ИВАСВИФТ 7,5

Состав

Действующее вещество: ivabradine;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит оксалата ивабрадина эквивалентно ивабрадину 5 мг или 7,5 мг;

Другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, масло касторовое гидрогенизированное;

Пленочная оболочка: покрытие Opadry Orange 03A530007 (гипромелоза, целлюлоза микрокристаллическая, титана диоксид (Е 171), кислота стеариновая очищенная, железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172))

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Ивасвифт 5: бледно-розового цвета продолговатой формы двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой с линией разлома с одной стороны и гладкие с другой стороны;

Ивасвифт 7,5: бледно-розового цвета изогнутой треугольной формы двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, гладкие с обеих сторон.

Фармакотерапевтическая группа

Кардиологические средства. Прочие кардиологические средства. Код ATX С01Е B17.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм деяния.

Ивабрадин – это вещество, исключительно снижающее частоту сердечных сокращений (ЧСС), действуя на водителя ритма сердца путем селективного и специфического ингибирования If-потока, контролирующего спонтанную диастолическую деполяризацию на уровне синусового узла, регулируя ЧСС. Ивабрадин действует исключительно на синусовый узел и не влияет на внутрипредсердную, атриовентрикулярную и внутрижелудочковую проводимость, сократимость миокарда и реполяризацию желудочков.

Ивабрадин также может взаимодействовать с Ih-потоком сетчатки глаза, которые схожи по структуре с

IF потоком синусового узла сердца. Это лежит в основе развития временного возбуждения световосприятия вследствие уменьшения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При появлении триггерных обстоятельств (внезапное изменение освещения) частичное ингибирование ивабрадином Іh-потока может привести к неожиданному возникновению у пациентов зрительных феноменов. Зрительные феномены (фосфены) описывают как временное повышение яркости на ограниченном участке поля зрения (см. «Побочные реакции»).

Фармакодинамические эффекты.

Основным фармакодинамическим свойством ивабрадина является выборочное дозозависимое снижение ЧСС. Анализ уменьшения ЧСС при применении ивабрадина в дозах (см. «Побочные реакции»).

При использовании в рекомендованных терапевтических дозах (5-7,5 мг дважды в сутки) ЧСС снижается примерно на 10 уд/мин в покое и при нагрузке. Это уменьшает работу сердца и потребление кислорода миокардом. Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократимость миокарда (негативный инотропный эффект отсутствует) и реполяризацию желудочков:

· в клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не влиял на атриовентрикулярную или интравентрикулярную проводимость или на корректируемый интервал QT;

· у пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] составляет 30-45%) ивабрадин не оказывал какого-либо негативного влияния на показатели ФВЛЖ.

Клиническая эффективность и безопасность.

Антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина была доказана в ходе пяти двойных слепых рандомизированных исследований (три по сравнению с плацебо и по одному с атенололом и амлодипином). В этих исследованиях участвовало 4111 пациентов с хронической стабильной стенокардией, 2617 из которых принимали ивабрадин.

Ивабрадин в дозе 5 мг дважды в сутки доказал свою эффективность по показателям тестов с физической нагрузкой в течение 3-4 недель лечения. Дополнительные преимущества увеличения дозы ивабрадина до 7,5 мг дважды в сутки были доказаны в ходе контролируемого сравнительного исследования с атенололом: продолжительность теста с физической нагрузкой в междозовый период увеличилась на 1 минуту после месяца лечения ивабрадином в дозе 5 мг дважды в сутки; через три месяца после повышения дозы до 7,5 мг дважды в сутки наблюдалось дальнейшее увеличение продолжительности нагрузки почти на 25 с. В ходе этого исследования антиангинальные и антиишемические свойства ивабрадина были подтверждены у пациентов старше 65 лет. Эффективность ивабрадина в дозах 5 и 7,5 мг дважды в сутки была постоянной во всех исследованиях по показателям тестов с физической нагрузкой (общая продолжительность нагрузки, время до возникновения лимитирующей стенокардии, время развития приступа стенокардии, время развития депрессии сегмента ST на 1 мм ) и сопровождалась уменьшением количества приступов стенокардии примерно на 70%. Режим дозировки ивабрадина дважды в сутки обеспечивал стабильное эффективное действие в течение 24 часов.

В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 889 пациентов ивабрадин, который назначался дополнительно к атенололу в дозе 50 мг/сут, показал дополнительную эффективность всех показателей тестов с физической нагрузкой в междозовый период (через 12 часов после приема).

Исследования по изучению эффективности показали, что эффективность ивабрадина полностью сохраняется в течение 3-4 месяцев лечения. В ходе этих исследований не наблюдалось случаев фармакологической толерантности (потери эффективности) или эффекта «отмены» после внезапного прекращения лечения. Антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина были связаны с дозозависимым уменьшением ЧСС и достоверным снижением двойного произведения (ПД), что отражает потребность миокарда в кислороде, покое и во время физической нагрузки (ПД = ЧСС х систолическое артериальное давление [САТ]). Влияние ивабрадина на АД (АД) и резистентность периферических сосудов было минимальным и не имело клинического значения.

Исследование продолжительностью 1 год с участием 713 пациентов подтвердило устойчивый эффект ивабрадина по снижению ЧСС и продемонстрировало отсутствие влияния ивабрадина на метаболизм глюкозы и липидов.

У больных сахарным диабетом (n = 457) была подтверждена антиишемическая и антиангинальная эффективность и безопасность применения ивабрадина.

В широкомасштабном исследовании BEAUTIFUL по изучению заболеваемости и летальности с участием 10 917 человек с ишемической болезнью сердца и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ)

Субанализ данных в подгруппе пациентов с симптомной стенокардией (n=1507) показал, что первичная конечная точка снизилась на 24% в группе ивабрадина (p=0,05). Это преимущество было обусловлено в основном значительным уменьшением частоты госпитализаций в результате ИМ (42%;

p=0,021). Снижение частоты госпитализаций в связи с летальным и нелетальным ИМ было еще более существенным (73%; p = 0,002) в группе пациентов с лимитирующей стенокардией и ЧСС ≥ 70 уд/мин.

В широкомасштабном исследовании SIGNIFY по изучению заболеваемости и летальности с участием 19102 пациентов с ишемической болезнью сердца без клинических признаков сердечной недостаточности (ФВЛП > 40%) ивабрадин назначали на фоне оптимальной базисной терапии. В данном исследовании применяли терапевтическую схему с более высокой дозировкой, чем утвержденное (начальная доза – 7,5 мг дважды в сутки [5 мг дважды в сутки для пациентов в возрасте от 75 лет], и титрация дозы до 10 мг дважды в сутки). Основным критерием эффективности была комбинированная первичная конечная точка, состоявшая из общего количества случаев сердечно-сосудистой смерти или нелетального инфаркта миокарда. Исследование не выявило разницы в частоте возникновения комбинированной первичной конечной точки группы ивабрадина по сравнению с группой плацебо (ВР 1,08; р = 0,197). Брадикардия наблюдалась у 17,9% пациентов группы ивабрадина (2,1% в группе плацебо). В ходе исследования 7,1% пациентов получали верапамил, дилтиазем или ингибиторы CYP3A4 сильного действия.

Незначительное статистически достоверное увеличение частоты возникновения комбинированной первичной конечной точки наблюдалось в предварительно определенной подгруппе пациентов со стенокардией II класса или выше по классификации Канадского общества сердечно-сосудистых заболеваний (CCS) (n = 12 049) (3,4 % случаев в год против 2, 9%, ВР 1,18;р = 0,018); но в подгруппе общей популяции пациентов со стенокардией класса CCS ≥ И такого эффекта обнаружено не было (n = 14286) (ВР 1,11; р = 0,110).

Использование в исследовании выше утвержденной дозы частично объясняет полученные результаты.

SHIFT – многоцентровое международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по изучению заболеваемости и летальности, которое включало 6505 взрослых пациентов со стабильной хронической СН (ХСН) и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ ≤ 35%). В исследовании принимали участие больные систолической ХСН II-IV функциональных классов (по классификации хронической сердечной недостаточности Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]) продолжительностью ≥ 4 нед и ЧСС ≥ 70 уд/мин в состоянии покоя.

Пациенты получали стандартную терапию, включая применение β-блокаторов (89%), ингибиторов АПФ и/или антагонистов ангиотензина II (91%), диуретиков (83%) и антагонистов альдостерона (60%). В группе ивабрадина 67% пациентов получали лекарственное средство в дозе 7,5 мг дважды в сутки. Медиана наблюдения – 22,9 месяца. Лечение ивабрадином ассоциировалось со снижением ЧСС в среднем на 15 уд/мин по сравнению с начальным значением 80 уд/мин. Разница в ЧСС между группами ивабрадина и плацебо составляла 10,8 уд/мин после 28 дней приема, 9,1 уд/мин – 12 месяцев и 8,3 уд/мин – 24 месяцев.

Это исследование продемонстрировало клинически и статистически достоверное снижение частоты возникновения комбинированной первичной конечной точки (летальное последствие сердечно-сосудистых событий и госпитализация по поводу ухудшения СН) на 18% (ВР 0,82, 95% доверительный интервал [ДИ] 0,75-0 ,90;p – 4,7%) и летальных исходов от СН (абсолютное уменьшение ВР – 1,1%).

Влияние терапии ивабрадином на комбинированную первичную конечную точку, ее компоненты и вторичные конечные точки.

Ивабрадин (N=3241) n(%)	Плацебо (N=3264) n(%)	ВР (95 % ДИ)	p-значение
Комбинированная первичная конечная точка	793 (24,47)	937 (28,71)	0,82 (0,75-0,90)
Компоненты первичной конечной точки: · смерть в результате сердечно-сосудистых событий; · госпитализация по поводу ухудшения СН	449 (13,85) 514 (15,86)	491 (15,04) 672 (20,59)	0,91 (0,80-1,03) 0,74 (0,66-0,83)	0,128
Другие вторичные конечные точки: · летальное последствие по какой-либо причине; · летальное последствие, вызванное СН; · госпитализации по какой-либо причине; · госпитализации по поводу сердечно-сосудистого заболевания	503 (15,52) 113 (3,49) 1231 (37,98) 977 (30,15)	552 (16,91) 151 (4,63) 1356 (41,54) 1122 (34,38)	0,90 (0,80-1,02) 0,74 (0,58-0,94) 0,89 (0,82-0,96) 0,85 (0,78-0,92)	0,092 0,014 0,003 0,0002

Уменьшение частоты возникновения комбинированной первичной конечной точки наблюдалось независимо от пола, класса NYHA, ишемической или неишемической этиологии СН и сопутствующего заболевания (сахарного диабета или артериальной гипертензии) в анамнезе пациента.

В подгруппе пациентов с ЧСС ≥ 75 уд/мин (n = 4150) наблюдалось значительное снижение частоты возникновения первичной конечной точки на 24% (ВР 0,76, 95% ДИ 0,68-0,85; p;

Это исследование продемонстрировало достоверное снижение частоты возникновения комбинированной первичной конечной точки в общей группе пациентов, получавших β-блокаторы (ВР 0,85, 95% ДИ 0,76-0,94). В подгруппе пациентов с ЧСС ≥ 75 уд/мин, принимавших β-блокаторы в рекомендованных дозах, не было выявлено статистически достоверного воздействия на комбинированную первичную конечную точку (ВР 0,97, 95% ДИ 0,74-1,28) и другие. вторичные конечные точки, включая госпитализацию по поводу ухудшения СН (ВР 0,79, 95% ДИ 0,56-1,10) или летальное последствие от СН (ВР 0,69, 95% ДИ 0,31-1,53).

У 887 (28%) больных группы ивабрадина отмечалось достоверное улучшение функционального класса (по классификации NYHA) по сравнению с 776 (24%) пациентами группы плацебо (р=0,001).

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 97 пациентов (данные, полученные во время специальных офтальмологических исследований, целью которых была документальная фиксация функции систем колбочек и палочек и восходящего визуального пути (с помощью анализа электроретинограммы, статических и кинетических зрительных полей, цвет зрения), у пациентов, применявших ивабрадин для лечения хронической стабильной стенокардии в течение 3 лет, не подтверждена какая-либо ретинальная токсичность.

Фармакокинетика

В физиологических условиях ивабрадин быстро высвобождается и обладает высокой растворимостью в воде (> 10 мг/мл). Ивабрадин является S-энантиомером, который не показал биоконверсии in vivo . Основным активным метаболитом ивабрадина является N-десметилированный дериват.

Абсорбция и биодоступность. После приема внутрь ивабрадин быстро и почти полностью всасывается. При применении натощак максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается через 1 час. Абсолютная биодоступность ивабрадина составляет почти 40%, что обусловлено эффектом первого прохождения через пищеварительный тракт и печень. Прием препарата одновременно с пищей замедляет абсорбцию примерно на 1 ч и повышает концентрацию в плазме крови на 20-30%. Во избежание интраиндивидуальных колебаний концентрации ивабрадина в плазме крови рекомендуется принимать во время еды (см. «Способ применения и дозы»).

Распределение. Приблизительно 70% ивабрадина связывается с протеинами плазмы крови. Объем распределения в стадии стабильного равновесия составляет около 100 л. При продолжительном применении рекомендованной начальной дозы 5 мг дважды в сутки Cmax в плазме крови составляет примерно 22 нг/мл (CV = 29%). Средняя концентрация в плазме крови в стадии стабильной концентрации составляет 10 нг/мл (CV = 38%).

Биотрансформация. Ивабрадин экстенсивно метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления системой цитохрома P450 3A4 (CYP3A4). Основным активным метаболитом ивабрадина является его N-десметилированный дериват (S18982), концентрация которого составляет 40% концентрации ивабрадина гидрохлорида. Основной активный метаболит также метаболизируется системой цитохрома CYP3A4. Ивабрадин имеет низкое сродство с CYP3A4, не активирует и не ингибирует его, а, следовательно, не будет изменять метаболизм CYP3A4 или его концентрацию в плазме крови. Однако ингибиторы и стимуляторы CYP3A4 могут в значительной степени влиять на концентрацию ивабрадина в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вывод. Основной период полувыведения ивабрадина составляет 2 часа (70-75% показателя площади под кривой на графике зависимости концентрации препарата в крови от времени наблюдения [AUC]), и эффективный период полувыведения – 11 часов. Общий клиренс ивабрадина – 400 мл/мин, а почечный клиренс ивабрадина – 70 мл/мин. Экскреция метаболитов происходит в равной степени через мочу и кал. Приблизительно 4% активного вещества выводятся через мочу в неизмененном виде.

Линейность/нелинейность. Кинетика ивабрадина для доз 0,5-24 мг линейна.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста (65 и даже 75 лет): фармакокинетические параметры (AUC и Cmax) у больных данной возрастной группы не отличаются от фармакокинетических параметров общей популяции пациентов.

Почечная недостаточность: влияние почечной недостаточности (клиренс креатинина 15-60 мл/мин) на кинетику ивабрадина является минимальным, учитывая небольшую часть почечного клиренса (около 20%) от общего клиренса ивабрадина и его основного метаболита S189. дозы»).

Печеночная недостаточность: у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести не связана AUC ивабрадина и основного активного метаболита на 20% выше, чем у больных с нормальной функцией печени. Количество данных о фармакокинетике ивабрадина у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью недостаточно; у больных с тяжелой печеночной недостаточностью эти данные отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Соотношение фармакокинетика/фармакодинамика. Анализ соотношения фармакокинетики и фармакодинамики показал линейную зависимость уменьшения ЧСС от увеличения концентрации ивабрадина и его активного метаболита в плазме крови для доз 15-20 мг дважды в сутки. При применении больших доз снижение ЧСС становится непропорциональным концентрации ивабрадина в плазме крови и имеет тенденцию достигать плато. Высокая концентрация ивабрадина в плазме крови может быть обусловлена использованием ивабрадина в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4, что может привести к значительному уменьшению ЧСС, однако риск снижается при применении ивабрадина в комбинации с ингибиторами CYP3A4 умеренной силы (см. разделы » и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Показания

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии.

Ивабрадин показан для симптоматического лечения стабильной хронической стенокардии у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца, нормальным синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 70 уд/мин. Препарат следует назначать:

пациентам, имеющим противопоказания или ограничения к применению β-адреноблокаторов; в комбинации с β-адреноблокаторами пациентам, состояние которых недостаточно контролируемо при применении оптимальной дозы β-адреноблокаторов.

Лечение хронической сердечной недостаточности.

Снижение риска развития сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности) у взрослых пациентов с симптомной хронической сердечной недостаточностью, синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 70 уд/мин.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу. ЧСС в состоянии покоя. Кардиогенный шок. Острый инфаркт миокарда. Тяжелая артериальная гипотензия (АД Тяжелая печеночная недостаточность. Синдром слабости синусового узла. Синоатриальная блокада. Нестабильная или острая сердечная недостаточность. Наличие у пациента искусственного водителя ритма (ЧСС контролируется исключительно с помощью искусственного водителя ритма). Нестабильная стенокард. с ингибиторами P450 3A4 сильного действия: противогрибковые препараты – производные азола (кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазид (нел с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).Одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, относящимся к ингибиторам CYP3A4 умеренного действия, имеющим свойства снижать ЧСС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). ) Период беременности или кормления грудью, а также если пациентка репродукт ивного возраста не применяет надлежащие меры контрацепции (см. См. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Фармакодинамические взаимодействия.

Нерекомендуемые комбинации.

Препараты, удлиняющие интервал QT:

· Кардиоваскулярные: хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон.

· Некардиоваскулярные: пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлоквин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин внутривенный.

Следует избегать одновременного применения ивабрадина и кардиоваскулярных и некардиоваскулярных препаратов, удлиняющих интервал QT, поскольку уменьшение ЧСС может усилить пролонгацию интервала QT. При необходимости такой комбинации следует обеспечить тщательный мониторинг сердечной деятельности (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинации, требующие оговорок при применении.

Салуретики (тиазидные и петлевые). Гипокалиемия может повышать риск развития аритмии. Ивабрадин может привести к возникновению брадикардии, комбинация которой с гипокалиемией может спровоцировать аритмию тяжелой степени, особенно у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT, как врожденного, так и вызванного лекарственными средствами.

Фармакокинетические взаимодействия.

Цитохром P450 3A4 (CYP3A4). Ивабрадин метаболизируется только с помощью цитохрома CYP3A4 и является очень слабым ингибитором этого цитохрома. Было подтверждено, что ивабрадин не влияет на метаболизм и концентрацию в плазме крови других производных CYP3A4 (слабых, умеренных и сильных). Ингибиторы и стимуляторы CYP3A4 подвержены взаимодействию с ивабрадином, что имеет клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетику. Исследования, в которых изучалось взаимодействие препаратов, подтвердили, что ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию ивабрадина в плазме крови, в то время как индукторы CYP3A4 снижают ее. Увеличение концентрации ивабрадина в плазме крови может повысить риск развития избыточной брадикардии (см. раздел «Особенности применения»).

Противопоказаны комбинации.

Противопоказано одновременное применение ивабрадина и таких сильных ингибиторов CYP3A4 как противогрибковые препараты, относящиеся к производным азола (кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозамицин, телитромицин, телитромицин (см. раздел «Противопоказания»). Такие сильные ингибиторы CYP3A4 как кетоконазол (200 мг/сут) и джозамицин (по 1 г дважды в сутки) повышают среднюю концентрацию ивабрадина в плазме крови в 7-8 раз.

Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия. Специальные исследования с участием здоровых добровольцев и пациентов показали, что комбинация ивабрадина с препаратами, снижающими ЧСС, такими как дилтиазем и верапамил, приводит к повышению концентрации ивабрадина (в 2-3 раза по показателю AUC) и дополнительному снижению ЧСС на 5 уд/мин. Одновременное применение ивабрадина и этих лекарственных средств противопоказано (см. «Противопоказания»).

Нерекомендуемые комбинации.

Грейпфрутовый сок. Одновременный прием грейпфрутового сока и ивабрадина увеличивает вдвое концентрацию последнего в плазме крови. Поэтому следует избегать употребления грейпфрутового сока.

Комбинации, требующие оговорок при применении.

Другие ингибиторы CYP3A4 умеренного действия (например, флуконазол) . Одновременное применение с ивабрадином может быть начато с дозы 2,5 мг два раза в сутки, если ЧСС в покое > 70 уд/мин. Необходимо проводить мониторинг ЧСС.

Стимуляторы CYP3A4 – рифампицин, барбитураты, фенитоин, зверобой (Hypericum perforatum ). Одновременное применение этих препаратов с ивабрадином может привести к уменьшению концентрации последнего и его эффективности, в результате чего потребуется корректировать дозу ивабрадина. При одновременном использовании ивабрадина в дозе 10 мг дважды в сутки и зверобоя концентрация ивабрадина снижается вдвое. Поэтому следует избегать применения зверобоя во время лечения ивабрадином.

Остальные комбинации.

Специальные исследования, в которых изучали взаимодействия препаратов, показали отсутствие клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику ивабрадина таких лекарственных средств как: ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол), силденафил, ингибиторы ГМГ-КоA-редукизы амлодипин, лацидипин), дигоксин и варфарин. Исследования также доказали, что ивабрадин не оказывает какого-либо клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина и варфарина, а также на фармакодинамику аспирина.

Клинические исследования III фазы подтвердили возможность применять ивабрадин с ингибиторами АПФ, антагонистами ангиотензина ІІ, β-блокаторами, диуретиками, антагонистами альдостерона, нитратами короткого и длительного действия, ингибиторами ГМГ-КоA-редуктазы, ингибиторами другими антитромботическими препаратами.

Особенности применения

Особые оговорки.

Недостаточное благотворное влияние на клинические последствия заболевания у пациентов с симптоматической хронической стабильной стенокардией. Ивабрадин показан только для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии, поскольку лечение ивабрадином не продемонстрировало благоприятного влияния на снижение риска развития сердечно-сосудистых событий (таких как инфаркт миокарда или летальное последствие из-за сердечно-сосудистых событий) (см. раздел Фармакодинамика).

Измерение ЧСС. Учитывая возможность существенного колебания ЧСС, при определении ЧСС в покое перед началом лечения и в случае необходимости проведения титрации дозы у пациентов, принимающих ивабрадин, следует проводить серийные измерения ЧСС, ЭКГ или круглосуточный амбулаторный мониторинг. Это также касается пациентов с низким уровнем ЧСС, особенно если ЧСС снижается.

Аритмии. Ивабрадин не следует назначать для профилактики и лечения аритмий. Если во время терапии ивабрадином у пациента возникает тахиаритмия (вентрикулярная или суправентрикулярная), прием ивабрадина уже не является целесообразным. Поэтому ивабрадин не рекомендуется применять пациентам с фибрилляцией предсердий и другими видами аритмий, которые влияют на функцию синусового узла.

У пациентов, принимающих ивабрадин, повышается риск развития фибрилляции предсердий (см. «Побочные реакции»). Фибрилляция предсердий возникает чаще у пациентов, одновременно применяющих амиодарон или сильнодействующие антиаритмические лекарственные средства I класса. Во время лечения ивабрадином рекомендуется регулярный клинический мониторинг по состоянию пациентов с целью своевременной диагностики развития мерцательной аритмии (пароксизмальной или персистирующей) с проведением ЭКГ-мониторинга, если это клинически обосновано (ухудшение симптомов стенокардии, пальпитация, нерегуляция). Пациенты должны быть предупреждены о признаках и симптомах фибрилляции предсердий и проинформированы о необходимости сообщать врачу об их возникновении. Если во время лечения возникает фибрилляция предсердий, следует тщательно взвесить целесообразность продолжения терапии ивабрадином с учетом соотношения «польза/риск».

Пациенты с ХСН, нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой ножки пучка Гиса, блокада правой ножки пучка Гиса) и желудочковой десинхронизацией должны находиться под наблюдением.

Пациенты с AV блокадой II степени. Таким пациентам ивабрадин не рекомендован.

Пациенты с низкой ЧСС. Не следует назначать ивабрадин пациентам, у которых ЧСС в покое до начала лечения составляет

Комбинация с блокаторами кальциевых каналов. Применять ивабрадин вместе с блокаторами кальциевых каналов, уменьшающими ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Сообщений об опасности использования ивабрадина с нитратами короткого и длительного действия, дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов (амлодипин) не поступало. Дополнительная эффективность ивабрадина в комбинации с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов не исследовалась (см. раздел Фармакодинамика).

Хроническая сердечная недостаточность. При принятии решения о начале терапии ивабрадином при СН необходимо оценить состояние пациента. Лечение возможно только при условии, если СН стабильна. Больным ХСН IV функционального класса (по классификации NYHA) ивабрадин следует применять с осторожностью из-за ограниченного количества данных по популяции.

Инсульт. Ивабрадин не рекомендуется назначать больным сразу после перенесенного инсульта, так как исследования с участием такой группы пациентов не проводили.

Зрительная функция. Ивабрадин влияет на функцию сетчатки глаза. Нет доказательств токсического влияния длительного лечения ивабрадином на сетчатку (см. раздел «Фармакодинамика»). При возникновении какого-либо непредсказуемого нарушения зрительной функции лечение необходимо прекратить. С осторожностью следует назначать ивабрадин пациентам с пигментным ретинитом.

Меры предосторожности при применении.

Пациенты с артериальной гипотензией. Из-за отсутствия достаточного количества данных о применении ивабрадина пациентами с артериальной гипотензией легкой и умеренной степени тяжести таким больным следует применять его с осторожностью. Ивабрадин противопоказан пациентам с тяжелой артериальной гипотензией (АД

Фибрилляция предсердий. Кардиоаритмия. Доказательств риска возникновения тяжелой брадикардии в случае восстановления синусового ритма при проведении фармакологической кардиоверсии у пациентов, лечившихся ивабрадином, нет. Однако в связи с отсутствием достаточного количества данных проводить DC-кардиоверсию (неотложной) рекомендуется не ранее чем через 24 часа после последнего приема ивабрадина.

Пациенты, которые имеют пролонгированный интервал QT врожденного генеза или принимают удлиняющие интервал QT препараты. Таким пациентам следует избегать применения ивабрадина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае необходимости назначения ивабрадина вышеупомянутым пациентам рекомендуется тщательный кардиологический мониторинг. Уменьшение ЧСС вследствие применения ивабрадина может усилить удлинение интервала QT, ассоциирующегося с возникновением аритмий тяжелой степени, особенно пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Пациенты с артериальной гипертензией, требующие изменений в лечении. В ходе исследования SHIFT у пациентов, применявших ивабрадин, наблюдалось больше эпизодов повышения АД (7,1%) по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (6,1%). Эти эпизоды чаще возникали вскоре после изменений в лечении гипертензии, были временными и не влияли на терапевтический эффект ивабрадина. В случае внедрения изменений в терапии пациентов с ХСН при применении ивабрадина АД следует контролировать через определенные промежутки времени (см. раздел «Побочные реакции»).

Вспомогательные вещества. В состав препарата входит масло касторовое гидрогенизированное, которое может вызвать расстройство желудка и диарею.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста. При лечении женщинам репродуктивного возраста следует применять надлежащие меры контрацепции.

Беременность . Данные по применению ивабрадина беременным женщинам отсутствуют или ограничены. Исследования на животных выявили токсическое влияние ивабрадина на репродуктивность, а также наличие эмбриотоксического и тератогенного действия. Потенциальный риск для людей неизвестен. Поэтому применение ивабрадина в период беременности противопоказано.

Кормление грудью. Исследования на животных продемонстрировали, что ивабрадин проникает в грудное молоко. Поэтому применение ивабрадина в период кормления грудью противопоказано.

Женщинам, нуждающимся в лечении ивабрадином, следует прекратить кормление грудью и выбрать другой способ кормления ребенка.

Фертильность . В ходе исследований на крысах влияния ивабрадина на фертильность самок и самцов обнаружено не было.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

В ходе целевого исследования с участием здоровых добровольцев было доказано, что ивабрадин не влияет на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Однако в послерегистрационный период сообщали о случаях нарушения способности управлять автомобилем из-за зрительных симптомов. Применение ивабрадина может повлечь за собой временное возникновение зрительных феноменов, в основном в виде фосфенов, которые обычно появляются вследствие внезапного изменения интенсивности света. Это необходимо учитывать при управлении автомобилем, особенно ночью, и работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Ивабрадин можно использовать взрослым пациентам.

Таблетки принимать перорально два раза в сутки: утром и вечером во время еды.

Таблетку препарата Ивасвифт 5 мг можно разделить на дозы.

Таблетка препарата Ивасвифт 7,5 мг не подлежит разделению.

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии.

Решение о начале лечения или проведении титрации дозировки рекомендуется принимать при наличии результатов серийных измерений ЧСС, ЭКГ или круглосуточного амбулаторного мониторинга.

У пациентов до 75 лет начальная доза ивабрадина не должна превышать 5 мг дважды в сутки. Если у пациентов, принимающих ивабрадин по 2,5 или 5 мг дважды в сутки, после 3-4 недель лечения продолжаются симптомы стабильной стенокардии, дозу ивабрадина можно увеличить до следующей при хорошей переносимости начальной дозы и если ЧСС в состоянии покоя остается на уровне > 60 уд/мин. Поддерживающая доза не должна превышать 7,5 мг 2 раза в сутки.

В случае отсутствия улучшения симптомов стенокардии в течение 3 месяцев после начала лечения прием ивабрадина следует прекратить.

Кроме того, следует рассматривать возможность прекращения терапии в случае, если ответ на симптоматическое лечение незначителен и отсутствует клинически значимое снижение ЧСС в состоянии покоя в течение 3 месяцев лечения.

Если на фоне лечения урежается частота сердечных сокращений, появляются симптомы брадикардии (головокружение, слабость, артериальная гипотензия), дозу следует снижать постепенно, в том числе с возможностью применения минимальной дозы 2,5 мг 2 раза в сутки ^(1/2 таблетки препарата Ивабрадин 5 мг). два раза в день). После уменьшения дозы следует контролировать ЧСС (см. раздел «Особенности применения»). Прием препарата следует прекратить, если ЧСС остается на уровне

Лечение хронической сердечной недостаточности.

Лечение должно быть инициировано только пациентам со стабильной СН по назначению врача с опытом лечения ХСН.

Рекомендуемая начальная доза ивабрадина составляет 5 мг 2 раза в сутки. После двухнедельного курса лечения дозу можно повысить до 7,5 мг два раза в сутки в случае, если во время лечения ивабрадином ЧСС остается на уровне > 60 уд/мин в покое, или дозу необходимо уменьшить до 2,5 мг дважды в сутки (½ таблетки препарата Ивабрадин 5 мг дважды в сутки), если ЧСС остается на уровне

Если во время лечения ЧСС снижается 60 уд/мин в покое, пациентам, принимающим ивабрадин по 2,5 или 5 мг дважды в сутки, следует постепенно повысить дозу до следующей большей.

Применение препарата необходимо прекратить, если во время лечения ЧСС остается

Особые категории пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Для пациентов в возрасте от 75 лет лечение начинать с меньшей начальной дозы (2,5 мг 2 раза в сутки, то есть ½ таблетки препарата Ивабрадин 5 мг 2 раза в сутки). При необходимости дальнейшего уменьшения ЧСС дозу можно постепенно повысить.

Нарушение функции почек. Пациенты, у которых клиренс креатинина > 15 мл/мин, не нуждаются в коррекции дозы (см. «Фармакокинетика»). Из-за отсутствия достаточного количества данных больным с клиренсом креатинина 15 мл/мин ивабрадин следует назначать с осторожностью.

Нарушение функции печени. Пациенты с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести не нуждаются в коррекции дозы. С осторожностью назначать ивабрадин пациентам с умеренной печеночной недостаточностью. Ивабрадин противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью в связи с отсутствием исследований с участием этой группы больных, а также из-за возможности значительного увеличения концентрации препарата в крови (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения ивабрадина детям (18 лет) не были исследованы. Данные отсутствуют.

Передозировка

Передозировка ивабрадином может привести к тяжелой и продолжительной брадикардии (см. «Побочные реакции»). Тяжелые формы брадикардии нуждаются в симптоматической терапии в специализированных заведениях. При возникновении брадикардии с нарушением гемодинамических показателей рекомендуется применение внутривенных β-стимулирующих средств, таких как изопреналин. В очень тяжелых вариантах можно разглядеть вопрос о временном использовании электрокардиостимулятора.

Побочные реакции

Ивабрадин изучали в ходе клинических исследований с участием около 45 000 человек.

Наиболее частые побочные реакции ивабрадина – зрительные феномены (фосфены) и брадикардия являются дозозависимыми и обусловлены его фармакологическим механизмом действия.

Во время лечения препаратом могут выявляться побочные реакции, которые по частоте распределены следующим образом: очень часто (³ 1/10); часто (³ 1/100, ³ 1/1000, ³ 1/10000,

Со стороны крови и лимфатической системы. Нечасто: эозинофилия.

Со стороны обмена веществ, метаболизма. Нечасто: повышение уровня мочевой кислоты в плазме крови.

Неврологические расстройства. Часто: головные боли, обычно во время первого месяца лечения; головокружение, вероятно, связано с брадикардией. Нечасто*: обмороки, вероятно, связаны с брадикардией.

Со стороны органов зрения. Очень часто: зрительные феномены (фосфены). Часто: нечеткость зрения. Нечасто*: диплопия, нарушение зрения.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата. Нечасто: вертиго.

Кардиальные нарушения. Часто: брадикардия; АV-блокада I степени (на ЭКГ – удлинение интервала PQ); желудочковая экстрасистолия; фибрилляция предсердий. Нечасто: пальпитация, наджелудочковая экстрасистолия. Очень редко: А-блокада II и III степени; синдром слабости синусового узла.

Со стороны сосудов. Часто: неконтролируемое АД. Нечасто*: артериальная гипотензия, вероятно, связана с брадикардией.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто: диспное.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Нечасто: тошнота, запор, диарея, боли в абдоминальном участке*.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Нечасто*: ангиоедема; сыпь. Редко*: эритема, зуд, крапивница.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани. Нечасто: мышечные спазмы.

Общие расстройства. Нечасто*: астения, вероятно, связана с брадикардией; усталость, вероятно, связана с брадикардией. Редко*: недомогание, вероятно, связано с брадикардией.

Исследование. Не часто: повышение уровня креатинина в плазме крови; удлинение интервала QТ на ЭКГ.

* Частота проявлений побочных реакций, выявленных с помощью спонтанных сообщений, рассчитана по данным клинических исследований.

Описание некоторых побочных реакций.

Зрительные феномены (фосфены) наблюдались у 14,5% пациентов в виде временного повышения яркости на ограниченном участке поля зрения. Обычно их возникновение обусловлено внезапным изменением интенсивности света. Фосфены также описывают как ореол, декомпозицию изображения (стробоскопические и калейдоскопические эффекты), яркие цветовые вспышки или многократное изображение (персистенция сетчатки). Фосфены возникают преимущественно в течение первых двух месяцев лечения и могут повторяться позже. Сообщалось в основном о легкой или умеренной интенсивности фосфенов. Все фосфены проходили во время лечения или после его прекращения, большинство (77,5%) – в течение терапии. Менее 1% пациентов нуждались в изменениях обычной деятельности или отмене лечения из-за возникновения фосфенов.

Брадикардия наблюдалась у 3,3% пациентов, особенно в первые 2-3 месяца с начала лечения. Тяжёлую форму брадикардии с ЧСС ≤ 40 уд/мин имели 0,5% пациентов.

В исследовании SIGNIFY фибрилляция предсердий наблюдалась у 5,3% пациентов, принимавших ивабрадин, по сравнению с 3,8% пациентов группы плацебо. Сводный анализ результатов всех двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований ІІ и ІІІ фаз длительностью не менее 3 месяцев с участием более 40 000 пациентов продемонстрировал, что частота возникновения фибрилляции предсердий составила 4,86% у пациентов, принимавших ивабрадин, по сравнению с 4,08 % у пациентов группы плацебо, что соответствует относительному риску в 1,26, 95% доверительный интервал 1,15-1,39.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях в послерегистрационный период лекарственного средства важен. Это позволяет вести непрерывный мониторинг баланса показателя «польза/риск» препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать через национальную систему отчетности о любых случаях подозреваемых побочных эффектов.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 ^о С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 14 таблеток в блистере. По 4 блистера в картонной упаковке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Инд-Свифт Лимитед.

Адрес

Оф. НХ-21, Вилладж Джавахарпур, Техсил Дера Баси, район С. А. С. Нагар (Мохали),

ИН-140507, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины