ЦИСПЛАТИН ФАРЕС

Состав

Действующее вещество: цисплатин;

1 мл концентрата содержит 0,5 мг цисплатина;

Другие составляющие: натрия хлорид, кислота хлористоводородная, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или почти бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Соединения платины.

Код ATX L01X A01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Цисплатин (цис-диаминдихлорплатина-II) является неорганическим соединением, содержащим тяжелый металл – платину. Цисплатин связывается со всеми основаниями ДНК, особенно атомами N-7 гуанина и аденина, и ингибирует синтез ДНК вследствие формирования перекрестных связей (сшивок) внутри нитей ДНК и между ними. Синтез белка и РНК также угнетается, но в меньшей степени.

Хотя противоопухолевое действие цисплатина связано преимущественно с ингибированием синтеза ДНК, существуют и другие механизмы его антинеопластического действия. В частности, цисплатин повышает иммуногенность опухолей. Онколитическое действие цисплатина сравнимо с действием алкилирующих веществ. Цисплатин также обладает иммуносупрессивными и антибактериальными свойствами и повышает чувствительность к облучению.

Действие цисплатина на клетки не зависит от фазы цикла.

Фармакокинетика

После введения в дозах 20–120 мг/м ² поверхности тела цисплатин быстро распределяется во всех тканях. Самая высокая концентрация платины наблюдается в печени, предстательной железе и почках, несколько ниже – в мочевом пузыре, мышцах, яичках, поджелудочной железе и селезенке и самая низкая – в кишечнике, надпочечниках, сердце, легких, головном мозге, в том числе моз. Через 2 ч после введения более 90% от общего количества цисплатина в плазме крови связывается с белками. Эта связь, вероятно, носит необратимый характер. Связанный с белками цисплатин не проявляет противоопухолевых свойств. Фармакокинетика цисплатина нелинейна. Без роли ферментов он трансформируется в один либо несколько метаболитов. После струйного введения в дозе 50–100 мг/м ² поверхности тела процесс элиминации цисплатина из плазмы крови имеет двухфазный характер. Продолжительность периода полувыведения в первой фазе (распределения) составляет 10–60 минут, а во второй (терминальной) фазе – 2–5 суток. Период полувыведения цисплатина из плазмы крови более длительный у пациентов с нарушением функции почек. Теоретически он также может быть более продолжительным у больных с асцитом из-за интенсивного связывания цисплатина с белками.

Вследствие значительного связывания платины с белками крови наблюдается длительное или неполное выведение цисплатина из организма. За период 84-120 часов с мочой выводится 27-45% введенной дозы. При длительных инфузиях количество экскретированного с мочой цисплатина больше. Экскреция с калом минимальна, небольшое количество платины обнаруживается в желчном пузыре и толстом кишечнике.

Показания

- распространенный или метастатический рак яичка;

- распространенный или метастатический рак яичника;

- распространенный или метастатический рак мочевого пузыря;

- распространенный или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи;

- распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легких;

- распространенный или метастатический мелкоклеточный рак легких;

- цервикальные опухоли, применяемые в комбинации с лучевой терапией.

Цисплатин можно использовать как самостоятельно, так и в комбинированной терапии.

Лекарственное средство используют для лечения взрослых и детей.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к цисплатину или другим препаратам, содержащим платину или любой компонент препарата, в анамнезе;

- нарушение функции почек (клиренс креатинина

- дегидратация организма (для предотвращения развития серьезных нарушений функции почек необходима пред- и постгидратация);

- угнетение функции костного мозга;

- нарушение слуха;

- нейропатия, вызванная лечением цисплатином;

- период беременности и кормления грудью;

- применение вместе с вакциной против желтой лихорадки;

- применение вместе с проведением профилактической терапии фенитоином.

Особые меры безопасности

Как и при работе с любыми другими цитотоксическими препаратами, при манипуляциях с препаратом Цисплатин ФаРес необходимо соблюдать правила безопасности: обязательно пользоваться защитной одеждой (одноразовыми перчатками, масками, очками, халатами, шапочками), при возможности работать под вытяжкой.

Следует избегать попадания растворов цисплатина в кожу и/или слизистые. Если это случилось, пораженное место тщательно промыть водой с мылом и смазать кремом при появлении раздражения (у некоторых лиц, чувствительных к платине, могут наблюдаться кожные реакции).

Беременные медицинские работники не должны работать с цисплатином.

Неиспользуемые растворы, инструменты и материалы, которые использовались при манипуляциях с цисплатином, должны быть уничтожены согласно определенной процедуре.

Дозировку (расчет дозы) цисплатина следует проводить особенно осторожно.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Нефротоксические/ототоксические препараты

Нефротоксические препараты (например, цефалоспорины, аминогликозиды, амфотерицин В или контрастные средства) и ототоксические лекарственные средства (например, аминогликозиды, петлевые диуретики) потенцируют токсическое действие цисплатина на почки/слух. Во время или после лечения цисплатином следует с осторожностью назначать препараты, преимущественно выводимые почками (такие как блеомицин и метотрексат), поскольку цисплатин может снижать почечную элиминацию.

При комбинированном применении ифосфамида и цисплатина увеличивается экскреция белка и усиливается нефротоксичность. Ифосфамид также потенцирует ототоксическое действие цисплатина, хотя сам по себе ифосфамид не ототоксический.

При комбинированной терапии цисплатином, блеомицином и этопозидом зафиксировано несколько случаев уменьшения концентрации лития в крови. Поэтому во время лечения рекомендуется контролировать уровень лития.

Нефротоксическое действие цисплатина может усиливаться при сопутствующем лечении гипотензивными средствами, содержащими фуросемид, гидралазин, диазоксид и пропранолол.

При сопутствующем применении аллопуринола, колхицина, пробенецида или сульфинпиразона дозы этих препаратов иногда приходится корректировать, поскольку цисплатин приводит к повышению концентрации мочевой кислоты в крови.

За исключением пациентов, которым цисплатин вводят в дозах более 60 мг/м ² поверхности тела и у которых мочеотделение не превышает 1000 мл за 24 часа, больным не следует проводить форсированный диурез с использованием петлевых диуретиков, поскольку это может привести к поражению почек и усилению ототоксичности. .

Ослабленные живые вакцины

Применение вакцины против желтой лихорадки строго противопоказано из-за риска развития летального системного заболевания. Учитывая возникновение риска системного заболевания, рекомендуется применять инактивированные вакцины.

Во время и в течение 3 мес после окончания лечения цисплатином не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.

Пероральные антикоагулянты

При одновременном применении пероральных антикоагулянтов рекомендуется регулярно проверять уровень показателя международного нормализованного отношения (INR).

Фенотиазины, антигистаминные и другие средства

Симптомы ототоксического действия цисплатина (например, головокружение, шум в ушах) могут маскироваться при сопутствующем применении антигистаминных препаратов, буклизина, циклизина, локсапина, меклозина, фенотиазина, тиоксантена или триметобензамидов.

Противосудорожные препараты

У пациентов, получающих одновременно цисплатин и противосудорожные препараты, концентрация последних в сыворотке крови может снижаться до субтерапевтических уровней.

Цисплатин может снижать абсорбцию фенитоина и, таким образом, снижать эффективность противоэпилептической терапии. В течение периода лечения цисплатином строго противопоказано начинать новую противоэпилептическую терапию фенитоином.

Пиридоксин+альтретамин, комбинация

Во время одного рандомизированного клинического исследования было отмечено, что у пациенток с прогрессирующим раком яичника ответ на терапию хуже при сопутствующем применении пиридоксина с альтретамином (гексаметилмеламин) и цисплатином.

Паклитаксел

Было установлено, что при введении паклитаксела после цисплатина клиренс паклитаксела может снижаться на 33% и, таким образом, может усиливаться нейротоксичность.

Другие

Миелосупрессивное действие цисплатина усиливается при сопутствующем применении других препаратов, подавляющих функцию костного мозга или лучевой терапии.

Применение цисплатина в сочетании с блеомицином и винбластином может привести к развитию феномена Рейно.

У пациентов с метастатическими или распространенными опухолями доцетаксел в комбинации с цисплатином вызывал более тяжелый нейротоксический эффект (в зависимости от дозы и сенсорный), чем оба действующих вещества в виде монотерапии в подобных дозах.

Хелатирующие соединения, в частности пеницилламин, могут снижать эффективность лечения цисплатином.

При одновременном применении цисплатина и циклоспорина следует учитывать чрезмерное угнетение иммунной системы с риском развития лимфопролиферации.

Особенности применения

Цисплатин реагирует с алюминием с образованием черного платинового осадка, поэтому следует избегать использования алюминиевых инструментов (в том числе систем для внутривенных инфузий, игл, катетеров, шприцев). Детальнее см. в разделе "Несовместимость".

Лечение цисплатином должно производиться под наблюдением квалифицированного врача-онколога.

Перед лечением, в процессе терапии и после лечения цисплатином необходимо контролировать:

• функцию почек;

• функцию печени;

• функцию системы кроветворения (количество эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов);

• уровень электролитов сыворотки крови (концентрацию кальция, натрия, калия, магния).

Анализы необходимо повторять еженедельно в течение всего периода лечения цисплатином.

Следующий курс терапии нельзя приступать к нормализации главных показателей, а именно (у взрослых):

• креатинин сыворотки ≤ 130 мкмоль/л (1,5 мг/дл);

• мочевина

• количество лейкоцитов > 4,0×10 ⁹ /л;

• количество тромбоцитов > 100×10 ⁹ /л;

• аудиограмма – результаты в пределах обычных характеристик.

Для цисплатина характерно кумулятивное ототоксическое, нефротоксическое и нейротоксическое действие. Его токсичность может усиливаться при комбинированном применении с другими препаратами, оказывающими токсическое действие на указанные органы и системы.

Нефротоксичность

Цисплатин приводит к тяжелым кумулятивным нефротоксическим эффектам. Для снижения нефротоксичности необходимо проводить адекватную гидратацию больных перед во время и после внутривенного введения цисплатина. Диурез 100 мл/час или более должен минимизировать нефротоксическое действие цисплатина. Надлежащий диурез может быть обеспечен с помощью предварительной гидратации путем введения 2 л соответствующего раствора или аналогичной гидратации после введения цисплатина (рекомендуется введение раствора в объеме 2500 мл/м² в течение 24 часов). Если активной гидратации недостаточно для поддержания надлежащего диуреза, могут быть назначены осмотические диуретики (например, маннитол).

Нейропатия

Сообщалось о случаях тяжелой нейропатии. Эти осложнения могут быть необратимыми и могут проявляться в виде парестезии, арефлексии, потери проприоцептивной чувствительности и вибраций. Сообщалось также о случаях утраты двигательной функции. Неврологическое обследование пациентов следует проводить на регулярной основе.

Нейротоксичность является кумулятивной.

Перед началом каждого курса лечения следует убедиться в отсутствии симптомов периферической нейропатии.

Ототоксичность

Ототоксичность наблюдалась у 31% пациентов, которым применяли разовую дозу цисплатина 50 мг/м ² и проявлялась шумом в ушах и/или ухудшением слуха в диапазоне высоких частот (4000–8000 Гц). В некоторых случаях может наблюдаться снижение слуха в речевом диапазоне. Потеря слуха может быть односторонней или двусторонней и имеет большую частоту и тяжесть при повторном введении препарата, но в редких случаях сообщалось о развитии глухоты после первого введения цисплатина. Предварительное или одновременное облучение участка черепа увеличивает риск ототоксических осложнений, что может быть связано с пиком концентрации цисплатина в плазме крови. Не установлено, является ли ототоксичность, индуцированная цисплатином, обратимой. Перед началом лечения цисплатином и перед началом каждого курса терапии необходимо снимать аудиограммы. Также сообщалось о вестибулярной токсичности (см. раздел «Побочные реакции»).

Аллергические реакции

Как и при применении других платинсодержащих лекарственных средств могут возникать реакции гиперчувствительности, в большинстве случаев в течение перфузии. Они требуют прекращения перфузии и проведения соответствующего симптоматического лечения. Сообщалось о перекрестных реакциях, иногда летальных, со всеми соединениями платины (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»).

При применении цисплатина отмечали анафилактические реакции. Эти реакции можно контролировать с помощью антигистаминных препаратов, адреналина и/или глюкокортикоидов.

Функция печени и формула крови

Следует регулярно контролировать формулу крови и функции печени.

Возможность канцерогенного воздействия

В редких случаях у людей возникновение острой лейкемии совпадало по времени с применением цисплатина; эти случаи обычно были связаны с применением других лейкемогенных средств.

Цисплатин представляет собой бактериальный мутаг и вызывает хромосомные аберрации в культурах животных клеток. Канцерогенность возможна, но до сих пор не была продемонстрирована. Цисплатин оказывает тератогенное и эмбриотоксическое влияние на мышей.

Реакции в месте ввода

При введении цисплатина могут возникать реакции в месте введения. Учитывая возможность экстравазации, при введении препарата следует внимательно наблюдать место инфузии относительно возможной инфильтрации. Специфическая терапия в случае возникновения реакций экстравазации до сих пор неизвестна.

В случае паравенозного введения препарата необходимо:

• немедленно прекратить инфузию цисплатина;

• не двигая иглу, выполнить аспирацию экстравазата из тканей и промыть их 0,9% раствором хлорида натрия (особенно в случае применения раствора для инфузий с концентрацией цисплатина выше рекомендованной).

Особая осторожность необходима при лечении пациентов с периферической нейропатией, не вызванной цисплатином, а также пациентов с острыми бактериальными и вирусными инфекциями.

Предостережение

Это цитостатическое средство имеет более выраженную токсичность, чем обычные средства противоопухолевой химиотерапии.

Почечная токсичность, прежде всего кумулятивная, тяжела и требует особых мер предосторожности при введении препарата (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). После введения цисплатина часто наблюдаются тошнота, рвота и диарея (см. «Побочные реакции»). У большинства пациентов эти симптомы исчезают в течение 24 часов. Менее выраженные тошнота и анорексия могут длиться до 7 дней после лечения.

Тошнота и рвота могут быть интенсивными и нуждаться в соответствующем лечении антиэметичными средствами. Профилактическое применение антиеметиков может помочь предотвратить тошноту и рвоту или уменьшить их интенсивность. Потерю жидкости в результате рвоты или диареи необходимо компенсировать.

Следует тщательно контролировать состояние пациента по ототоксичности, миелосупрессии и анафилактических реакций (см. «Побочные реакции»).

Пациентам, придерживающимся диеты с контролируемым содержанием натрия, следует соблюдать осторожность, поскольку это лекарственное средство содержит:

Флакон 10 мг/20 мл – 3,08 ммоль (70,74 мг)/дозу натрия;

Флакон 25 мг/50 мл – 7,7 ммоль (176,85 мг)/дозу натрия;

Флакон 50 мг/100 мл – 15,4 ммоль (353,70 мг)/дозу натрия;

Фертильность

Был продемонстрирован мутагенный эффект цисплатина. Этот препарат также может оказывать негативное влияние на фертильность. Известно, что другие антинеопластические средства обладают канцерогенным эффектом, эту возможность следует учитывать при длительном применении цисплатина.

И мужчинам, и женщинам репродуктивного возраста необходимо пользоваться эффективными контрацептивными средствами в течение периода и не менее 6 месяцев после лечения препаратом. Если после окончания терапии пациент желает иметь детей, ему следует предварительно проконсультироваться у специалиста генетика. Поскольку лечение цисплатином может вызвать необратимое бесплодие, мужчинам, которые в будущем желают стать родителями, необходимо позаботиться о криоконсервации их спермы до начала терапии.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Данных по применению цисплатина беременным недостаточно. Однако считается, что в случае применения в период беременности цисплатин может вызывать серьезные пороки развития плода. Поэтому цисплатин не следует использовать беременным.

Цисплатин экскретируется в грудное молоко, поэтому кормление грудью во время терапии цисплатином противопоказано.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Исследований по влиянию на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами не проводилось. Однако побочные реакции (например, нефротоксичность, влияние на центральную нервную систему и органы чувств) могут негативно влиять на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. Пациентам, у которых возникают побочные реакции (например, сонливость, спутанность сознания или потеря зрения), не следует управлять автомобилем или работать с механизмами.

Способ применения и дозы

Приготовление раствора для инфузий

Цисплатин перед применением следует развести в асептических условиях. При приготовлении и введении раствора для инфузий нельзя использовать алюминиевые инструменты, если они могут контактировать с препаратом (это касается систем для внутривенных инфузий, игл, катетеров, шприцев).

Необходимое количество концентрата для раствора для инфузий, рассчитанное согласно следующим рекомендациям, развести 1-2 л 0,9% раствора натрия хлорида или смесью 0,9% раствора натрия хлорида и 5% раствора глюкозы в соотношении 1:1 (в таком растворе концентрация натрия хлорида составляет 0,45%, а глюкозы – 2,5%.

В случае невозможности гидратации перед введением цисплатина концентрат также может быть разбавлен смесью 0,9% раствора хлорида натрия и 5% раствора маннита в соотношении 1:1 (в таком растворе концентрация натрия хлорида составляет 0,45%, а маннита – 2,5%. ).

Можно использовать только прозрачные и бесцветные растворы без видимых механических включений. Если раствор не прозрачен или содержит осадок, его не следует использовать. Раствор для инфузий следует вводить однократно.

Дозы для взрослых и детей

Дозы цисплатина определяют в зависимости от нозологии, ожидаемой реакции на терапию, а также с учетом применяется цисплатин в виде монотерапии или как составляющая комбинированной химиотерапии. Нижеследующие дозы рекомендованы как для взрослых, так и для детей.

При монотерапии рекомендуются следующие схемы лечения:

• однократное введение дозы 50–120 мг/м ² поверхности тела каждые 3–4 недели;

• ежедневное введение доз 15-20 мг/м ² поверхности тела в течение 5 дней с повторением курса каждые 3-4 недели.

При комбинированной химиотерапии дозы должны быть ниже. Обычно цисплатин назначают в дозе 20 мг/м ² поверхности тела или каждые 3-4 недели.

Для лечения цервикальных опухолей цисплатин следует применять в комбинации с лучевой терапией. Обычно цисплатин следует назначать в дозе 40 мг/м ² поверхности тела еженедельно в течение 6 недель.

Начать следующий курс лечения можно только после комплексной оценки состояния пациента (см. раздел «Особенности применения»).

При развитии нарушений функции почек или угнетении функции костного мозга дозы препарата необходимо соответствующим образом снижать (см. «Противопоказания»).

Раствор для инфузий можно вводить только путем внутривенной капельной инфузии.

Раствор для инфузий следует вводить в течение 6-8 часов. В течение 2-12 часов до введения препарата и не менее 6 часов после окончания инфузии цисплатина следует проводить адекватную гидратацию организма. Она необходима для поддержания достаточного диуреза в процессе и после введения цисплатина. Гидратация у взрослых осуществляется путем внутривенного вливания 0,9% раствора хлорида натрия или смеси 0,9% раствора натрия хлорида и 5% раствора глюкозы в соотношении 1:1.

Прегидратация: внутривенная инфузия одного из указанных растворов со скоростью 100-200 мл/час в течение 6-12 часов.

Постгидратация: внутривенная инфузия еще 2 л одного из указанных растворов со скоростью 100-200 мл/час в течение 6-12 часов.

Если после гидратации мочеотделения меньше 100-200 мл/ч, может потребоваться форсированный диурез. Для этого пациенту внутривенно вводят 37,5 г маннитола (375 мл 10% раствора) или применяют диуретики (при нормальной функции почек).

Манитол или диуретики также следует назначать, если доза цисплатина превышает 60 мг/м ² поверхности тела.

Пациенты должны употреблять большое количество жидкости в течение 24 ч после введения цисплатина для обеспечения достаточного мочеотделения.

После разведения

С микробиологической точки зрения разбавленный раствор следует вводить немедленно. Если раствор не ввести сразу, ответственность за длительность и условия хранения готового к применению раствора несет пользователь (медицинский персонал). По правилам, раствор необходимо хранить не дольше 24 часов при температуре 2-8 °C, если только разведение раствора не происходит под контролем в строго асептических условиях.

Дети.

У детей перед началом следующего курса лечения Цисплатин ФаРес главные лабораторные показатели (креатинин сыворотки, мочевина, лейкоциты, тромбоциты, аудиограмма) должны возвращаться к соответствующим возрастным нормам.

Передозировка

Острая передозировка цисплатина может привести к почечной недостаточности, печеночной недостаточности, глухоте, офтальмотоксичности (включая отслоение сетчатки), значительному угнетению функции костного мозга, тошноте, не поддающейся лечению, рвоте и/или невриту. Передозировка может быть летальной. Эффективная гидратация и осмотический диурез сразу после передозировки могут уменьшить токсическое влияние цисплатина.

При значительной передозировке (≥ 200 мг/м ² поверхности тела) вследствие прохождения цисплатина через гематоэнцефалический барьер возможно непосредственное влияние на респираторный центр с возникновением угрожающих жизни респираторных расстройств и нарушение кислотно-основного равновесия.

Специфического антидота при передозировке цисплатином нет. Эффект от гемодиализа, проведенного в течение 4 часов после передозировки, очень незначителен, поскольку цисплатин крепко и быстро связывается с белками.

При передозировке показаны общие поддерживающие мероприятия.

Для устранения судорог применяют противосудорожные лекарственные средства. Необходимо проводить ежедневный мониторинг функций почек, сердечно-сосудистой системы и анализ крови с целью оценки потенциального токсического воздействия на эти системы организма. Следует тщательно мониторировать сывороточный уровень магния и кальция по поводу наличия симптомов и признаков раздражения скелетных мышц. При развитии тетании необходимо применять электролиты. После острой передозировки необходим ежедневный мониторинг сывороточного уровня печеночных энзимов и мочевой кислоты.

Побочные реакции

Нежелательные побочные эффекты зависят от доз цисплатина и могут носить кумулятивный характер.

Побочными явлениями, о которых сообщалось, были: гематологические нарушения (лейкопения, тромбоцитопения и анемия), желудочно-кишечные расстройства (анорексия, тошнота, рвота и диарея), расстройства слуха (слуховые нарушения), почечные расстройства (почечная недостаточность, гипертрофия) и лихорадка.

У пациентов, получавших цисплатин в качестве монотерапии, сообщалось о серьезном ототоксическом действии, влиянии на почки, костный мозг и органы слуха; эти явления в целом дозозависимы и кумулятивны. У детей ототоксичность может быть более серьезной.

Инфекции и инвазии. Отмечался сепсис, инфекции (осложнение инфекции привело к летальному исходу у некоторых пациентов).

Со стороны почек и мочевыделительной системы. Незначительные обратимые нарушения функции почек могут наблюдаться после однократного применения цисплатина в средних дозах (20-50 мг/м ² поверхности тела). При введении цисплатина в высоких дозах (50–120 мг/м ² поверхности тела) или ежедневном применении цисплатина может развиться острая почечная недостаточность с некрозом канальцев, что проявляется уремией или анурией. Почечная недостаточность может оказаться необратимой.

Нефротоксичность носит кумулятивный характер. Она может проявляться как через 2-3 дня, так и через 2 нед после введения первой дозы цисплатина. Концентрации креатинина и мочевины в сыворотке могут повышаться. Гидратация до и после введения цисплатина и диуреза 100 мл/час или более уменьшают риск нефротоксических поражений. После однократного введения цисплатина в дозе 50 мг/м ² поверхности тела без достаточной гидратации наблюдались симптомы нефротоксичности. Возможна гиперурикемия (бессимптомная или с симптомами подагры). Гиперурикемия в сочетании с нефротоксическими поражениями была отмечена у 25-30% пациентов.

Со стороны системы крови. Цисплатин вызывает дозозависимую и преимущественно обратимую лейкопению, тромбоцитопению и анемию. Миелосупрессия носит кумулятивный характер. Отмечены единичные случаи развития кумбс-положительной гемолитической анемии (обратимой после окончания терапии). Сообщалось о гемолизе, который, возможно, был вызван цисплатином. После введения цисплатина в высоких дозах возможно тяжелое угнетение функции костного мозга (включая агранулоцитоз и апластическую анемию). Приблизительно через 14 суток после введения цисплатина количество лейкоцитов у пациентов может значительно снижаться (до 1,5 10 ⁹ /л и ниже). Минимальное количество тромбоцитов наблюдается примерно через 21 сутки (у некоторых пациентов оно может уменьшаться до 50 10 ⁹ /л и ниже). Показатели нормализуются примерно через 39 дней.

Доброкачественные, злокачественные, неспецифические опухоли. Наблюдались случаи острой лейкемии.

Со стороны пищеварительного тракта. Отмечаются анорексия, тошнота, рвота, боли в области желудка и диарея (обычно через 1–4 часа после введения цисплатина), икота. Указанные симптомы у большинства пациентов проходят в течение 24 часов. Менее выраженные тошнота и анорексия могут длиться до 7 дней после введения препарата. В редких случаях развивается воспаление слизистых оболочек полости рта (стоматит).

Со стороны органов слуха. Нарушения слуха отмечены у некоторых пациентов, которым цисплатин вводили в дозе 50 мг/м ² поверхности тела. Ототоксичность цисплатина является кумулятивной. Нарушения слуха могут быть необратимыми, иногда поражается только одно ухо. Обычно наблюдается шум в ушах и/или нарушение слуха в диапазоне высоких частот (4000–8000 Гц). Нарушения слуха отмечались также в обычном слуховом диапазоне (250–2000 Гц). Также возможны глухота и нарушение работы вестибулярного аппарата в сочетании с системными головокружениями (вертиго). Облучение участка черепа к терапии цисплатином или одновременно с ним увеличивает риск потери слуха. Однако только в редких случаях пациенты теряют способность к нормальному общению после лечения цисплатином. У детей осложнения могут быть более серьезными.

Со стороны органов зрения. В редких случаях после комбинированной химиотерапии цисплатином и другими препаратами наблюдалась потеря зрения. Отмечены случаи развития отека диска зрительного нерва с нарушениями зрения, корковая слепота, нарушение цветовосприятия, расплывчатое зрение, пигментация сетчатки, однако они обратимы и по окончании лечения зрение восстанавливается. Зафиксирован только один случай развития одностороннего ретробульбарного неврита с потерей остроты зрения после полихимиотерапии с последующим лечением цисплатином.

Со стороны нервной системы. Лечение цисплатином может вызвать периферическую невропатию (обычно двустороннюю и сенсорную), в некоторых случаях - потерю вкусовой или тактильной функции или ретробульбарный неврит с потерей зрения и нарушениями церебральных функций (спутанностью сознания, невнятной речью, в отдельных случаях - , параличом), лейкоэнцефалопатия, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии. Отмечены случаи развития симптома Лермитта, автономной нейропатии и миелопатии спинного мозга. Сообщалось о тяжелых поражениях головного мозга (в том числе об одном случае острых цереброваскулярных осложнений, церебральном артериите, окклюзии сонной артерии, энцефалопатии). Также могут возникать судороги. Если у пациента отмечен один из указанных церебральных симптомов, лечение цисплатином необходимо немедленно прекратить. Нейротоксическое действие цисплатина может быть обратимым, однако у некоторых пациентов нарушенные функции не восстанавливаются даже после окончания лечения цисплатином. Проявления нейротоксического действия цисплатина могут отмечаться как после длительной, так и после введения первой дозы. Неизвестны: геморрагический инсульт, ишемический инсульт.

Нарушения обмена веществ, метаболизма. В единичных случаях развиваются гипомагниемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперурикемия, тетания, гипофосфатемия и гипокалиемия с мышечными спазмами и/или изменениями ЭКГ вследствие повреждения почечной системы цисплатином (при этом реабсорбция указанных катионов). Обезвоживание.

Аллергические реакции. В редких случаях развиваются анафилактические реакции (с такими проявлениями, как сыпь, крапивница, эритема, зуд). Были отдельные сообщения об артериальной гипотензии, тахикардии, одышке, бронхоспазме, отеке лица и горячке. В таких случаях может потребоваться лечение антигистаминными препаратами, эпинефрином (адреналином) и стероидами. Возможно возникновение ангионевротического отека.

Со стороны гепатобилиарной системы. В редких случаях развиваются нарушения функции печени с повышением уровней сывороточных трансаминаз, однако эти изменения являются обратимыми. Иногда отмечается снижение уровня альбумина, возможно, связанное с лечением цисплатином. Возможно повышение уровней печеночных ферментов и билирубина крови.

Со стороны сердечно-сосудистой системы. В редких случаях развиваются нарушения сердечного ритма, в частности брадикардия, тахикардия и другие аритмии. Иногда отмечаются изменения ЭКГ. Сообщалось об остановке сердца при лечении цисплатином в комбинации с другими цитостатиками, однако это случается очень редко. Возможно возникновение тяжелой ишемической болезни сердца, нарушение сердечной деятельности, инфаркта миокарда, остановки сердца.

Со стороны сосудистой системы. В редких случаях сообщалось о развитии васкулярных нарушений (церебральная или миокардиальная ишемия, нарушения периферической циркуляции крови, подобные синдрому Рейно). Возможны тромботическая микроангиопатия (гемолитический уремический синдром), лейкоэнцефалопатия, эмболия легочной артерии, венозная тромбоэмболия.

Со стороны иммунной системы. Возможна иммуносупрессия, хрипы.

Со стороны эндокринной системы. Возможно повышение уровня амилазы в сыворотке крови. В редких случаях отмечалась неадекватная секреция антидиуретического гормона.

Остальные побочные эффекты. После введения препарата возможен локальный отек и боль, эритема, лихорадка, астения, недомогание, язвы на коже и флебит в месте инъекции. Учитывая возможность экстравазации (локальная токсичность для мягких тканей, включая целлюлит, фиброз, некроз, боль, отек, эритему является результатом экстравазации), рекомендуется тщательно контролировать состояние места инфузии относительно возможной инфильтрации во время введения препарата.

Наблюдалось появление металлических отложений на десне, икота, спазм в мышцах.

Возможны алопеция, нарушения сперматогенеза и овуляции, а также болезненная гинекомастия.

Отмечены случаи пневмонии, дыхательной недостаточности.

Сообщалось о возможной связи между применением цисплатина и развитием вторичного нелимфобластного лейкоза.

Согласно информации из нескольких независимых источников, возможна связь между комбинированной химиотерапией цисплатином в сочетании с другими препаратами и развитием васкулярных нарушений (церебральной или коронарной ишемией, нарушениями периферической циркуляции крови, подобными синдрому Рейно).

Теоретически цисплатин является канцерогенным (ввиду механизма его действия), однако практических доказательств этого нет. В единичных случаях наблюдались проявления острого лейкоза на фоне цисплатином терапии, которые в целом ассоциируются и с другими лейкомогенными препаратами.

При лечении цисплатином в редких случаях также отмечали гиперхолестеринемию, неадекватную секрецию антидиуретического гормона, повышение уровня амилазы в сыворотке крови, тромботическую микроангиопатию в сочетании с гемолитическим уремическим синдромом.

Иногда наблюдается повышение концентрации железа в крови.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Не охлаждать и не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Цисплатин поступает в реакцию с алюминием с образованием чёрного платинового осадка. Поэтому при приготовлении и введении раствора для инфузий нельзя использовать алюминиевые инструменты, если они могут контактировать с препаратом (это касается систем для внутривенных инфузий, игл, катетеров, шприцев и т. п.).

Цисплатин нельзя смешивать с какими-либо лекарственными средствами, за исключением указанных в разделе «Способ применения и дозы». Цисплатин нельзя разводить 5% раствором глюкозы или 5% раствором маннитола, а можно только их смесями с 0,9% раствором хлорида натрия (см. Способ применения и дозы).

Антиоксиданты (например, метабисульфит натрия), бикарбонаты (бикарбонат натрия), сульфаты, фторурацил и паклитаксел могут инактивировать цисплатин в инфузионных системах.

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами в одной емкости.

Упаковка

По 20 мл, 50 мл или 100 мл концентрата во флаконе. По 1 флакону в коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Тимоорган Фармация ГмбХ.

Адрес

Шиффграбен 23, Гослар, Нидерзахсен, 38690, Германия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины