ФЛУДАРАБИН-БЕЛМЕД

Состав

Действующее вещество: флударабина фосфат;

1 флакон содержит флударабина фосфата 50 мг

Вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия гидроксида 1М раствор.

Лекарственная форма

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: порошок или пористая масса белого цвета, плотная в таблетку.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые средства. Аналоги пурина. Код АТХ L01B В05.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Препарат Флударабин-Белмед содержит флударабина фосфат, водорастворимый фторированной нуклеотидный аналог противовирусного средства видарабина, 9-β-D-арабинофуранозиладенину (ара-А), который является относительно устойчивым к дезаминирования аденозиндезаминазы.

Флударабина фосфат быстро дефосфорилируется к 2-фтор-ара-А, который поглощается клетками и затем внутри клеток фосфорилируется дезоксицитидинкиназой к активному трифосфата, 2-фтор-ара-АТФ. Было показано, что этот метаболит ингибирует рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полимеразы, α-, δ- и ε-ДНК-примазу и ДНК-лигазы, ингибируя таким образом синтез ДНК. Кроме того, происходит частичное ингибирование РНК-полимеразы II и, как следствие, снижение синтеза белка.

Хотя некоторые аспекты механизма действия 2-фтор-ара-АТФ все еще остаются не выясненными, считается, что воздействие на ДНК, РНК и синтез белка способствует ингибированию роста клеток, а ингибирование синтеза ДНК является доминирующим фактором в этом процессе. Кроме того, исследования in vitro показали, что действие 2-фтор-ара-А ХЛЛ-лимфоциты вызывает масштабную фрагментацию ДНК и увеличивает долю погибших из-за апоптоз клеток.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры флударабина (2-фтор-ара-А) в плазме и моче

Фармакокинетика флударабина (2-фтор-ара-А) изучалась после введения путем быстрой болюсной инъекции, кратковременной инфузии и последующей непрерывной инфузии, а также после приема внутрь флударабина фосфата.

Не установлены какие-либо четкой корреляции между фармакокинетикой 2-фтор-ара-А и эффективностью лечения пациентов, больных раком, однако развитие нейтропении и изменения гематокрита указывают на зависимое от дозы подавление гемопоэза через цитотоксичность флударабина фосфата.

· Распределение и метаболизм

2-фтор-ара-АМФ являются водорастворимыми пролекарством флударабина (2-фтор-ара-А), которые быстро и количественно дефосфорилюються в организме человека до нуклеозида флударабина.

Другой метаболит, 2-фтор-ара-гипоксантин, который является основным метаболитом вещества у собак, наблюдался у людей только в незначительных количествах.

После 30-минутной инфузии однократной дозы 2-фтор-ара-АМФ, составляла 25 / мг / ^м2, ХЛЛ-пациентам среднее значение максимальной концентрации 2-фтор-ара-А в плазме составляло 3,5-3,7 мкм в конце инфузии. Соответствующие уровне 2-фтор-ара-А после пятой дозы продемонстрировали умеренную кумуляции со средним значением максимальных уровней 4,4-4,8 мкм в конце инфузии. Во время лечения за пятидневной схеме минимальный уровень 2-фтор-ара-А в плазме крови увеличивается примерно вдвое. Накопление 2Ф-ара-А после нескольких циклов лечения не происходит. Постмаксимальные уровни снижаются в течение трех фармакокинетических фаз с начальным периодом полувыведения составляет примерно 5 минут, промежуточным периодом полувыведения - 1-2 часа и конечным периодом полувыведения - около 20 часов.

Сравнение фармакокинетических данных 2Ф-ара-А, полученных при различных исследований, позволило определить среднюю скорость общего клиренса из плазмы, составляет 79 ± 40 мл/мин / м ² (2,2 ± 1,2 мл/мин / кг) и среднее значение объема распределения, составляет 83 ± 55 л / ^м2 (2,4 ± 1,6 л/кг).

Данные показывают высокую индивидуальную вариабельность. После внутривенного и перорального применения флударабина фосфата уровень 2-фтор-ара-А в плазме и площадь под кривой зависимости уровня в плазме от времени увеличиваются линейно вместе с дозой, тогда как период полувыведения, клиренс из плазмы и объемы распределения остаются постоянными независимо от дозы, что свидетельствует о линейном характере зависимости от дозы.

После приема внутрь флударабина фосфата максимальный уровень 2-фтор-ара-А в плазме составляет примерно 20-30% от внутривенного уровня в конце инфузии и сохраняется в течение 1-2 часов после применения. Средняя системная доступность 2Ф-ара-А находится в пределах от 50 до 60% после однократной и повторных доз и подобна после применения раствора или таблетки с немедленным высвобождением. После перорального применения 2-фтор-ара-АМФ во время еды наблюдалось незначительное увеличение (max) и удлинение времени достижения максимальной концентрации; конечный период полувыведения не изменился.

· Выведение

Вывод 2-фтор-ара-А из организма происходит преимущественно путем почечной экскреции.

40-60% введенной внутривенно дозы выводится с мочой. Результаты исследований соотношения массы у лабораторных животных с помощью ³ Н-2Ф-ара-АМФ указывают на полный вывод радиоактивно меченых веществ с мочой.

· Особые группы пациентов

У лиц с нарушением функции почек снижен общий клиренс в организме, что свидетельствует о необходимости уменьшения дозы. Результаты исследований белков плазмы in vitro не выявили отчетливой тенденции связывания 2Ф-ара-А с белками.

Фармакокинетические параметры флударабина трифосфата в клетке

2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкозных клеток, где он рефосфорилируется к монофосфата, а после этого - в ди- и трифосфата. Трифосфат 2-фтор-ара-АТФ является главным внутриклеточным метаболитом и единственным метаболитом, который, как известно, имеет цитотоксическую активность. Максимальная концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лимфоцитах больных хронический лимфолейкоз наблюдается примерно через 4:00 после введения препарата и составляет примерно 20 мкмоль при значительной интериндивидуальний вариации показателей. Концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лейкозных клетках выше максимальную концентрацию 2Ф-ара-А в плазме крови, что свидетельствует о накоплении препарата в клетках-мишенях. При инкубации лейкозных лимфоцитов in vitro была обнаружена линейная зависимость между внеклеточной экспозицией 2-фтор-ара-А (которая зависит от концентрации 2-фтор-ара-А и длительности инкубации) и внутриклеточной концентрацией 2-фтор-ара-АТФ. Период полувыведения 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляет 15-23 часа.

Показания

Лечение В-клеточного хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) у пациентов с достаточным резервом костного мозга.

Терапию первого ряда препаратом следует проводить только у пациентов с прогрессирующим заболеванием, стадии III / IV по Rai (стадия С по Binet), или у пациентов со стадиями I / II по Rai (стадия А / В с Binet) при наличии симптомов, повязкам связанных с заболеванием, или признаков прогрессирующего заболевания.

Противопоказания

─ Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из компонентов препарата.

─ Почечная недостаточность, когда клиренс креатинина

─ Декомпенсированная гемолитическая анемия.

─ Беременность и период кормления грудью.

Особые меры безопасности

Любые манипуляции с препаратом следует проводить беременным медицинским работникам.

Следует соблюдать соответствующие инструкции по использованию и утилизации цитотоксических лекарственных средств.

Во время приготовления и работы с раствором препарата следует быть чрезвычайно осторожными. Рекомендуется применять латексные перчатки и защитные очки во избежание попадания препарата на кожу в случае повреждения флакона или любого другого случайного пролития жидкости. В случае попадания раствора на кожу или слизистую оболочку эти места следует тщательно вымыть водой с мылом. Если препарат попал в глаза, надо тщательно промыть их большим количеством воды. Следует избегать попадания лекарственного средства в дыхательные пути.

Флакон с препаратом предназначен только для одноразового использования.

Любой неиспользованный препарат или его остатки, а также упаковку следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

В ходе клинических исследований при применении флударабина вместе с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) наблюдался очень высокий процент летальной легочной токсичности. Несмотря на это, не рекомендуется применять препарат в комбинации с пентостатином.

Терапевтическая эффективность флударабина может уменьшаться при применении дипиридамола и других ингибиторов поглощения аденозина.

Результаты клинических исследований и экспериментов in vitro продемонстрировали, что применение флударабина в сочетании с цитарабином может увеличить внутриклеточную концентрацию и внутриклеточную экспозицию Ara-CTP (активного метаболита цитарабина) в лейкозных клетках. Влияния на концентрацию Ara-CТР в плазме и скорость элиминации Ara-CТР не отмечали.

Особенности применения

С осторожностью.

Острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой и бактериальной этиологии, выраженное угнетение функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и / или гранулоцитопения) пациенты с иммунодефицитом, ослабленные пациенты, пациенты с почечной или печеночной недостаточностью, дети и пожилые пациенты (безопасность и эффективность не установлена).

· Миелосупрессия.

Сообщалось о миелосупрессии тяжелой степени, особенно анемия, тромбоцитопения и нейтропения, у пациентов, леченных препаратом. В I фазе исследования введения препарата взрослым пациентам с солидными опухолями среднее время достижения низкой количества гранулоцитов составил 13 дней (в пределах от 3 до 25 дней), а тромбоцитов - 16 дней (в пределах от 2 до 32 дней). Большинство пациентов имели гематологические нарушения в начале лечения, вследствие заболевания или в результате предыдущего лечения, повлекшее миелосупрессии.

Может наблюдаться кумулятивная миелосупрессия. Хотя миелосупрессия, вызванная химиотерапией, часто является обратимой, применение флударабина фосфата требует тщательного мониторинга гематологических показателей.

Флударабина фосфат является сильнодействующим противоопухолевым средством с потенциально возможными выраженными токсическими побочными реакциями. Пациентов, которые лечатся препаратом, необходимо тщательно обследовать для выявления признаков гематологической и негематологической токсичности. Для выявления развития анемии, нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется периодически осуществлять общий анализ периферической крови.

Сообщалось о нескольких случаях гипоплазии или аплазии костного мозга у взрослых пациентов, вызывало панцитопению, которая иногда приводила к летальному исходу. Продолжительность клинически значимых эпизодов цитопении в случаях, о которых сообщалось, составляла от 2 месяцев до 1 года. Данные эпизоды наблюдались как у пациентов, предварительно получавших лечение, так и у тех, кто раньше не лечился.

Как и при применении других цитотоксических препаратов, следует быть осторожным при рассмотрении вопроса о дальнейшем взятия образцов гемопоэтических стволовых клеток.

· Аутоиммунные явления.

Независимо от любых аутоиммунных процессов в анамнезе или результата реакции Кумбса сообщалось о возникновении опасных для жизни, иногда с летальным исходом, аутоиммунных явлений (см. Раздел «Побочные реакции») во время или после лечения. У большинства пациентов, у которых развилась гемолитическая анемия, после проведения пробы препаратом случился рецидив гемолитического процесса. Пациентам, которым применяли препарат, необходимо проводить тщательный мониторинг признаков гемолиза.

В случае выявления гемолиза рекомендуется прекратить лечение препаратом. Наиболее распространенными мерами лечения аутоиммунной гемолитической анемии является переливание крови (облученной (см. Ниже)) и применения адренокортикоидних препаратов.

· Нейротоксичность.

Влияние длительного применения флударабина на центральную нервную систему неизвестен. Однако в некоторых исследованиях пациенты переносили (выдерживали) рекомендованную дозу в течение относительно длительных периодов лечения (до 26 курсов терапии).

Пациентов следует тщательно обследовать для выявления признаков неврологических эффектов.

При применении высоких доз во время исследований с введением различных доз у пациентов с острым лейкозом введение препарата сопровождалось серьезными неврологическими эффектами, включая слепоту, кому, в т. Ч. С летальным исходом. Симптомы появлялись через 21-60 дней с момента введения последней дозы. Такое тяжелое токсическое поражение центральной нервной системы произошло у 36% пациентов, которым вводили внутривенно дозы примерно в четыре раза превышали дозу (96 мг / ^м2 / день в течение 5-7 дней), рекомендованную при ХЛЛ. У пациентов, которым вводили дозы, рекомендованные для лечения ХЛЛ, тяжелые токсические поражения центральной нервной системы случались редко (кома, судороги и тревожное возбуждение) или редко (спутанность сознания) (см. Раздел «Побочные реакции»).

Постмаркетинговый опыт применения препарата свидетельствует о случаях нейротоксичности, которые случались во время клинических исследований.

Синдром лизиса опухоли.

Сообщалось о синдроме лизиса опухоли в ХЛЛ-пациентов с большой массой опухоли. Поскольку применение препарата может вызвать такую реакцию уже на первой неделе лечения, необходимо принимать меры предосторожности при лечении пациентов с риском развития этого осложнения и в первую курса лечения таким пациентам можно рекомендовать госпитализацию.

· Реакция «трансплантат против хозяина».

Реакция «трансплантат против хозяина» (реакция перелитых иммунокомпетентных лимфоцитов на организм «хозяина») наблюдалась после переливания необлученной крови пациентам, которых лечат препаратом. Часто сообщалось о летальный исход этой реакции. Несмотря на это, с целью минимизации риска развития реакции «трансплантат против хозяина» пациентам, которые нуждаются в переливании крови и проходят или прошли лечение препаратом необходимо переливать только облученную кровь.

Рак кожи.

Сообщалось об ухудшении или внезапное обострение уже существующего рака кожи, а также о впервые обнаружен рак кожи у некоторых пациентов во время или после лечения флударабином.

Ослабленное состояние здоровья.

Пациентам с ослабленным состоянием здоровья необходимо назначать с осторожностью и после тщательной оценки соотношения риск / польза. Это особенно касается пациентов с серьезными нарушениями функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и / или гранулоцитопения), иммунодефицитом или оппортунистической инфекцией в анамнезе.

Нарушение функции почек.

Общий клиренс основного метаболита плазмы 2-Ф-ара-A из организма коррелирует с клиренсом креатинина, что свидетельствует о важности почечного пути экскреции для вывода данного соединения. У пациентов с нарушением функции почек наблюдался больший общее воздействие на организм (AUC 2-фтор-ара-A). Существует ограниченное количество клинических данных по пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина

Пациентам с почечной недостаточностью необходимо с осторожностью применять флударабин. Пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-70 мл/мин) дозу препарата следует уменьшить до 50% и осуществлять тщательный мониторинг состояния пациентов (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Лечение препаратом противопоказано, если клиренс креатинина

Пациенты пожилого возраста.

Поскольку данные по применению флударабина пациентам пожилого возраста (> 75 лет) ограничены, следует с осторожностью применять препарат этой категории пациентов.

У пациентов в возрасте от 65 лет следует измерять клиренс креатинина до начала лечения (см. Раздел «Способ применения и дозы» и подразделение «Нарушение функции почек» этого раздела).

Беременность.

Женщинам следует избегать беременности во время терапии флударабином (см. Разделы «Применение в период беременности или кормления грудью» и «Фармакологические свойства»).

Прививки.

Во время и после лечения следует избегать прививок живыми вакцинами.

Повторное лечение после начального лечения.

Следует избегать перехода от начальной терапии флударабином на лечение хлорамбуцилом при отсутствии ответа на терапию препаратом Флударабин-Белмед, поскольку большинство пациентов, которые были резистентными к лечению флударабином, продемонстрировали также резистентность к терапии хлорамбуцилом.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Репродуктивная функция

Женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать о потенциальном негативном влиянии препарата на плод.

Женщины и мужчины репродуктивного возраста должны обязательно применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после его прекращения.

Беременность

Препарат не следует применять в период беременности без веских оснований для такого лечения (например ситуациях, представляющих угрозу для жизни, отсутствие альтернативной безопасной терапии без снижения терапевтического эффекта, отсутствие возможности обойтись без лечения). Врач может рассматривать вопрос о применении данного препарата только в случае, если ожидаемая польза от такого лечения превышает потенциальный риск для плода.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает данный препарат или его метаболиты в грудное молоко у женщин.

Из-за возможности возникновения серьезных побочных реакций у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, данный препарат противопоказан кормящим грудью (см. Раздел «Противопоказания»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Препарат может снижать способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами, поскольку при его применении наблюдались такие побочные явления, как усталость, слабость, нарушение зрения, спутанность сознания, тревожное возбуждение и судороги.

Способ применения и дозы

Взрослые.

Рекомендуемая доза составляет 25 мг флударабина фосфата на 1 ^м2 площади поверхности тела, вводят ежедневно в течение 5 дней подряд каждые 28 дней. Содержание 1 флакона необходимо растворять в 2 мл воды для инъекций. 1 мл полученного раствора содержит 25 мг флударабина фосфата (см. Также «Способ применения» ниже).

Необходимую дозу раствора (рассчитана в соответствии с поверхности тела пациента) набрать в шприц. Для болюсного введения эту дозу затем разводить в 10 мл 0,9% натрия хлорида (9 мг/мл).

Альтернативно для инфузий необходимую дозу, набранную в шприц, можно разводить в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида (9 мг/мл) и вводить в течение примерно 30 мин.

Продолжительность лечения зависит от переносимости препарата и эффективности лечения.

Пациентам с ХЛЛ препарат следует применять до достижения максимального ответа на лечение (полная или частичная ремиссия, которая обычно достигается через 6 циклов), и после этого нужно прекратить применение препарата.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

При применении флударабина пациентам с почечной недостаточностью дозу следует корректировать. Если клиренс креатинина находится в пределах 30-70 мл/мин, дозу препарата следует уменьшить до 50% и для оценки токсичности необходимо проводить тщательный мониторинг гематологических показателей (см. Раздел «Особенности применения»).

Лечение препаратом противопоказано, если клиренс креатинина

Пациенты с нарушением функции печени

Нет никаких данных относительно применения препарата пациентам с нарушением функции печени, поэтому следует с осторожностью применять препарат этой группе пациентов.

Пациенты пожилого возраста

Поскольку данные по применению препарата пациентам пожилого возраста (> 75 лет) ограничены, следует с осторожностью применять препарат этой категории пациентов.

У пациентов в возрасте от 65 лет следует измерять клиренс креатинина (см. Раздел «Особенности применения», подраздел «Пациенты с нарушением функции почек»).

Способ применения и дозы

Назначает флударабин квалифицированный врач, имеющий опыт проведения противоопухолевой терапии.

Рекомендуется применять препарат только внутривенно.

Ни о каких случаи, которые привели к тяжелым местных побочных реакций при применении препарата паравенозные, не сообщалось, однако необходимо предотвращать случайном паравенозные введению препарата.

Растворения

Препарат необходимо подготовить для парентерального применения путем асептического добавления стерильной воды для инъекций. После растворения в 2 мл стерильной воды для инъекций порошок должен полностью раствориться за 15 секунд или быстрее. 1 мл готового раствора содержит 25 мг флударабина фосфата, 25 мг маннитола, а также натрия гидроксид (для регулирования рН до 7,7). Значение рН для готового препарата может колебаться от 7,2 до 8,2.

Разведение

Необходимую дозу (рассчитывать в соответствии с поверхности тела пациента) набирать в шприц.

Для болюсного введения эту дозу затем разводить в 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида (9 мг/мл). Альтернативно для инфузии необходимую дозу можно развести в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида (9 мг/мл) и вводить в течение примерно 30 мин.

В ходе исследований препарат разводили в 100 мл или 125 мл 5% раствора глюкозы или 0,9% натрия хлорида (9 мг/мл).

С микробиологической точки зрения препарат следует использовать сразу же после разведения. Если препарат не используется немедленно после разведения, ответственность за условия и время хранения препарата перед его применением несет пользователь. Время хранения разведенного препарата не должен превышать 24 ч при температуре от 2 до 8 °C или 8:00 при комнатной температуре.

Проверка перед применением

Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. Следует визуально проверить раствор перед применением.

Применять только раствор, который является прозрачным и бесцветным и не содержит инородные частицы.

Не использовать, если контейнер поврежден.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены. Таким образом, препарат Флударабин-Белмед не следует применять детям.

Передозировка

Применение больших доз препарата сопровождались необратимым токсическим поражением центральной нервной системы, вызывало замедленную слепоту, кому, в т. Ч. С летальным исходом. Большие дозы могут также приводить к появлению тяжелой тромбоцитопении и нейтропении, обусловленных поражением костного мозга.

Специфический антидот при передозировке препарата неизвестен. Лечение заключается в прекращении приема препарата и осуществлении поддерживающей терапии.

Побочные реакции

Учитывая опыт применения флударабина распространенными побочными эффектами являются миелосупрессия (нейтропения, тромбоцитопения и анемия), инфекционные заболевания, включая пневмонию, кашель, лихорадка, утомляемость, слабость, тошнота, рвота и диарея. Другими побочными реакциями, о которых часто сообщалось, является простуда, отеки, недомогание, периферическая невропатия, нарушения зрения, анорексия, мукозит, стоматит и высыпания на коже. У пациентов, которых лечили препаратом, бывали случаи серьезных оппортунистических инфекций. Сообщалось о летальных последствиях развития серьезных побочных реакций.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2 °C до 8 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 50 мг флударабина фосфата в флаконе. По 1 флакону в картонной пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

РУП «Белмедпрепараты».

Адрес

220007, Республика Беларусь, г. Минск, ул. Фабрициуса, 30.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины