ДОКСОРУБИЦИН ФАРЕС

Состав

Действующее вещество: доксорубицина гидрохлорид;

1 мл раствора содержит 2 мг гидрохлорида доксорубицина;

Другие составляющие: натрия хлорид, кислота хлористоводородная концентрированная, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор красного цвета, свободный от видимых частиц.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые средства. Антрациклины и родственные соединения. Код ATX L01D B01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Доксорубицин – цитотоксический антрациклиновый антибиотик, выделенный из культуры Streptomyces peucetius var. caesius.

Доксорубицин является противоопухолевым средством. Противоопухолевый эффект доксорубицина, вероятно, связан с влиянием препарата на синтез нуклеиновых кислот, хотя точный механизм действия окончательно не выяснен.

Допускается такой механизм действия: интеркаляция ДНК (что приводит к угнетению синтеза ДНК, РНК и белков), образованию высокореактивных свободных радикалов и супероксидов, хелатированию двухвалентных катионов, ингибированию Na-K АТФ-азы и связыванию доксорубицина с определенными составляющими клеточных мембран ( с мембранными липидами, спектрином и кардиолипином. Высокие концентрации препарата достигаются в легких, печени, селезенке, почках, сердце, тонком кишечнике и костном мозге. Доксорубицин не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Фармакокинетика

После внутривенного введения кривая выведения доксорубицина из плазмы крови трехфазной с периодами полувыведения в 12 минут, 3,3 часа и 30 часов. Относительно длительный период полувыведения доксорубицина отражает его распределение в глубокий компартмент тканей. Только около 33-50% препарата с флуоресцентной или тритиевой меткой (или продуктов распада) определялось в моче, желчи и фекалиях в течение

5 дней после введения. Остальные доксорубицины и продукты распада очевидно остаются в тканях организма в течение длительного периода.

У пациентов с онкологическими заболеваниями доксорубицин восстанавливается до адриамицинола – активного цитотоксического соединения. Такое восстановление очевидно катализируется цитоплазменными НАДФ-зависимыми альдо-кеторедуктазами, которые присутствуют во всех тканях и играют важную роль в определении общей фармакокинетики доксорубицина.

Микросомальные гликозидазы, присутствующие в большинстве тканей, расщепляют доксорубицин и адриамицинол до неактивных агликонов. Агликоны могут подвергаться О-деметиляции с последующей конъюгацией с сернокислым или глюкуронидовым эфиром и выводятся с желчью.

Показания

Лечение широкого спектра неопластических заболеваний, в том числе острой лейкемии, лимфомы, саркомы мягких тканей и остеосаркомы, злокачественных новообразований у детей и солидных опухолей у взрослых, в частности, карциномы молочной железы и легких.

Доксорубицин часто используют вместе с другими цитотоксическими препаратами в схемах комбинированной химиотерапии. Доксорубицин нельзя использовать в качестве антибактериального средства.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к доксорубицину или другим составляющим лекарственного средства, другим антрациклинам или антрацендионам.

При внутривенном введении:

· персистирующая миелосупрессия;

· тяжелые нарушения функции печени;

· тяжелые нарушения функции миокарда;

· недавно перенесенный инфаркт миокарда;

· тяжелая аритмия;

· предварительное лечение максимальными кумулятивными дозами доксорубицина, даунорубицина, эпирубицина, идарубицина и/или другими антрациклинами и антрацендионами.

Особые меры безопасности

При работе с антинеопластическими средствами необходимо соблюдать следующие меры безопасности:

- персонал должен уметь правильно разводить раствор и обращаться с ним;

– беременным сотрудникам запрещается работать с препаратом;

- при работе с препаратом персонал должен использовать индивидуальные средства безопасности: очки, халаты, маски и перчатки;

– необходимо выделить специальную зону для разведения препарата (желательно под системой с ламинарным потоком). Необходимо защитить рабочую поверхность поглощающей бумагой на пластиковой основе;

- все предметы, которые используют для применения препарата или мойки, в том числе перчатки, следует содержать в контейнерах для отходов с повышенным уровнем риска, предусмотренных для сжигания в условиях высоких температур;

- при разливе или истечении вещества зараженные предметы необходимо вымочить в 1% растворе гипохлорита натрия, после чего промыть водой;

- при контакте вещества с кожей пораженный участок следует тщательно промыть водой с мылом или раствором бикарбоната натрия. При этом тереть кожу щеткой не рекомендуется;

- при контакте вещества с глазами следует оттянуть веко и промывать глаз водой в течение 15 минут. После этого рекомендуется немедленно обратиться к врачу;

- необходимо всегда мыть руки после снятия перчаток;

- утилизировать все материалы, используемые для уборки, как отмечено выше.

Необходимо соблюдать предписания по утилизации цитостатических веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Доксорубицин входит в основание цитохромов P450 CYP3A4 и CYP2D6, а также

P-гликопротеин (P-gp). Отмечаются клинически значимые проявления взаимодействия с ингибиторами CYP3A4, CYP2D6 и/или P-gp (например с верапамилом), что приводит к повышению концентрации и клинического эффекта доксорубицина. Концентрация доксорубицина может снижаться стимуляторами CYP3A4 (например, фенобарбиталом, фенитоином, зверобоем) и симуляторами P-gp.

Сочетание циклоспорина с доксорубицином может привести к увеличению участка под кривой «концентрация-время» (AUC) как для доксорубицина, так и для доксорубицинола, вероятно, из-за снижения клиренса начальной субстанции препарата и уменьшения метаболизма доксорубицинола. По данным исследований, сочетание циклоспорина с доксорубицином приведет к более стойкой и длительной гематологической токсичности, чем при применении доксорубицина в качестве монотерапии. Также сообщали о случаях комы и судорог при одновременном введении циклоспорина и доксорубицина.

Высокие дозы циклоспорина повышают уровень доксорубицина в сыворотке крови и миелотоксичность.

Доксорубицин применяют в сочетании с противоопухолевой химиотерапией. Аддитивный токсический эффект чаще всего проявляется реакциями со стороны костного мозга, других кроветворных органов и желудочно-кишечного тракта (см. «Особенности применения»). Применение лекарственного средства Доксорубицин ФаРес в комбинированной химиотерапии вместе с другими потенциально кардиотоксическими препаратами, а также одновременное применение с другими кардиоактивными средствами (например, блокаторами кальциевых каналов) требует мониторинга функции сердца в течение всего периода лечения. Изменения функции печени, вызванные сопутствующей терапией, могут повлиять на метаболизм доксорубицина, фармакокинетику, терапевтическую эффективность и/или токсичность.

Если до начала введения доксорубицина применяли паклитаксел, это может привести к увеличению концентрации доксорубицина и/или его метаболитов. Определенные данные указывают на меньшее увеличение концентраций, если доксорубицин применять перед паклитакселом.

Применение трастузумаба в сочетании с антрациклинами (такими как доксорубицин) связано с высоким риском кардиотоксичности. Кардиотоксические лекарственные средства (например, трастузумаб) и антрациклины не следует применять одновременно, за исключением хорошо контролируемых клинических исследований с мониторингом состояния сердца (см. раздел «Особенности применения»)

При одновременном применении с сорафенибом в дозе 400 мг 2 раза в сутки наблюдались случаи повышения AUC на 21%. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Особенности применения

Лечение доксорубицином должно осуществляться под контролем опытного врача-онколога, имеющего опыт применения цитостатиков.

До начала применения доксорубицина пациенты должны восстановиться после острой токсичности (например, после стоматита, нейтропении, тромбоцитопении и генерализованных инфекций), возникшей в результате предварительной терапии цитотоксическими средствами.

У пациентов с избыточной массой тела (>130% от идеальной массы тела) системный клиренс доксорубицина снижается (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Функция сердца. Есть риск развития острых или поздних проявлений кардиотоксичности вследствие лечения антрациклинами.

Ранняя (острая) кардиотоксичность. Ранняя кардиотоксичность доксорубицина заключается в основном в синусовой тахикардии и/или нарушениях на электрокардиограмме, таких как неспецифические изменения в сегменте ST-T. Также наблюдается тахиаритмия, в том числе преждевременное сокращение желудочков и желудочковая тахикардия, брадикардия, а также атриовентрикулярная блокада и блокада ножек пучка Гиса. Эти проявления обычно не приводят к возникновению поздней кардиотоксичности; они редко имеют клиническое значение и вообще не считаются причиной прекращения лечения доксорубицином.

Поздняя (отсроченная) кардиотоксичность. Поздняя кардиотоксичность обычно развивается в конце курса лечения или в течение 2–3 мес после окончания лечения, однако также наблюдались и более поздние проявления в период от нескольких месяцев до нескольких лет после завершения лечения. Поздняя кардиомиопатия проявляется снижением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и/или признаками и симптомами застойной сердечной недостаточности, такими как одышка, отек легких, периферический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, плев. Также были отмечены подострые проявления, такие как перикардит/миокардит. Опасная для жизни застойная сердечная недостаточность является тяжелой формой кардиомиопатии, вызванной антрациклинами, и представляет кумулятивную дозолимитирующую токсичность лекарственного средства.

Сердечную деятельность следует оценить до начала лечения доксорубицином и в дальнейшем регулярно следить за ее состоянием в ходе терапии, чтобы снизить риск тяжелых сердечных нарушений. Риск можно снизить путем регулярного мониторинга ФВЛЖ в течение курса лечения с немедленным прекращением применения препарата при первых признаках нарушения сердечной деятельности. Оптимальным количественным методом регулярной оценки сердечной функции (оценки фракции выброса левого желудочка) является многоканальная радионуклидная ангиография или эхокардиография (ЭхоКГ). Рекомендуется провести начальное общее обследование сердца с помощью ЭКГ, многоканальной радионуклидной ангиографии или ЭхоКГ, особенно пациентам с наличием факторов риска повышенной кардиотоксичности. Необходимо регулярно контролировать уровень ФВЛШ методами многоканальной радионуклидной ангиографии или ЭхоКГ, особенно при применении высоких кумулятивных доз антрациклинов. Регулярный контроль функции сердца с использованием указанных методик следует проводить в течение всего курса лечения.

Вероятность развития застойной сердечной недостаточности, которая оценивается в пределах примерно

1–2% при применении кумулятивной дозы 300 мг/ ^м2 , медленно возрастает с увеличением общей кумулятивной дозы до 450–550 мг/ ^м2 . Далее риск развития застойной сердечной недостаточности стремительно растет, поэтому рекомендуется не превышать максимальную кумулятивную дозу 550 мг/м ² .

Факторы риска кардиотоксичности включают активные или латентные сердечно-сосудистые заболевания, предварительную или сопутствующую лучевую терапию медиастинального/перикардиального участка, предварительную терапию антрациклинами или антрацендионами и одновременное применение препаратов, способных ингибировать сократительную функцию сердца, или кардио. свыше 70 лет. Антрациклины, включая доксорубицин, не назначают в комплексе с другими кардиотоксическими препаратами, если не проводится мониторинг сердечной функции пациента (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). К группе повышенного риска развития кардиотоксичности также относятся больные, принимающие антрациклины после прекращения лечения другими кардиотоксическими препаратами, особенно с длительным периодом полураспада, такими как трастузумаб.

Отмечается, что трастузумаба имеет период полураспада примерно 28-38 дней и может сохраняться в крови до 27 недель. Поэтому врачам следует при возможности воздерживаться от назначения терапии с применением антрациклинов в течение периода до 27 недель после прекращения применения трастузумаба. Если антрациклины применяли до этого, рекомендуется тщательный контроль сердечной функции пациента.

Пациентам, которым назначены высокие кумулятивные дозы и имеющие указанные факторы риска, следует тщательно контролировать функцию сердца. Однако доксорубицин может вызвать кардиотоксический эффект даже при низких кумулятивных дозах или при отсутствии факторов риска.

Риск поздней кардиотоксичности при лечении доксорубицином выше у детей и подростков. Также при применении препарата риск может быть выше у женщин, чем у мужчин. Для контроля возможного развития проявлений кардиотоксичности рекомендован регулярный контроль функции сердца.

Возможно, токсичность доксорубицина и других антрациклинов и антрацендионов аддитивна.

Гематологическая токсичность. Доксорубицин может вызвать миелосупрессию. Поэтому до начала лечения и в течение каждого курса лечения доксорубицином следует исследовать развернутую формулу крови, включая лейкоцитарную формулу. Дозозависимая обратимая лейкопения и/или гранулоцитопения (нейтропения) является основным проявлением гематологической токсичности и наиболее часто проявлением дозоограничивающей токсичности препарата. Лейкопения и нейтропения достигает минимального уровня через 10–14 дней после введения препарата; нормализация количества лейкоцитов и нейтрофилов обычно наблюдается к 21 дню. Могут также наблюдаться тромбоцитопения и анемия. Клинические последствия тяжелой миелосупрессии проявляются повышением температуры, развитием инфекций, сепсиса/септицемии, септического шока, геморрагиями, тканевой гипоксией или летальным исходом.

Вторичный лейкоз. При применении антрациклинов (в том числе доксорубицина) наблюдались случаи вторичного лейкоза с предыдущей или прелейкемической фазой. Чаще вторичный лейкоз развивается при комплексном применении этих препаратов с ДНК-токсичными антинеопластическими средствами, в комбинации с радиотерапией, в случаях осложнений предварительного лечения цитотоксическими средствами или в случаях значительного повышения дозы антрациклинов. Такой лейкоз имеет период от 1 до 3 лет.

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности. Доксорубицин проявлял генотоксические и мутагенные свойства в тестах in vitro и in vivo.

У женщин доксорубицин может вызвать бесплодие в течение лечения. Доксорубицин может вызвать аменорею. Овуляция и менструальный цикл возвращаются в норму после завершения терапии, хотя возможно преждевременное наступление менопаузы.

Доксорубицин проявляет мутагенные свойства и может вызвать повреждение хромосом в сперматозоидах человека. Олигоспермия или азооспермия могут являться постоянными; однако сообщалось, что количество сперматозоидов в некоторых случаях возвращалось в норму. Это может происходить через несколько лет после завершения терапии. Мужчины в период лечения доксорубицином должны использовать эффективные средства контрацепции.

Функция печени. Основной путь выведения доксорубицина через гепатобилиарную систему. До начала и в течение лечения доксорубицином следует определять уровень билирубина в сыворотке крови. Пациентам с повышенным уровнем билирубина свойствен более медленный клиренс доксорубицина, связанный с увеличением общей токсичности. Для лечения таких больных рекомендуется снизить дозы препарата. В случае тяжелого поражения функции печени назначать доксорубицин нельзя (см. раздел «Противопоказания»).

Другое. Доксорубицин может способствовать токсичности других противоопухолевых препаратов. Наблюдались случаи усиления проявлений геморрагического цистита, индуцированного циклофосфамидом, а также усиления гепатотоксического действия 6-меркаптопурина. Также отмечается токсическое влияние лучевой терапии на миокард, слизистую, кожу и печень.

Как и в случае других цитотоксических средств, при терапии доксорубицином иногда могут возникать тромбофлебиты и тромбоэмболии (в некоторых случаях летальные), включая эмболии легочных сосудов.

Экстравазация . Экстравазация доксорубицина во время внутривенной инъекции может вызвать боль в месте введения, тяжелое поражение тканей (образование пузырчатых высыпаний, тяжелое воспаление подкожной клетчатки) и некроз. Если во время введения доксорубицина появляются признаки или симптомы экстравазации, введение следует немедленно прекратить.

Синдром лизиса опухоли . Доксорубицин может вызвать гиперурикемию как результат экстенсивного пуринового катаболизма, сопровождающего быстрый медикаментозно индуцированный лизис неопластических клеток (синдром лизиса опухоли). После начала лечения следует контролировать уровень мочевой кислоты, калия, фосфата кальция и креатинина в сыворотке крови. Чтобы предотвратить развитие гиперурикемии и минимизировать возможные осложнения при синдроме лизиса опухоли, рекомендуется проведение гидратации, алкализации мочи и профилактическое применение аллопуринола.

Вакцинация

Применение живых или живых ослабленных вакцин у пациентов с ослабленным иммунитетом в результате химиотерапии, в том числе доксорубицина, может привести к серьезным или летальным инфекциям. Следует избегать прививки живой вакциной пациентов, применяющих доксорубицин. Нейтрализованная или инактивированная вакцина может быть назначена, но ответ на такую вакцинацию может быть слаб.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Доксорубицин оказывает вредное фармакологическое влияние на течение беременности и плода/новорожденного. Из-за эмбриотоксического потенциала доксорубицина его не следует применять в период беременности, кроме случаев явной необходимости. Если женщина получает доксорубицин в период беременности или беременна в период лечения, ее следует предупредить о потенциальной угрозе для плода.

Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные средства контрацепции во время лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Период кормления грудью.

Доксорубицин экскретируется в грудном молоке. Женщинам следует воздерживаться от кормления грудью во время лечения доксорубицином.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Воздействие доксорубицина на способность управлять автомобилем или работу с механизмами не установлено.

Способ применения и дозы

Доксорубицин следует применять только под наблюдением квалифицированных врачей, имеющих опыт проведения цитотоксической терапии в условиях лечебно диагностических учреждений или сотрудничества с ними.

Из-за риска летальной кардиомиопатии перед каждым применением необходимо взвешивать риск и пользу терапии доксорубицином.

Обратите внимание, что дозировка S-липосомального доксорубицина отличается от дозировки обычного доксорубицина. Запрещено взаимно заменять соответствующие указания по дозировке. Нельзя применять доксорубицин как антибактериальное средство.

Общая доза доксорубицина в пределах одного цикла зависит от показаний и от того, применяют его как монотерапию или в составе комбинированной терапии.

Доксорубицин следует вводить в виде внутривенной инфузии со свободным потоком жидкости в течение 3–10 минут. Этот метод введения минимизирует риск появления тромбофлебита или перивенозных кровоизлияний, которые могут привести к возникновению таких серьезных местных реакций, как воспаление подкожной клетчатки, образование волдырей и некроза тканей. Введение путем струйной инъекции не рекомендуется из-за риска экстравазации, что может происходить даже при наличии адекватного обратного тока крови при аспирации через иглу.

Обычно дозу доксорубицина рассчитывают на основе площади поверхности тела (мг/м ² ). При применении лекарственного средства Доксорубицин ФаРес в качестве монотерапии у взрослых рекомендуемая начальная доза составляет 60–75 мг/м ² поверхности тела на каждый цикл. Общая начальная доза на цикл может быть применена в виде разовой дозировки, распределена на три дня подряд или может быть применена в 1-й и 8-й день. При нормальном восстановлении организма после токсического действия (в частности, депрессии костного мозга и стоматита) лечебные курсы можно повторять каждые 3–4 недели. При комбинированной терапии с применением других цитотоксических препаратов с перекрывающим токсическим потенциалом рекомендуемая доза составляет 30–60 мг/м ² поверхности тела каждые 3 недели.

Имеются наблюдения, что при введении доксорубицина в виде разовой дозы каждые три недели значительно уменьшаются проявления неблагоприятного токсического воздействия, мукозита. Однако некоторые специалисты считают, что распределение дозы для введения в течение трех последовательных дней (0,4-0,8 мг/кг или 20-25 мг/м ² ежедневно) обеспечивает большую эффективность, хотя за счет большей токсичности. Если дозу рассчитывают исходя из массы тела, следует вводить

1,2-2,4 мг/кг препарата в виде разовой дозы каждые три недели.

Было показано, что еженедельное применение доксорубицина эффективно так же, как введение 1 раз в три недели. Рекомендуемая доза составляет 20 мг/м ² 1 раз в неделю, хотя объективная реакция наблюдалась при 16 мг/м ² . При еженедельном применении уменьшается кардиотоксичность.

Детям, пациентам пожилого возраста, пациентам с избыточной массой тела может потребоваться снижение дозы.

Пациентам, которые перед этим прошли интенсивный курс лечения, или пациентам с опухолевой инфильтрацией костного мозга необходимо применять сниженные начальные дозы или соблюдать более длительный интервал между циклами лечения.

Нарушение функции печени

При нарушении функции печени дозу следует снижать, как показано в таблице 1.

Таблица 1

Доксорубицин не следует применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (см. «Противопоказания»).

Дети.

Препарат применять с рождения. У детей и подростков выше риск возникновения отдаленной кардиотоксичности вследствие применения доксорубицина.

Передозировка

Однократные дозы 250 мг и 500 мг доксорубицина оказались летальными. Такие дозы доксорубицина могут вызвать острую сердечную недостаточность в течение 24 ч, а также тяжелую миелосупрессию (преимущественно лейкопению и тромбоцитопению), которая, как правило, развивается через 10-15 дней после применения. Лечение должно быть направлено на поддержание пациента в течение этого периода и должно применять такие меры, как переливание крови и перевод пациента в асептическое помещение. Доксорубицин не подлежит диализу. Специфический антидот для доксорубицина неизвестен.

Острая передозировка доксорубицина приводит также к токсическому воздействию на желудочно-кишечный тракт (преимущественно к мукозиту). Обычно эти симптомы развиваются рано после введения препарата, но большинство пациентов выздоравливает в течение трех недель.

Поздняя сердечная недостаточность может возникнуть через полгода после передозировки. Следует тщательно контролировать состояние пациентов, а при появлении симптомов сердечной недостаточности лечить по общепринятой схеме.

Экстравазация.

Паравенозная инъекция влечет за собой местный некроз и тромбофлебит. Если у пациента ощущается жжение в области введения инфузионной иглы, это свидетельствует о паравенозном введении.

Лечение экстравазации.

При появлении экстравазации инфузию или инъекцию следует немедленно прекратить; иглу сначала нужно оставить в месте ввода, а затем удалить после короткой аспирации. Рекомендуется наносить 99% диметилсульфоксид (ДМСО) на участок, в два раза превышающий по размеру пораженную (4 капли на 10 см² площади поверхности тела), и повторять это три раза в сутки в течение как минимум 14 дней. При необходимости следует производить очищение раны. Охлаждение пораженного участка кожи, например для уменьшения боли, следует проводить сразу после применения ДМСО (вазоконстрикция по сравнению с вазодилатацией) через антагонистический механизм действия.

Побочные реакции

Ниже указаны нежелательные реакции, возникающие в связи с применением доксорубицина, по классам пораженных органов (MedDRA) и частоте: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до

^a В течение 1-2 дней после введения

^b Отмечается у женщин с раком молочной железы, получающих комплексную адъювантную терапию с доксорубицином.

Сообщения о нежелательных реакциях на лекарственное средство.

После регистрации лекарственного средства важно сообщать о нежелательных реакциях. Это позволяет вести постоянный мониторинг баланса полезности и риска соответствующего медицинского средства.

Срок годности

2 года.

Препарат следует использовать сразу после открытия флакона.

Раствор для инфузий.

Химическая и физическая стабильность во время применения была продемонстрирована для растворов, разведенных для использования в растворе хлорида натрия 9 мг/мл (0,9 %) или растворе глюкозы 50 мг/мл (5 %), во флаконах, защищенных от света, в течение 48 часов при хранении в холодильнике и 24 часа при комнатной температуре.

С микробиологической точки зрения готовый к применению раствор для инфузий следует применять немедленно. Если раствор не был использован немедленно, ответственность за продолжительность и условия хранения готового к применению раствора несет пользователь.

Условия хранения

Хранить при температуре 2–8 °C в оригинальной упаковке для защиты от света в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Доксорубицин не следует смешивать с гепарином, поскольку их химическая несовместимость может привести к преципитации. Доксорубицин не следует смешивать с другими веществами. Избегайте контакта со щелочными растворами, так как это может привести к гидролизу доксорубицина.

Доксорубицин не следует смешивать с фторурацилом (например, в одном флаконе для вливания или Y-образной части системы вливания), поскольку сообщали, что эти препараты несовместимы из-за возможного образования осадка. Если необходима сопутствующая терапия доксорубицином и фторурацилом, рекомендуется катетер промывать после применения этих препаратов.

Упаковка

По 5 мл, 10 мл, 25 мл или 100 мл раствора во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Тимоорган Фармация ГмбХ.

Адрес

Шиффграбен 23, Гослар, Нидерзахсен, 38690, Германия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины