ИРИНОТЕЛ

Состав

Действующее вещество: иринотекан;

1 мл концентрата содержит 20 мг иринотекана гидрохлорида тригидрата;

Вспомогательные вещества: сорбит (E 420), кислота молочная, соляная кислота концентрированная, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: раствор светло-желтого цвета, свободный от видимых механических включений.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластичес средства. Код АТХ L01X X19.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Иринотекан является полусинтетическим производным камптотецина. Это противоопухолевый препарат, выступает специфическим ингибитором ДНК-топоизомеразы И. Под действием карбоксилированный эстеразы в большинстве тканей препарат метаболизируется до соединения SN-38, более активной по очищенной топоизомеразы I и более цитотоксической по сравнению с иринотеканом, в отношении ряда линий опухолевых клеток человека и мышей. Угнетение ДНК-топоизомеразы I под действием иринотекана или SN-38 приводит к повреждению одной цепи ДНК, блокирует Репликационный вилку и приводит к цитотоксического действия. Было установлено, что такой цитотоксический эффект является зависимым от времени и является специфическим для S-фазы клеточного цикла.

Иринотекан и SN-38 in vitro не распознаваемые в значительной степени Р-гликопротеином мультирезистентным белком и оказывают цитотоксическое действие на клеточные линии, резистентные к воздействию доксорубицина и винбластина. Более того, иринотекан имеет широкий спектр противоопухолевой активности in vivo против моделей опухолей у мышей (аденокарцинома проток поджелудочной железы Р03, аденокарцинома молочной железы МА16 / С, аденокарциномы толстой кишки С38 и С51) и ксенотрансплантатов опухолей человека (аденокарцинома толстой кишки Со-4, аденокарцинома молочной железы Мх-1, аденокарциномы желудка ST-15 и ST-16). Иринотекан также эффективен против опухолей, экспрессирующих Р-гликопротеин мультирезистентный белок (винкристин и доксорубицинрезистентни лейкемии Р 388). Кроме противоопухолевой активности, наиболее значимой фармакологическим действием иринотекана является подавление активности ацетилхолинэстеразы.

Фармакокинетика / фармакодинамика.

Выраженность основных проявлений токсичности, имевших место при применении препарата Иринотел (например лейкопения и диарея), связанные с уровнем экспозиции (AUC) действующего вещества и метаболита SN-38. Была установлена значимая корреляция между выраженностью гематологической токсичности (минимальные значения, к которым снижались уровне лейкоцитов и нейтрофилов) или диареи и значениями AUC для иринотекана и метаболита SN-38 при монотерапии.

Пациенты со сниженной активностью UGT1A1.

Уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы 1А1 (UGT1A1) участвует в метаболической инактивации SN-38, активного метаболита иринотекана с образованием неактивного SN-38-глюкуронида (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризуется высоким полиморфизмом, что обеспечивает наличие различных вариантов интенсивности метаболизма в группе. Один особый вариант гена UGT1A1 содержит полиморфное участок в области промотора; этот вариант носит название UGT1A1 * 28. Такой вариант, а также другие наследственные нарушения экспрессии UGT1A1 (такие, как синдром Жильбера или синдром Криглера-Найяра) связывают с пониженной активностью этого фермента. Результаты мета-анализа свидетельствуют, что пациенты с синдромом Криглера-Найяра (тип 1 и 2) или гомозиготы по аллелю UGT1A1 * 28 (синдром Жильбера) входят в группу повышенного риска возникновения гематологической токсичности (3 и 4 степеней) после введения средних или высоких доз иринотекана (> 150 мг / ^м2). Взаимосвязь между генотипом UGT1A1 и возникновением диареи вследствие действия иринотекана не установлено.

Пациентам, известны гомозигот по аллелю UGT1A1 * 28 следует применять обычную начальную дозу иринотекана. В то же время за такими пациентами следует наблюдать относительно проявлений гематологической токсичности. Для пациентов, у которых во время предыдущих курсов лечения уже возникали проявления гематологической токсичности, возможно снижение начальной дозы иринотекана. Точный объем снижения начальной дозы в этой группе пациентов не устанавливали. Любые дальнейшие изменения дозировки следует проводить, исходя из того, как пациент переносит лечение (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). На сегодняшний день недостаточно клинических данных для вывода о целесообразности генотипирование пациентов с аллелями UGT1A1.

Фармакокинетика

При введении иринотекан в дозе от 100 до 750 мг / м ² поверхности тела в течение 30-минутной инфузии, было продемонстрировано, что профиль вывода иринотекана имеет двухфазный характер. Средний клиренс из плазмы составлял 15 л/ч / м ^2, а объем распределения в равновесном состоянии (Vss) равен 157 л / ^м2 поверхности тела. Период полувыведения в первой фазе трехфазной модели равен 12 мин, во второй фазе - 2,5 часа, а период полувыведения равен 14,2 часа. Вывод SN-38 носит двухфазный характер, а средняя продолжительность периода полувыведения этого соединения равна 13,8 часа. В конце инфузии при введении рекомендованной дозы 350 мг / м ² поверхности тела средние значения максимальной концентрации в плазме составляли 7,7 мкг/мл для иринотекана и 56 г/мл для SN-38, а средние значения площади под фармакокинетической кривой (AUC) составляли 34 мкг • ч/мл и 451 нг • ч/мл соответственно. Для SN-38 обычно характерны выраженные индивидуальные изменения фармакокинетических характеристик.

Связывание с белками плазмы in vitro составляло примерно 65% для иринотекана и примерно 95% для SN-38.

Исследование баланса массы и метаболизма с применением препарата, меченого изотопом ¹⁴ С, показали, что более 50% введенной внутривенно дозы иринотекана выводится в неизмененном виде, причем 33% дозы выводится с калом (преимущественно с помощью желчи) и 22% - с мочой.

Каждый из 2 следующих путей метаболизма обеспечивает преобразование минимум 12% дозы:

- гидролиз под действием карбоксилэстеразы с образованием активного метаболита SN-38, выводится из организма преимущественно за счет глюкуронизации с последующим выводом глюкуроновых конъюгату с помощью печени и почек (менее 0,5% дозы иринотекана). Считают, что SN-38-глюкуронид в дальнейшем подвергается гидролизу в кишечном тракте;

- окисление с помощью цитохрома P450 3A приводит к разрыву внешнего пиперидинового кольца с образованием производного аминопепнатоевои кислоты и производного первичного амина (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Неизмененный иринотекан составляет основную фракцию препарата в плазме крови. Далее в порядке убывания количества идут производное аминопепнатоевои кислоты, SN-38-глюкуронид и SN-38. Только SN-38 проявляет значимую цитотоксическое действие.

У пациентов с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1,5-3 раза клиренс иринотекана снижается на 40%. У пациентов этой группы введения 200 мг / м ² поверхности тела иринотекана приводит к такой же экспозиции препарата в плазме крови, как и при введении 350 мг / м ² поверхности тела иринотекана пациентам с нормальными показателями функции печени.

Показания

Лечение пациентов с распространенным колоректальным раком:

· В комбинации с 5-фторурацилом и Фолиевая кислотой пациентам, которые не получали предварительной химиотерапии для лечения распространенного заболевания;

· В качестве монотерапии пациентам, для которых установлен режим лечения с применением 5-фторурацила оказался неэффективным.

В сочетании с цетуксимабом Иринотел применяют для лечения метастатического колоректального рака с диким типом гена KRAS, экспрессирующего рецепторы к эпидермального фактора роста (РЭФР), пациентам, которые ранее не получали лечение от метастатического рака или для которых цитотоксическое лечение с применением иринотекана, оказалось неэффективным.

В комбинации с 5-фторурацилом, Фолиевая кислотой и бевацизумабом Иринотел применяют как терапию первой линии у пациентов с метастатическим карциномами толстой или прямой кишки.

В комбинации с капецитабином (с добавлением бевацизумаба или без него) Иринотел применяют как терапию первой линии у пациентов с метастатическим колоректальным раком.

Противопоказания

• Хронические воспалительные заболевания кишечника и / или обструкция кишечника (см. Раздел «Особенности применения»).

• Наличие в анамнезе тяжелых реакций гиперчувствительности к иринотекана гидрохлорида тригидрата или к любому из вспомогательных компонентов препарата Иринотел.

• Период кормления грудью.

• Уровень билирубина выше верхней границы нормы более чем в 3 раза.

• Тяжелая недостаточность костного мозга.

• Состояние здоровья по индексу ВОЗ> 2.

• Одновременное лечение зверобоем.

Особые меры безопасности

Подобно другим противоопухолевых препаратов, Иринотел следует готовить перед применением и применять с осторожностью. Обращения с потенциально токсичным веществом иринотекана гидрохлорида тригидрата требует от персонала соблюдения всех мер для гарантии защиты работника и его окружения. Применение защитных очков, маски и перчаток, контейнеров и пакетов для сбора отходов является обязательным. В отведенном для этого участке запрещено курить, принимать пищу или напитки.

Следует предупредить беременных о необходимости избежания работы с потенциально токсичными веществами.

В случае попадания концентрата или раствора для инфузий на кожу или слизистые оболочки следует немедленно тщательно промыть водой пораженный участок.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Невозможно исключить взаимодействие между иринотекана и блокаторами нейромышечной взаимодействия. Поскольку Иринотел оказывает антихолинэстеразной действие, препараты, также оказывают антихолинэстеразной действие, могут увеличивать продолжительность нейромышечной блокировки сульфаметонию, и противодействовать нейромышечном блокированию недеполяризувальних препаратов.

Результаты нескольких исследований показали, что одновременное применение противосудорожных препаратов-индукторов CYP3A (например карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) снижает уровень экспозиции иринотекана, SN-38 и SN-38-глюкуронида, и приводит к уменьшению фармакодинамического эффекта. Действие таких противосудорожных препаратов заключалась в снижении AUC для SN-38 и SN-38-глюкуронида на 50% или даже больше. Кроме индукции цитохрома P450 3A, снижение уровня экспозиции иринотекана и его метаболитов может быть обусловлено также усиленной глюкуронизацией и более интенсивным выводом с желчью.

Было установлено, что одновременное применение кетоконазола приводило к снижению AUC метаболита APC на 87%, а AUC метаболита SN-38 снижалась на 109% по сравнению с применением иринотекана в качестве монотерапии.

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, которые одновременно принимают ингибиторы (например кетоконазол) или индукторы (например рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) метаболизма лекарственных препаратов через цитохром P450 3A4. Одновременное применение иринотекана и индукторов / ингибиторов этого метаболического пути может приводить к изменению интенсивности метаболизма иринотекана (см. Раздел «Особенности применения»). При введении иринотекана в дозе 350 мг / м ² поверхности тела в сочетании со зверобоем (Hypericum perforatum) в дозе 900 мг, наблюдалось снижение концентрации SN-38, активного метаболита иринотекана, в плазме крови на 42%. Зверобой снижает уровень SN-38 в плазме крови. Поэтому не следует применять зверобой одновременно с иринотеканом (см. Раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение 5-ФУ / ФК в составе комбинированной терапии не изменяет фармакокинетику иринотекана.

Атазанавира сульфат. Одновременное применение иринотекана с атазанавира сульфатом (мощный ингибитор CYP3A4 и UGT1A1) может повышать системную экспозицию активного метаболита иринотекана SN-38. Врачам следует учитывать эту возможность при одновременном назначении этих 2 препаратов.

Взаимодействия, характерные для всех цитотоксических препаратов. У пациентов с опухолями существует повышенный риск развития тробмоемболичних явлений. Поэтому таким пациентам обычно применяют антикоагулянты. При наличии показаний к применению антикоагулянтов антагонистов витамина К, необходимо чаще, чем обычно, контролировать показатель международного нормализованного отношения. Это связано с узким терапевтическим диапазоном этих препаратов, высокой индивидуальной вариабельностью показателей тромбогенности крови и возможностью взаимодействия антикоагулянтов для приема внутрь и противораковых химиотерапевтических препаратов.

Противопоказано одновременное применение с препаратом Иринотел.

- Вакцина против желтой лихорадки - из-за риска развития генерализованной реакции на вакцину с летальным исходом.

Не рекомендуется одновременно применять такие лекарственные средства с препаратом Иринотел.

- Живые атенуйованих вакцины (за исключением вакцины против желтой лихорадки) - из-за риска развития системных заболеваний с возможным летальным исходом (например инфекционных заболеваний). Такой риск увеличивается у пациентов с подавленным иммунитетом вследствие основного заболевания. Следует применять инактивированные вакцины, если они существуют (полиомиелит).

- Фенитоин - из-за риска обострения судорог вследствие снижения интенсивности поглощения фенитоина в пищеварительном тракте под влиянием цитотоксического препарата или из-за риска усиления токсичности вследствие роста интенсивности печеночного метаболизма под влиянием фенитоина.

Лекарственные средства, которые следует применять с осторожностью вместе с препаратом Иринотел.

- Циклоспорин, такролимус - из-за риска чрезмерного угнетения иммунной системы с риском развития пролиферации лимфоцитов.

Информация о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или об аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаб отсутствует.

Концентрации иринотекана были одинаковыми у пациентов, получавших Иринотел / 5-ФУ / ФК (125 мг / м ² поверхности тела иринотекана, 500 мг / м ² поверхности тела 5-ФУ и 20 мг / м ² поверхности тела лейковорина) болюсно в монотерапии или в сочетании с бевацизумабом. Пациенты получали Иринотел в циклическом режиме с длительностью одного цикла 6 недель. В течение 4 недель цикла пациенты получали Иринотел 1 раз в неделю, после чего 2 недели не получали препарата. В подгруппе пациентов проводили анализ концентрации активного метаболита иринотекана (SN-38) в плазме крови. Концентрация SN-38 была в среднем на 33% больше у пациентов, получавших Иринотел / 5-ФУ / ФК в сочетании с бевацизумабом, по сравнению с болюсным введением Иринотел / 5-ФУ / ФК в качестве монотерапии. Из-за высокой вариабельности показателей внутри группы пациентов нельзя точно установить, связано повышение концентрации SN-38 с бевацизумабом. В группе лечения, получала бевацизумаб, имело место незначительное увеличение диареи и лейкопении 3-4 степени. Пациентам, применяли Иринотел / 5-ФУ / ФК в сочетании с бевацизумабом, чаще приходилось снижать дозу иринотекана.

В случае возникновения диареи, лейкопении или нейтропении тяжелой степени при комбинированной терапии бевацизумабом и иринотеканом пациентам следует менять дозу иринотекана, как указано в разделе «Способ применения и дозы».

Особенности применения

Применять Иринотел следует исключительно в отделении, специализирующаяся на проведении цитотоксической химиотерапии, исключительно под контролем врача с опытом проведения противоракового химиотерапевтического лечения.

Учитывая характер и частоту развития побочных реакций, Иринотел применяют только после оценки соотношения ожидаемой пользы и риска лечения в таких случаях:

- для лечения пациентов с факторами риска, в частности пациентов с показателем общего состояния по индексу ВОЗ, равный 2,

- в отдельных редких случаях, когда считается, что пациенты вряд ли будут следовать рекомендациям по лечению побочных реакций (необходимость немедленного и длительного лечения диареи в сочетании с употреблением большого количества жидкости в начале отсроченной диареи). Таким пациентам требуется особый надзор в условиях стационара.

Отсроченная диарея.

Следует предупредить пациентов о возможном развитии отсроченной диареи, возникает более чем через 24 часа после применения препарата Иринотел, в любой момент до начала нового цикла лечения. При монотерапии медиана развития первого эпизода жидкого стула составляла 5 дней с момента введения препарата Иринотел. Пациенты должны безотлагательно сообщить врачу о развитии диареи и немедленно начать соответствующую терапию. В группу повышенного риска развития диареи относятся пациенты, которые ранее получали лучевую терапию зоны живота или таза, пациенты, у которых на исходном уровне имеет место гиперлейкоцитоз, пациенты с индексом состояния здоровья ³ 2 и женщины. При отсутствии надлежащего лечения диарея может представлять угрозу для жизни, особенно если она сопровождается нейтропенией. После первого эпизода жидкого стула пациенту следует немедленно начинать прием большого количества жидкости, содержащей электролиты, и проводить соответствующее противодиарейными лечения. Проводить противодиарейными лечения необходимо в отделении, где пациенту вводили Иринотел. После выписки из больницы пациенту следует получить назначенные препараты, чтобы иметь возможность начать лечение диареи сразу после ее возникновения. Кроме того, пациенты должны сообщить о возникновении диареи своего врача из отделения, в котором пациенту вводили Иринотел.

Рекомендовано на сегодняшний день противодиарейными лечения заключается в применении больших доз лоперамида (4 мг на первое применение и по 2 мг каждые 2:00). Лечение следует проводить в течение 12:00 после последнего эпизода жидкого стула. Схема лечения не подлежит модификациям. Лоперамид в таких дозах ни в коем случае не следует применять дольше 48 часов в связи с риском развития паралитической кишечной непроходимости; одновременно лечение не должно продолжаться меньше чем 12:00.

В случаях, когда диарея сопровождается тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов ниже 500 клеток / мм ^3), дополнительно к противодиарейными лечение следует с профилактической целью применять антибиотики широкого спектра.

Дополнительно к применению антибиотиков для лечения диареи рекомендуется госпитализировать пациентов в следующих случаях:

- диарея, сопровождающаяся лихорадкой;

- диарея тяжелой степени (пациенту необходимо проводить регидратацию внутривенным путем)

- диарея, продолжающаяся в течение 48 часов после начала лечения высокими дозами лоперамида.

Лоперамид не следует применять с профилактической целью даже пациентам, у которых в течение предыдущих циклов лечения развивалась отсроченная диарея.

Пациентам с диареей тяжелой степени рекомендуется снизить дозу в последующих циклах лечения (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние на систему крови.

Во время лечения препаратом Иринотел рекомендуется еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови. Пациентов следует предупреждать о риске развития нейтропении и об опасности лихорадки. Необходимо немедленно начинать лечение фебрильной нейтропении (температура> 38 °C, количество нейтрофилов ≤ 1000 клеток / мм ³⁾ в условиях стационара с внутривенным введением антибиотиков широкого спектра действия.

Пациентам с осложнениями тяжелой степени со стороны системы крови рекомендуется снизить дозу в последующих циклах лечения (см. Раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с диареей тяжелой степени повышается риск развития инфекций и проявлений гематологической токсичности. Таким пациентам необходимо проводить клинический анализ крови.

Со стороны печени.

На исходном уровне и перед началом каждого цикла следует проводить печеночные пробы.

Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1,5-3 раза следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови в связи со снижением клиренса иринотекана (см. Раздел «Фармакокинетика») и повышенным риском гематотоксичности. По пациентов с уровнем билирубина выше верхней границы нормы более чем в 3 раза - см. раздел «Противопоказания».

Тошнота и рвота.

Перед началом каждого курса лечения Иринотел рекомендуется с профилактической целью применять антиблювотни препараты. При применении препарата часто сообщалось о возникновении тошноты и рвоты. Пациенты с рвотой, что сопровождается отсроченной диареей, нуждаются в госпитализации в кратчайшие сроки для проведения надлежащего лечения.

Острый холинергический синдром.

При отсутствии клинических противопоказаний (см. Раздел «Побочные реакции») в случае развития острого холинергического синдрома (ранняя диарея в сочетании с различными другими признаками и симптомами, такими как повышенная потливость, спазмы в животе, миоз и повышенное слюноотделение) следует вводить 0,25 мг атропина сульфата подкожно.

Лечить пациентов с астмой следует с осторожностью. Пациентам с острым холинергическим синдромом тяжелой степени перед применением следующих дозах Иринотел рекомендуется проводить профилактическое лечение атропина сульфатом.

Расстройства дыхания.

Во время лечения иринотеканом возможные редкие случаи развития интерстициальной болезни легких, проявляется в виде образования инфильтратов в легких. Интерстициальная болезнь легких может привести к летальному исходу. К факторам риска, возможно связанных с развитием интерстициальной болезни легких, относят применение препаратов, токсических по легких, лучевую терапию и колониестимулирующий факторы. Пациенты с имеющимися факторами риска до начала и во время лечения иринотеканом следует внимательно наблюдать относительно возникновения симптомов со стороны дыхательной системы.

Экстравазация.

Хотя иринотекан не относится к препаратам, которые приводят к образованию кожных пузырьков, препарат следует вводить с осторожностью и контролировать состояние места инфузии по признаков воспаления. В случае попадания препарата за пределы сосуда рекомендуется промыть место инфузии и приложить лед.

Пациенты пожилого возраста.

В связи с большей частотой снижение биологических функций, в частности функции печени, пациентам пожилого возраста дозу препарата Иринотел следует подбирать с осторожностью (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Хронические воспалительные заболевания кишечника и / или обструкция кишечника.

Пациенты не должны использовать Иринотел к исчезновению обструкции кишечника (см. Раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушениями функции почек.

Исследований этой категории пациентов не проводили (см. Раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Со стороны сердца.

После иринотекана наблюдались случаи развития ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска развития заболеваний сердца и у пациентов, ранее получавших цитотоксическую химиотерапию (см. Раздел «Побочные реакции»). Соответственно, пациенты с известными факторами риска нуждаются в тщательном наблюдении. Следует принять меры для сведения к минимуму всех факторов риска, подвергаются регулированию (например курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия).

Влияние иммунодепрессантов / повышенная склонность к инфекциям.

Введение живых или живых аттенуированных вакцин пациентам с ослабленным вследствие влияния препаратов для химиотерапии (в том числе иринотекана) иммунитетом может привести к развитию серьезных инфекций, и даже к инфекциям с летальным исходом. Следует избегать проведения вакцинации живыми вакцинами пациентов, принимающих иринотекан. Разрешается применение убитых или инактивированных вакцин, однако реакция на такие вакцины может быть ослабленной.

Лучевая терапия.

Пациенты, которые ранее получали облучение тазовой области или брюшной полости, входят в группу повышенного риска развития миелосупрессии на фоне лечения иринотеканом. Лечить пациентов, ранее подвергались масштабного облучения, следует с осторожностью. В зависимости от выбранной схемы лечения для этой группы пациентов могут быть применены особые рекомендации по дозировке.

Другие факторы.

Поскольку этот препарат содержит D-сорбит, его нельзя применять для лечения пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы.

У пациентов с обезвоживанием вследствие диареи и / или рвота, а также у пациентов с сепсисом имели место редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения.

Во время лечения и в течение не менее 3-х месяцев после окончания лечения пациентам следует применять методы контрацепции.

Следует избегать применения иринотекана в комбинации с мощными ингибиторами (например кетоконазол) или индукторами (например рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой) CYP3A4, поскольку такое сочетание может изменить метаболизм иринотекана (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

Применение в период беременности и кормлении грудью

Данных по применению иринотекана беременным женщинам нет. В исследованиях на животных было показано, что иринотекан имеет эмбриотоксическое и тератогенное действие. Таким образом, принимая во внимание результаты исследований на животных и механизм действия иринотекана, не следует применять Иринотел во время беременности, за исключением крайней необходимости.

Женщинам, которые могут забеременеть, следует принимать эффективные меры для предотвращения беременности во время лечения и 1 месяца после лечения, а мужчинам - в течение лечения и 3-х месяцев после окончания курса лечения.

Информация о влиянии иринотекана на репродуктивную функцию человека отсутствует. В исследованиях на животных были документально зарегистрированы побочные реакции иринотекана на репродуктивную функцию потомства животных.

Меченый ^14С иринотекан был обнаружен в молоке самок крыс. Неизвестно, выделяется иринотекан в грудное молоко. Соответственно, из-за возможности возникновения побочных реакций у детей, которых кормят грудью, на время лечения Иринотел кормления грудью следует приостановить (см. Раздел «Противопоказания»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или нарушений зрения в течение 24 часов после применения препарата Иринотел и рекомендовать им в случае возникновения этих симптомов не управлять автотранспортом но не работать с механизмами.

Способ применения и дозы

Препарат предназначен для лечения исключительно взрослых. Раствор для инфузий необходимо вводить в периферическую или центральную вену.

Подготовка к введения раствора.

Подобно другим препаратам, которые вводят путем инъекции, раствор препарата Иринотел следует готовить с соблюдением требований асептики. Если во флаконе или после растворения является заметный преципитат, препарат следует утилизировать с соблюдением стандартных процедур утилизации цитотоксических препаратов.

Соблюдая нормы асептики, отбирают калиброванным шприцем необходимое количество раствора препарата Иринотел из флакона и вводят дозу в пакет или бутылку объемом 250 мл, содержащий 0,9% раствор натрия хлорида или 5% раствор глюкозы. Тщательно перемешивают раствор, вручную вращая емкость.

Рекомендуемые дозы препарата.

При монотерапии препарат Иринотел обычно назначают 1 раз в 3 недели. В то же время для пациентов, которым может потребоваться более тщательное наблюдение или имеющих повышенный риск развития тяжелой нейтропении, можно назначить еженедельную схему применения препарата (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

Монотерапия (для пациентов, ранее получавших лечение) рекомендуемая доза Иринотел составляет 350 мг / м ² поверхности тела, которую вводят путем внутривенной инфузии продолжительностью 30-90 мин через каждые 3 недели (см. Раздел «Особенности применения»).

Комбинированная терапия (для пациентов, ранее не получавших лечения): эффективность и безопасность применения препарата Иринотел в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и Фолиевая кислотой (ФК) оценивали по следующей схеме дозирования (см. Раздел «Фармакологические»): Иринотел и 5-ФУ / ФК через каждые 2 недели. Рекомендуемая доза Иринотел составляет 180 мг / м ² поверхности тела, которую вводят путем внутривенной инфузии продолжительностью 30-90 мин 1 раз в 2 недели с последующим введением путем инфузии фолиниевой кислоты или 5-фторурацила. Обычно применяют такую же дозу иринотекана, как и во время последних циклов лечения с применением иринотекана. Иринотекан следует вводить не ранее чем через 1:00 после окончания инфузии цетуксимаба.

Коррекция дозы.

Иринотел следует вводить после исчезновения всех побочных реакций степени 0 или 1 по шкале NCI-CTC (общие критерии оценки токсичности Национального института рака) и после полного прекращения связанной с лечением диареи.

В начале следующего введения путем инфузии дозу Иринотел и 5-ФУ, если такой применяется, следует снижать в зависимости от проявлений побочных реакций тяжелого степени, наблюдавшиеся во время предыдущей инфузии.

Следует отложить начало лечения на 1-2 недели для исчезновения связанных с лечением побочных реакций.

В случае развития нижеприведенных побочных реакций дозу препарата Иринотел и / или 5-ФУ следует снизить на 15-20%:

- гематотоксичность (нейтропения 4 степени, фебрильная нейтропения (нейтропения 3-4 степени, сопровождающееся лихорадкой 2-4 степени), тромбоцитопения и лейкопения (4 степени))

- негематологическая токсичность (3-4 степени).

Пациентам в возрасте от 65 лет при применении иринотекана и капецитабина рекомендуется снижать дозу капецитабина до 800 мг / м ² поверхности тела 2 раза в сутки.

Продолжительность лечения.

Лечение препаратом Иринотел следует продолжать до объективного прогрессирования заболевания или до развития признаков недопустимой токсичности.

Пациенты с нарушениями функции печени.

Монотерапия.

• Пациентам с индексом общего состояния ≤ 2 начальную дозу препарата Иринотел необходимо определять по уровню билирубина в крови (при повышении уровня билирубина выше верхней границы нормы не более чем в 3 раза). У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбинового времени, больше на 50%, клиренс иринотекана снижается (см. Раздел «Фармакокинетика»), вследствие чего возрастает риск развития гематотоксичности. Поэтому такой категории пациентов следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови.

• Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы не более чем в 1,5 раза рекомендуемая доза Иринотел составляет 350 мг / м ² поверхности тела.

• Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1,5-3 раза рекомендуемая доза Иринотел составляет 200 мг / м ² поверхности тела.

• Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы более чем в 3 раза не следует применять Иринотел (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Информация по применению препарата Иринотел в комбинации с другими препаратами пациентам с поражениями печени отсутствует.

Пациенты с нарушением функции почек.

Применять Иринотел пациентам с нарушением функции почек не рекомендуется, поскольку исследования по применению препарата такой категории пациентов не проводили (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста.

Специальных фармакокинетических исследований с участием пациентов пожилого возраста не проводили. В то же время пациентам этой группы следует тщательно подбирать дозу, поскольку у таких пациентов гораздо чаще имеет место снижение биологических функций. Пациенты этой возрастной группы требуют особого надзора (см. Раздел «Особенности применения»).

Утилизация.

Все материалы, применяемые для растворения и введения препарата, подлежат утилизации в соответствии со стандартными процедурами медицинское учреждение для цитотоксических препаратов.

Дети.

Препарат предназначен для лечения исключительно взрослых.

Передозировка

Были получены сообщения о передозировке, которая может иметь летальный исход, при применении доз препарата, примерно вдвое превышающих рекомендованную терапевтическую дозу. Наиболее значимыми побочными реакциями были нейтропения тяжелой степени и диарея тяжелой степени. Известного антидота к препарату Иринотел не существует. Следует проводить максимально интенсивное поддерживающее лечение, чтобы предотвратить обезвоживание вследствие диареи и чтобы вылечить возможные инфекционные осложнения.

Побочные реакции

Описанные в этом разделе побочные реакции касаются иринотекана. Информация о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или об аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаб отсутствует. Дополнительные побочные реакции, которые были зарегистрированы при одновременном применении иринотекана с цетуксимабом, отвечали таким побочным реакциям, ожидавшихся при применении цетуксимаба (например угревая сыпь - 88%).

Артериальная гипертензия 3-й степени была основным существенным фактором риска, который сопровождал добавление бевацизумаба в схему лечения болюсным иринотеканом / 5-ФУ / ФК. Также при применении этой схемы несколько увеличивалась частота диареи и лейкопении 3/4 степеней тяжести по сравнению с пациентами, получавшими только Болюсное иринотекан / 5-ФУ / ФК без добавления бевацизумаба.

При лечении пациентов комбинацией капецитабина и иринотекана побочные реакции наблюдавшиеся у таких пациентов дополнительно или с большей частотой, чем характерно для монотерапии капецитабином, включали:

Очень часто, побочные реакции всех степеней тяжести: тромбоз / эмболия.

Часто, побочные реакции всех степеней тяжести: реакции гиперчувствительности, ишемия, инфаркт миокарда.

Часто, побочные реакции 3-4 степени тяжести: фебрильная нейтропения.

Полную информацию о побочных реакций на капецитабин см. в инструкции для медицинского применения капецитабина.

Побочные реакции 3 и 4 степени тяжести, о которых сообщалось при лечении капецитабином в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом дополнительно или с большей частотой, чем характерно для монотерапии капецитабином, включали:

Часто, побочные реакции 3 и 4 степени тяжести: нейтропения, тромбоз / эмболия, артериальная гипертензия и ишемия / инфаркт миокарда.

Перечисленные ниже побочные реакции, расценены как возможно или вероятно связанные с применением препарата Иринотел, наблюдались в 765 пациентов, получавших препарат в качестве монотерапии в рекомендованной дозе 350 мг / м ² поверхности тела, и в 145 пациентов, получавших Иринотел в сочетании с 5-ФУ или ФК каждые 2 недели в рекомендованной дозе 180 мг / ^м2 поверхности тела.

Желудочно-кишечного тракта.

Отсроченная диарея.

Диарея, возникающая более чем через 24 часа после применения препарата, является проявлением токсичности, лимитирующим дозу Иринотел.

• Монотерапия: диарея тяжелой степени наблюдалась у 20% пациентов, которые придерживались рекомендаций по лечению диареи. В течение оцениваемых циклов лечения диарея тяжелой степени наблюдалась у 14% пациентов. Медиана развития первого эпизода жидкого стула составляла 5 дней с момента введения Иринотелу.

• Комбинированная терапия: диарея тяжелой степени наблюдалась у 13,1% пациентов, придерживались рекомендаций по лечению диареи. В течение оцениваемых циклов лечения диарея тяжелой степени наблюдалась у 3,9% пациентов.

Были описаны редкие случаи развития псевдомембранозного колита, 1 из них получил бактериологическое подтверждение (Clostridium difficile).

Тошнота и рвота.

• Монотерапия: тошнота и рвота тяжелой степени наблюдались примерно у 10% пациентов, получавших антиблювотни средства.

• Комбинированная терапия: наблюдалась низкая частота развития тошноты и рвоты тяжелой степени (2,1% и 2,8% пациентов соответственно).

Обезвоживания.

Были описаны случаи обезвоживания, обычно было связано с диареей и / или рвотой. У пациентов с обезвоживанием, что ассоциировалось с диареей и / или рвотой, имели место редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения и сердечной деятельности.

Другие расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта.

Случаи развития запоров, связанных с применением препарата Иринотел и / или лоперамида, наблюдались с такой частотой:

• монотерапия: менее чем у 10% пациентов;

• комбинированная терапия 3,4% пациентов.

Сообщалось о нечастых случаях обструкции кишечного тракта, кишечной непроходимости или желудочно-кишечного кровотечения, а также о редких случаях колита (в том числе тифлита), ишемического и язвенного колита. Сообщалось о редких случаях перфорации кишечника. Другие реакции легкой степени тяжести включали анорексию, боль в животе и мукозит. С терапией иринотеканом ассоциировались редкие случаи симптоматического и бессимптомного панкреатита.

Со стороны системы крови.

Нейтропения является проявлением токсичности, лимитирующим дозу. Нейтропения имела обратный и некумулятивные характер. Медиана достижения минимального уровня нейтрофилов составляла 8 дней как при монотерапии, так и при комбинированной терапии.

• Монотерапия: нейтропения наблюдалась в 78,7% пациентов; при этом в 22,6% от указанного количества пациентов нейтропения была тяжелой степени (уровень нейтрофилов 3). В течение оценке циклов лечения у 18% пациентов число нейтрофилов снижалось ниже уровня 1000 клеток / мм ^3, а в 7,6% - ниже уровня 500 клеток / мм ^3. Обычно полное выздоровление наступало в 22-й день. Развитие лихорадки с тяжелой нейтропенией наблюдался в 6,2% пациентов в 1,7% циклов лечения. Инфекционные заболевания развивались примерно в 10,3% пациентов (2,5% циклов лечения). Примерно в 5,3% пациентов (1,1% циклов лечения) инфекционные заболевания были связаны с тяжелой нейтропенией и в 2 случаях привели к летальному исходу. Примерно в 58,7% пациентов наблюдалась анемия (в 8% уровень гемоглобина был менее 8 г/дл, а в 0,9% - менее 6,5 г/л). В 7,4% пациентов (1,8% циклов) наблюдалась тромбоцитопения (количество тромбоцитов 3); в 0,9% пациентов (0,2% циклов) количество тромбоцитов снижалась до ≤ 50000 / мм ^3. Почти у всех пациентов выздоровление наступало в 22-й день.

• Комбинированная терапия: нейтропения наблюдалась у 82,5% пациентов, при этом у 9,8% от указанного количества пациентов нейтропения была тяжелой степени (уровень нейтрофилов 3). В течение оцениваемых циклов лечения в 67,3% пациентов число нейтрофилов снижалось ниже уровня 1000 клеток / мм ^3, а в 2,7% - ниже уровня 500 клеток / мм ^3. Обычно полное выздоровление наступало до 7-8-го дня. В 3,4% пациентов и в 0,9% циклов лечения возникала лихорадка с тяжелой нейтропенией. Инфекционные заболевания развивались примерно у 2% пациентов (0,5% циклов лечения) примерно в 2,1% пациентов (0,5% циклов лечения) инфекционные заболевания были связаны с тяжелой нейтропенией и в одном случае привели к летальному исходу. В 97,2% пациентов наблюдалась анемия (в 2,1% уровень гемоглобина был менее 8 г/дл). Тромбоцитопения (3) наблюдалась у 32,6% пациентов в 21,8% циклах лечения. Случаев тяжелой тромбоцитопении (уровень тромбоцитов 3) не наблюдалось.

В постмаркетинговый период применения было получено сообщение об 1 случае развития периферической тромбоцитопении с образованием антител к тромбоцитов.

Инфекции и инвазии.

У пациентов с сепсисом имели место редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения и сердечной деятельности.

Системные нарушения и реакции в месте проведения инфузии.

Острый холинергический синдром.

Временный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 9% пациентов при монотерапии и в 1,4% пациентов при комбинированной терапии. Основными симптомами этого синдрома были ранняя диарея и другие симптомы, такие как боль в животе, конъюнктивит, ринит, артериальная гипотензия, расширение сосудов, повышенная потливость, озноб, недомогание, головокружение, нарушение зрения, миоз, усиленное слезо- и слюноотделение, что возникали во время инфузии или в течение 24 часов после инфузии препарата Иринотел. Эти симптомы исчезали после введения атропина (см. Раздел «Особенности применения»).

Астения тяжелой степени наблюдалась у 10% пациентов при монотерапии и в 6,2% пациентов при комбинированной терапии. Четко установленного причинной связи с применением препарата Иринотел не было. Лихорадка при отсутствии инфекционного заболевания и сопутствующей нейтропении тяжелой степени была зарегистрирована у 12% пациентов при монотерапии и в 6,2% пациентов при комбинированной терапии. Реакции в месте инфузии возникали нечасто и были легкой степени.

Со стороны сердца.

Сообщалось о редких случаях развития артериальной гипертензии во время инфузии или после ее завершения.

Со стороны дыхательной системы.

При применении иринотекана случаи развития интерстициальной болезни легких, проявляется в виде образования инфильтратов в легких, встречались нечасто. Сообщалось о развитии такого раннего эффекта, как одышка (см. Раздел «Особенности применения»).

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Алопеция обратимого характера возникала очень часто. Нечасто сообщалось о развитии кожных реакций легкой степени.

Со стороны иммунной системы.

Сообщалось о развитии аллергических реакций легкой степени и о редких случаях анафилактических / анафилактоидных реакций.

Со стороны костно-мышечной системы.

Сообщалось о таких ранние эффекты, как мышечные сокращения или судороги, парестезии.

Результаты лабораторных исследований.

При монотерапии при отсутствии прогрессирующих метастазов в печень наблюдалось повышение уровней трансаминаз (9,2% пациентов), щелочной фосфатазы (8,1% пациентов) или билирубина (1,8% пациентов) в сыворотке крови. Такое повышение было легкой или умеренной степени тяжести и имело временный характер.

В 7,3% пациентов наблюдалось временное повышение уровня креатинина в сыворотке крови (легкой или умеренной степени тяжести).

При комбинированной терапии при отсутствии прогрессирующих метастазов в печень наблюдалось повышение уровней АЛТ (15% пациентов), АСТ (11% пациентов), щелочной фосфатазы (11% пациентов) или билирубина (10% пациентов) в сыворотке крови. Такое повышение характеризовалось 1 или 2 степени тяжести и имело временный характер. Временное повышение 3 степени наблюдалось соответственно в 0%, 0%, 0% и 1% пациентов. Случаев повышения 4 степени по любому показателю не наблюдалось. Очень редко сообщалось о случаях повышения активности амилазы и / или липазы.

Сообщалось о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, преимущественно были связаны с диареей и рвотой.

Расстройства нервной системы.

В постмаркетинговом периоде были получены сообщения об очень редкие временные расстройства речи, связанные с применением препарата Иринотел.

Клинические исследования.

• Клинические исследования монотерапии иринотеканом в дозе 100-125 мг / ^м2 1 раз в неделю.

Иринотекана оценивали в 3 исследованиях с участием 304 пациентов с метастатическим карциномами толстой или прямой кишки, после курса лечения, основанный на 5-ФУ, прогрессировали или рецидивировали. 5 (1,6%) летальных исходов были потенциально связанные с применением лекарственного средства. В этих 5 пациентов наблюдалась совокупность реакций (миелосупрессия, нейтропенический сепсис без лихорадки, обструкция тонкого кишечника, накопление жидкости, стоматит, тошнота, рвота, диарея и дегидратация), что известны эффектами иринотекана. В других 9 пациентов развилась нейтропеническая лихорадка (определяется как сочетание нейтропении 4 степени за NCI и лихорадки 2 или выше степени). Пациенты выздоровели после проведения поддерживающей терапии.

81 пациент (26,6%) был госпитализирован из-за развития реакций, расценены как связанные с применением иринотекана. Основными причинами госпитализации, связанной с применением препарата, были диарея (с тошнотой и / или рвотой или без), нейтропения / лейкопения (с диареей и / или лихорадкой или без), а также тошнота и / или рвота. В течение цикла лечения и в последующих циклах коррекция дозы иринотекана осуществлялась с учетом индивидуальной переносимости лечения пациентами. Чаще всего основаниями для снижения дозы были поздняя диарея, нейтропения и лейкопения. 13 пациентов (4,3%) прекратили иринотекана за развития побочных реакций.

• Клинические исследования монотерапии иринотеканом в дозе 300-350 мг / ^м2 1 раз в 3 недели.

В 2 исследованиях иринотекан получили 316 пациентов с метастатическим колоректальным раком, прогрессировал после предыдущего курса терапии 5-ФУ. 3 (1%) летальных случая (инфекционное заболевание на фоне нейтропении, диарея 4 степени и астения) были потенциально связаны с лечением иринотеканом. 60% пациентов, получавших иринотекан, были хотя бы один раз госпитализированы в результате возникновения серьезных побочных реакций, связанных или нет с применением иринотекана. Возникновение побочных реакций стало причиной отмены иринотекана у 8% пациентов.

• Перечень побочных реакций.

- связанные, по мнению исследователей, с применением лекарственного препарата побочные реакции (степеней 1-4 по NCI), которые были зарегистрированы в более чем 10% из 304 участников 3 исследований применения препарата 1 раз в неделю, приведены в таблице ниже в группах по системам органов и в порядке снижения частоты.

Включая стенокардию, тромбоз артерий, инфаркт мозга, нарушения мозгового кровообращения, тромбофлебит глубоких вен, эмболия сосудов нижних конечностей, остановку сердца, инфаркт миокарда, ишемии миокарда, нарушения периферического кровообращения, эмболию легочной артерии, внезапную смерть, тромбофлебит, тромбоз, нарушения со стороны сосудов.

Побочные реакции 3 или 4 степени, которые были зарегистрированы в клинических исследованиях по схемам дозирования 1 раз в неделю или 1 раз в 3 недели (N = 620), перечисленные в таблицах ниже.

- связанные с лекарственным препаратом побочные реакции 3-4 степени (по NCI), наблюдавшиеся в более чем 10% пациентов, участвовавших в клинических исследованиях:

- связанные с лекарственным препаратом побочные реакции 3-4 степени (по NCI), наблюдавшиеся в 1-10% пациентов, участвовавших в клинических исследованиях:

- связанные с лекарственным препаратом побочные реакции 3-4 степени (по NCI), наблюдавшиеся в менее чем 1% пациентов, участвовавших в клинических исследованиях:

Сообщалось о дополнительных реакции, связанные с применением препарата, но такие реакции не удовлетворяют указанные выше критерии (реакции 1-4 степеней по NCI, встречающихся в более чем 10% участников, или явления 3-4 степени по NCI, связанные с применением препарата). Такими реакциями является ринит, усиленное слюноотделение, миоз, слезотечение, повышенная потливость, покраснение лица, брадикардия, головокружение, синдром распада опухоли и образования язв толстой кишки.

Послерегистрационного наблюдения.

• Со стороны сердечно-сосудистой системы.

После иринотекана наблюдались случаи развития ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска развития заболеваний сердца и у пациентов, ранее получавших цитотоксическую химиотерапию.

• Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Были описаны редкие случаи обструкции пищеварительного тракта, кишечной непроходимости, расширение толстой кишки или желудочно-кишечного кровотечения, а также редкие случаи колита (в том числе тифлита), ишемического и язвенного колита. В некоторых случаях колит был осложнен образованием язв, кровотечением, кишечной непроходимостью или развитием инфекционного заболевания. Также сообщалось о случаях непроходимости без предварительного колита. Сообщалось о редких случаях перфорации кишечного тракта.

В редких случаях наблюдалось развитие бессимптомного панкреатита или бессимптомного повышения уровня ферментов поджелудочной железы.

• Гиповолемия.

Имели место редкие случаи нарушения функции почек и острой почечной недостаточности, обычно у пациентов с инфекционными заболеваниями и / или снижением объема циркулирующей крови, вызванным желудочно-кишечной токсичности тяжелой степени.

У пациентов с обезвоживанием вследствие диареи и / или рвота, а также у пациентов с сепсисом наблюдались редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения.

• Со стороны иммунной системы.

Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности, в том числе тяжких анафилактических или анафилактоидных реакций.

• Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей.

Сообщалось о таких ранние эффекты, как мышечные сокращения или судороги, а также парестезии.

• Со стороны нервной системы.

У пациентов, получавших иринотекан, наблюдалось нарушение речи, как правило, транзиторное. В отдельных случаях нарушения речи связывали с холинергическим синдромом, развивался во время инфузии иринотекана или в течение короткого времени после инфузии.

• Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Во время лечения иринотеканом возможные редкие случаи развития интерстициальной болезни легких, проявляется в виде образования инфильтратов в легких. Сообщалось о развитии в такое реакции, как одышка. Также сообщалось о развитии икоты.

• Исследования.

Сообщалось о редких случаях развития гипонатриемии, преимущественно были связаны с диареей и рвотой. Очень редко сообщалось о повышении уровня трансаминаз (т. е. АЛТ и АСТ) в сыворотке крови при отсутствии прогрессирующих метастазов в печень.

Срок годности

2 года.

Особые меры безопасности при хранении. Раствор физически и химически стабилен на протяжении 24 ч при комнатной температуре и соответствующем флуоресцентном свете.

Раствор препарата в 5% декстрозы для инъекций, хранится в холодильнике (от 2 до 8 °C) и защищен от света, физически и химически стабилен в течение 48 часов. Охлаждение раствора с 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций не рекомендуется, учитывая спорадические случаи образования примесей. В связи с возможной микробной контаминацией после растворения рекомендуется применять раствор в течение 24 ч при условии хранения его в холодильнике или в течение 6 ч, если его хранят при комнатной температуре. Замораживание ампул с Иринотелом или раствора Иринотелу не допускается, поскольку это приводит к преципитации препарата.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 15 до ³⁰ ° С

Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Не смешивать с другими лекарственными средствами. Несовместимость препарата неизвестна.

Упаковка

По 2 мл или 5 мл в стеклянных флаконах; 1 флакон в картонной пачке и с инструкцией по применению.

In bulk № 120 по 2 мл или 5 мл в стеклянных флаконах; по 1 флакону в пачке, по 10 пачек в коробке из картона; по 12 коробок в групповой таре.

Категория отпуска

По рецепту.

Заявитель

Фрезениус Каби Дойчланд ГмбХ.

Местонахождение заявителя и / или представителя заявителя.

Ул. Эльзе-Крьонер-штрассе, 1, 61352 Бад-Хомбург, Германия /

Производитель

Фрезениус Kaбi Онколоджы Лимитед.

Адрес

Вилледж Кишанпура, Бадди, Техсил Налагарх, Дистрикт Солан ИН-174101, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины