КЛАРИТРОМИЦИН-МБ

Состав

Действующее вещество: кларитромицин;

1 флакон содержит кларитромицина 500 мг

Вспомогательные вещества: кислота лактобионова, натрия гидроксид.

Лекарственная форма

Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противомикробные средства для системного применения. Макролиды. Код АТХ J01F A09.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Кларитромицин - полусинтетический антибиотик группы макролидов.

Микробиология

Антибактериальное действие кларитромицина определяется его связыванием с 5OS-рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и угнетением биосинтеза белка. Препарат проявляет высокую эффективность in vitro против широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе госпитальных штаммов. Минимальные подавляющие концентрации (МПК) кларитромицина обычно в два раза ниже МПК эритромицина.

Кларитромицин in vitro высокоэффективный относительно Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumoniae. Действует бактерицидно Helicobacter pylori, активность кларитромицина выше при нейтральном pH, чем при кислом pH. In vitro и in vivo данные свидетельствуют о высокой эффективности кларитромицина по клинически значимых штаммов микобактерий. Исследования in vitro показали, что штаммы Enterobacteriaceae и Pseudomonas, как и грамотрицательные бактерии, не продуцирующие лактозу, не чувствительны к кларитромицину.

Кларитромицин активен in vitro и в клинической практике в отношении большинства штаммов таких микроорганизмов.

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhаlis, Neisseria gonorrhоeae, Legionella pneumophila.

Другие микроорганизмы: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).

Микобактерии: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium сomplex (MAC), которые включают Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

Бета-лактамазы микроорганизмов не влияют на эффективность кларитромицина.

Большинство метицилин- и оксацилинрезистентних штаммов стафилококков нечувствительны к кларитромицину.

Helicobacter: Helicobacter pylori.

Кларитромицин активен in vitro в отношении большинства штаммов нижеуказанных микроорганизмов, однако клиническая значимость этих данных неизвестна, эффективность и безопасность его применения в контролируемых клинических исследованиях не установлены.

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae, Streptococci (группы C, F, G), Viridans group streptococci.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Анаэробные грамположительные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bacteroides melaninogenicus.

Спирохеты: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Кампилобактерии: Campylobacter jejuni.

Кларитромицин оказывает бактерицидное действие против нескольких штаммов бактерий: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. pylori и Campylobacter spp.

Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный 14-гидроксикларитромицин (14-ОН-кларитромицин). Для большинства микроорганизмов микробиологическая активность метаболита равна или в 1-2 раза слабее материнскую субстанцию, за исключением Haemophilus influenzae, против которого эффективность метаболита в 2 раза выше. В условиях in vitro и in vivo материнская субстанция и ее основной метаболит проявляют или аддитивный или синергический эффект против Haemophilus influenzae, в зависимости от штамма микроорганизма.

Тесты на чувствительность

Количественные методы, требующие измерения диаметра зоны, дают наиболее точные оценки чувствительности бактерий к противомикробным препаратам. В одной из рекомендованных процедур для тестирования чувствительности используют диски, импрегнированной 15 мкг кларитромицина (диффузный тест Кирби-Бауэра) при интерпретации соотносят диаметр зоны подавления этого диска со значениями МПК для кларитромицина. МПК определяется методом разведения в бульоне или агаре.

При проведении этих процедур заключение лаборатории о чувствительности указывает на то, что инфицирующая микроорганизм, скорее всего, ответит на терапию. Заключение «резистентный» указывает на то, что инфицирующая микроорганизм, скорее всего, не ответит на терапию. Заключение «промежуточная чувствительность» говорит о том, что терапевтический эффект данного препарата может быть сомнительным или микроорганизм будет чувствительным, если использовать более высокие дозы (о промежуточной чувствительность говорят также как о умеренную чувствительность).

Необходимо принимать во внимание специфические для страны или региона сведения о абсолютных границ диапазона чувствительности, резистентности и промежуточной чувствительности.

Фармакокинетика

Распределение, биотрансформация и выведение

Здоровые добровольцы

Максимальная концентрация (max) кларитромицина составляет от 5,16 мкг/мл до9,40 мкг/мл после инфузии 500 мг и 1000 мг кларитромицина в течение 1:00 соответственно. С max 14-ОН-кларитромицина составляет от 0,66 мкг/мл после инфузии 500 мг до 1,06 мкг/мл после введения 1000 мг кларитромицина в течение 1:00. Конечный период полувыведения кларитромицина из плазмы крови зависит от дозы и составляет от 3,8 часа до 4,5 часа после введения доз 500 мг и 1000 мг в течение 1:00 соответственно. Период полувыведения 14-ОН-кларитромицина из плазмы крови демонстрирует умеренное дозозависимое увеличение при повышении доз и составляет от 7,3 часа до 9,3 часа после введения доз 500 мг и 1000 мг в течение 1:00 соответственно. Значение площади под кривой «концентрация - время» (AUC) кларитромицина с увеличением дозы увеличивались непропорционально, то есть наблюдалась нелинейная зависимость значений AUC от 22,29 ч • мкг/мл до 53,26 ч • мкг/мл после введения доз 500 мг и 1000 мг в течение 1:00 соответственно. Значение AUC 14-ОН-кларитромицина находились в пределах от 8,16 ч • мкг/мл до 14,76 ч • мкг/мл после введения доз 500 мг и 1000 мг в течение 1:00 соответственно.

При многократном введении (с 12-часовым интервалом) максимальная концентрация равновесного состояния кларитромицина увеличивается с 5,5 мкг/мл после инфузии в дозе 500 мг до 8,6 мкг/мл после инфузии в дозе 750 мг. Видимый конечный период полувыведения составляет 5,3 часа и 4,8 часа после инфузии доз 500 мг и 750 мг в течение 1:00 соответственно. С max равновесного состояния 14-ОН-кларитромицина увеличивается с 1,02 мкг/мл после инфузии в дозе 500 мг до 1,37 мкг/мл после инфузии в дозе 750 мг. Конечные период полувыведения этого метаболита составляют 7,9 часа и 5,4 часа после инфузии доз 500 мг и 750 мг соответственно. Зависимости от дозы не было обнаружено.

Пациенты

Кларитромицин и его основной активный 14-ОН-метаболит хорошо распределяются по всем тканям и жидких средах организма. Концентрация в тканях, как правило, в несколько раз выше, чем в сыворотке крови. Наибольшая концентрация регистрировалась в печени и легких. Ниже приведены примеры значений концентрации в тканях и в сыворотке крови.

Показания

Лечение инфекций, вызванных чувствительными к кларитромицину микроорганизмами, при необходимости применения парентеральной терапии:

Инфекции верхних дыхательных путей. Инфекции нижних дыхательных путей (см. «Особенности применения» и «Фармакологические свойства. Фармакологические» по тестированию на чувствительность). Инфекции кожи и мягких тканей (см. «Особенности применения» и «Фармакологические свойства. Фармакологические» по тестированию на чувствительность). Диссеминированные или локализованные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare, локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum или Mycobacterium kansasii, в частности у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к макролидных антибиотиков или к любым вспомогательным компонентам препарата (см. Раздел «Состав»).

Одновременное применение кларитромицина и любого из следующих препаратов: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин (это может привести к удлинению интервала QT и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и torsades de pointes), алкалоиды спорыньи, например эрготамин, дигидроэрготамин (это может привести к ерготоксичности), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), что в значительной степени метаболизируются CYP3A4 (ловастатин или симвастатин) - за повышенного риска возникновения миопатии, включая рабдомиолиз (см. «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

Одновременное применение кларитромицина и приема мидазолама (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Врожденное или установлено приобретенное удлинение интервала QT или желудочковые аритмии сердца в анамнезе, включая torsades de pointes (см. «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гипокалиемия (риск удлинения интервала QT).

Тяжелая печеночная недостаточность и сопутствующая почечная недостаточность.

Одновременное применение кларитромицина (и других сильных ингибиторов CYP3A4) с колхицином (см. «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение кларитромицина с тикагрелором или ранолазин.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Кларитромицин не взаимодействует с оральными контрацептивами.

Применение нижеприведенных препаратов строго противопоказано из-за возможного развития тяжелых последствий взаимодействия.

Цизаприд, пимозид, астемизол, терфенадин

Сообщалось о повышении уровней цизаприда в плазме крови у пациентов, получавших кларитромицин и цизаприд одновременно. Это может привести к удлинению интервала QT и появления аритмий, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и torsades de pointes. Подобные эффекты отмечались у пациентов, принимавших кларитромицин и пимозид одновременно (см. «Противопоказания»).

Сообщалось о способности макролидов изменять метаболизм терфенадина, приводя к повышению уровня терфенадина в сыворотке крови, что иногда ассоциировалось с аритмиями, такими как удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и torsades de pointes (см. «Противопоказания»). В ходе исследования у 14 добровольцев при одновременном применении кларитромицина и терфенадина наблюдалось повышение уровня кислотного метаболита терфенадина в 2-3 раза и удлинение интервала QT, которое привело к какому-то клинически видимого эффекта. Подобные эффекты отмечались и при одновременном применении астемизола и других макролидов.

Алкалоиды спорыньи

Постмаркетинговые сообщения свидетельствуют, что одновременное применение кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина ассоциировалось с появлением признаков острого эрготизма, что характеризовалось вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Одновременное назначение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано (см. «Противопоказания»).

Пероральный мидазолам

При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 7 раз после перорального применения мидазолама. Одновременное применение перорального мидазолама и кларитромицина противопоказано (см. «Противопоказания»).

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Одновременное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. «Противопоказания»), поскольку эти статины в значительной степени метаболизируются CYP3A4 и одновременное применение с кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, что, в свою очередь, повышает риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при одновременном применении кларитромицина и этих статинов. Если лечение кларитромицином невозможно избежать, терапию ловастатином или симвастатином необходимо прекратить во время курса лечения.

Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. В ситуациях, когда одновременного применения кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Возможно применение статина, который не зависит от метаболизма CYP3A (например флувастатина). Необходим мониторинг состояния пациентов по выявлению признаков и симптомов миопатии.

Влияние других лекарственных средств на кларитромицин.

Лекарственные средства, являющиеся индукторами CYP3A (например рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтической уровней кларитромицина и снижение его эффективности. Кроме того, может потребоваться мониторинг плазменных уровней индуктора CYP3A, которые могут быть повышены путем ингибирования CYP3A кларитромицином (см. Также инструкцию по применению соответствующего индуктора CYP3A4). Одновременное применение рифабутина и кларитромицина приводило к повышению уровней рифабутина и снижение уровней кларитромицина в сыворотке крови с одновременным повышением риска развития увеита.

Влияние нижеуказанных лекарственных средств на концентрацию кларитромицина в крови известно или предполагается, поэтому может потребоваться изменение дозы кларитромицина или применения альтернативной терапии.

Эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин

Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин, могут ускорять метаболизм кларитромицина, уменьшая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-ОН-кларитромицина - микробиологически активного метаболита. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина разная относительно различных бактерий, ожидаемый терапевтический эффект может быть не достигнут из-за одновременного применения кларитромицина и индукторов ферментов цитохрома Р450.

Этравирин

Действие кларитромицина ослаблялась этравирин; однако концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина повышались. Поскольку 14-ОН-кларитромицин имеет сниженную активность против Mycobacterium avium complex (MAC), общая активность против этого патогена может быть изменена. Поэтому для лечения МАС следует рассмотреть применение альтернативных кларитромицина лекарственных средств.

Флуконазол

Одновременное применение флуконазола 200 мг в сутки и кларитромицина 500 мг 2 раза в сутки в 21 здоровых добровольцев приводило к повышению равновесной Cmin кларитромицина на 33% и AUC - на 18%. Равновесные концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина значительно не изменялись при одновременном применении флуконазола. Изменение дозы кларитромицина не требуется.

Ритонавир

Фармакокинетические исследования показало, что одновременное применение ритонавира 200 мг каждые 8:00 и кларитромицина 500 мг каждые 12:00 приводило к значительному подавлению метаболизма кларитромицина. Cmax кларитромицина повышалась на 31%, Cmin- на 182% и AUC - на 77% при одновременном применении ритонавира. Отмечалось полное угнетение образования 14-ОН-кларитромицина. Через широкий терапевтический диапазон уменьшения дозы кларитромицина пациентам с нормальной функцией почек не требуется. Пациентам с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы: для пациентов с CLCR 30-60 мл/мин дозу кларитромицина необходимо снизить на 50%, для пациентов с CLCR

Такие же корректировки дозы следует проводить пациентам с нарушением функции почек при применении ритонавира как фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами протеазы ВИЧ, включая атазанавир и саквинавир (см. Ниже «Двусторонне направлены лекарственные взаимодействия»).

Влияние кларитромицина на другие лекарственные средства.

Антиаритмические средства

Существуют постмаркетинговые сообщения о развитии torsades de pointes при одновременном применении кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить ЭКГ-мониторинг для своевременного выявления удлинения интервала QT при одновременном применении кларитромицина с этими препаратами. Во время терапии кларитромицином следует следить за концентрациями этих препаратов в сыворотке крови.

Во время постмаркетингового применения сообщалось о гипогликемию при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида, поэтому необходим мониторинг уровня глюкозы крови при одновременном применении этих средств.

Пероральные гипогликемические средства / инсулин

При одновременном применении с определенными гипогликемическими средствами, такими как натеглинид и репаглинид, кларитромицин может ингибировать фермент СYP3A, что может вызвать гипогликемию. Рекомендуемый тщательный мониторинг уровня глюкозы.

CYP3A-связанные взаимодействия |

Одновременное применение кларитромицина, известного как ингибитор фермента CYP3A, и препарата, главным образом метаболизируется CYP3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический эффект и побочные эффекты. Следует соблюдать осторожность при применении кларитромицина пациентам, которые получают терапию лекарственными средствами - субстратами CYP3A, особенно если CYP3A-субстрат имеет узкий терапевтический диапазон (например карбамазепин) и / или экстенсивно метаболизируется этим энзимом. Может потребоваться изменение дозы и, по возможности, тщательный мониторинг сывороточных концентраций лекарственного средства, главным образом метаболизируется CYP3A у пациентов, одновременно принимающих кларитромицин.

Известно (или предполагается), что такие лекарственные препараты или группы препаратов метаболизируются одним и тем же CYP3A-изоферментом: альпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (например варфарин), атипичные антипсихотические средства (например кветиапин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин, - но этот список не является полным. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, метаболизирующихся другими изоферментами системы цитохрома Р450.

Омепразол

Кларитромицин (500 мг каждые 8:00) применяли в комбинации с омепразолом (40 мг в сутки) взрослым здоровым добровольцам. Равновесные концентрации омепразола в плазме крови повышались (Cmax, AUC0-24 и t1 / 2 повышались на 30%, 89% и 34% соответственно) при одновременном применении кларитромицина. При применении только омепразола среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 часов составил 5,2, при одновременном применении омепразола с кларитромицином - 5,7.

Силденафил, тадалафил и варденафил

Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется (по крайней мере частично) с участием CYP3A, а CYP3A может ингибироваться одновременно принятым кларитромицином. Одновременный прием кларитромицина с сильденафилом, тадалафилом или варденафилом может приводить к увеличению экспозиции ингибитора фосфодиэстеразы, поэтому следует рассматривать вопрос о снижении дозы силденафила, тадалафила или варденафила.

Теофиллин, карбамазепин

Результаты клинических исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое (p≤0,05) увеличение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их одновременном применении с кларитромицином.

Тольтеродин

Тольтеродин главным образом метаболизируется 2D6-изоформ цитохрома Р450 (CYP2D6). Однако в популяции пациентов без CYP2D6 метаболизм происходит через CYP3A. В этой популяции подавления CYP3A приводит к значительному повышению плазменных концентраций тольтеродина. Для таких пациентов снижение дозы толтеродинуу может потребоваться в случае его применения с ингибиторами CYP3A, такими как кларитромицин.

Триазолбензодиазепины (например альпразолам, мидазолам, триазолам)

При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 2,7 раза после введения мидазолама. При применении мидазолама с кларитромицином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента для своевременного корректирования дозы. При оромукозному пути введения мидазолама, при котором пресистемной элиминации препарата может исключаться, вероятно, будет наблюдаться взаимодействие вроде той, что наблюдается при внутривенном введении мидазолама, а не при пероральном. Следует соблюдать таких же мер предосторожности при применении других бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A, включая триазолам и альпразолам. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с кларитромицином маловероятно.

Есть постмаркетинговые сообщение о медикаментозном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны центральной нервной системы (ЦНС), таких как сонливость и спутанность сознания, при одновременном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать за пациентом, учитывая возможность увеличения фармакологических эффектов со стороны ЦНС.

Другие виды взаимодействий

Колхицин

Колхицин является субстратом CYP3A и ефлюксного переносчика - P-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды могут угнетать CYP3A и Pgp. При одновременном применении кларитромицина и колхицина угнетение Pgp и / или CYP3A кларитромицином может привести к повышению экспозиции колхицина. Одновременное применение кларитромицина и колхицина противопоказано (см. «Противопоказания», «Особенности применения»).

Дигоксин

Дигоксин считается субстратом ефлюксного переносчика - P-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин может подавлять Pgp. При одновременном применении кларитромицина и дигоксина подавления Pgp кларитромицином может привести к повышению экспозиции дигоксина. При постмаркетинговом наблюдении сообщали о повышении концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов, принимавших кларитромицин одновременно с дигоксином. У некоторых пациентов развились признаки дигиталисной токсичности, в том числе потенциально летальные аритмии. Следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови у пациентов при одновременном применении с кларитромицином.

Зидовудин

Одновременное пероральное применение таблеток кларитромицина и зидовудина в ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов может вызвать снижение равновесных концентраций зидовудина в сыворотке крови. Кларитромицин способен препятствовать абсорбции приема зидовудина при одновременном приеме, но этого во многом можно избежать путем соблюдения 4-часового интервала между приемами кларитромицина и зидовудина. О таком взаимодействии при применении суспензии кларитромицина и зидовудина или дидеоксиинозину у ВИЧ-инфицированных детей не сообщали. Такое взаимодействие маловероятно в случае применения кларитромицина в виде внутривенной инфузии.

Фенитоин и вальпроат

Были спонтанные или опубликованы сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые не считаются метаболизируются CYP3A (например фенитоин и вальпроат). Рекомендуется определение уровней этих лекарственных средств в сыворотке крови при одновременном назначении их с кларитромицином. Сообщалось о повышении их уровней в сыворотке крови.

Двусторонне направленные лекарственные взаимодействия

Атазанавир

Одновременное применение кларитромицина (500 мг дважды в сутки) с атазанавиром (400 мг 1 раз в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению экспозиции кларитромицина в 2 раза и уменьшение экспозиции 14-ОН-кларитромицина на 70% с увеличением AUC атазанавира на 28%. Поскольку кларитромицин имеет широкий терапевтический диапазон, нет необходимости снижать дозу пациентам с нормальной функцией почек. Дозу кларитромицина необходимо снизить на 50% для пациентов с клиренсом креатинина 30-60 мл/мин и на 75% для пациентов с клиренсом креатинина

Блокаторы кальциевых каналов

Из-за риска артериальной гипотензии с осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, которые метаболизируются CYP3A4 (например с верапамилом, амлодипином, дилтиазем). При взаимодействии могут повышаться концентрации в плазме как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, получавших кларитромицин и верапамил одновременно наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмии и лактоацидоз.

Итраконазол

Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, в связи с чем кларитромицин может повышать уровни итраконазола в плазме крови и наоборот. В случае применения итраконазола одновременно с кларитромицином пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков или симптомов усиленного или пролонгированного фармакологического эффекта.

Саквинавир

Одновременное применение кларитромицина (500 мг дважды в сутки) и саквинавира (мягкие желатиновые капсулы, 1200 мг три раза в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, в 12 здоровых добровольцев приводило к увеличению AUC равновесного состояния и Сmax саквинавира на 177% и 187% по сравнению с теми же показателями, которые наблюдались при применении только саквинавира. При этом AUC и Сmax кларитромицина увеличивались примерно на 40% по сравнению с применением только кларитромицина. Нет необходимости в корректировке доз, если оба лекарственные средства применять одновременно в течение ограниченного промежутка времени в исследованных дозах / лекарственных формах. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением мягких желатиновых капсул могут не соответствовать эффектам, которые наблюдаются при применении саквинавира в форме твердых желатиновых капсул. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением только саквинавира могут не соответствовать эффектам, которые наблюдаются при терапии саквинавиром / ритонавиром. Когда саквинавир применять вместе с ритонавиром, необходимо учитывать возможные эффекты ритонавира на кларитромицин (см. Выше).

Особенности применения

Кларитромицин не следует назначать беременным женщинам без тщательной оценки соотношения польза / риск, особенно в I триместре беременности.

Длительное применение кларитромицина, как и других антибиотиков, может вызвать чрезмерный рост нечувствительных бактерий и грибов. При возникновении суперинфекции следует начать соответствующую терапию.

Кларитромицин выводится в основном через печень. Поэтому следует быть осторожным при применении препарата пациентам с нарушением функции печени. Также следует с осторожностью применять пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции почек.

С осторожностью следует применять препарат пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

При применении кларитромицина сообщали о нарушениях функции печени, включая повышенный уровень печеночных ферментов, и о гепатоцеллюлярный и / или холестатический гепатит с желтухой или без нее. Это нарушение функции печени может быть тяжелой степени и является обычно обратимым. В некоторых случаях сообщали о печеночную недостаточность с летальным исходом, которая в основном была ассоциирована с серьезными основными заболеваниями и / или сопутствующим медикаментозным лечением. Необходимо немедленно прекратить применение кларитромицина при возникновении таких признаков и симптомов гепатита как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или чувствительность в области живота.

О развитии псевдомембранозного колита от умеренной степени тяжести до угрожающего жизни, сообщали при применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе макролидов. О развитии диареи, вызванной Clostridium difficile (CDAD), от легкой степени тяжести до колита с летальным исходом, сообщали при применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе кларитромицина. Терапия антибактериальными препаратами нарушает нормальную микрофлору кишечника, что может привести к чрезмерному росту Clostridium difficile. Следует всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной Clostridium difficile, у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Необходимо тщательно собрать анамнез, поскольку о развитии диареи, вызванной Clostridium difficile, сообщалось через 2 месяца после применения антибактериальных препаратов. В случае возникновения псевдомембранозного колита необходимо прекратить лечение кларитромицином независимо от показаний. Необходимо провести микробиологическое тестирование и начать адекватное лечение. Следует избегать препаратов, ингибирующих перистальтику.

Колхицин

Сообщалось о развитии колхициновои токсичности (в том числе с летальным исходом) при одновременном применении кларитромицина и колхицина, особенно у пациентов пожилого возраста, в том числе на фоне почечной недостаточности (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение кларитромицина с колхицином противопоказано (см. «Противопоказания»).

С осторожностью следует применять одновременно кларитромицин и Триазолбензодиазепины, такие как триазолам, внутривенный или оромукозний мидазолам (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Удлинение интервала QT

Удлинение сердечной реполяризации и интервала QT, что свидетельствует о риске развития сердечной аритмии и torsades de pointes, наблюдалось при лечении макролидами, включая кларитромицин (см. «Побочные реакции»). Так что нижеприведенные ситуации могут привести к повышенному риску желудочковых аритмий (включая torsades de pointes), кларитромицин следует с осторожностью применять таким группам пациентов:

· С ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или клинически значимой брадикардией;

· С нарушениями электролитного баланса, такими как гипомагниемия; кларитромицин нельзя применять пациентам с гипокалиемией (см. «Противопоказания»);

· Одновременно принимают другие препараты, которые ассоциируются с удлинением интервала QT (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение кларитромицина с астемизолом, цизапридом, пимозидом и терфенадином противопоказано (см. «Противопоказания»).

Кларитромицин нельзя применять пациентам с врожденным или установленным приобретенным удлинением интервала QT, или с желудочковой аритмией в анамнезе (см. «Противопоказания»).

Пневмония

Учитывая то, что развивается резистентность Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицина для лечения внебольничной пневмонии. В случае госпитальной пневмонии кларитромицин нужно применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками.

Инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести

Данные инфекции чаще всего вызваны микроорганизмами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, каждый из которых может быть резистентным к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. Если невозможно применить бета-лактамные антибиотики (например, при аллергии), как препараты первого выбора можно применять другие антибиотики, например клиндамицин. В настоящее время макролиды играют роль только в лечении некоторых инфекций кожи и мягких тканей, например инфекций, вызванных Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris, рожистого воспаления, и в ситуациях, когда нельзя применять пенициллины.

В случае развития тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, кожные побочные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS), болезнь Геноха-Геноха, терапию кларитромицином следует немедленно прекратить и сразу же начать соответствующее лечение.

Кларитромицин следует применять с осторожностью при одновременном назначении с индукторами фермента цитохрома СYP3A4 (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует обратить внимание на возможную перекрестную резистентность между кларитромицином и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Одновременное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. «Противопоказания»). Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при одновременном применении кларитромицина и статинов. Необходим мониторинг состояния пациентов для выявления возможных признаков и симптомов миопатии. В ситуациях, когда одновременного применения кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Возможно применение статина, который не зависит от метаболизма CYP3A (например флувастатина) (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пероральные гипогликемические средства / инсулин

Одновременное применение кларитромицина и пероральных противодиабетических средств (таких как производные сульфонилмочевины) и / или инсулина может вызвать выраженную гипогликемию. Рекомендуемый тщательный мониторинг уровня глюкозы.

Пероральные антикоагулянты

При одновременном применении кларитромицина с варфарином существует риск возникновения серьезного кровотечения, повышения показателя МЧС (международное нормализованное отношение) и ПВ. Пока пациенты получают одновременно кларитромицин и пероральные антикоагулянты, нужно часто контролировать показатель МЧС и протромбиновое время.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Безопасность применения кларитромицина-МБ для введения в период беременности и кормления грудью не установлена. Применение препарата в период беременности не рекомендуется без тщательной оценки соотношения польза / риск. КЛАРИТРОМИЦИН-МБ проникает в грудное молоко.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Данные о влиянии отсутствуют. Однако следует принимать во внимание возможное возникновение побочных реакций со стороны нервной системы, таких как судороги, головокружение, галлюцинации, спутанность сознания, дезориентация и т. п., может повлиять на скорость психомоторных реакций.

Способ применения и дозы

Для взрослых пациентов средняя доза составляет 500 мг 2 раза в сутки с интервалом 12:00 в виде внутривенной длительной (в течение 60 минут) инфузии после разведения препарата в необходимом инфузионном растворе.

Дозировка для детей от 12 лет такое же, как и для взрослых.

КЛАРИТРОМИЦИН-МБ не применять для болюсного или внутримышечного введения.

Применение пациентам с микобактериальной инфекцией.

Больным с локализованными и диссеминированные микобактериальные инфекциями, вызванных Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium kansasii, рекомендуемая доза кларитромицина для взрослых составляет 1 г в сутки, разделенная на две равные части.

Лечение продолжать в течение 2-5 дней в зависимости от тяжести состояния больного, а затем по возможности переходить на прием препарата для перорального применения.

Применение пациентам с почечной недостаточностью пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) дозу кларитромицина следует снизить до половины обычной рекомендованной дозы.

Приготовление инфузионных растворов.

1. Подготовить начальный раствор кларитромицин-МБ для внутривенного введения, добавляя 10 мл стерильной воды для инъекций во флакон с 500 мг кларитромицина. Применять только стерильную воду для инъекций, поскольку другие растворители могут вызвать образование осадка. Не использовать растворители, содержащие консерванты или неорганические соли. Примечание: при разведении, как описано выше, раствор содержит эффективный антимикробный консервант; каждый мл раствора содержит 50 мг кларитромицина.

Химическая и физическая стабильность сохраняется в течение 48 часов при хранении при температуре 5 °C и 24 часа - при температуре 25 °C. С микробиологической точки зрения разведенный препарат следует немедленно применять. Если его не будет немедленно применены, следует обеспечить его хранение в асептических условиях, обычно не более 24 часов при температуре от 2 до 8 °C, кроме случаев, когда разведения произошло в контролируемых и валидизированных асептических условиях (ответственность за время и условия хранения несет пользователь ).

2. Перед введением начальный раствор кларитромицин-МБ (500 мг в 10 мл воды для инъекций) следует развести минимум в 250 мл одного из таких растворителей: 5% раствор глюкозы в лактатном растворе Рингера, 5% раствор глюкозы, лактатный раствор Рингера, 5% раствор глюкозы в 0,3% растворе натрия хлорида, Нормосол-М в 5% растворе глюкозы, Нормосол-R в 5% растворе глюкозы, 5% раствор глюкозы в 0,45% растворе натрия хлорида и 0,9% раствор натрия хлорида.

Химическая и физическая стабильность сохраняется в течение 48 часов при хранении при температуре 5 °C и 6:00 - при температуре 25 °C. С микробиологической точки зрения, приготовленный раствор следует немедленно использовать. Если раствор не будет использован немедленно, следует обеспечить его хранение в асептических условиях, обычно не более 24 часов при температуре от 2 до 8 °C, кроме случаев, когда разведения произошло в контролируемых и валидизированных асептических условиях (ответственность за время и условия хранения несет пользователь ).

Никакие лекарства или реагенты нельзя добавлять к инфузионных растворов кларитромицин-МБ, пока не будет определено их влияние на химическую и физическую стабильность раствора антибиотика.

Дети.

Данных относительно рекомендаций по режиму дозирования для внутривенного применения кларитромицина детям до 12-ти лет недостаточно, поэтому применение данной лекарственной формы детям этой возрастной группы не рекомендуется.

Дозировка для детей от 12 лет такое же, как и для взрослых.

Передозировка

В случае передозировки следует прекратить применение кларитромицина и начать соответствующее симптоматическое лечение.

Существующие сообщения указывают на то, что передозировка кларитромицином при приеме внутрь может вызвать появление симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта. У одного пациента с биполярным психозом в анамнезе, принявший 8 г кларитромицина, развились изменения умственного состояния, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия. Побочные реакции, сопровождающие передозировки, следует лечить с помощью элиминационных мероприятий и симптоматической терапии. Как и в случае с другими макролидами, маловероятно, что гемодиализ или перитонеальный диализ существенно влияют на содержание кларитромицина в сыворотке крови.

Побочные реакции

Частыми и распространенными побочными реакциями при лечении кларитромицином взрослых и детей является боль в животе, диарея, тошнота, рвота и извращение вкуса. Эти побочные реакции обычно незначительно выражены и согласуются с известным профилем безопасности макролидных антибиотиков. Во время клинических исследований не было выявлено существенных различий в частоте этих побочных реакций со стороны пищеварительной системы между группами пациентов, у которых имелись или отсутствуют микобактериальные инфекции.

Ниже приведены побочные реакции, возникшие во время клинических исследований и при постмаркетинговом применении различных лекарственных форм и дозировок кларитромицина, в том числе порошка лиофилизированного. Побочные реакции, по крайней мере быть связано с кларитромицином, распределены по системам органов и по частоте возникновения: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100 до ˂1 / 10), нечасто (≥1 / 1000 до ˂1 / 100) и частота неизвестна * (побочные реакции с постмаркетингового наблюдения; частоту определить невозможно из имеющихся данных). В рамках каждой группы побочные реакции указаны в порядке уменьшения тяжести проявлений, если тяжесть удалось оценить.

Инфекции и инвазии: нечасто - целлюлит ^1, кандидоз, гастроэнтерит ^2, инфекция ^3, вагинальная инфекция; частота неизвестна - псевдомембранозный колит, рожистое воспаление.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - лейкопения, нейтропения ^4, тромбоцитемия ^3, эозинофилия ^4; частота неизвестна - агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - анафилактоидные реакции ^1, гиперчувствительность; частота неизвестна - анафилактические реакции, ангионевротический отек.

Со стороны метаболизма и питания: нечасто - анорексия, уменьшение аппетита частота неизвестна - гипогликемия.

Со стороны психики: часто - бессонница; нечасто - тревожность, нервозность ^3; частота неизвестна - психозы, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения, мания.

Со стороны нервной системы: часто - дисгевзия (нарушение вкусовой чувствительности), головная боль нечасто - потеря сознания ^1, дискинезия ^1, головокружение, сонливость, тремор частота неизвестна - судороги, агевзия (потеря вкусовой чувствительности), паросмия, аносмия, парестезии.

Со стороны органов слуха и лабиринта: нечасто - вертиго, ухудшение слуха, шум в ушах частота неизвестна - потеря слуха.

Кардиальные нарушения: нечасто - остановка сердца ^1, фибрилляция предсердий ^1, удлинение интервала QT, экстрасистолы ^1, сердцебиение; частота неизвестна - torsades de pointes, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков.

Со стороны сосудов: часто - вазодилатация ^1; частота неизвестна - кровоизлияние.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - астма ^1, носовое кровотечение ^2, эмболия сосудов легких ^1.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в животе нечасто - эзофагит ^1, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь ^2, гастрит, прокталгия ^2, стоматит, глоссит, вздутие живота ^4, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм частота неизвестна - острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов.

Со стороны пищеварительной системы: часто - отклонение от нормы функциональных тестов печени нечасто - холестаз ^4, гепатит ^4, повышение уровня АЛТ, АСТ, ГГТ ^4; частота неизвестна - печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярная желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь, гипергидроз; нечасто - буллезный дерматит ^1, зуд, крапивница, макулопапулезная сыпь ^3; частота неизвестна - кожные побочные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS)), акне, болезнь Геноха-Геноха.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: нечасто - мышечные спазмы ^3, скелетно-мышечная ригидность ^1, миалгия ^2; частота неизвестна - рабдомиолиз ^{2 **,} миопатия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто - повышение креатинина крови ^1, повышение мочевины ^1; частота неизвестна - почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто - флебит в месте введения ^1; часто - боль в месте введения ^1, воспаление в месте введения ^1; нечасто - недомогание ^4, лихорадка ^3, астения, боль в груди ^4, озноб ^4, усталость ^4.

Лабораторные исследования: нечасто - изменение соотношения альбумин-глобулин ^1, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови ^4, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови ^4, частота неизвестна - повышение международного нормализованного соотношения, увеличение протромбинового времени, изменение цвета мочи.

Частота неизвестна, поскольку об этих реакции сообщали добровольно из популяции пациентов неустановленной количестве. Не всегда можно точно установить их частоту или причинная связь с приемом препарата. Общий опыт применения кларитромицина составляет более 1 миллиарда пациенто-дней.

** В некоторых сообщениях о рабдомиолизе кларитромицин был назначен одновременно с другими лекарственными препаратами, о которых известно, что они ассоциируются с рабдомиолизом (такие как статины, фибраты, колхицин или аллопуринол).

^1,2,3,4 Об этих побочные реакции сообщали только при применении препарата в форме: 1 - порошка лиофилизированного для приготовления раствора для инфузий, 2 - таблеток пролонгированного действия, 3 - суспензии, 4 - таблеток немедленного высвобождения.

Ожидается, что частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей будут такими же, как и у взрослых.

Пациенты с нарушением иммунной системы.

У больных СПИДом и других пациентов с нарушением иммунной системы, которые применяли высокие дозы кларитромицина в течение длительного времени для лечения микобактериальных инфекций, не всегда можно отличить побочные реакции, связанные с применением препарата, и симптомы основного или сопутствующих заболеваний.

У пациентов, получавших кларитромицин в дозе 1000 мг, наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, рвота, извращение вкуса, боль в животе, диарея, сыпь, вздутие живота, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение содержания АЛТ и АСТ в сыворотке крови. Нечасто возникали одышка, бессонница и сухость во рту.

У этих пациентов с нарушением иммунной системы анализировали те лабораторные показатели, выходящие за пределы значительного аномального уровня (т. е. крайней верхней или нижней границы) для определенного теста. Основываясь на этом критерии, в 2-3% этих пациентов, принимавших 1000 мг кларитромицина в сутки, наблюдалось значительное аномальное повышение уровня АЛТ и АСТ и аномальное снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. В менее процента пациентов наблюдалось повышение уровня азота мочевины в крови.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Для приготовления исходного раствора применять только стерильную воду для инъекций, поскольку другие растворители могут вызвать образование осадка. Не использовать растворители, содержащие консерванты или неорганические соли. Никакие лекарства или реагенты нельзя добавлять к инфузионных растворов КЛАРИТРОМИЦИН-МБ, пока не будет определено их влияние на химическую и физическую стабильность раствора антибиотика.

Упаковка

По 1 флакону в пластиковом блистере. По одному блистера в пачке из картона.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ИММАКУЛ ЛАЙФСАЙЕНСИЗ прайвит ЛИМИТЕД

IMMACULE LIFESCIENCES PRIVATE LIMITED

Адрес

Вилледж Тантевал, Ропар Роуд, Налагар, Дистрикт Солан, Химачал-Прадеш, 174101, Индия

Village Thanthewal, Ropar Road, Nalagarh, District Solan, Himachal Pradesh, IN 174101, India

Заявитель

М. БИОТЕК ЛИМИТЕД

M.BIOTECH LIMITED

Местонахождение заявителя.

Глэдстоун Хауз, 77-79 Хай Стрит, Егам ТВ20 9ГЫ, Суррей, Великобритания

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины