специфических лизосомальных ферментов, необходимых для катаболизма гликозаминогликанов (ГАГ). Мукополисахаридоз I типа (МПС I) - гетерогенное и мультисистемный заболевание, характеризующееся дефицитом α-L-идуронидазы - лизосомальных гидролаз, которая катализирует гидролиз дерматансульфата и гепарансульфата путем отщепления α-L-идуронових конечных остатков. Уменьшение активности α-L-идуронидазы или ее отсутствие приводят к накоплению гликозаминогликанов, а именно дерматансульфата и гепарансульфата, во многих типах клеток и тканей.
Механизм действия.
Основной принцип ферментозамиснои терапии заключается в восстановлении уровня ферментативной активности, достаточной для гидролиза накопленного субстрата и предотвращения его дальнейшее накопление. После введения путем инфузии ларонидаза быстро покидает систему кровообращения и, увлекаясь клетками, попадает в лизосом - скорее всего, из-за манноза-6-фосфатные рецепторы.
Очищенная ларонидаза - гликопротеин с молекулярной массой 83 кДа. Ларонидаза образуется из 628 аминокислот после расщепления N-конца молекулы. Молекула содержит 6 N-соединенных олигосахаридных сайтов модификаций.
Клиническая эффективность и безопасность.
Для оценки эффективности и безопасности лекарственного средства Альдуразим® было проведено три клинические исследования. В одном из них оценивался главным образом эффект лекарственного средства Альдуразим® на системные проявления МПС И, такие как высокая утомляемость, рестриктивного поражения легких, обструктивное поражение верхних дыхательных путей, уменьшение амплитуды движения суставов, гепатомегалия и нарушение зрения. Другое исследование было посвящено преимущественно изучению безопасности и фармакокинетики лекарственного средства Альдуразим® у пациентов в возрасте до 5 лет; кроме того, оценивались также некоторые показатели эффективности препарата. Третье исследование проводилось с целью изучения фармакодинамики и безопасности различных режимов дозирования лекарственного средства Альдуразим ®.
На сегодняшний день нет никаких клинических доказательств наличия преимуществ данного препарата для лечения неврологических проявлений заболевания.
Безопасность и эффективность лекарственного средства Альдуразим® оценивались в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании третьей фазы с участием 45 пациентов в возрасте от 6 до 43 лет. К исследованию были привлечены пациентов со всеми фенотипами заболевания, однако у подавляющего большинства из них был представлен промежуточный фенотип и только у одного пациента был тяжелый фенотип. К исследование включали пациентов с форсированной жизненной емкостью легких (ФЖЕЛ) менее 80% от расчетной величины, которые были в состоянии стоять в течение 6 минут и пройти расстояние в 5 метров. Пациенты получали или лекарственное средство Альдуразим в дозе 100 ЕД / кг массы тела, или плацебо 1 раз в неделю в течение 26 недель. Первичными конечными точками эффективности были изменения ФЖЕЛ (в процентах от расчетной нормальной ФЖЕЛ) и абсолютной расстояния, преодолеваемого пациентом во время теста с 6-минутной ходьбой (6МWТ). После этого все пациенты были привлечены к открытой расширенной фазы этого исследования, где все они получали лекарственное средство Альдуразим® в дозе 100 ЕД / кг массы тела 1 раз в неделю в течение еще 3,5 года (182 недель).
Через 26 недель терапии у пациентов, принимавших препарат Альдуразим ®, наблюдалось улучшение респираторной функции и способности к ходьбе по сравнению с группой, где применяли плацебо, как показано ниже.
Фаза 3, 26 недель терапии лекарственным средством Альдуразим сравнению с плацебо |
|||
p-значение |
Доверительный интервал (95%) |
||
Процент от расчетной ФЖЕЛ (Процентный пункт) |
среднее значение |
5,6 |
- |
медиана |
3,0 |
0,009 |
0,9-8,6 |
6MWT (метров) |
среднее значение |
38,1 |
- |
медиана |
38,5 |
0,066 |
-2,0-79,0 |
Во время открытой расширенной фазы исследования наблюдалось улучшение и / или стабилизация этих эффектов в течение периода до 208 недель в группе Альдуразим® / Альдуразим® и в течение 182 недель в группе плацебо / Альдуразим ®, как показано в следующей таблице.
Альдуразим® / Альдуразим® |
Плацебо / Альдуразим® |
|
после 208 недель терапии |
после 182 недель терапии |
|
Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем до начала терапии |
||
Процент от расчетной ФЖЕЛ (%) 1 |
-1,2 |
-3,3 |
6MWT (метров) |
39,2 |
+19,4 |
Индекс апноэ-гипопноэ (ИАГ) |
-4,0 |
-4,8 |
Амплитуда флексии в плечевом суставе (градусов) |
+13,1 |
+18,3 |
Индекс недееспособности по опросным анкете оценки состояния здоровья для детей / Общей опросный анкете оценки состояния здоровья (Children's Health Assessment Questionnaire / Health Assessment Questionnaire, CHAQ / HAQ) 2 |
-0,43 |
-0,26 |
1 Уменьшение процента от расчетной ФЖЕЛ не является клинически значимым за данный период времени, и абсолютный объем легких продолжал увеличиваться по мере увеличения роста у пациентов детской популяции, продолжали расти.
2 В обеих группах полученные показатели превысили значение минимальной клинически значимой разницы (-0,24).
С 26 пациентов, которые на момент включения в исследование имели избыточный объем печени, 22 пациента (85%) в конце исследования уже имели нормальные размеры печени. Также наблюдалось быстрое снижение уровня гликозаминогликанов в моче (в мкг / мг креатинина) в первые 4 недели, и этот эффект сохранялся до конца исследования. Уровни ГАГ в моче уменьшились соответственно на 77% и 66% в группах плацебо / Альдуразим® и Альдуразим® / Альдуразим ®; в конце исследования у 1/3 пациентов (15 из 45 пациентов) уровне ГАГ в моче достигли нормы.
Для учета гетерогенности в проявлениях заболевания у разных пациентов была разработана комбинированная конечная точка, объединила клинически значимые изменения по 5 показателям эффективности (процент от расчетной нормальной ФЖЕЛ, дистанция 6MWT, амплитуда флексии в плечевом суставе, индекс апноэ-гипопноэ АГИ и острота зрения ). Оценка ответа на терапию была такой: улучшение - у 26 пациентов (58%), без изменений - у 10 пациентов (22%) и ухудшение - у 9 пациентов (20%).
Открытое исследование второй фазы продолжительностью 1 год было направлено главным образом на оценку безопасности и фармакокинетики лекарственного средства Альдуразим® у 20 пациентов в возрасте до 5 лет на время включения в исследование (из них 16 пациентов - с тяжелым фенотипу и 4 пациента - с промежуточным фенотипу). Пациенты получали инфузии лекарственного средства Альдуразим® в дозе 100 ЕД / кг 1 раз в неделю в течение 52 недель. У 4 пациентов на 22-й неделе исследования увеличились уровне ГАГ в моче, поэтому им было увеличено дозу до 200 ЕД / кг, которую они принимали в течение последних 26 недель исследования.
Завершили исследование 18 пациентов. Лекарственное средство Альдуразим удовлетворительно переносился при обеих схемах лечения. Средний уровень ГАГ в моче уменьшился на 50% на 13-й неделе исследования и на 61% - на момент его завершения. По окончании исследования у всех пациентов наблюдалось уменьшение объема печени, а у 50% пациентов (9/18) объем печени был в рамках нормы. Доля пациентов с легкой гипертрофией левого желудочка уменьшилась с 53% (10/19) до 17% (3/18), а средняя масса левого желудочка с поправкой на площадь поверхности тела уменьшилась на 0,9 Z-баллов (n = 17). В нескольких пациентов наблюдалось увеличение роста (n = 7) и массы тела (n = 3) по возрастному Z-шкале. В молодых пациентов с тяжелым фенотипу (
Исследование четвертой фазы проводилось с целью оценки фармакодинамических эффектов на уровне ГАГ в моче, объем печени и показатель 6МWТ при применении различных режимов дозирования лекарственного средства Альдуразим ®. В ходе этого открытого исследования продолжительностью 26 недель 33 пациента с МПС и получали лекарственное средство Альдуразим® в одном из четырех режимов дозирования 100 МЕ / кг 1 раз в неделю (рекомендуемая доза); 200 ЕД / кг 1 раз в неделю; 200 ЕД / кг 1 раз в 2 недели и 300 ЕД / кг 1 раз в 2 недели. Никаких явных преимуществ применения доз, превышающих рекомендованную, обнаружено не было. Режим дозирования 200 ЕД / кг 1 раз в 2 недели может быть приемлемой альтернативой для пациентов, у которых введение инъекций один раз в неделю затруднен; однако неизвестно, есть ли долгосрочная клиническая эффективность этих двух режимов дозирования эквивалентной.
Фармакокинетические свойства оценивались на 1-м, 12-м и 26-й неделях введения ларонидазы в дозе 100 ЕД / кг массы тела путем инфузии продолжительностью 240 минут.
параметры |
инфузия 1 Среднее значение ± стандартное отклонение |
инфузия 12 Среднее значение ± стандартное отклонение |
инфузия 26 Среднее значение ± стандартное отклонение |
Cmax (МЕ / мл) |
0,197 ± 0,052 |
0,210 ± 0,079 |
0,302 ± 0,089 |
AUC∞ (ч · ЕД / мл) |
0,930 ± 0,214 |
0,913 ± 0,445 |
1,191 ± 0,451 |
CL (мл/мин / кг) |
1,96 ± 0,495 |
2,31 ± 1,13 |
1,68 ± 0,763 |
Vz (л/кг) |
0,604 ± 0,172 |
0,307 ± 0,143 |
0,239 ± 0,128 |
Vss (л/кг) |
0,440 ± 0,125 |
0,252 ± 0,079 |
0,217 ± 0,081 |
t1 / 2 (ч) |
3,61 ± 0,894 |
2,02 ± 1,26 |
1,94 ± 1,09 |
С max увеличивалась со временем. Объем распределения со временем уменьшался при продолжении лечения, что может быть связано с образованием антител и / или уменьшением объема печени.
Фармакокинетический профиль у пациентов в возрасте до 5 лет был подобным таковому у пациентов старшего возраста и менее тяжелым течением заболевания.
Ларонидаза - белок, поэтому следует ожидать, что его метаболическая деградация будет происходить путем пептидной гидролиза. Таким образом, не ожидается какого-либо клинически значимого влияния нарушения функции печени на фармакокинетику ларонидазы. Выведение почками считается второстепенным путем клиренса ларонидазы (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Мукополисахаридоз I типа (МПС И, α-L-идуронидазова недостаточность) долгосрочная ферментозамисна терапия, лечение проявлений заболевания, не связанных с поражением нервной системы.
Реакция гиперчувствительности тяжелой степени (например анафилактические реакции) на действующее вещество или любую из вспомогательных веществ (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).
Исследования по изучению лекарственных взаимодействий препарата не проводились. Учитывая особенности метаболизма ларонидазы лекарственные взаимодействия, опосредованные цитохромом Р450, выдаются маловероятными.
Нельзя применять препарат Альдуразим® одновременно с хлорохином или прокаином через потенциальный риск их влияния на внутриклеточное захвата ларонидазы.
Реакции, связанные с инфузией.
У пациентов, принимающих препарат Альдуразим, могут развиться реакции, связанные с инфузией, которые определяются как любые связанные с применением препарата побочные явления, имевшие место непосредственно во время инфузии или возникли в день ее проведения (см. раздел «Побочные реакции»). Некоторые из таких реакций могут быть тяжелыми (см. Ниже).
Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, получающих лечение лекарственным средством Альдуразим ®, и сообщать о любых случаях возникновения реакций, связанных с инфузией, реакций замедленного типа, а также о возможных иммунологические реакции. Необходимо регулярно контролировать содержание антител и сообщать о результатах контроля.
Сообщалось о тяжелых побочных реакциях, связанные с инфузией, у пациентов с имеющимися в анамнезе тяжелыми заболеваниями верхних дыхательных путей. В связи с этим состояние таких пациентов следует продолжать тщательно контролировать и вводить лекарственное средство Альдуразим ® только в соответствующих клинических условиях, при наличии реанимационного оборудования, необходимого для оказания экстренной медицинской помощи.
Пациенты с обострением основных заболеваний имеют повышенный риск возникновения реакций, связанных с инфузией, в период применения лекарственного средства Альдуразим ®. Необходимо тщательно оценивать клиническое состояние пациента перед назначением лекарственного средства Альдуразим ®.
По данным, полученным при проведении клинического исследования третьей фазы, почти у всех пациентов следует ожидать образования IgG-антител к ларонидазы, обычно в трехмесячный срок с момента начала применения препарата.
При введении лекарственного средства Альдуразим® пациентам, у которых наблюдаются образования антител или признаки побочных реакций, связанных с инфузией, следует проявлять осторожность (см. Разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»). Реакции, связанные с инфузией, наблюдавшиеся при проведении клинических исследований, обычно удавалось контролировать путем уменьшения скорости инфузии, а также с помощью премедикации антигистаминными и / или жаропонижающими препаратами (парацетамол или ибупрофен), после чего пациенты могли продолжать лечение.
Поскольку нет достаточного опыта относительно возобновления лечения после длительного перерыва, нужно с осторожностью вводить препарат, поскольку существует повышенный риск реакций гиперчувствительности после перерыва в лечении.
В начале лечения лекарственным средством Альдуразим® или при повторном введении после перерыва в лечении рекомендуется перед началом введения, примерно за 60 мин, применить антигистаминные и / или жаропонижающие препараты с целью минимизации возможности возникновения реакций, связанных с введением препарата. Если есть медицинские показания, может быть целесообразным применение премедикацийних лекарственных средств со следующими инфузиями лекарственного средства Альдуразим ®.
При возникновении реакций легкой или средней степени тяжести, связанных с инфузией, может потребоваться применение антигистаминных препаратов и парацетамола / ибупрофена и / или уменьшения скорости введения до 1/2 по сравнению со скоростью введения, при которой возникли эти реакции.
При возникновении реакции тяжелой степени, связанной с инфузией, впервые инфузию следует приостановить до исчезновения симптомов может быть целесообразным введение пациенту антигистаминных препаратов и парацетамола / ибупрофена. После этого возможно возобновление инфузии, но со скоростью, уменьшенной до 1 / 2-1 / 4 по сравнению со скоростью, при которой возникла эта реакция.
В случае повторных реакций средней степени тяжести, связанных с инфузией, или при повторном назначении препарата после первой реакции, связанной с инфузией, тяжелой степени следует рассмотреть целесообразность премедикации (антигистаминными средствами и парацетамолом / ибупрофеном и / или ГКС) и уменьшить скорость введение до 1 / 2-1 / 4 от скорости, при которой реакция возникла в прошлый раз.
Как и при применении других белковых лекарственных средств для внутривенного введения, при применении данного препарата возможно возникновение серьезных аллергоподобные реакций гиперчувствительности. При возникновении таких реакций рекомендуется немедленно прекратить введение лекарственного средства Альдуразим® и начать соответствующее лечение. При этом следует руководствоваться действующими медицинскими стандартами оказания неотложной помощи.
Вспомогательные вещества.
Альдуразим®Содержит натрий и вводится в виде внутривенного раствора, разведенного в 0,9% растворе хлорида натрия (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Это следует учитывать при назначении препарата пациентам, которые придерживаются диеты с контролем количества натрия.
Беременность. На сегодня нет достаточных данных относительно применения лекарственного средства Альдуразим® беременным женщинам. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного вредного воздействия этого препарата на беременность, развитие эмбриона / плода, роды и постнатальное развитие (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Поскольку потенциальный риск для человека неизвестен, не рекомендуется применять препарат Альдуразим® в период беременности, кроме случаев, когда необходимость его применения очевидна.
Кормления грудью. Ларонидаза может проникать в грудное молоко. Поскольку данные о влиянии на новорожденных ларонидазы, которая попадает в грудное молоко отсутствуют, рекомендуется отказаться от грудного кормления на время лечения лекарственным средством Альдуразим ®.
Фертильность. На сегодня нет достаточных данных о влиянии лекарственного средства Альдуразим® на фертильность. Доклинические исследования не выявили никаких существенных негативных последствий.
Никаких исследований о влиянии этого лекарственного средства на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось.
Терапия лекарственным средством Альдуразим® должна проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с МПС I или с другими наследственными метаболическими заболеваниями.
Введение лекарственного средства Альдуразим® необходимо проводить в соответствующем клиническом отделении с оборудованием для реанимации и интенсивной терапии, готовым к применению в случае возникновения неотложных состояний.
Дозировка
Рекомендуемый режим дозирования - 100 ЕД на 1 кг массы тела 1 раз в неделю путем внутривенной инфузии. Начальная скорость инфузии составляет 2 ЕД / кг / ч, которую можно увеличивать через каждые 15 мин при нормальной переносимости до максимальной скорости - 43 ЕД / кг / час. Весь необходимый объем раствора необходимо ввести в течение примерно 3-4 часов. Информацию о мерах премедикации приведены в разделе «Особенности применения».
Пациентам детского возраста не нужно коррекции дозы.
Безопасность и эффективность лекарственного средства Альдуразим ® для пациентов в возрасте от 65 лет не установлены, поэтому нет специальных рекомендаций по режиму дозирования для этих пациентов.
Безопасность и эффективность лекарственного средства Альдуразим ® для пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не установлены, поэтому нет специальных рекомендаций по режиму дозирования для этих пациентов.
Приготовление и введение раствора
Каждый флакон лекарственного средства Альдуразим ® предназначен только для одноразового использования. Концентрат для приготовления раствора для инфузий разводить 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций в асептических условиях. При введении приготовленного раствора рекомендуется использовать систему для внутривенных инфузий, которая оборудована фильтром с размером пор 0,2 мкм.
Подготовка к инфузии лекарственного средства Альдуразим ®
■ Определить необходимое количество флаконов препарата Альдуразим ® в соответствии с массой тела пациента. Примерно за 20 мин до применения необходимо вынуть флаконы из холодильника, для того чтобы раствор нагрелся до комнатной температуры (не выше 30 °C).
■ Перед разведением необходимо осмотреть каждый флакон относительно наличия частиц и прозрачности. Раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующий, бесцветным или бледно-желтого цвета без видимых частиц. Не использовать флаконы с раствором с видимыми частицами или измененной окраской.
■ Определить полный объем 0,9% раствора натрия хлорида, необходимое для ввода, в соответствии с массой тела пациента: 100 мл - если масса тела меньше или равна 20 кг, или 250 мл - если масса тела более 20 кг.
■ С флакона с 0,9% раствором натрия хлорида набрать количество раствора, равный объему лекарственного средства Альдуразим ®, который следует добавлять.
■ Набрать необходимый объем лекарственного средства Альдуразим ® из флаконов и смешать набранные объемы.
■ Добавить необходимый объем концентрата лекарственного средства Альдуразим ® до 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций.
■ Осторожно перемешать полученный раствор для инфузий.
■ Перед использованием провести визуальную проверку полученного раствора и убедиться в отсутствии посторонних частиц. Использовать раствор, только если он прозрачный, бесцветный и не содержит посторонних частиц.
Разведенный раствор необходимо использовать немедленно. Разведенный раствор пригоден к применению в течение не более 24 часов при условии хранения при температуре 2-8 °C (только в случае, когда приготовления раствора было выполнено в контролируемых и подтвержденных асептических условиях).
Неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.
Дети.
Применяют в педиатрической практике.
На данный момент никаких сообщений о случаях передозировки не поступало.
Большинство побочных явлений, связанных с применением этого препарата, во время клинических испытаний были классифицированы как реакции, связанные с инфузией, и наблюдались у 53% пациентов, принимавших участие в клиническом исследовании 3 фазы (с продолжительностью применения препарата до 4 лет ), и у 35% пациентов в возрасте до 5 лет (с продолжительностью применения препарата до 1 года). Некоторые из этих реакций были тяжелыми. Со временем количество случаев таких реакций уменьшалась. Чаще всего наблюдались такие побочные реакции (ПР) на препарат: головная боль, тошнота, боль в животе, сыпь, артралгия, боль в спине, боли в конечностях, приливы, пирексия, реакции в месте введения инфузии, повышение артериального давления, уменьшение насыщенности крови кислородом, тахикардия и озноб. По данным послерегистрационного надзора за реакциями, связанными с инфузией, сообщалось о случаях цианоза, гипоксии, тахипноэ, пирексия, рвота, озноб и эритемы, при этом некоторые из этих реакций были тяжелыми.
Побочные реакции, которые наблюдались в течение исследования 3 фазы и его расширенного периода в 45 пациентов в возрасте от 5 лет (продолжительность лечения - до 4 лет), приведены в таблице с использованием таких критериев частоты: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до относилась к категории "Часто".
Системы органов (согласно MedDRA) |
Термин, имеющий преимущество, согласно MedDRA |
частота возникновения |
Результаты лабораторных исследований |
Повышение температуры тела, уменьшение насыщенности крови кислородом |
часто |
Со стороны сердца |
тахикардия |
часто |
Со стороны нервной системы |
Головная боль |
очень часто |
Парестезии, головокружение |
часто |
|
Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения |
Респираторный дистресс-синдром, одышка, кашель |
часто |
Цианоз, гипоксия, тахипноэ, бронхоспазм, остановка дыхания |
частота неизвестна |
|
Со стороны желудочно-кишечного тракта |
Тошнота, боль в животе |
очень часто |
Рвота, диарея |
часто |
|
Со стороны кожи и подкожной ткани |
высыпания |
очень часто |
Ангионевротический отек, припухлость лица, крапивница, зуд, холодный пот, алопеция, гипергидроз |
часто |
|
Эритема, отек лица, отек гортани, периферические отеки |
частота неизвестна |
|
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани |
Артропатия, артралгия, боль в спине, боль в конечностях |
очень часто |
Боль в мышцах и костях |
часто |
|
Со стороны сосудов |
приливы |
очень часто |
Артериальная гипотензия, бледность, периферическое ощущение холода |
часто |
|
Общие нарушения и реакции в месте введения |
Пирексия, реакция в месте введения инфузии |
очень часто |
Озноб, ощущение жара, ощущение холода, повышенная утомляемость, гриппоподобный синдром |
часто |
|
экстравазация |
частота неизвестна |
|
Со стороны иммунной системы |
анафилактическая реакция |
часто |
психические расстройства |
чувство беспокойства |
часто |
У одного пациента с уже имеющимся обструктивным поражением дыхательных путей через 3:00 после начала введения инфузии (на 62-й неделе лечения) развилась тяжелая побочная реакция, проявившаяся крапивницей и обструкцией дыхательных путей и требовала проведения трахеостомии. Этот пациент имел положительную реакцию на IgE.
Кроме того, в нескольких пациентов, имеющих в анамнезе тяжелые поражения верхних дыхательных путей и легких, обусловленные МПС И, развились тяжелые реакции, в частности бронхоспазм, остановка дыхания и отек лица (см. Раздел «Особенности применения»).
Детская популяция
Перечень побочных реакций на лекарственное средство Альдуразим ®, зарегистрированных в ходе исследования второй фазы с участием всего 20 пациентов в возрасте до 5 лет, в основном с тяжелыми фенотипическими проявлениями заболевания, получавших препарат в течение периода до 12 месяцев, приведенный ниже. Все эти побочные реакции были легкой и средней степени тяжести.
Системы органов (согласно MedDRA) |
Термин, имеющий преимущество, согласно MedDRA |
частота возникновения |
результаты обследований |
Повышение артериального давления |
очень часто |
Уменьшение насыщенности крови кислородом |
очень часто |
|
Со стороны сердца |
тахикардия |
очень часто |
Общие расстройства и нарушения в месте введения |
пирексия |
очень часто |
озноб |
очень часто |
В исследовании 4 фазы 33 пациента с МПС и получали лечение согласно одному из четырех режимов дозирования 100 МЕ / кг массы тела в 1 раз в неделю (рекомендуемая доза); 200 ЕД / кг 1 раз в неделю; 200 ЕД / кг 1 раз в 2 недели или 300 ЕД / кг один раз в 2 недели. Пациенты в группе рекомендованной дозы имели наименьшее количество случаев ПР, а также реакций, связанных с инфузией. Профиль реакций, связанных с инфузией, был подобным тем, которые наблюдались в других клинических исследованиях.
Описание отдельных побочных реакций.
Иммуногенность
Почти у всех пациентов образовывались антитела IgG к ларонидазы. У большинства пациентов сероконверсия происходила в трехмесячный период после начала лечения; однако у пациентов в возрасте до 5 лет с более тяжелыми фенотипическими проявлениями заболевания сероконверсия наблюдалась в большинстве случаев уже в первый месяц применения препарата (в среднем 26 дней по сравнению с 45 днями у пациентов в возрасте от 5 лет). До окончания исследования 3 фазы (или на момент преждевременного выбывания из исследования) по результатам радиоиммунного преципитации (РИП) антител не обнаруживалось у 13 из 45 пациентов, из них у трех пациентов сероконверсия отсутствовала. У пациентов с отсутствием или низким уровнем антител наблюдалось стабильное снижение уровня гликозаминогликанов (ГАГ) в моче, тогда как у пациентов с высокими титрами антител снижение уровня ГАГ было вариабельным. Клиническая значимость этого наблюдения неизвестна, поскольку последовательного взаимосвязи между уровнем IgG-антител и конечными точками клинической эффективности не наблюдалось.
Дополнительно во время исследований второй и третьей фазы в 60 пациентов был проведен тест на реакцию нейтрализации in vitro. У 4 пациентов (из которых 3 - участники исследования 3 фазы и один - по исследованию второй фазы) наблюдался пороговый или низкий уровень подавления ферментативной активности ларонидазы in vitro, что, надо полагать, не влияет на клиническую эффективность и / или уменьшения уровня гликозаминогликанов в моче.
Наличие антител не кажется связанной с частотой возникновения реакций, связанных с инфузией, хотя момент наступления этих реакций обычно совпадал по времени с образованием IgG-антител. Образование антител IgE достаточной мере не изучалось.
Сообщение о подозреваемых побочные реакции. Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях лекарственного средства. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза / риск» при применении лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочные реакции в Государственный экспертный центр МЗ Украины.
3 года.
Хранить при температуре 2-8 °C (в холодильнике) в недоступном для детей месте.
При отсутствии исследований по оценке несовместимости этот препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».
№ 1: по 5 мл во флаконе, по одному флакону в картонной коробке.
По рецепту.
Джензайм Юроп Б. В., Нидерланды / Genzyme Europe BV, the Netherlands.
Mаркування и вторичную упаковку, контроль качества ГЛС (исключая теста на стерильность), выпуск серии:
Джензайм ЛИМИТЕД / GENZYME LIMITED.
Конечное наполнения флаконов (первичное упаковки), проведение теста на стерильность:
Веттер Фарма-Фертигунг ГмбХ энд Ко. КГ, Германия / Vetter Pharma-Fertigung GmbH&Co. KG, Germany.
Конечное наполнения флаконов (первичное упаковки), проведение теста на стерильность:
Джубилент XoллicтерСтиер ЛЛC, США / Jubilant HollisterStier LLC, USA.
Адрес
37 ХОЛЛАНДС РОУД, Хаверхилл, СВ9 8PU, Великобритания /
37 HOLLANDS ROAD, HAVERHILL, СВ9 8PU, United Kingdom.
Ейзенбенштрассе 2-4, 88085 Лангенарген, Германия /
Eisenbahnstrasse 2-4, 88085 Langenargen, Germany.
3525 Норт Риджал Стрит, Спокан, WА 99207, США /
3525 North Regal Street, Spokane, WA 99207, USA.
Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины
ВНИМАНИЕ! Цены актуальны только при оформлении заказа в электронной медицинской информационной системе Аптека 9-1-1. Цены на товары при покупке непосредственно в аптечных заведениях-партнерах могут отличаться от указанных на сайте!
{{docMaster.documentName}}
{{docVisa.documentName}}