ТРАСТИВА

Состав

Действующее вещество: efavirenz, emtricitabine, tenofovir disoproxil fumarate;

1 таблетка содержит 600 мг эфавиренца, 200 мг эмтрицитабина, 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата;

Другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, натрия лаурилсульфат, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, краситель «Опадрай II розовый 85F94172» (состав: полиэтиленгликоль (оксид1, оксид Е1, спирт дивиниловый) ), оксид железа черный (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета, капсуловидной формы, с гравировкой «Н» с одной стороны и «128» – с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные препараты прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации.

Код ATX J05A R06.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм деяния. Эфавиренц – это ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Эфавиренц неконкурентным путем ингибирует обратную транскриптазу вируса ВИЧ-1 и не ингибирует в значительной степени обратную транскриптазу ВИЧ-2 или полимеразы клеточной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) – α, β, γ и δ. Эмтрицитабин является нуклеозидным аналогом цитидина. Тенофовира дизопроксила фумарат превращается in vivo в тенофовир, аналог нуклеозидного фосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата.

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата соответственно. Исследования in vitro показали, что и эмтрицитабин, и тенофовир могут полностью фосфорилироваться, когда объединяются вместе в клетках. Эмтрицитабин трифосфат и тенофовир дифосфат конкурентным путем угнетают обратную транскриптазу вируса ВИЧ-1, что приводит к разрушению цепочек вирусной ДНК.

Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат являются слабыми ингибиторами полимеразы ДНК у млекопитающих, кроме того, не было показаний митохондриальной токсичности как in vitro , так и in vivo .

Антивирусная активность in vitro. Эфавиренц показал антивирусную активность в отношении наиболее нефилогенетических изолятов В (подтипы A, AE, AG, C, D, F, G, J и N), но его антивирусная активность снижена в отношении группы О вирусов. Эмтрицитабин проявляет антивирусную активность в отношении типов A, B, C, D, T, F и G ВИЧ-1. Тенофовир проявляет антивирусную активность в отношении типов A, B, C, D, T, F, G и O ВИЧ-1. Эмтрицитабин и тенофовир показали специфическую активность против ВИЧ-штаммов 2 и антивирусную активность против вируса гепатита В (ВГВ).

В комбинированных исследованиях in vitro антивирусной активности при одновременном применении эфавиренца и эмтрицитабина, эфавиренца и тенофовира, а также эмтрицитабина и тенофовира наблюдались дополнительные синергические антивирусные эффекты.

Резистентность . Резистентность к эфавиренцу может определяться in vitro и проявляться как замещение одной или нескольких аминокислот в обратной транскриптазе ВИЧ-1, в том числе L100I, V108I, V179D и Y181C. K103N – чаще всего замещение обратной транскриптазы в вирусных изолятах пациентов с рецидивом вирусной нагрузки во время клинических исследований эфавиренца. Замещение также наблюдалось в положениях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 или 225 обратной транскриптазы, однако с меньшей частотой и часто только в комбинации с К103N. Профили перекрестной резистентности для эфавиренца, нефирапина и дела витрина in vitro показали, что замещение К103N приводит к потере чувствительности ко всем трем ННИЗТ.

Возможна перекрестная резистентность между эфавиренцем и НИЗТ низкая, поскольку у них разные связующие позиции на целевом энзиме, а также разные механизмы действия. Возможна перекрестная резистентность между эфавиренцем и ингибиторами протеазы низкая, поскольку целевые энзимы разные.

Резистентность к эмтрицитабину или тенофовиру наблюдалась in vitro , а также у некоторых ВИЧ-1 инфицированных пациентов в связи с замещениями M184V, М184I в обратной транскриптазе при применении эмтрицитабина или с замещением К65R в обратной транскрипт. Других путей развития резистентности к эмтрицитабину или тенофовиру не выявлено. Эмтрицитабинрезистентные вирусы с мутациями M184V/I обладали перекрестной резистентностью к ламивудину, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину. Мутация K65R могла также быть селективной для абакавира или диданозина и приводить к снижению чувствительности к этим препаратам, а также к ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру. Тенофовира дизопроксила фумарат нельзя назначать пациентам, у которых есть мутации К65R вируса ВИЧ-1. Обе мутации К65R и М184V/I сохраняли полную чувствительность к эфавиренцу.

У пациентов с ВИЧ-1 с мутациями, ассоциированными с тремя или более аналогами тимидина (ТАМ), включающими M41L или L210W аминокислотные замещения в обратной транскриптазе, наблюдалось снижение чувствительности к тенофовиру дизопроксила фумарата.

Резистентность in vivo (у пациентов, ранее не получавших антиретровирусные препараты) . В настоящее время очень мало данных о резистентности у пациентов, получавших лечение препаратом Трастива. Однако в 144-недельном открытом рандомизированном исследовании (GS-01-934) с участием пациентов, ранее не получавших лечение противовирусными препаратами, при применении эфавиренца, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата в индивидуальных формах выпуска (или е фумарата с 96 до 144 недели) проводилось генотипирование изолятов ВИЧ-1 (из плазмы крови) у всех пациентов с подтвержденными уровнями РНК ВИЧ > 400 копий/мл на 144 недели или при раннем прекращении участия в исследовании. На 144 неделе:

· Мутация M184V/I возникла у 2 из 19 (10,5 %) проанализированных изолятов, полученных от пациентов группы эфавиренц + эмтрицитабин + тенофовира дизопроксила фумарат, и у 10 из 29 (34,5 %) проанализированных изолятов, полученных ламивудин/зидовудин (p-показатель

· Ни один из проанализированных вирусов не имел мутации K65R.

Генотипная резистентность к эфавиренцу, преимущественно мутация К103N, возникала у 13 из 19 (68%) пациентов группы эфавиренц + эмтрицитабин + тенофовира дизопроксила фумарат, и у 21 из 29 (72%) пациентов группы ефавиренц/+.

Следует ознакомиться с инструкциями на препараты относительно информации о резистентности in vivo .

Пациенты с коинфекцией ВИЧ и ВГВ . Очень малый клинический опыт в отношении пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГВ указывает на то, что лечение эмтрицитабином или тенофовира дизопроксила фумаратом при проведении КАРТ для контроля ВИЧ инфекции также приводит к снижению уровней ДНК ВГВ (3 log10 снижение или снижение на 4–5 log10 соответственно).

Фармакокинетика

Препарат представляет собой комбинацию фиксированных доз эфавиренца, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата.

Отдельные фармацевтические формы эфавиренца, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата использовались для определения фармакокинетических свойств эфавиренца, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата, которые отдельно предназначались для приема ВИЧ-инфик. Биоэквивалентность одной таблетки препарата, покрытой оболочкой и 1 таблетки, покрытой оболочкой, эфавиренцу 600 мг + 1 твердой капсулы эмтрицитабина 200 мг + 1 таблетки, покрытой оболочкой, тенофовира дизопроксила 245 мг (эквивалентно дозы, принятой натощак здоровыми добровольцами.

Всасывание . У ВИЧ-инфицированных пациентов максимальная концентрация эфавиренца в плазме крови достигается через 5 часов, а концентрации равновесного состояния достигаются через 6-7 дней. У 35 пациентов, получавших эфавиренц в дозе 600 мг 1 раз в сутки, равновесная максимальная концентрация (Cmax) составляла 12,9±3,7 мкмоль (29 %) [среднее значение ± стандартное отклонение (SD) (коэффициент вариабельности (% CV) )], а значение Cmin в равновесном состоянии составляло 5,6±3,2 мкмоль (57 %), значение AUC достигало 184±73 мкмоль/ч (40 %).

Эмтрицитабин быстро всасывается с достижением максимальных концентраций в плазме крови через 1–2 ч после приема препарата. После многократного перорального применения эмтрицитабина у 20 ВИЧ-инфицированных пациентов показатель Cmax равновесного состояния составлял 1,8±0,7 мкг/мл (среднее ± SD) (39% CV), показатель Cmin равновесного состояния составлял 0,09±0,07 мкг /мл (80%) и значение AUC составляло 10,0±3,1 мкг/ч/мл (31%) в течение 24-часового интервала между приемом препарата.

После приема тенофовира дизопроксила фумарата в однократной дозе 300 мг ВИЧ-инфицированными пациентами натощак максимальные концентрации тенофовира достигались в течение 1 ч, а значения Cmax и AUC (среднее ± SD) (% CV) составляли 296±90 нг/мл 287±685 нг•ч/мл (30%) соответственно. Пероральная биодоступность тенофовира из тенофовира дизопроксила фумарата при применении натощак составила примерно 25%.

Влияние приема пищи . Препарат Трастива рекомендуется применять на пустой желудок, поскольку пища может усиливать экспозицию эфавиренца, что может приводить к повышению частоты развития побочных реакций. Ожидается, что экспозиция тенофовира (AUC) будет примерно на 30% ниже после приема препарата Трастива на пустой желудок, чем при приеме отдельно тенофовира дизопроксила фумарата во время еды.

Распределение . Эфавиренц активно связывается (>99%) с белками плазмы крови, преимущественно с альбуминами. In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы крови составляет среднее соотношение концентрации в сперме и плазменной концентрации примерно 4,0. In vitro связывание тенофовира с белками плазмы крови и сыворотки крови человека составляет соответственно мл/кг. После перорального приема тенофовир активно распределяется во всех тканях организма.

Вывод . Эфавиренц имеет относительно длительный период полувыведения – минимально 52 ч после приема разовой дозы и 40-55 ч после многократного применения. Приблизительно 14-34% дозы радиоактивно меченого эфавиренца выводится с мочой, и менее 1% дозы выводится вместе с мочой как неизмененный эфавиренц.

После перорального применения период полувыведения эмтрицитабина составляет около 10 часов. Эмтрицитабин выводится преимущественно почками с почти полным выведением дозы с мочой (около 86%) и калом (около 14%). 13% дозы эмтрицитабина выводится с мочой в виде трех метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабина составляет около 307 мл/мин.

После перорального приема период полувыведения тенофовира составляет примерно 12-18 часов. Тенофовир главным образом выводится почками как фильтрационной, так и активной тубулярной транспортной системой, причем примерно 70-80% дозы выводится с мочой в неизмененном виде после внутривенного введения. Видимый клиренс тенофовира составляет примерно 307 мл/мин. Почечный клиренс составляет примерно 210 мл/мин, что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это свидетельствует о важности активной тубулярной секреции для выведения тенофовира.

Показания

Лечение инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека-1 (ВИЧ-1), у пациентов от 18 лет с уровнями вирусологической супрессии РНК ВИЧ-1

В анамнезе пациента не должно быть вирусологической неэффективности при проведении предварительной антиретровирусной терапии, а также перед началом первого курса антиретровирусного лечения должно быть подтверждено отсутствие штаммов вирусов с мутациями, характеризующихся выраженной резистентностью к компонентам препарата Трастива.

Противопоказания

· Гиперчувствительность к любому действующему или вспомогательному веществу, входящему в состав препарата.

· нарушение функции печени тяжелой степени (степень С по шкале Чайлда-Пью).

· Одновременное применение с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин и метилергоновин). Конкуренция эфавиренца за цитохромом P450 (CYP) 3A4 может привести к ингибированию метаболизма и потенцировать развитие серьезных побочных реакций, угрожающих жизни (например сердечных аритмий, длительного седативного эффекта или угнетения дыхания).

· одновременное применение с вориконазолом. Эфавиренц значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови, а вориконазол значительно повышает концентрацию эфавиренца в плазме крови. Поскольку Трастива является комбинированным препаратом с фиксированной дозой компонентов, корректировка дозы эфавиренца невозможна.

· Одновременное применение с растительными препаратами, содержащими зверобой (Hypericum perforatum ), поскольку существует риск снижения концентраций в плазме крови и ослабление клинических эффектов эфавиренца.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Исследования взаимодействий препарата Трастива с другими препаратами не проводились. Поскольку в состав препарата входят эфавиренц, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат, могут возникать взаимодействия, которые наблюдались при применении этих лекарственных средств отдельно. Исследования взаимодействий этих компонентов проводились с участием взрослых пациентов.

Поскольку препарат Трастива является комбинированным препаратом, его не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими те же действующие вещества – эмтрицитабин или тенофовира дизопроксила фумарат. Препарат Трастива не следует применять с лекарственными средствами, содержащими эфавиренц, за исключением случаев, когда необходима коррекция дозы (например, при применении с рифампицином). Из-за аналогичности эмтрицитабина препарат Трастива не следует применять одновременно с другими аналогами цитидина (например с ламивудином). Также препарат не следует применять одновременно с адефовиром дипивоксилом.

Эфавиренц in vivo индуцирует CYP3A4, CYP2B6 и UGT1A1. Препараты, являющиеся субстратами этих ферментов, могут иметь более низкие концентрации в плазме крови при одновременном применении с эфавиренцем. Эфавиренц может быть индуктором CYP2C19 и CYP2C9; также наблюдалась ингибиция in vitro , а совокупное влияние при одновременном применении субстратов этих ферментов не выяснено.

Экспозиция эфавиренца может усиливаться при одновременном применении с препаратами (например с ритонавиром) или пищей (например с грейпфрутовым соком), ингибирующих активность CYP3A4 или CYP2B6. Препараты, ингибирующие такие ферменты, могут приводить к снижению концентраций эфавиренца в плазме крови.

Травяные смеси или препараты (например, экстракт гинкго билоба или зверобоя), которые индуцируют эти энзимы, могут привести к снижению концентрации в плазме крови при одновременном применении с эфавиренцем. Одновременное применение зверобоя противопоказано. Одновременное применение экстракта гинкго билоба не рекомендовано.

In vitro и клинические исследования фармакокинетических взаимодействий продемонстрировали низкий потенциал CYP450-опосредованных взаимодействий с участием эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата и других лекарственных средств.

Взаимодействие с тестом на каннабиноиды . Эфавиренц не связывается с каннабиноидными рецепторами. У добровольцев, не инфицированных ВИЧ, получавших эфавиренц, были получены псевдоположительные результаты теста на определение каннабиноидов в моче. Псевдоположительные результаты наблюдались только при применении теста Microgenics Cedia DAU Multi-Level THC в скрининговом исследовании и не наблюдались в других тестах на каннабиноиды, включая тесты для подтверждения положительных результатов.

Противопоказания одновременного применения .

Препарат Трастива не следует применять одновременно с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например с эрготамином, дигидроэрготамином, эрговинином и метилергоновином), поскольку

Вориконазол. Одновременное применение стандартной дозы эфавиренца и вориконазола противопоказано. Поскольку Трастива является комбинированным препаратом с фиксированной дозой, дозу эфавиренца изменить невозможно; поэтому нельзя применять одновременно вориконазол и Трастиву.

Зверобой (Hypericum perforatum ) . Одновременное применение препарата Трастива и растительных препаратов, содержащих зверобой, противопоказано. Уровни эфавиренца в плазме крови могут снижаться при одновременном применении зверобоя вследствие индукции последним метаболизирующих препаратов ферментов и/или транспортных белков. Если пациент уже применяет препарат зверобоя, его следует отменить, проверить уровни вируса и, по возможности, уровни эфавиренца, поскольку возможно их повышение после отмены препарата зверобоя. Индуцирующее действие зверобоя может сохраняться по крайней мере 2 недели после прекращения лечения.

Одновременное применение не рекомендовано .

Атазанавир/ритонавир . Недостаточно данных для разработки рекомендаций по дозировке атазанавира/ритонавира в комбинации с препаратом Трастива. Поэтому одновременное применение атазанавира/ритонавира и препарата Трастива не рекомендовано.

Диданозин . Одновременное применение диданозина и препарата Трастива не рекомендуется.

Препараты, выводимые почками . Поскольку эмтрицитабин и тенофовир выводятся преимущественно почками, одновременное применение Трастивы с препаратами, ослабляющими функцию почек или конкурирующими за активную тубулярную секрецию (например с цидофовиром), может повышать сывороточные концентрации эмтрицитабина, тенофовира и/или одновременно применяемых препаратов.

Следует избегать назначения Трастива во время или незадолго после применения нефротоксических препаратов (например (но не только!) аминогликозидов, амфотерицина В, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира или интерлейкина-2).

Другие взаимодействия . Взаимодействие между компонентами препарата Трастива и ингибиторами протеазы, антиретровирусными средствами (отличными от ингибиторов протеазы) и другими препаратами, не относящимися к антиретровирусным, представлено ниже.

ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Антиретровирусные препараты

Ингибиторы протеазы

Атазанавир/ритонавир . Одновременное применение с тенофовиром приводит к повышению экспозиции тенофовира. Высшие концентрации тенофовира могут приводить к побочным реакциям, включая нарушение функции почек. Одновременное применение с эфавиренцем не рекомендовано. Взаимодействие с эмтрицитабином не изучалось. Одновременное применение атазанавира/ритонавира и препарата Трастива не рекомендуется.

Дарунавир/ритонавир . Взаимодействие с эфавиренцем и тенофовиром: Трастива в комбинации с дарунавиром/ритонавиром в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки может привести к субоптимальным уровням Cmin дарунавира; Если препарат Трастива применять в комбинации с дарунавиром/ритонавиром, комбинацию дарунавира/ритонавира следует применять в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки. Дарунавир/ритонавир следует применять с осторожностью в комбинации с препаратом Трастива (см. ритонавир ниже). Взаимодействие с эмтрицитабином не изучалось; поскольку пути вывода разные, взаимодействие не ожидается. Может потребоваться мониторинг функции почек, особенно у пациентов с основным системным заболеванием или заболеванием почек, а также у пациентов, применяющих нефротоксические препараты.

Фосампренавир/ритонавир . Клинически значимых фармакокинетических реакций с эфавиренцем не наблюдалось. Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром дизопроксила фумаратом не изучались. Трастива и фосампренавир/ритонавир можно применять одновременно без коррекции дозы (см. ритонавир ниже).

Индинавир . При применении индинавира в дозе 1000 мг каждые 8 часов с эфавиренцем в дозе 600 мг 1 раз в сутки наблюдалось снижение экспозиции индинавира (индукция CYP3A4). Недостаточно данных, чтобы дать рекомендации дозировки индинавира при применении препарата Трастива. Поскольку клиническое значение снижения концентраций индинавира не установлено, магнитуду обнаруженного фармакокинетического взаимодействия следует принимать во внимание, выбирая схему лечения, в которой есть эфавиренц (компонент препарата Трастива) и индинавир.

Лопинавир/ритонавир . Концентрации тенофовира более 300 мг 1 раз в сутки могут стимулировать развитие побочных реакций, включая нарушение функции почек. Взаимодействие с эфавиренцем: значительное снижение экспозиции лопинавира, при котором необходима коррекция дозы лопинавира/ритонавира; при применении комбинации с эфавиренцем и двумя НИЗТ, 533/133 мг лопинавира/ритонавира (мягкие капсулы) 2 раза в сутки приводит к подобным концентрациям лопинавира в плазме крови, как и применение лопинавира/ритонавира (мягкие капсулы)0 мг 2 раза в сутки без эфавиренца (исторические данные). Взаимодействия с эмтрицитабином не изучались. Недостаточно данных, чтобы дать рекомендации по дозировке лопинавира/ритонавира при применении препарата Трастива. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с препаратом Трастива не рекомендуется.

Ритонавир . Комбинация эфавиренца с ритонавиром (500 мг или 600 мг 2 раза в сутки) переносилась не очень хорошо (возникали головокружение, тошнота, парестезия, повышение уровней печеночных энзимов). Данных относительно переносимости эфавиренца с низкими дозами ритонавира (100 мг 1 или 2 раза в сутки) недостаточно. Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром дизопроксила фумаратом не изучались. Одновременное применение ритонавира в дозе 600 мг и препарата Трастива не рекомендуется. При применении препарата Трастива с низкими дозами ритонавира следует помнить о возможном росте частоты эфавиренца ассоциированных побочных реакций (вследствие возможного фармакодинамического взаимодействия).

Саквинавир/ритонавир . Взаимодействия с эмтрицитабином и эфавиренцем не изучались. Относительно одновременного применения эфавиренца с низкими дозами ритонавира в комбинации с ингибитором протеазы см. ритонавир выше. Не наблюдались клинически значимые фармакокинетические взаимодействия при одновременном применении тенофовира дизопроксила фумарата с ритонавиром и саквинавиром. Недостаточно данных, чтобы дать рекомендации по дозировке саквинавира/ритонавира при применении препарата Трастива. Одновременное применение саквинавира/ритонавира и препарата Трастива не рекомендуется. Применение препарата Трастива в комбинации с саквинавиром как единственным ингибитором протеазы не рекомендуется.

Антагонисты CCR5

Маравир . Концентрации ефавиренца и тенофовира не определяли; воздействия не ожидается. Взаимодействия с эмтрицитабином не изучались. Следует ознакомиться с инструкцией на препарат, содержащий маравирок.

Ингибитор переноса цепи интегразой

Ралтегравир . Взаимодействия с эмтрицитабином не изучались. Трастива и ралтегравир можно применять одновременно без коррекции дозировки.

НИЗТ и ННИЗТ

НИЗТ . Специальные исследования взаимодействий между эфавиренцем и НИОТ (отличными от ламивудина, зидовудина, тенофовира дизопроксила фумарата) не проводились. Клинически значимые взаимодействия не наблюдались и не ожидаются, поскольку НИЗТ и эфавиренц метаболизируются разными путями, поэтому маловероятно чтобы они конкурировали за те же ферменты метаболизма и пути выведения. Из-за сходства ламивудина и эмтрицитабина (компонента Трастивы) их не следует применять одновременно.

ННИЗТ . Взаимодействия с эфавиренцем не изучались. Поскольку подтверждено, что применение двух ННИОТ не благоприятно в отношении эффективности и безопасности, одновременное применение препарата Трастива и другого ННИОТ не рекомендовано.

Диданозин . Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина приводит к 40-60% роста системной экспозиции диданозина, что может повышать риск побочных реакций, ассоциированных с диданозином. Редко сообщалось о панкреатите и лактоцидозе (иногда с летальным исходом). Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина в дозе 400 мг/сут ассоциировано со значимым снижением количества CD4 клеток, возможно, из-за внутриклеточного взаимодействия, что повышает уровень фосфорилированного (то есть активного) диданозина. Снижение дозы диданозина до 250 мг при одновременном применении тенофовира дизопроксила фумарата ассоциировалось с сообщениями о высоких показателях вирусологической неэффективности (в ходе тестирования нескольких комбинаций). Взаимодействия с эфавиренцем и эмтрицитабином не изучались. Одновременное применение препарата Трастива и диданозина не рекомендуется.

Средства против вируса гепатита С

Боцепроверь . Концентрации боцепревира в плазме уменьшались при одновременном применении с эфавиренцем как составляющей Трастивы. Клинический ответ на снижение концентраций боцепревера не был определен непосредственно.

Телапревер . При совместном назначении Трастивы и тела проверки дозировка тела проверки должна составлять 1,125 мг каждые 8 часов.

Антибиотики

Кларитромицин . У 46% неинфицированных добровольцев, получавших эфавиренц и кларитромицин, возникала сыпь. Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. Клиническое значение изменений уровней кларитромицина в плазме крови неизвестно. Можно рассмотреть вопрос применения альтернативного кларитромицина препарата (например азитромицина). Другие макролидные антибиотики, такие как эритромицин, в комбинации с Трастивой не изучались.

Антимикобактериальные

Рифабутин . Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. Суточную дозу рифабутина следует повысить на 50% при применении препарата Трастива. Следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы рифабутина в 2 раза при применении в схемах лечения, когда рифабутин следует принимать 2 или 3 раза в неделю в комбинации с Трастивой.

Рифампицин . Взаимодействия с эмтрицитабином не изучались. При применении препарата Трастива с рифампицином пациентам с массой тела ≥50 кг дополнительная доза эфавиренца 200 мг/сут (в общей сложности 800 мг) может обеспечить экспозицию, достигаемую при дозе эфавиренца 600 мг без рифампицина. Клинический эффект такой корректировки дозы должным образом не оценивался. При коррекции дозы следует учитывать индивидуальную переносимость и вирусологический ответ. Не рекомендуется корректировать дозу рифампицина при применении с препаратом Трастива.

Противогрибковые

Итраконазол . При взаимодействии с эфавиренцем происходило снижение концентраций итраконазола (индукция CYP3A4). Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. Поскольку нет рекомендаций по дозе итраконазола при применении с препаратом Трастива, следует рассмотреть вопрос об альтернативном противогрибковом лечении.

Внеконазол . При взаимодействии с эфавиренцем (400 мг 1 раз в сутки) происходило значительное снижение AUC и Cmax (индукция УДФ-глюкуронилтрансферазы). Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. Одновременное применение внеконазола и препарата Трастива следует избегать, за исключением случаев, когда польза превышает риск.

Вориконазол . Одновременное применение стандартных доз эфавиренца и вориконазола противопоказано. Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. Поскольку Трастива является комбинированным препаратом с фиксированной дозой, дозу эфавиренца изменить невозможно; поэтому нельзя применять одновременно Трастива и вориконазол.

Противомалярийные

Артеметер/лумефантрин . Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. Уменьшение концентраций артеметера, дигидроартемизина или лумефантрина может повлиять на снижение антималярийного эффекта, рекомендуется осторожно применять одновременно Трастиву и артеметер/лумефантрин.

Атоваквон и прогуанил гидрохлорид . Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. Одновременное применение атоваквона/прогуанила с препаратом Трастива следует избегать по возможности.

ПРОТИВОСУДОМНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Карбамазепин . При взаимодействии с эфавиренцем происходило снижение концентраций карбамазепина (индукция CYP3A4) и снижение концентраций эфавиренца (индукция CYP3A4 и CYP2В6); одновременное применение высших доз эфавиренца или карбамазепина не изучалось. Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. Нет рекомендаций по применению карбамазепина и препарата Трастива. Следует рассмотреть вопрос о применении альтернативного противосудорожного препарата. Следует периодически проверять уровни карбамазепина.

Фенитоин, фенобарбитал и другие противосудорожные препараты, являющиеся субстратами изоферментов CYP450 . Взаимодействие с эфавиренцем, эмтрицитабином или тенофовиром дизопроксила фумаратом не изучалось. Существует возможность снижения или повышения плазменных концентраций фенитоина, фенобарбитала и других противосудорожных средств, являющихся субстратами изоферментов CYP450, при применении с эфавиренцем. При применении препарата Трастива с противосудорожным препаратом, являющимся субстратом изоферментов CYP450, следует периодически определять уровни противосудорожного препарата.

Вальпроевая кислота . Нет клинически значимого влияния на фармакокинетику эфавиренца. Ограниченные данные указывают на отсутствие клинически значимого влияния на фармакокинетику вальпроевой кислоты. Взаимодействие с эмтрицитабином или тенофовиром не изучалось. Трастовую и вальпроевую кислоту можно применять одновременно без корректировки дозы. За состоянием пациентов необходимо наблюдать контроль судорог.

Вигабатрин, габапентин . Взаимодействия не изучались. Клинически значимые взаимодействия не ожидаются, поскольку вигабатрин и габапентин выводятся только в неизмененном виде с мочой, поэтому маловероятна конкуренция с эфавиренцем за те же метаболические ферменты и пути выведения. Трастива и вигабатрин можно применять одновременно без корректировки дозы.

АНТИКОАГУЛЯНТЫ

Варфарин, аценокумарол . Взаимодействия не изучались. Плазменные концентрации и эффекты варфарина или аценокумарола потенциально повышаются или снижаются эфавиренцем. При одновременном применении с препаратом Трастива может потребоваться коррекция дозы варфарина или аценокумарола.

Антидепрессанты

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (ССЗЗС)

Серталин . Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. При одновременном применении препарата Трастива дозу серталина повышают в зависимости от клинического ответа.

Пароксетин . Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. Препарат Трастива и пароксетин можно применять одновременно без коррекции дозы.

Флуоксетин . Взаимодействия не изучались. Поскольку флуоксетин и пароксетин имеют схожие профили метаболизма (например, сильное ингибирующее влияние на CYP2D6), ожидается подобное отсутствие взаимодействия с флуоксетином.

Ингибиторы обратного захвата норепинефрина и допамина.

Бупропион . Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. Увеличение дозы бупропиона должно зависеть от клинического ответа, но не следует превышать максимальную рекомендуемую дозу. Нет необходимости в коррекции дозы эфавиренца.

Сердечнососудистые препараты

Блокаторы кальциевых каналов

Дилтиазем . Повышение фармакокинетических показателей эфавиренца не считается клинически значимым. Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. При одновременном применении с препаратом Трастива дозу дилтиазема следует корректировать в зависимости от клинического ответа (см. инструкцию на дилтиазем).

Верапамил, фелодипин, нифедипин, никардипин . Взаимодействия с эфавиренцем, эмтрицитабином и тенофовиром дизопроксила фумаратом не изучали. При одновременном применении эфавиренца с блокаторами кальциевых каналов, являющимися субстратами фермента CYP3A4, возможно снижение плазменной концентрации блокатора кальциевых каналов. При одновременном применении с препаратом Трастива дозу блокатора кальциевых каналов следует корректировать в зависимости от клинического ответа (см. инструкцию на препарат).

ПРЕПАРАТЫ, СНИЖАЮЩИЕ УРОВНИЕ ЛИПОДОВ

Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы

Аторвастатин . Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. Следует периодически проверять уровни холестерина. При одновременном применении с препаратом Трастива может потребоваться корректировка дозы аторвастатина (см. инструкцию на аторвастатин).

Правостатин . Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. Следует периодически проверять уровни холестерина. При одновременном применении с препаратом Трастива может потребоваться корректировка дозы правастатина (см. инструкцию на правастатин).

Симвастатин . Одновременное применение эфавиренца с аторвастатином, правастатином или симвастатином не влияло на показатели AUC и Cmax эфавиренца. Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. Следует периодически проверять уровни холестерина. При одновременном применении с препаратом Трастива может потребоваться корректировка дозы симвастатина (см. инструкцию на симвастатин).

Розувастатин . Взаимодействия не изучались. Розувастатин выводится преимущественно в неизмененном виде с калом, поэтому взаимодействие с эфавиренцем не ожидается. Препарат Трастива и розувастатин можно применять одновременно без коррекции дозы.

ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ

Перорально: этинилэстрадиол + норгестамин . Эфавиренц: отсутствие клинически значимого взаимодействия. Клиническое значение таких эффектов неизвестно. Взаимодействия с эмтрицитабином не изучались. Дополнительно к гормональным контрацептивам следует использовать надежный барьерный метод контрацепции.

Инъекции : депомедроксипрогестерона ацетат (ДМПА) . В трехмесячном исследовании взаимодействий не наблюдалось существенных отличий показателей фармакокинетики ДМПА у пациентов, получавших антиретровирусную терапию с эфавиренцем, и не получавших антиретровирусное лечение. Подобные результаты наблюдали другие исследователи, хотя плазменные уровни ДМПА были более вариабельны во втором исследовании. В обоих исследованиях уровни прогестерона в плазме крови у пациентов, получавших эфавиренц и ДМПА, оставались низкими, что свидетельствует об угнетении овуляции. Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. Поскольку данных очень мало, вдобавок к гормональным контрацептивам следует использовать надежный барьерный метод контрацепции.

Имплант : е тоногестрел . Взаимодействия не изучались. Возможно снижение экспозиции этоногестрела (индукция CYP3A4). В постмаркетинговый период были единичные случаи неэффективности контрацепции у пациентов, применявших этоногестрел с эфавиренцем. Дополнительно к гормональным контрацептивам следует использовать надежный барьерный метод контрацепции.

ИММУНОСУПРЕССОРЫ

Иммуносупрессоры, метаболизируемые CYP3A4 (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус) . Взаимодействия с эфавиренцем не изучались. Возможно снижение экспозиции иммуносупрессора (индукция CYP3A4). Не предполагается, что иммуносупрессоры будут влиять на экспозицию эфавиренца. Может потребоваться корректировка дозы иммуносупрессора. В начале и в конце лечения препаратом Трастива рекомендуется проводить тщательный мониторинг концентрации иммуносупрессора в течение как минимум 2 недель (до достижения стабильных концентраций).

ОПИОИДЫ

Метадон . В исследовании с участием ВИЧ-инфицированных инъекционных наркоманов одновременное применение эфавиренца и метадона приводило к снижению плазменных уровней метадона и появлению признаков отмены опиатов. Для облегчения симптомов отмены дозу метадона повышали в среднем на 22%. Взаимодействия с эмтрицитабином не изучались.

За состоянием пациентов, получающих одновременно метадон и препарат Трастива, следует наблюдать по появлению симптомов отмены, а дозу метадона повысить с целью облегчения симптомов.

Бупренорфин/налоксон . Нет клинически значимого фармакокинетического взаимодействия с эфавиренцем. Взаимодействия с эмтрицитабином и тенофовиром не изучались. Хотя экспозиция бупренорфина снижается, симптомов отмены не наблюдалось. При одновременном применении с препаратом Трастива корректировка дозы бупренорфина может быть не нужна.

Исследования, проводимые с другими препаратами . Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий, когда эфавиренц применяли вместе с азитромицином, цетиризином, фозампренавиром/ритонавиром, лоразепамом, нелфинавиром, зидовудином, антацидами, содержащими гидроксид магния/алюминия, фамотидином или флуконом. Возможность взаимодействия с эфавиренцем или другими азольными противогрибковыми средствами (например кетоконазолом) не изучалась.

Не выявлено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия при одновременном применении эмтрицитабина со ставудином, зидовудином или фамцикловиром, а также клинически значимого взаимодействия при одновременном приеме тенофовира дизопроксила фумарата с эмтрицитабином, нелфинавиром или рыбавиром.

Особенности применения

Одновременное применение с другими лекарственными средствами.

Поскольку препарат Трастива является комбинированным препаратом, его не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими такие же действующие вещества – эмтрицитабин или тенофовира дизопроксила фумарат. Препарат Трастива не следует применять с лекарственными средствами, содержащими эфавиренц, за исключением случаев, когда необходима коррекция дозы (например, при применении с рифампицином). По причине аналогичности эмтрицитабина препарат Трастива не следует применять одновременно с другими аналогами цитидина (например, ламивудин). Также препарат не следует применять одновременно с адефовиром дипивоксилом.

Одновременное применение препарата Трастива и диданозина не рекомендовано, поскольку экспозиция диданозина значительно усиливается после применения тенофовира дизипроксила фумаратом, что может повышать риск развития побочных реакций, ассоциированных с диданозином. Редко сообщалось о развитии панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом.

Нет данных о безопасности и эффективности применения препарата Трастива в сочетании с другими противовирусными препаратами.

Одновременное применение с экстрактом гинкго билоба не рекомендовано (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Переход от схемы противовирусного лечения, включающий в себя ингибитор протеазы.

Имеющиеся данные указывают на то, что у пациентов при переходе от схемы противовирусного лечения, включающей ингибитор протеазы, к применению препарата Трастива может снижаться ответ на терапию. По состоянию таких пациентов следует внимательно наблюдать по повышению вирусной нагрузки и (поскольку профиль безопасности применения эфавиренца и ингибиторов протеазы отличается) побочных реакций.

Оппортунистические инфекции.

У пациентов, получающих препарат Трастива или любую другую противовирусную терапию, могут развиваться оппортунистические инфекции или другие осложнения ВИЧ-инфекции. По этой причине врач должен проводить тщательное клиническое наблюдение за состоянием пациентов с ВИЧ-ассоциированными заболеваниями.

Передача ВИЧ.

Пациенту следует объяснить, что противовирусные препараты, включая Трастива, не защищают от риска передачи ВИЧ другим людям при половом контакте или через кровь. Следует продолжать соблюдать соответствующие меры безопасности.

Воздействие приема пищи.

Применение препарата Трастива во время еды может усиливать экспозицию эфавиренца и приводить к росту частоты возникновения побочных реакций. Препарат рекомендуется применять на пустой желудок, желательно перед сном.

Заболевание печени.

Фармакокинетика, безопасность и эффективность препарата Трастива у пациентов с серьезными заболеваниями печени не установлены. Препарат Трастива противопоказан пациентам с нарушениями функции печени тяжелой степени и не рекомендован пациентам с нарушениями функции печени средней степени тяжести. Поскольку эфавиренц метаболизируется главным образом системой цитохрома P450 (CYP450), следует с осторожностью применять препарат Трастива пациентам с нарушениями функции печени легкой степени. По состоянию таких пациентов нужно тщательно наблюдать по поводу побочных эффектов эфавиренца, особенно симптомов со стороны нервной системы. С периодическими интервалами следует проводить лабораторные анализы для оценки заболевания печени.

У пациентов с уже существующими нарушениями функции печени, включая активный хронический гепатит, в ходе комбинированной противовирусной терапии повышается частота патологических изменений функции печени; за состоянием таких пациентов следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой. При признаках ухудшения течения заболевания печени или устойчивого повышения уровней трансаминаз сыворотки крови (в 5 раз за верхний предел нормы) следует сопоставить преимущества продолжения лечения препаратом Трастива и потенциальные риски выраженной печеночной токсичности. Относительно таких пациентов следует рассмотреть вопрос о временном прекращении или отмене лечения.

У пациентов, получающих лечение другими препаратами, ассоциированными с развитием печеночной токсичности, рекомендуется контролировать уровни печеночных ферментов.

Реакции со стороны печени.

В постмаркетинговом периоде сообщалось о печеночной недостаточности у пациентов с отсутствием в анамнезе заболеваний печени или известных факторов риска. У всех пациентов (независимо от нарушения функции печени или факторов риска) следует рассмотреть вопрос о мониторинге уровней печеночных ферментов.

Пациенты с ВИЧ и коинфекцией вируса гепатита В(ВГВ) или С(ВГС).

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную противовирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени.

Врач должен руководствоваться текущими рекомендациями по лечению ВИЧ для проведения оптимальной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с коинфекцией ВГВ.

В случае одновременной противовирусной терапии гепатита В или С следует ознакомиться с соответствующими инструкциями на применяемые препараты.

Безопасность и эффективность применения Трастива для лечения хронической инфекции ВГВ не исследовались. В исследованиях фармакодинамики эмтрицитабин и тенофовир отдельно и в комбинации продемонстрировали активность против ВГВ.

Небольшой клинический опыт свидетельствует об активности против ВГВ в эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата при их применении в комбинированной противовирусной терапии для контроля ВИЧ-инфекции. Отмена препарата Трастива у пациентов с ВИЧ и ВГВ может приводить к резкому тяжелому обострению гепатита. Пациенты с ВИЧ и ВГВ, прекратившие лечение препаратом Трастива, должны быть под тщательным клиническим и лабораторным наблюдением в течение как минимум 4 месяцев после окончания терапии. В случае необходимости лечение гепатита В может быть восстановлено. Для пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом приостановка лечения не рекомендуется, поскольку посттерапевтическое обострение гепатита может приводить к декомпенсации функции печени.

Симптомы психики.

О побочных реакциях со стороны психики сообщалось у пациентов, получавших лечение эфавиренцем. Пациенты с психическими расстройствами в анамнезе имеют более высокий риск развития серьезных побочных реакций со стороны психики. В частности, тяжелая депрессия возникала чаще у пациентов с депрессией в анамнезе. В постмаркетинговом периоде сообщалось о тяжелой депрессии, летальном исходе из-за суицида, бреда и психозообразного поведения. Необходимо информировать пациентов о том, что в случае появления симптомов тяжелой депрессии, психоза или суицидальных мыслей они должны немедленно обратиться к врачу, чтобы установить, связаны ли эти симптомы с приемом эфавиренца, и если это подтвердится, определить, преобладает ли польза от продолжения лечение над риском.

Симптомы нервной системы.

О симптомах, включая (но не ограничиваясь) головокружение, бессонницу, сонливость, ухудшение концентрации внимания и патологические сны, часто сообщалось у пациентов, получавших эфавиренц в дозе 600 мг в клинических исследованиях. Головокружение часто возникало в клинических исследованиях применения эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата. О головных болях сообщалось в ходе исследований эмтрицитабина. Симптомы со стороны нервной системы, ассоциированные с применением эфавиренца, обычно возникали в первые 1-2 дня и исчезали, как правило, через 2-4 недели лечения. Пациентов необходимо проинформировать, что вышеупомянутые часто возникающие симптомы, вероятно, исчезнут при продолжении лечения и не предусматривают дальнейшего развития каких-либо симптомов со стороны психики, возникающих менее часто.

Судороги.

При применении эфавиренца судороги наблюдались у пациентов с судорогами в анамнезе. Пациенты, получающие одновременно антиконвульсанты, метаболизируемые преимущественно печенью (такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал), могут потребовать периодического мониторинга их уровней в плазме. При исследовании взаимодействия лекарственных средств плазменные концентрации карбамазепина снижались при одновременном применении карбамазепина с эфавиренцем. Меры предосторожности следует принять для всех пациентов с судорогами в анамнезе.

Нарушение функции почек.

Препарат Трастива не рекомендован пациентам с нарушением функции почек умеренной и тяжелой степени (клиренс креатинина мл/мин). У пациентов с такими состояниями при применении комбинированных таблеток невозможно откорректировать дозу эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата. Следует избегать применения Трастива, если одновременно назначено или недавно проводилось лечение нефротоксическим препаратом. Перед началом лечения препаратом Трастива у всех пациентов рекомендуется определять клиренс креатинина, а функцию почек (клиренс креатинина и фосфат сыворотки крови) проверять 1 раз в 4 недели в течение первого года терапии, затем – 1 раз в 3 месяца.

Воздействие на кости.

Патологические изменения костной ткани (часто приводящие к переломам) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией. Если есть подозрения на патологические изменения костной ткани, следует провести соответствующие консультации.

Реакции со стороны кожи.

При раздельном применении компонентов препарата Трастива сообщалось о высыпании от легкой до умеренной степени. Сыпь, связанная с применением эфавиренца, обычно исчезала при продолжении лечения. Применение соответствующих антигистаминов и кортикостероидов может улучшать переносимость и ускорять исчезновение сыпи. Тяжелая форма сыпи, ассоциированная с образованием волдырей, влажной десквамации или язв, наблюдалась у более 1% пациентов при лечении эфавиренцем. Мультиформная эритема или синдром Стивенса-Джонсона наблюдались с частотой 0,1%. Препарат Трастива следует отменить пациентам с тяжелой формой сыпи, характеризующейся пузырями, десквамацией, поражением слизистых оболочек или лихорадкой. Опыт применения эфавиренца пациентам, которым был отменен другой препарат класса ННИОТ, ограничен. Препарат Трастива не рекомендуется применять пациентам с опасными для жизни реакциями со стороны кожи (такими как синдром Стивенса-Джонсона), возникающие в период применения ННИОТ.

Лактоацидоз.

О лактоацидозе, как правило связанном с печеночным стеатозом, сообщалось при применении нуклеозидных аналогов. Ранние симптомы (симптоматическая гиперлактатемия) включают симптомы со стороны пищеварительного тракта (тошнота, рвота, абдоминальная боль), неспецифическое недомогание, отсутствие аппетита, снижение массы тела, респираторные симптомы (быстрое и/или глубокое дыхание) и неврологические симптомы (в том числе моторная слабость) ). При лактоацидозе показатель летальности высок и может быть связан с панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью. Как правило, лактоацидоз возникает спустя несколько месяцев лечения.

Лечение нуклеозидными аналогами следует прекратить при симптоматической гиперлактатемии и метаболическом/лактатном ацидозе, прогрессирующей гепатомегалии или быстром росте уровней аминотрансферазы.

Следует осторожно назначать нуклеозидные аналоги пациентам (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска развития заболевания печени или печеночного стеатоза (включая определенные лекарственные средства и алкоголь). У пациентов с коинфекцией вирусом гепатита С, получающих альфа-интерферон и рибавирин, риск может быть особенно высоким. Следует тщательно наблюдать состояние пациентов с повышенным риском.

Липодистрофия.

У пациентов с ВИЧ комбинированная противовирусная терапия сопровождается перераспределением жировой ткани (липодистрофией). В настоящее время отдаленные последствия таких реакций неизвестны; механизм изучен неполностью. Связь между висцеральным липоматозом и применением нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы гипотетична. Высокий риск липодистрофии связан с индивидуальными факторами (например старший возраст), а также с медикаментозными факторами, такими как большая продолжительность антиретровирусного лечения и ассоциированные метаболические нарушения. Клиническое обследование должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани. Следует рассмотреть вопрос об определении уровней липидов сыворотки крови и глюкозы крови натощак. При нарушении обмена липидов следует провести лечение по клиническим показаниям.

Митохондриальная дисфункция.

Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов in vitro и in vivo были причиной различных митохондриальных повреждений. Сообщалось о нарушении функции митохондрий у ВИЧ-отрицательных детей, на которых влияли нуклеозидные аналоги in utero и/или в постнатальном периоде. Наблюдались следующие основные побочные реакции: гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и нарушения метаболизма (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто носят временный характер. Сообщалось о некоторых поздних неврологических нарушениях (артериальная гипертензия, судороги, патологическое поведение). До сих пор точно неизвестно, неврологические нарушения временными или постоянными. Относительно каждого ребенка (даже ВИЧ-отрицательного), на которого влияли in utero нуклеотидные и нуклеозидные аналоги, следует проводить дальнейшее клиническое и лабораторное наблюдение, а в случае появления соответствующих признаков или симптомов – провести полное обследование возможной митохондриальной дисфункции. Эти данные не влияют на действующие национальные рекомендации по применению антиретровирусных препаратов у беременных для предупреждения вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент назначения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические патогены могут возникать чаще и быть причиной возникновения серьезных клинических состояний или обострения симптомов. В основном, такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев проведения КАРТ. Важным примером является цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или локальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis carinii . Любые симптомы воспаления следует в случае необходимости оценить и назначить соответствующее лечение.

Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (такие как базедовая болезнь) при иммунной реактивации; однако период времени до возникновения нарушения был разным и такие реакции могут возникать спустя многие месяцы после начала лечения.

Остеонекроз.

Хотя и считается, что этиология многофакторна (включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдали преимущественно у пациентов с выраженными проявлениями ВИЧ-инфекции и/или в случае длительной КАРТ. Пациентам следует сообщить о необходимости обратиться к врачу при возникновении ломоты и боли в суставах, ощущения скованности или в случае затруднения движения в суставах.

Пациенты с мутациями ВИЧ-1

Следует избегать применения препарата Трастива пациентам с мутациями K65R, M184V/I или K103N ВИЧ-1.

Пожилой возраст.

Применение препарата Трастива не изучалось у пациентов в возрасте от 65 лет. Более вероятно, что у людей пожилого возраста функция печени или почек ослаблена, поэтому следует с осторожностью проводить лечение препаратом Трастива таких пациентов.

Вспомогательные вещества.

Данный препарат содержит 1 ммоль (23,6 мг) натрия в 1 дозе, что следует учитывать пациентам, соблюдающим диету с контролем потребления натрия.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста . Женщины, получающие препарат Трастива, не должны планировать беременность. У женщин репродуктивного возраста перед началом лечения следует выполнить тест на беременность.

Контрацепция у мужчин и женщин . Всегда следует применять барьерный метод в сочетании с другими средствами контрацепции (например, пероральными или другими гормональными контрацептивами) во время лечения препаратом Трастива. Поскольку эфавиренц имеет длительный период полувыведения, рекомендуется применять соответствующие методы контрацепции в течение 12 недель после прекращения применения препарата.

Беременность .

Эфавиренц . По состоянию на июль 2010 года в Реестр беременностей с экспозицией антиретровирусных препаратов поступило 718 сообщений об экспозиции эфавиренцу (компонент в схеме лечения) в I триместре беременности с последующим рождением 604 живых детей. У одного ребенка был дефект нервной трубки, а частота и характер других врожденных патологий были подобны таким показателям у детей с экспозицией схем лечения, в которые не входил эфавиренц, а также у ВИЧ-отрицательных детей группы контроля. Частота дефекта нервной трубки в общей популяции составляет 0,5-1 случай на 1000 живых новорожденных. В ретроспективных сообщениях было 6 случаев, которые согласовывались с дефектом нервной трубки, включая менингомиелоцеле; все эти случаи касались женщин, которые в I триместре беременности получали лечение, включавшее эфавиренц. Причинная взаимосвязь между такими явлениями и применением эфавиренца не установлена, а общее количество беременных, получавших лечение эфавиренцем, неизвестно.

Поскольку дефект нервной трубки возникает в течение первых 4 недель фетального развития (до закрытия нервной трубки), потенциальный риск касается женщин, применяющих эфавиренц в течение I триместра беременности.

При введении эфавиренца обезьянам наблюдались мальформации у плода.

Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат . Имеющиеся данные относительно беременных женщин (300-1000 результатов беременности) указывают на отсутствие мальформаций или фетальной/неонатальной токсичности, связанной с эмтрицитабином и тенофовиром дизопроксила фумаратом. Исследования на животных с применением этих препаратов не выявили репродуктивной токсичности.

Препарат Трастива не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения эфавиренцем/эмтрицитабином/тенофовиром дизопроксила фумаратом.

Кормление грудью . Эмтрицитабин и тенофовир проникают в грудное молоко человека. Недостаточно информации об эффектах эмтрицитабина и тенофовира у новорожденных/детей. Исследования на крысах продемонстрировали, что эфавиренц проникает в грудное молоко; концентрации эфавиренца были намного выше, чем уровни в материнской плазме крови. Риск для новорожденного исключить нельзя, поэтому препарат Трастива не следует применять в период кормления грудью.

Согласно общепринятому правилу, ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендовано кормить детей грудью для исключения передачи ВИЧ ребенку.

Фертильность . Нет данных о влиянии препарата Трастива на человека. Исследования на животных не показали вредного влияния эфавиренцу, эмтрицитабина или тенофовира дизопроксила фумарата на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Исследования влияния препарата на скорость реакции при управлении автомобилем и при выполнении работы с другими механизмами не проводились. Однако сообщалось о случаях головокружения во время приема эфавиренца, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата. Эфавиренц может также приводить к ухудшению концентрации внимания и/или сонливости. Пациенты должны знать, что в случае возникновения этих симптомов они должны избегать потенциально опасных занятий, например вождения или работы с различными механизмами.

Способ применения и дозы

Терапию должен проводить врач с опытом лечения ВИЧ-инфекции.

Способ применения и дозы

Препарат Трастива применяют 1 раз в сутки.

Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой.

Дозировка .

Взрослые .

Рекомендованная доза препарата Трастива составляет 1 таблетку (перорально) 1 раз в сутки. Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата Трастива и с момента должного времени приема прошло не более 12 часов, пациенту следует как можно скорее принять препарат и продолжать соблюдать обычный режим применения препарата. Если пациент пропустил прием очередной дозы и с момента должного времени приема прошло более 12 часов, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, но в дальнейшем продолжить прием препарата в обычном установленном режиме.

Если в течение 1 часа после приема препарата Трастива у пациента возникла рвота, ему следует принять еще одну таблетку. Если рвота возникла у пациента более чем через 1 час после приема препарата, принимать еще 1 таблетку нет необходимости.

Препарат Трастива рекомендуется принимать на пустой желудок, поскольку пища может усиливать экспозицию эфавиренца, что может приводить к повышению частоты побочных реакций. Для улучшения переносимости эфавиренца (учитывая побочные реакции со стороны нервной системы) препарат рекомендуется принимать перед сном.

Если показано прекращение применения одного из компонентов препарата Трастива или необходимо модифицировать дозу, следует перейти на лечение формами выпуска эфавиренца, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата отдельно. Следует ознакомиться с инструкциями на эти препараты.

При отмене препарата Трастива следует помнить о длительном периоде полувыведения эфавиренца и длительном внутриклеточном периоде полувыведения эмтрицитабина и тенофовира. Из-за индивидуальных вариаций таких показателей и проблем развития резистентности следует руководствоваться указаниями по лечению ВИЧ, принимая также во внимание причины отмены препарата.

Коррекция дозы . Если препарат Трастива применять одновременно с рифампицином пациентам с массой тела ≥50 кг, следует рассмотреть дополнительную дозу эфавиренца 200 мг/сут (всего 800 мг).

Отдельные группы пациентов .

Пациенты пожилого возраста . Препарат Трастива следует применять с осторожностью пациентам пожилого возраста.

Пациенты с нарушениями функции почек . Препарат Трастива не рекомендован пациентам с нарушениями функции почек средней или тяжелой степени (клиренс креатинина 50 мл/мин). Для пациентов с такими состояниями необходимо корректировать дозу эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата, что невозможно при применении комбинированных таблеток.

Пациенты с нарушениями функции печени . Пациенты с нарушением функции печени легкой степени (класс А по шкале Чайлда-Пью) могут применять препарат Трастива в обычной рекомендуемой дозе. Состояние пациентов следует тщательно наблюдать при развитии побочных реакций, особенно симптомов со стороны нервной системы, связанных с применением эфавиренца.

После отмены препарата Трастива следует тщательно наблюдать состояние пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГВ относительно симптомов обострения гепатита.

Дети.

Безопасность и эффективность применения Трастива детям (до 18 лет) не установлены, поэтому его применение не рекомендовано этой группе пациентов.

Передозировка

У пациентов, непреднамеренно применявших эфавиренц в дозе 600 мг 2 раза в сутки, усиливались симптомы нервной системы. У одного пациента наблюдалось самопроизвольное сокращение мышц.

В случае передозировки следует наблюдать состояние пациента относительно признаков токсичности и в случае необходимости провести стандартное поддерживающее лечение.

Может быть целесообразным назначение активированного угля для выведения неабсорбированного эфавиренца. Специфического антидота эфавиренца нет. Поскольку эфавиренц активно связывается с белками крови, маловероятно, что при диализе значительное количество препарата будет выведено из крови.

При проведении гемодиализа из организма может быть выведено до 30% эмтрицитабина и примерно 10% тенофовира. Неизвестно возможность выведения эмтрицитабина или тенофовира при проведении перитонеального диализа.

Побочные реакции

Краткая характеристика профиля безопасности .

Комбинация эфавиренца, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата изучалась у 460 пациентов, применявших либо таблетки комбинированного препарата с фиксированной дозой (исследование AI266073), либо компоненты препарата (исследование GS-01-934). Побочные реакции, как правило, были подобными реакциям, которые наблюдались в предыдущих исследованиях с применением отдельных компонентов. Чаще сообщалось о таких побочных реакциях, которые рассматривались как возможно или предположительно связанные с применением комбинированного препарата с фиксированной дозой в течение 48 недель исследования AI266073: психические нарушения (16%), нарушения со стороны нервной системы (13%) и нарушения со стороны ЖКТ (7%).

Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи, таких как синдром Стивенса-Джонсона и мультиформная эритема; нейропсихические побочные реакции (включая тяжелую депрессию, летальное последствие вследствие суицида, психозообразное поведение, судороги); тяжелые реакции со стороны печени; панкреатит и лактоацидоз (иногда летальный).

Также редко сообщалось о нарушении функции почек, почечной недостаточности и почечной проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони), что иногда сопровождалось патологическими изменениями костной ткани (нечасто переломами). Рекомендуется проводить мониторинг функции почек у пациентов, получающих лечение препаратом Трастива.

Прекращение лечения препаратом Трастива у пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГВ может приводить к резкому тяжелому обострению гепатита.

Применение препарата Трастива во время еды может повышать экспозицию эфавиренца и частоту развития побочных реакций.

Таблица побочных реакций .

Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований и постмаркетингового периода применения комбинированного препарата с фиксированной дозой и отдельных компонентов препарата при КАРТ, указаны в таблице ниже (по классам систем органов, частоте и компонентам препарата, к которым возникали побочные реакции). В каждой группе частоты побочные реакции указаны в порядке снижения серьезности. Частота определена как: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до

Побочные реакции, связанные с применением комбинированного препарата с фиксированной дозой .

Побочные реакции, которые рассматривались как возможно или предположительно связанные с применением комбинированного препарата с фиксированной дозой в исследовании AI266073 (в течение 48 недель; n=203) и не ассоциированные с применением одного из отдельных компонентов препарата, включают: часто анорексию; нечасто – сухость во рту, бессвязная речь, усиление аппетита, ослабление либидо, миалгия.

Таблица

Побочные реакции, ассоциированные с комбинированным препаратом с фиксированной дозой (по компоненту, вызвавшего побочную реакцию).

¹ При применении эмтрицитабина у детей анемия возникала часто, изменение цвета кожи (усиление пигментации) очень часто.

² Эта побочная реакция может возникать вследствие почечной проксимальной тубулопатии. При отсутствии такого состояния не рассматривается как причинно связанная с применением тенофовира дизопроксила фумарата.

³ См. ниже подраздел «Описание отдельных побочных реакций».

⁴ Эта побочная реакция идентифицирована в ходе постмаркетингового наблюдения при применении эфавиренца, эмтрицитабина или тенофовир дизопроксила фумарата. Частота установлена методом статистического подсчета, учитывая общее количество пациентов, получавших эфавиренц в клинических исследованиях (n=3 969) или эмтрицитабин в рандомизированных клинических исследованиях (n=1 563) или тенофовира дизопроксила фумарат в рандомизированных клинических исследованиях =7 319).

Описание отдельных побочных реакций .

Сыпь . В клинических исследованиях применение эфавиренца сыпь характеризовалась, как правило, макулопапулярной сыпью кожи легкой и умеренной степени, и возникала в течение первых двух недель после начала лечения эфавиренцем. У большинства пациентов сыпь исчезала в течение одного месяца при продолжении терапии эфавиренцем. Применение препарата Трастива можно восстановить пациентам, прекратившим терапию из-за возникновения сыпи. При возобновлении лечения препаратом Трастива рекомендуется применять соответствующие антигистаминные средства и/или кортикостероиды.

Психические симптомы . У пациентов с нарушениями со стороны психики в анамнезе более высок риск развития серьезных психических побочных реакций (указанные в таблице).

Симптомы со стороны нервной системы . Симптомы со стороны нервной системы наблюдаются часто при применении эфавиренца (компонент препарата Трастива). В контролируемых клинических исследованиях эфавиренца симптомы со стороны нервной системы (умеренной и тяжелой степени) возникали у 19% пациентов (тяжелой степени – у 2%), а 2% пациентов прекратили лечение из-за развития таких симптомов. Симптомы возникали, как правило, в течение первых 1-2 дней лечения эфавиренцем и исчезали через 2-4 недели лечения. Реакции могут возникать чаще при приеме ТРАСТВА одновременно с пищей, возможно, вследствие роста уровней эфавиренца в плазме крови. Прием препарата перед сном улучшает переносимость таких симптомов.

Печеночная недостаточность при применении препарата Эфавиренц . Согласно постмаркетинговому опыту, печеночная недостаточность, в том числе у пациентов без заболевания печени в анамнезе или других факторов риска, иногда характеризовалась фульминантным течением, в некоторых случаях прогрессируя до необходимости трансплантации или летального исхода.

Нарушение функции почек . Поскольку препарат Трастива может приводить к поражению почек, рекомендуется проводить мониторинг функции почек.

Взаимодействие с диданозином . Одновременное применение препарата Трастива и диданозина не рекомендовано, поскольку это приводит к усилению на 40-60% системной экспозиции диданозина, что, в свою очередь, повышает риск развития побочных эффектов диданозина. Редко сообщалось о панкреатите и лактоацидозе, иногда с летальным исходом.

Лактоацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом . О лактоацидозе, обычно ассоциированном с печеночным стеатозом, сообщалось при применении нуклеозидных аналогов. Лечение нуклеозидным аналогом следует прекратить в случае симптоматической гиперлактатемии и метаболического/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого роста уровней аминотрансфераз.

Липиды, липодистрофия и метаболические нарушения . КАРТ ассоциирована с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, резистентность к инсулину, гипергликемия и гиперлактатемия.

КАТР ассоциирована с перераспределением жировой ткани (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая потерю периферической и лицевой жировой ткани, увеличение количества внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и накопление дорсоцервикальной жировой ткани («бычий холм»).

Синдром иммунной реактивации . У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом (на момент начала КАРТ) могут развиваться воспалительные реакции к бессимптомным или остаточным оппортунистическим инфекциям. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (например базедовой болезни); однако период времени до возникновения нарушения был разным и такие реакции могут возникать спустя многие месяцы после начала лечения.

Остеонекроз . Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, прогрессирующим ВИЧ или при длительном применении КАРТ. Частота такого нарушения неизвестна.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 30 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Гетеро Лабз Лимитед / Hetero Labs Limited.

Адрес

Юнит-V, Блок V и V-А, ТСIIC – Формулейшн СЭЗ, С. №№ 439, 440, 441 и 458, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Индия / Unit-V, Block V and VA, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины