ЛЕНАЛИДОМИД-ТЕВА

Состав

Действующее вещество: леналидомид;

1 твердая капсула содержит леналидомида 2,5 мг или 5 мг, или 7,5 мг, или 10 мг, или 15 мг, или 20 мг, или 25 мг (что соответствует леналидомиду гидрохлорида гидрата 3,025 мг или 6,050 мг, или 9,075 мг, или 12,100 мг, или 18,150 мг, или 24,200 мг, или 30,250 мг);

Другие составляющие:

Содержание капсулы: кремния диоксид коллоидный безводный, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, тальк;

Оболочка капсулы по 2,5 мг или 10 мг или 20 мг: желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172 ), индигокармин (Е 132);

Оболочка капсулы по 5 мг или 25 мг: желатин, диоксид титана (Е 171);

Оболочка капсулы по 7,5 мг: желатин, титана диоксид (Е 171), железо оксид желтый (Е 172);

Оболочка капсулы по 15 мг: желатин, диоксид титана (Е 171), индигокармин (Е 132).

Лекарственная форма

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства:

Капсулы твердые по 2,5 мг: твердые непрозрачные капсулы с белым корпусом и штампом «2.5» черного цвета и с зеленой крышечкой, содержащие порошок или спрессованный порошок почти белого или бледно-желтого или бежевого цвета;

Капсулы твердые по 5 мг: твердые непрозрачные капсулы с белым корпусом и штампом «5» черного цвета и белой крышечкой, содержащие порошок или спрессованный порошок почти белого или бледно-желтого или бежевого цвета;

Капсулы твердые по 7,5 мг: твердые непрозрачные капсулы с белым корпусом и штампом «7.5» черного цвета и с крышечкой цвета слоновой кости, содержащие порошок или спрессованный порошок почти белого или бледно-желтого или бежевого цвета;

Капсулы твердые по 10 мг: твердые непрозрачные капсулы с корпусом цвета слоновой кости и штампом «10» черного цвета и с зеленой крышечкой, содержащие порошок или спрессованный порошок почти белого или бледно-желтого или бежевого цвета;

Капсулы твердые по 15 мг: твердые непрозрачные капсулы с белым корпусом и штампом «15» черного цвета и с синей крышечкой, содержащие порошок или спрессованный порошок почти белого или бледно-желтого или бежевого цвета;

Капсулы твердые по 20 мг: твердые непрозрачные капсулы с синим корпусом и штампом «20» черного цвета и зеленой крышечкой, содержащие порошок или спрессованный порошок почти белого или бледно-желтого или бежевого цвета;

Капсулы твердые по 25 мг: твердые непрозрачные капсулы с белым корпусом и штампом «25» черного цвета и белой крышечкой, содержащие порошок или спрессованный порошок почти белого или бледно-желтого или бежевого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства и иммуномодуляторы. Иммунодепрессанты. Код ATX L04A X04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия леналидомида состоит из противоопухолевых, антиангиогенных, проэритропоэтических и иммуномодуляторных свойств. В частности, леналидомид ингибирует пролиферацию некоторых клеток гемопоэтических опухолей (в том числе опухолевых плазмоцитов множественной миеломы и клеток с делециями хромосомы 5), усиливает иммунитет, опосредованный Т-клетками и клетками – природными киллерами (ПК), повышает количество; ингибирует ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток и образование микрососудов; усиливает выработку фетального гемоглобина благодаря CD34+ стволовым гемопоэтическим клеткам и ингибирует выработку провоспалительных цитокинов (например, TNF-α и IL-6) моноцитами.

Леналидомид связывается непосредственно с цереблоном, компонентом кулинового кольца комплекса фермента E3 убиквитинлигазы, в который входит белок 1 (DDB1), связывающийся с поврежденной ДНК, кулин 4 (CUL4) и регулятор кулинов 1 (Roc1). При наличии леналидомида цереблон связывает субстратные белки Aiolos и Ikaros, которые являются лимфоидными транскрипционными факторами, что приводит к их убиквинированию и последующей деградации, что влечет цитотоксическое и иммуномодуляторное действие.

Фармакокинетика

Леналидомид обладает асимметричным атомом углерода, поэтому может существовать как оптически активные формы S(-) и R(+). Леналидомид производится как рацемическая смесь. В общем, леналидомид более растворим в органических растворителях, но обнаруживает наибольшую растворимость в буферном растворе 0,1N HCl.

Абсорбция

После перорального приема здоровыми добровольцами натощак леналидомид быстро всасывается, при этом максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) достигается через 0,5-2,0 ч после однократного приема. У пациентов, а также у здоровых добровольцев Cmax и площадь под кривой концентрация-время (AUC) повышаются пропорционально увеличению дозы. Многократные дозы не вызывают заметную аккумуляцию лекарственного средства. В плазме относительная экспозиция S- и R-энантиомеров леналидомида составляет примерно 56% и 44% соответственно.

Одновременное применение с жирной и высококалорийной пищей у здоровых добровольцев снижает степень абсорбции, что приводит к примерно 20% уменьшению AUC и 50% снижению Cmax в плазме крови. Однако в основных регистрационных исследованиях множественной миеломы и миелодиспластических синдромов, где устанавливали эффективность и безопасность леналидомида, лекарственное средство применяли независимо от еды. Следовательно, леналидомид можно применять независимо от еды.

Популяционный фармакокинетический анализ указывает на то, что показатель пероральной абсорбции леналидомида одинаков среди пациентов с множественной миеломой, миелодиспластическим синдромом и мантийноклеточной лимфомой.

Распределение

In vitro связывание (¹⁴ С)-леналидомида с белками плазмы крови низкое со средним связыванием с белками плазмы у пациентов с множественной миеломой и здоровых добровольцев 23% и 29% соответственно.

Леналидомид присутствует в семенной жидкости (0,01% от дозы) после приема его в дозе 25 мг/сут и не определяется в семенной жидкости здоровых добровольцев через 3 дня после прекращения приема препарата.

Биотрансформация и выведение

Результаты исследований метаболизма у человека in vitro указывают на то, что леналидомид не метаболизируется ферментами цитохрома P450. Это позволяет предположить, что применение леналидомида с лекарственными средствами, ингибирующими ферменты цитохрома P450, маловероятно влечет за собой метаболическое взаимодействие лекарственных средств у человека. Исследования in vitro указывают на то, что леналидомид не оказывает ингибиторного влияния на CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A или UGT1A1. Следовательно, маловероятно, что леналидомид вызывает любое клинически значимое взаимодействие лекарственных средств при одновременном применении с субстратами этих ферментов.

Исследования in vitro показывают, что леналидомид не является субстратом белка резистентности рака молочной железы человека (БРРМЗ), транспортеров белка множественной лекарственной резистентности (MRP) MRP1, MRP2 или MRP3, транспортеров органических анионов (OAT) OAT1 и OAT1 (OATP1B1), транспортеров органических катионов (OCT) OCT1 и OCT2, белка экструзии лекарственных средств и токсинов (MATE) MATE1 и нового транспортера органических катионов (OCTN) OCTN1 и OCTN2.

Исследования in vitro указывают на то, что леналидомид не оказывает ингибиторного влияния на насос, экспортирующий желчные кислоты человека (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 и OCT2.

Большая часть леналидомида выводится с мочой. Почечный вывод в общем клиренсе занимает 90% у лиц с нормальной функцией почек, а 4% леналидомида выводится с калом.

Леналидомид почти не метаболизируется в организме, поскольку 82% его дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Гидроксиленалидомид и N-ацетил-леналидомид составляют 4,59% и 1,83% выведенной дозы соответственно. Таким образом, почечный клиренс превышает скорость гломерулярной фильтрации, поэтому процесс выведения имеет в определенной степени активный характер.

При приеме в дозах 5-25 мг/сут период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 3 часа у здоровых добровольцев и 3-5 часов - у пациентов с множественной миеломой, миелодиспластическим синдромом или мантийноклеточной лимфомой.

Пациенты пожилого возраста

Не проводилось специальных клинических исследований для оценки фармакокинетики леналидомида у пациентов пожилого возраста. Популяционный фармакокинетический анализ охватывал людей от 39 до 85 лет и указывает на то, что возраст не влияет на клиренс леналидомида (экспозиция в плазме крови). Поскольку у пожилых людей функция почек может снижаться, следует проявлять осторожность при выборе дозы. Рекомендуется проводить мониторинг функции почек.

Нарушение функции почек

Фармакокинетику леналидомида изучали у лиц с нарушениями функции почек, не вызванного злокачественным новообразованием. В данном исследовании были использованы два метода классификации функции почек: клиренс креатинина мочи, измеренный в течение 24 часов, и клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Голта. Результаты указывают на то, что со снижением почечной функции (50 мл/мин до более чем 9 часов у лиц с пониженной почечной функцией max была одинакова у здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции почек. Приблизительно 30% лекарственного средства в организме выводилось во время 4 ‑часового диализа Рекомендуемая корректировка дозы у пациентов с нарушением функции почек описана в разделе «Способ применения и дозы».

Нарушение функции печени

Популяционный фармакокинетический анализ включал пациентов с незначительными нарушениями функции печени (N=16, общий билирубин – от > 1 до ≤ 1,5 × ВМН (верхний предел нормы) или АСТ > ВМН) и указывает на то, что незначительное нарушение функции печени не влияет клиренс леналидомида (экспозиция в плазме крови). Нет доступных данных о пациентах с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени.

Другие внутренние факторы

Популяционный фармакокинетический анализ показывает, что масса тела (33-135 кг), пол, раса и тип гематологического злокачественного новообразования (множественная миелома) не оказывают клинически релевантного влияния на клиренс леналидомида у взрослых пациентов.

Показания

Множественная миелома

Леналидомид-Тева как монотерапия показан для поддерживающей терапии взрослых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, которым была проведена трансплантация аутологических стволовых клеток (ТАСК).

Леналидомид-Тева как комбинированная терапия (см. Способ применения и дозы) показан для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, ранее не получавших лечение и которым нельзя проводить трансплантацию.

Леналидомид-Тева в комбинации с дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, получивших по крайней мере одну линию терапии.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата.

Беременная женщина.

Женщины, способные к деторождению, за исключением случаев, когда возможно соблюдение всех необходимых условий Программы предотвращения беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Особые меры безопасности

Капсулы нельзя открывать или измельчать. При контакте порошка леналидомида с кожей нужно немедленно и тщательно промыть кожу водой с мылом. При контакте леналидомида со слизистыми их следует тщательно промыть водой.

Неиспользованный препарат или отходы следует вернуть для безопасной утилизации в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Эритропоэтические средства, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоза, например препараты для заместительной гормональной терапии, следует применять с осторожностью пациентам с множественной миеломой, получающим леналидомид в комбинации с дексаметазоном (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции») ).

Пероральные контрацептивы

Исследований взаимодействия с пероральными контрацептивами не проводилось. Леналидомид не является индуктором ферментов. В исследовании in vitro с гепатоцитами человека леналидомид в различных проверенных концентрациях не индуцировал CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5. Поэтому при применении только леналидомида не ожидается индукции, что приводит к уменьшению эффективности лекарственных средств, в частности, гормональных контрацептивов. Однако известно, что дексаметазон – слабый или умеренный индуктор CYP3A4, он может также влиять на другие ферменты, а также транспортеры. Нельзя исключать уменьшение эффективности пероральных контрацептивов в период лечения. Следует принимать эффективные меры во избежание беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Варфарин

Одновременное применение многократных доз по 10 мг леналидомида не влияло на фармакокинетику разовой дозы R- и S-варфарина. Одновременное применение разовой дозы 25 мг варфарина не влияло на фармакокинетику леналидомида. Однако неизвестно, существует ли взаимодействие при клиническом применении (одновременное применение с дексаметазоном). Дексаметазон – слабый или умеренный индуктор ферментов, его влияние на варфарин неизвестно. При лечении рекомендуется внимательно контролировать концентрацию варфарина.

Дигоксин

Одновременное применение с леналидомидом 10 мг 1 раз в сутки повышало экспозицию дигоксина в плазме крови (0,5 мг, однократная доза) на 14% с 90% ДИ (доверительный интервал) [0,52-28,2%]. Неизвестно, будет ли другой эффект при клиническом применении (высшие дозы леналидомида и одновременное применение с дексаметазоном). Поэтому при лечении леналидомидом рекомендуется мониторинг концентрации дигоксина.

Статины

Существует повышенный риск рабдомиолиза при применении статинов с леналидомидом, который может быть просто аддитивным. Следует проводить расширенный клинический и лабораторный контроль, особенно во время первых недель лечения.

Дексаметазон

Одновременное применение разовой или многократной дозы дексаметазона (40 мг 1 раз в сутки) не оказывает клинически релевантного влияния на фармакокинетику многократных доз леналидомида (25 мг 1 раз в сутки).

Взаимодействие с ингибиторами P-гликопротеина (P-gp)

In vitro леналидомид является субстратом P-gp, но не ингибитором P-gp. Одновременное применение многократных доз мощного ингибитора P-gp хинидина (600 мг 2 раза в сутки) или умеренного ингибитора/субстрата P-gp темсиролимуса (25 мг) не оказывает клинически релевантного влияния на фармакокинетику леналидомида (25 мг). Одновременное применение леналидомида не изменяет фармакокинетику темсиролимуса.

Особенности применения

Предупреждение о беременности

Леналидомид – структурный аналог талидомида. Талидомид – известное действующее вещество, оказывающее тератогенное действие на человека и вызывающее тяжелые врожденные пороки, угрожающие жизни. Леналидомид вызывал у обезьян дефекты, подобные описанным для талидомида. Если леналидомид применяют в период беременности, то ожидается тератогенный эффект у человека.

Необходимо выполнять условия Программы предотвращения беременности для всех пациенток, за исключением случаев, когда имеются убедительные доказательства того, что пациентка не способна к деторождению.

Критерии для женщин, которые не способны к деторождению

Женщины-пациентки или женщины-партнеры мужчин-пациентов считаются способными к деторождению кроме случаев, когда имеется хотя бы один из перечисленных критериев:

– возраст ≥ 50 лет и продолжительность природной аменореи ≥ 1 года (аменорея вследствие противораковой терапии или во время кормления грудью не исключает способности к деторождению);

– ранняя недостаточность яичников, подтвержденная специалистом-гинекологом;

– двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе;

– генотип XY, синдром Тернера, агенезия матки.

Консультирование

Применение леналидомида женщинам, способным к деторождением, противопоказано, кроме случаев, когда выполняются все условия, указанные ниже:

– женщина понимает ожидаемый тератогенный риск для будущего ребенка;

– женщина понимает необходимость непрерывного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, в период лечения и в течение 4 недель после лечения;

– женщина, способная к деторождению, даже в случае аменореи должна соблюдать все правила эффективной контрацепции;

– женщина должна быть способна соблюдать все правила эффективной контрацепции;

– женщина проинформирована и понимает возможные последствия беременности, а также необходимость быстрого обращения за консультацией при подозрении на наступление беременности;

– женщина понимает необходимость немедленного приема леналидомида после получения отрицательных результатов теста на беременность;

– женщина понимает необходимость проведения теста и соглашается проходить тест на беременность каждые 4 недели, за исключением подтвержденной трубной стерилизации;

– женщина признает, что понимает опасность и необходимые меры предосторожности, связанные с применением леналидомида.

Для мужчин-пациентов, принимающих леналидомид, данные изучения фармакокинетики свидетельствуют о том, что леналидомид содержится в семенной жидкости пациентов в период лечения в максимально низких концентрациях и не определяется через 3 дня после прекращения применения у здоровых добровольцев. Как мера пресечения, учитывая возможное снижение скорости выведения леналидомида в особых группах пациентов (таких, как пациенты с нарушениями функции почек), все пациенты мужского пола, принимающие леналидомид, должны отвечать следующим требованиям:

– понимать ожидаемый риск тератогенного действия при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной, способной к деторождению;

- понимать необходимость использования презервативов при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной, способной к деторождению, не использующей надежные методы контрацепции (даже если мужчине сделали вазэктомию), в период лечения и в течение 1 недели после перерыва в лечении/завершении лечения;

- понимать, что если его сексуальная партнерша забеременеет в то время, когда он принимает леналидомид или вскоре после того, как он прекратил прием леналидомида, он немедленно должен сообщить об этом своему врачу, и что его партнерке рекомендовано обратиться к врачу, специализирующемуся на тератологии. или имеет опыт в тератологии для оценки и консультации.

Врач, назначающий лечение женщинам, способным к деторождению, должен:

– быть уверенным в том, что пациентка удовлетворяет всем условиям Программы предотвращения беременности, в частности, подтверждение того, что она адекватно понимает ситуацию;

– быть уверенным в том, что пациентка признала условия, указанные выше.

Контрацепция

Женщины, способные к деторождению, должны использовать один из эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время терапии леналидомидом и в течение 4 недель после окончания лечения, даже в случае перерывов в лечении. Исключение составляют только пациентки, полностью воздерживающиеся от половых отношений в течение всего указанного срока, документируемого ежемесячно. Если женщина не подобрала эффективный метод контрацепции, ее необходимо направить к врачу, который имеет надлежащую квалификацию для подбора метода эффективной контрацепции, чтобы начать его использование.

Методы контрацепции, подходящие для применения:

– имплант;

– внутриматочные системы (ВМС), выделяющие левоноргестрел;

– депо-препараты медроксипрогестерон ацетата;

– трубная стерилизация;

– сексуальные контакты с партнером, которому сделали вазэктомию; вазэктомия партнера подтверждается двумя отрицательными анализами семенной жидкости;

– таблетки, подавляющие овуляцию с содержанием только прогестерона (например, дезогестрел).

Прием комбинированных пероральных контрацептивов не показан больным с множественной миеломой на фоне лечения леналидомидом в комбинированной терапии и в меньшей степени - больным с множественной миеломой, миелодиспластическим синдромом и мантийноклеточной лимфомой с повышенной симптоматикой лимфомы. Если пациентка применяет комбинированные пероральные контрацептивы, ей следует перейти на один из вышеперечисленных эффективных методов. Риск развития венозной тромбоэмболии сохраняется в течение 4-6 недель после прекращения приема комбинированных пероральных контрацептивов. Эффективность контрацептивных стероидов может быть снижена при одновременном применении дексаметазона.

Импланты и ВМС, выделяющие левоноргестрел, связаны с повышенным риском инфекционных осложнений в момент установки и нерегулярными влагалищными кровотечениями. Пациенткам, особенно с нейтропенией, необходимо назначать антибиотики в профилактических целях.

Использование ВМС, выделяющих медь, обычно не рекомендуется в связи с высоким риском развития инфекционных осложнений в момент имплантации и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усилить степень тяжести нейтропении или тромбоцитопении у больного.

Тесты на беременность

Согласно местной практике, тесты на беременность (чувствительность не менее 25 мМЕ/мл) необходимо выполнять в присутствии медика для всех женщин, способных к деторождению, как указано ниже. Это требование касается и тех женщин, способных к деторождению, которые полностью и длительно воздерживаются от сексуальных отношений. В идеале, тест на беременность, выписывание рецепта и получение препарата должно происходить в тот же день. Леналидомид следует выдавать женщинам, способным к деторождению, в течение 7 дней после назначения.

Перед началом лечения

Тест на беременность выполняется во время консультации, когда назначается леналидомид, в присутствии медика, или за 3 дня до визита к врачу после того, как пациентки использовали эффективный метод контрацепции в течение по крайней мере 4 недель. Результаты теста должны подтвердить факт отсутствия беременности у пациентки перед началом лечения леналидомидом.

Наблюдение и завершение лечения

Тест на беременность повторяют в присутствии медика каждые 4 недели, в том числе через 4 недели после окончания лечения, за исключением случаев, в которых проведена подтвержденная трубная стерилизация. Эти тесты на беременность должны проводиться в день назначения лекарственного средства или за 3 дня до посещения врача.

Дополнительные меры предосторожности

Следует объяснять пациентам, что этот препарат нельзя давать другим людям, а все неиспользованные капсулы в конце лечения необходимо вернуть своему фармацевту для безопасной утилизации.

Пациенты не должны быть донорами крови в течение терапии или в течение 1 нед после прекращения приема леналидомида.

Учебные материалы, ограничения по назначению и выдаче

Чтобы помочь пациентам избежать влияния леналидомида на плод, владелец регистрационного удостоверения предоставляет профессионалам в сфере здравоохранения учебные материалы, в которых содержатся все предупреждения ожидаемого тератогенного воздействия леналидомида, даются советы по контрацепции перед началом лечения и настаиваются на необходимости проведения тестов на беременность. Лицо, назначающее препарат, должно информировать пациентов (мужчин и женщин) об ожидаемом тератогенном риске и строгих мерах предотвращения беременности, как указано в Программе предотвращения беременности, и предоставлять пациентам соответствующую учебную брошюру для пациентов, карточку пациента и/или эквивалентный документ согласно введенной национальной системой карт пациентов. Национальная система контролируемой выдачи была введена в сотрудничестве с каждым национальным компетентным органом власти. Система контролируемой выдачи включает использование карты пациента и/или эквивалентного документа для контроля назначения и/или выдачи, а также сбор детальных данных по назначению с целью внимательного наблюдения за ненадлежащим использованием в пределах национальной территории. В идеале, тест на беременность, выписывание рецепта и получение препарата должны происходить в тот же день. Леналидомид следует выдавать женщинам, способным к деторождением, в течение 7 дней после назначения, после отрицательного результата теста на беременность, выполненного в присутствии медика.

Другие специальные предупреждения и оговорки при применении

Инфаркт миокарда

Есть сообщения о случаях инфаркта миокарда у пациентов, принимавших леналидомид, в частности у лиц, имеющих факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, в течение первых 12 месяцев при применении в комбинации с дексаметазоном. При наличии известных факторов риска, в частности тромбозов в анамнезе, необходимо внимательно контролировать состояние больных, а также предпринимать действия, направленные на возможное уменьшение влияния факторов риска, которые могут быть изменены (например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия).

Венозная и артериальная тромбоэмболия

У больных с множественной миеломой на фоне комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном наблюдается повышение риска венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии), что в меньшей степени наблюдалось при применении комбинированной композиции.

У больных с множественной миеломой, миелодиспластическим синдромом и мантийно-клеточной лимфомой лечение леналидомидом в виде монотерапии связывается с более низким риском венозной тромбоэмболии (предпочтительно, тромбозов глубоких вен и тромбоеминой. комбинированной терапии.

У больных с множественной миеломой на фоне комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном отмечается повышение риска артериальной тромбоэмболии (главным образом, инфаркта миокарда и инсульта), что в меньшей степени наблюдалось при применении комбинации леналидомида с мелфалом. Риск артериальной тромбоэмболии ниже у больных с множественной миеломой, которых лечат леналидомидом в виде монотерапии, чем у больных с множественной миеломой, получающих лечение леналидомидом в комбинированной терапии.

Следовательно, необходимо внимательно наблюдать за пациентами, имеющими известные факторы риска тромбоэмболии, в том числе тромбозы в анамнезе. Необходимо принимать действия, направленные на возможное уменьшение влияния факторов риска, которые могут быть изменены (например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия). Тромботический риск может повышать сопутствующая терапия эритропоэтическими средствами или тромбоэмболические осложнения в анамнезе. Таким образом, эритропоэтические препараты, а также другие препараты, которые могут повышать риск развития тромбозов (например, гормонозамещающая терапия), следует с осторожностью назначать больным с множественной миеломой, принимающим леналидомид вместе с дексаметазоном. Концентрация гемоглобина выше 12 г/дл предполагает прекращение терапии эритропоэтическими средствами.

Врачи и пациенты должны пристально оценивать признаки и симптомы тромбоэмболии. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращения к врачу при появлении таких симптомов как одышка, боль в грудной клетке, отек верхней или нижней конечности. Рекомендуется использовать профилактические антитромботические средства, особенно пациентам с дополнительными факторами риска возникновения тромбозов. Решения о назначении профилактических антитромботических средств следует принимать после тщательной оценки основных индивидуальных факторов риска пациента.

Если у пациента возникает тромбоэмболия, необходимо прекратить лечение леналидомидом и назначить стандартную антикоагулянтную терапию. После того, как состояние пациента стабилизируется на антикоагулянтной терапии и все осложнения, вызванные тромбоэмболическим явлением, будут устранены, можно снова начать лечение леналидомидом в начальной дозе, в зависимости от оценки соотношения польза/риск. Пациенту следует продолжить антикоагулянтную терапию в течение всего последующего периода лечения леналидомидом.

Нейтропения и тромбоцитопения

К основным видам дозолимитирующей токсичности леналидомида относятся нейтропения и тромбоцитопения. В течение первых 8 недель лечения леналидомидом рекомендуется в начале лечения и еженедельно проводить развернутый анализ крови, в частности, определение лейкоцитарной формулы, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита. В дальнейшем исследование крови следует выполнять ежемесячно для определения возможного появления цитопений. У пациентов с мантийноклеточной лимфомой мониторинг следует проводить каждые 2 недели в циклах 3 и 4, а затем в начале каждого цикла. Может потребоваться понижение дозы.

При нейтропении врач должен рассмотреть возможность назначения факторов роста.

Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно уведомлять врача о повышении температуры.

Рекомендуется тщательный контроль со стороны врача и пациента симптомов повышенной кровоточивости, включая петехию и кровотечение из носа, особенно у пациентов, одновременно получающих лекарственные средства, которые могут вызвать кровотечение.

Необходимо с осторожностью назначать леналидомид с другими миелосупрессивными средствами.

– Впервые диагностирована множественная миелома (УДММ): пациенты, которым сделали ТАСК и получают поддерживающую терапию леналидомидом

К негативным реакциям исследования CALGB 100104 относились явления, о которых сообщали после применения высоких доз мелфалана и ТАСК (ВДМ/ТАСК), а также явления с периода поддерживающего лечения. Второй анализ выявлял явления, произошедшие после начала поддерживающего лечения. В исследовании IFM 2005-02 нежелательные реакции регистрировались только в период поддерживающего лечения.

В общем, нейтропения 4 степени тяжести наблюдалась с большей частотой в группах поддерживающего лечения леналидомидом по сравнению с группами плацебо, в двух исследованиях, где оценивалось поддерживающее лечение леналидомидом, у пациентов с УДММ, перенесших ТАСК (36,1 % против 2 ,1% против 1,8% после начала поддерживающего лечения] в исследовании CALGB 100104 и 16,4% против 0,7% в исследовании IFM 2005-02 соответственно).

О нежелательных явлениях, возникших на фоне лечения и приводивших к прекращению применения леналидомида, сообщали у 2,2% пациентов в исследовании CALGB 100104 и 2,4% пациентов в исследовании IFM 2005-02 соответственно. О фебрильной нейтропении 4 степени сообщали с одинаковой частотой в группах, где принимали поддерживающую дозу леналидомида по сравнению с группами плацебо в обоих исследованиях (0,4% против 0,5% [0,4% против 0,5% после начала поддерживающего лечения]) в исследовании CALGB 100104 и 0,3% против 0% в исследовании IFM 2005-02 соответственно). Пациенты должны немедленно сообщать о случаях повышения температуры, возможно, потребуется прервать лечение или снизить дозу.

Тромбоцитопения 3 или 4 степени наблюдалась с большей частотой в группах пациентов, принимавших поддерживающую дозу леналидомида по сравнению с группами плацебо в исследованиях, где оценивали поддерживающее лечение леналидомидом у пациентов с УДММ, которым сделали ТАСК (37,3% против ТАСК). 17,9% против 4,1% после начала поддерживающего лечения] в исследовании CALGB 100104 и 13,0% против 2,9% в исследовании IFM 2005-02 соответственно).

Рекомендуется тщательный контроль со стороны врача и пациента признаков и симптомов повышенной кровоточивости, включая петехии и кровотечение из носа, особенно у пациентов, одновременно получающих лекарственные средства, которые могут вызвать кровотечение.

- УДММ: пациенты, которым невозможно сделать трансплантацию и которых лечат леналидомидом в комбинации с низкой дозой дексаметазона

Нейтропения 4 степени наблюдалась реже в группах леналидомида в комбинации с низкой дозой дексаметазона, чем в группе сравнения (8,5% в Rd [длительное лечение] и Rd18 [лечение в течение 18 четырехнедельных циклов] по сравнению с 15% в группе мелфалана/ ). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени согласовывались с группой сравнения (0,6% у Rd и Rd18 у пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон по сравнению с 0,7% в группе мелфалана/преднизона/талидомида).

Тромбоцитопения 3 или 4 степени наблюдалась реже в группах Rd и Rd18, чем в группе сравнения (8,1% против 11,1% соответственно).

- УДММ: пациенты, которым невозможно сделать трансплантацию и которых лечат леналидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизоном

Комбинация леналидомида с мелфаланом и преднизоном в клинических исследованиях пациентов с УДММ связывается с более высокой частотой нейтропении 4 степени (34,1% в группе мелфалана, преднизона и леналидомида, за которой следуют пациенты, получающие леналидомид [MPR+ преднизон и леналидомид, после чего следуют пациенты, которым дают плацебо [MPR+p] (по сравнению с 7,8% у MPp+p пациентов). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени наблюдались редко (1,7% у пациентов MPR+R/MPR+p по сравнению с 0,0% у пациентов MPp+p).

Комбинация леналидомида с мелфаланом и преднизоном у пациентов с множественной миеломой связывается с более высокой частотой тромбоцитопении 3 и 4 степени (40,4% у пациентов MPR+R/MPR+p по сравнению с 13,7% у пациентов MPp+p).

– Множественная миелома: пациенты, получившие по крайней мере одну линию терапии

Комбинация леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой, получивших по крайней мере одну линию терапии, связывается с большей частотой нейтропении 4 степени (5,1% у пациентов, получающих леналидомид/дексаметазон по сравнению с 0,6% у пациентов). получающих плацебо/дексаметазон). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени наблюдались редко (0,6% у пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон по сравнению с 0,0% у пациентов, получавших плацебо/дексаметазон).

Комбинация леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой связывается с большей частотой тромбоцитопении 3 и 4 степени (9,9% и 1,4% соответственно у пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон по сравнению с 2,3% и 0 % у пациентов, получавших плацебо/дексаметазон).

Со стороны щитовидной железы

Зафиксированы случаи гипотиреоза и гипертиреоза. Перед началом лечения рекомендован оптимальный контроль сопутствующих заболеваний, которые могут оказывать влияние на функцию щитовидной железы. Рекомендуемый контроль функции щитовидной железы в начале и в течение лечения.

Периферическая нейропатия

Леналидомид – структурный аналог талидомида, который, как известно, вызывает серьезную периферическую нейропатию. Не наблюдалось увеличение количества случаев периферической нейропатии при длительном применении леналидомида для лечения УДММ.

Транзиторное ухудшение клинических проявлений опухоли и синдром лизиса опухоли (СЛП)

В связи с антинеопластической активностью леналидомида могут возникать осложнения СЛП. СЛП и реакция транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли часто наблюдаются у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ) и редко – у пациентов с лимфомами, которых лечат леналидомидом. Во время лечения леналидомидом сообщали о летальных случаях СЛП. Наивысший риск СЛП и реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли существует у больных с большой опухолевой нагрузкой перед началом лечения. Назначать этим больным леналидомид следует с осторожностью. За этими больными необходимо внимательно наблюдать, особенно во время первого цикла или повышения дозы, необходимо также соблюдать соответствующие меры предосторожности. О СЛП у пациентов с множественной миеломой, применявших леналидомид, сообщали редко; нет сообщений о таком осложнении у пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС), получавших леналидомид.

Аллергические реакции

У пациентов, лечившихся леналидомидом, зафиксированы случаи аллергических реакций/реакций гиперчувствительности. В связи с тем, что есть публикации о возможных перекрестных реакциях между леналидомидом и талидомидом, следует с особым усердием контролировать состояние пациентов, у которых в анамнезе есть указания на аллергические реакции при лечении талидомидом.

Серьезные кожные реакции

Имеются сообщения о серьезных кожных реакциях во время лечения леналидомидом, в частности случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза и реакции на препарат с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Врач, назначающий препарат, должен рассказать пациентам о признаках и симптомах этих реакций и посоветовать им немедленно обращаться за медицинской помощью при возникновении этих симптомов. При появлении эксфолиативных или буллезных высыпаний на коже или подозрении на развитие синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза или DRESS необходимо прекратить применение леналидомида. Применение леналидомида не восстанавливается после исчезновения кожных проявлений. Необходимость перерыва в применении или отмены леналидомида следует рассмотреть при появлении других видов кожных реакций в зависимости от их серьезности. Леналидомид нельзя назначать пациентам, у которых есть в анамнезе указания на тяжелые кожные реакции на фоне применения талидомида.

Первично-множественные злокачественные опухоли (ПМЗП)

В клинических исследованиях отмечена большая частота возникновения ПМЗП у пациентов с миеломой, ранее получавших лечение леналидомидом/дексаметазоном (3,98 на 100 человеко-лет), по сравнению с контрольной группой (1,38 на 100 человеко-лет). Неинвазивные ПМЗП включали базальноклеточный и плоскоклеточный рак кожи. Большинство инвазивных ПМСП – злокачественные солидные опухоли.

В клинических исследованиях у больных с впервые диагностированной множественной миеломой, которым невозможно сделать трансплантацию, отмечено увеличение в 4,9 раза случаев гематологических ПМЗП (случаи острого миелоидного лейкоза (ГМЛ), МДС) у пациентов, получавших леналидомид в комбинации прогрессирование (1,75 на 100 человеко-лет) по сравнению с мелфаланом в комбинации с преднизоном (0,36 на 100 человеко-лет).

Наблюдали увеличение в 2,12 раза случаев солидных опухолей ПМЗП у пациентов, получавших леналидомид (9 циклов) в комбинации с мелфаланом и преднизоном (1,57 на 100 человеко-лет) по сравнению с мелфаланом в комбинации с преднизоном (0,74) человеко-лет).

У пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев, частота случаев гематологических ПМЗП (0,16 на 100 человеко-лет) не была повышена по сравнению с талидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизоном (0,79 на 1 -лет).

Наблюдалось повышение в 1,3 раза частоты случаев солидных опухолей ПМЗП у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев (1,58 на 100 человеко-лет) по сравнению с талидомидом в комбинации с мелфаланом и 19 на 100 человеко-лет).

Повышенный риск ПМВП, связанный с леналидомидом, также релевантен в контексте УДММ после трансплантации стволовых клеток. Хотя этот риск еще не до конца охарактеризован, следует помнить о нем, планируя применение леналидомида в таких условиях.

Частота возникновения гематологических злокачественных новообразований (чаще всего это ГМЛ, МДС и B-клеточные злокачественные новообразования, в частности лимфома Ходжкина) составляла 1,31 на 100 человеко-лет для групп леналидомида и 0,58 на 100 человеко-лет – для групп 02 на 100 человеко-лет для пациентов, принимавших леналидомид после ТАСК и 0,60 на 100 человеко-лет для пациентов, не принимавших леналидомид после ТАСК). Частота возникновения солидных опухолей ПМЗП была 1,36 на 100 человеко-лет для групп леналидомида и 1,05 на 100 человеко-лет для групп плацебо (1,26 на 100 человеко-лет для пациентов, принимавших леналидомид после ТАСК и 0,60 на 100 человеко-лет для пациентов, не принимавших леналидомид после ТАСК).

Риск развития гематологических ПМСП следует учитывать перед назначением леналидомида либо в комбинации с мелфаланом, либо сразу после высокой дозы мелфалана и ТАСК. Врачи должны внимательно обследовать больных как до, так и на протяжении лечения, используя стандартные диагностические методы на предмет выявления ПМЗП, и проводить лечение в соответствии с показаниями.

Со стороны печени

У пациентов, получавших леналидомид в составе комбинированной терапии, отмечена печеночная недостаточность, включая летальные случаи. Сообщалось о таких нарушениях, как острая печеночная недостаточность, токсический гепатит, цитолитический гепатит, холестатический гепатит и смешанный цитолитический/холестатический гепатит. Механизмы серьезной гепатотоксичности, вызванной препаратом, неизвестны, хотя в некоторых случаях факторами риска могут быть в анамнезе вирусное заболевание печени, повышенный исходный уровень печеночных ферментов и, возможно, лечение антибиотиками.

Было зафиксировано множество сообщений об отклонениях от нормы показателей функции печени, которые были обычно бессимптомны и возвращались в норму после прекращения лечения. После возврата параметров к исходному уровню можно рассмотреть продолжение применения препарата в более низкой дозе.

Леналидомид выводится почками. Важно корректировать дозу у пациентов с нарушениями функции почек во избежание уровней в плазме крови, которые могут повысить риск нежелательных гематологических реакций или гепатотоксичности. Рекомендуемый мониторинг функции печени, в частности, когда была либо в анамнезе вирусная инфекция печени, либо когда леналидомид комбинируют с лекарственными средствами, которые связывают с нарушениями функции печени.

Инфекция с нейтропенией или без нейтропении

Пациенты с множественной миеломой подвержены инфекциям, в частности пневмонии. Наблюдали высшую частоту инфекций при применении леналидомида в комбинации с дексаметазоном, чем с MPT (мелфалан, преднизон и талидомид) у пациентов с УДММ, не подлежащих трансплантации, и при применении поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с плацебо. Инфекции ≥ 3 степени возникали в контексте нейтропении у менее чем одной трети пациентов. Необходимо внимательно наблюдать пациентов с известными факторами риска возникновения инфекций. Всем пациентам следует советовать немедленно обращаться к врачу при первых признаках инфекции (например, кашель, высокая температура), чтобы вовремя приступить к лечению и уменьшить тяжесть проявлений.

У пациентов, получавших леналидомид, сообщали о реактивации вируса, в частности о серьезных случаях реактивации опоясывающего герпеса или вируса гепатита В (HBV).

Некоторые случаи вирусной реактивации имели летальные исходы.

Некоторые случаи реактивации опоясывающего герпеса имели своим следствием диссеминированный опоясывающий герпес, менингитный опоясывающий герпес или опоясывающий герпес с офтальмологическими осложнениями, требующий временного воздержания от лечения или постоянного прекращения лечения леналидомидом и назначения адекватного антивирусного лечения.

Редко сообщали о реактивации гепатита В у пациентов, получавших леналидомид, предварительно инфицированных вирусом гепатита В (HBV). Некоторые из этих случаев прогрессировали к острой печеночной недостаточности, следствием которой было прекращение применения леналидомида и адекватное антивирусное лечение. Перед началом применения леналидомида следует установить HBV статус. Для пациентов с положительным результатом на инфекцию HBV рекомендована консультация врача, имеющего опыт в лечении гепатита В. Следует проявлять осторожность при применении леналидомида пациентам, предварительно инфицированным HBV, в частности, пациентам анти-HBc положительным, но HBsAg отрицательным. Необходимо внимательно наблюдать этих пациентов на предмет признаков и симптомов активной инфекции HBV во время лечения.

– Пациенты с впервые диагностированной множественной миеломой

Наблюдалась более высокая частота непереносимости (нежелательные явления 3 или 4 степени, серьезные нежелательные явления, прекращение лечения) у пациентов старше 75 лет, ISS стадия III, ECOG PS≤2 или CLcr

Катаракта

С большей частотой сообщали о катаракте у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, в частности при применении в течение длительного времени. Рекомендуемый регулярный мониторинг зрения.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

При применении леналидомида сообщали о случаях ПМЛ, включая случаи с летальным исходом. О ПМЛ сообщалось в период от нескольких месяцев до нескольких лет после начала лечения леналидомидом. ПМЛ наблюдали чаще у пациентов, сопутствующих дексаметазону или предварительно применявших иммуносупрессивную химиотерапию. Врачам следует проводить регулярный мониторинг состояния пациентов и учитывать ПМЛ при проведении дифференциальной диагностики у пациентов с появлением новых или ухудшением уже существующих неврологических, когнитивных или поведенческих признаков и симптомов. Пациентам также следует рекомендовать информировать своего партнера или ухаживающих за ними о своем лечении, поскольку они могут заметить симптомы, которых пациент не осознает.

Оценка ПМЛ должна основываться на неврологическом обследовании, МРТ головного мозга и анализе спинномозговой жидкости на ДНК JC-вируса (JCV) методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) или биопсии головного мозга с исследованием JCV. Отрицательная ПЦР JCV не исключает ПМЛ. Дополнительное наблюдение и оценка могут быть оправданы, если нельзя установить альтернативный диагноз.

При подозрении на ПМЛ дальнейшее применение препарата следует приостановить до исключения ПМЛ. При подтверждении диагноза ПМЛ лечение леналидомидом необходимо отменить и больше не назначать препарат.

Предупреждение о вспомогательных веществах

Натрий

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия на максимальную суточную дозу, то есть оно фактически без содержания натрия.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Из-за тератогенного потенциала леналидомид назначают при выполнении Программы предотвращения беременности (см. раздел «Особенности применения»), за исключением существования надежных доказательств того, что женщина не может забеременеть.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин и мужчин

Женщинам, способным к деторождению, необходимо использовать эффективные методы контрацепции. Если у лечащейся леналидомидом женщины диагностирована беременность, необходимо прекратить применение леналидомида, а пациентку следует направить на консультацию к врачу-специалисту в области тератологии для оценки ситуации и клинических рекомендаций. В случае, когда у женщины, являющейся сексуальным партнером пациента, получающего лечение леналидомидом, диагностируют беременность, женщину также направляют на консультацию к врачу-специалисту в области тератологии для оценки ситуации и клинических рекомендаций.

Леналидомид содержится в семенной жидкости человека в период лечения в максимально низких концентрациях и не определяется через 3 дня после прекращения применения у здоровых добровольцев. В качестве меры предосторожности, учитывая возможное снижение скорости выведения леналидомида в особых группах пациентов (например, у пациентов с нарушениями функции почек), все пациенты-мужчины, принимающие леналидомид, должны использовать презерватив в течение всего курса лечения, во время приостановки приема препарата и в течение 1 недели после прекращения лечения в том случае, если сексуальный партнер – беременная женщина или женщина репродуктивного возраста, не использующая высокоэффективные методы контрацепции.

Беременность

Леналидомид – структурный аналог талидомида. Талидомид – известное действующее вещество, оказывающее тератогенное действие на человека и вызывающее тяжелые врожденные пороки, угрожающие жизни. Леналидомид вызывал у обезьян пороки развития, подобные описанным для талидомида. Поэтому ожидается тератогенный эффект леналидомида, леналидомид противопоказан в период беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли леналидомид в грудное молоко. Поэтому в период лечения леналидомидом кормление грудью необходимо прекратить.

Фертильность

Исследования фертильности у крыс с дозами леналидомида до 500 мг/кг (приблизительно в 200-500 раз больше доз, рекомендованных для человека (25 мг и 10 мг соответственно на основе площади поверхности тела), не оказывали негативного влияния на фертильность и не вызывали родительской токсичности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Леналидомид оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. При применении леналидомида сообщали об усталости, головокружении, сонливости, вертиго и нечетком зрении. Поэтому при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами рекомендуется осторожность.

Способ применения и дозы

Лечение леналидомидом необходимо проводить под наблюдением врача с опытом проведения противораковой терапии.

Для всех показаний, описанных ниже:

– Модификация дозы должна проводиться на основании клинических и лабораторных данных (см. раздел «Особенности применения»).

– При развитии нейтропении, тромбоцитопении или других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, если считается, что они связаны с применением леналидомида, рекомендуется модификация дозы в процессе лечения или рестарт лечения.

– В случае нейтропении врач должен рассмотреть возможность назначения пациенту факторов роста.

– Если с момента пропущенного приема препарата прошло менее 12 часов, пациент может принять пропущенную дозу препарата. Если с момента пропущенного приема препарата прошло более 12 часов, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, следующую дозу следует принять на следующий день в обычное время.

Дозировка

Впервые диагностирована множественная миелома

– Поддерживающая терапия леналидомидом пациентов, которым проведена ТАСК

Поддерживающую терапию леналидомид следует начинать после адекватного восстановления гематологических показателей после ТАСК у пациентов без признаков прогрессирования. Лечение леналидомидом нельзя начинать, если абсолютное количество нейтрофилов (АКН) 9/л и количество тромбоцитов 9/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида – 10 мг перорально 1 раз в сутки непрерывно (с 1-го по 28-й день повторных 28-дневных циклов), применяемая к прогрессированию болезни или непереносимости. После 3 циклов поддерживающей терапии леналидомид дозу можно увеличить до 15 мг перорально 1 раз в сутки, если доза переносится.

Пошаговое снижение дозы

^А После 3 циклов поддерживающей терапии леналидомид дозу можно увеличить до 15 мг перорально 1 раз в сутки, если доза переносится.

Тромбоцитопения

Нейтропения

^А По усмотрению врача, если нейтропения – единственный вид токсичности при любом уровне дозы, добавить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ) и поддерживать уровень дозы леналидомида.

- Леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования болезни у пациентов, которым невозможно сделать трансплантацию

Лечение леналидомидом нельзя начинать, если АКН 9/л и количество тромбоцитов 9/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида – 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день повторных 28-дневных циклов.

Рекомендованная доза дексаметазона – 40 мг перорально 1 раз в сутки в дни 1, 8, 15 и 22 повторных 28-дневных циклов. Пациенты могут продолжать терапию с применением леналидомида и дексаметазона до прогрессирования болезни или непереносимости.

Пошаговое снижение дозы

^a Снижение дозы обоих лекарственных средств можно проводить отдельно.

Тромбоцитопения

^a Если дозолимитирующая токсичность (ДЛТ) возникает на день 15 цикла, применение леналидомида следует прекратить по крайней мере до конца текущего 28-дневного цикла.

Нейтропения

При гематологической токсичности дозу леналидомида можно повторно ввести на следующем высшем уровне (вплоть до начальной дозы) после улучшения функции костного мозга (отсутствие гематологической токсичности в течение по крайней мере 2 последовательных циклов: АКН ≥1,5 × 10 ⁹ /л при количестве тромбоцитов ≥ 10 ⁹ /л в начале нового цикла).

Леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизоном с последующей поддерживающей терапией леналидомидом у пациентов, которым невозможно сделать трансплантацию

Лечение леналидомидом нельзя начинать, если АКН 9/л и количество тромбоцитов 75 × 10 ⁹ /л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида – 10 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день повторных 28-дневных циклов в течение максимум 9 циклов, мелфалана – 0,18 мг/кг перорально с 1-го по 4-й день повторных 28-дневных циклов, преднизона – 2 мг/кг перорально с 1-го по 4-й день повторных 28-дневных циклов. Пациенты, закончившие 9 циклов или которые не могут завершить комбинированную терапию из-за непереносимости, получают монотерапию леналидомидом следующим образом: 10 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день повторных 28-дневных циклов до прогрессирования болезни.

Пошаговое снижение дозы

^А Если нейтропения – единственный вид токсичности при любом уровне дозы, добавить ГКСФ и поддерживать уровень дозы леналидомида.

Тромбоцитопения

Нейтропения

^a Если пациент не получает терапию ОКСФ, следует начать применение ОКСФ. В день 1 следующего цикла продолжить ГКСФ при необходимости и поддерживать дозу леналидомида, если нейтропения – единственное проявление ДЛТ. В противном случае в начале следующего цикла снизить дозу на один уровень.

Множественная миелома с по крайней мере одним предварительным лечением

Лечение леналидомидом нельзя начинать, если АКН 9/л и/или количество тромбоцитов 9/л или в зависимости от инфильтрации костного мозга плазматическими клетками количество тромбоцитов 10 ⁹ /л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида – 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1 по 21 день повторных 28-дневных циклов. Рекомендованная доза дексаметазона 40 мг перорально 1 раз в сутки в дни с 1-го по 4-й, с 9-го по 12-й, с 17-го по 20-й каждого 28-дневного цикла в течение первых 4 циклов терапии, а затем 40 мг перорально 1 раз в сутки в дни с 1 по 4 каждые 28 дней.

Врач, назначающий лечение, должен внимательно оценивать, какую дозу дексаметазона назначать, учитывая состояние пациента и выраженность заболевания.

Пошаговое снижение дозы

Тромбоцитопения

Нейтропения

Все показания

При других видах токсичности 3 и 4 степени тяжести, которые считаются связанными с применением леналидомида, следует прекратить лечение и снова начать его в дозе следующего более низкого уровня, когда степень токсичности снизится до 2 степени, по усмотрению врача.

При кожных высыпаниях степени 2 или 3 прием леналидомида следует прекратить или прервать. Прием леналидомида необходимо прекратить при ангионевротическом отеке, высыпаниях 4 степени, эксфолиативных или буллезных высыпаниях или если есть подозрение на синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или реакцию на препарат с эозинофилией и системными симптомами.

Особые группы пациентов

Дети

Препарат не следует применять детям до 18 лет по причине безопасности (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Пациенты пожилого возраста

Имеющиеся фармакокинетические данные описаны в разделе «Фармакологические свойства. Фармакокинетика». Леналидомид применяли в клинических исследованиях пациентам с множественной миеломой до 91 года (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Поскольку у пациентов пожилого возраста вероятность нарушения функции почек больше, дозу препарата следует подбирать очень осторожно, рекомендуется мониторинг функции почек.

Впервые диагностирована множественная миелома: пациенты, для которых трансплантация невозможна

Перед назначением лечения следует внимательно осматривать пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой в возрасте от 75 лет (см. раздел «Особенности применения»).

Для пациентов в возрасте от 75 лет, которым применяют леналидомид в комбинации с дексаметазоном, начальная доза дексаметазона – 20 мг 1 раз в сутки в дни 1, 8, 15 и 22 каждого 28-дневного цикла лечения.

Корректировать дозу для пациентов в возрасте от 75 лет, которым применяют леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизоном, не требуется.

У пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой в возрасте от 75 лет, применявших леналидомид, частота серьезных нежелательных реакций и нежелательных реакций, приводивших к прекращению применения, была выше.

Комбинированная терапия с леналидомидом хуже переносилась пациентами с впервые диагностированной множественной миеломой от 75 лет по сравнению с младшими пациентами. Эти пациенты чаще прекращали лечение из-за непереносимости (нежелательные явления 3 или 4 степени и серьезные нежелательные явления) по сравнению с пациентами в возрасте до 75 лет.

Множественная миелома: пациенты с по крайней мере одним предварительным лечением

Процент пациентов с множественной миеломой от 65 лет не имел значительного различия между группами леналидомида/дексаметазона и плацебо/дексаметазона. Не наблюдалось общей разницы в безопасности и эффективности между этими и младшими пациентами, но нельзя исключать большую склонность старших пациентов.

Пациенты с нарушениями функции почек

Леналидомид выводится преимущественно почками, пациенты с большей степенью нарушения функции почек могут плохо переносить лечение (см. раздел «Особенности применения»). Дозу следует подбирать осторожно, рекомендуется осуществлять мониторинг функции почек.

Для пациентов с легкой степенью нарушения функции почек и множественной миеломой не требуется коррекции дозы. Ниже рекомендуется корректировка дозы в начале и во время терапии для пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек или терминальной почечной недостаточностью.

Не существует опыта исследований ІІІ фазы при терминальной стадии почечной недостаточности (CLcr

Множественная миелома

¹ Доза может быть повышена до 15 мг 1 раз в сутки после 2 циклов терапии при отсутствии ответа на терапию и если пациент переносит терапию.

² В странах, где имеются капсулы по 7,5 мг.

После начала лечения леналидомидом дальнейшая модификация дозы у больных с нарушениями функции почек должна основываться на индивидуальной переносимости лечения, как указывалось выше.

Пациенты с нарушениями функции печени

Леналидомид не изучался у пациентов с нарушениями функции печени, поэтому нет рекомендаций по коррекции дозы у этой категории больных.

Способ применения и дозы

Перорально.

Препарат следует принимать перорально примерно в то же время в дни по расписанию. Капсулы нельзя открывать, разламывать или разжевывать. Капсулы нужно глотать целиком, лучше всего с водой, независимо от еды.

Рекомендуется нажимать только с одного конца капсулы, чтобы извлечь ее из блистера, таким образом снижая риск деформации или разлома капсулы.

Дети.

Препарат не следует применять детям до 18 лет по причинам безопасности.

Передозировка

Нет конкретного опыта лечения при передозировке леналидомида у пациентов, несмотря на то, что в исследованиях по определению диапазона доз часть пациентов получала дозы до 150 мг, а в исследованиях однократной дозы некоторые пациенты получали до 400 мг препарата. Токсические проявления, лимитирующие величину дозы в этих исследованиях, были исключительно гематологическими. При передозировке рекомендуется симптоматическая поддерживающая терапия.

Побочные реакции

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, лечившихся леналидомидом, поданы по классам систем органов и частоте. В каждой категории частоты побочные реакции приведены в порядке уменьшения тяжести. По частоте побочные реакции распределены по следующим категориям: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

Таблица 1

Побочные реакции, о которых сообщали во время клинических исследований у пациентов с множественной миеломой, получавших поддерживающее лечение леналидомидом

^◊ Нежелательные реакции, о которых сообщали как о серьезных клинических исследованиях у пациентов с УДММ, которым сделали ТАСК.

^* Касается только серьезных нежелательных реакций на препарат.

^{^} См. описание выбранных нежелательных реакций

^a «Пневмония» – комбинированный термин побочных реакций, охватывающий следующие термины: бронхопневмония, долевая пневмония, пневмоцистная пневмония, пневмония, пневмония, вызванная Klebsiella pneumoniae , легионелезная пневмония, микоплазменная пневмония, микоплазменная пневмония, пневмония пневмония, пневмонит.

^b «Сепсис» – комбинированный термин побочных реакций, включающий следующие термины: бактериальный сепсис, пневмококковый сепсис, септический шок, стафилококковый сепсис.

^c «Периферическая нейропатия» – комбинированный термин побочных реакций, включающий следующие термины: периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полинейропатия.

^d «Тромбоз глубоких вен» – комбинированный термин побочных реакций, включающий следующие термины: тромбоз глубоких вен, тромбоз, венозный тромбоз.

Таблица 2

Побочные реакции, о которых сообщали в клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой, которых лечили леналидомидом в комбинации с дексаметазоном или мелфаланом и преднизоном.

^{^} См. описание избранных побочных реакций.

^◊ Побочные реакции, о которых сообщали как о серьезных клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой, которых лечили леналидомидом в комбинации с дексаметазоном или с мелфаланом и преднизоном.

⁺ Касается только серьезных нежелательных реакций на препарат.

^* О плоскоклеточном раке кожи сообщали в клинических исследованиях у пациентов с миеломой, которых предварительно лечили, при сравнении леналидомида/дексаметазона с контрольной группой.

^** О плоскоклеточном раке кожи сообщалось в клинических исследованиях у пациентов с впервые выявленной миеломой, при сравнении леналидомида/дексаметазона с контрольной группой.

Таблица 3

Побочные реакции, о которых сообщали в послерегистрационном периоде у пациентов, леченных леналидомидом

^ См. описание избранных побочных реакций.

Описание избранных побочных реакций

Тератогенность

Леналидомид – структурный аналог талидомида. Талидомид – известное действующее вещество, оказывающее тератогенное действие на человека и вызывающее тяжелые врожденные пороки, угрожающие жизни. Леналидомид вызывал у обезьян дефекты, подобные описанным для талидомида. Если леналидомид применяют в период беременности, то ожидается тератогенный эффект у человека.

Нейтропения и тромбоцитопения

– Впервые диагностирована множественная миелома: пациенты, перенесшие ТАСК и получающие поддерживающую терапию леналидомидом

Применение поддерживающей терапии леналидомидом после ТАСК связывают с более высокой частотой возникновения нейтропении 4 степени по сравнению с плацебо (32,1% против 26,7% [16,1% против 1,8% после начала поддерживающего лечения] в CALGB 100104 и 16 4% против 0,7% в IFM 2005-02 соответственно). Побочные явления нейтропении, возникавшие при лечении и приводившие к прекращению применения леналидомида, зафиксированы у 2,2% пациентов в CALGB 100104 и 2,4% пациентов в IFM 2005-02 соответственно. О фебрильной нейтропении 4 степени сообщали с такой же частотой в группах поддерживающего лечения леналидомидом по сравнению с группами плацебо в обоих исследованиях (0,4% против 0,5% [0,4% против 0,5% после начала поддерживающего лечения] в CALGB 100104 и 0,3% против 0% в IFM 2005-02 соответственно).

Применение поддерживающей терапии леналидомидом после ТАСК связывают с более высокой частотой возникновения тромбоцитопении 3 или 4 степени по сравнению с плацебо (37,5% против 30,3% [17,9% против 4,1% после начала поддерживающего лечения] в CALGB 100 13,0% против 2,9% в IFM 2005-02 соответственно).

– Впервые диагностирована множественная миелома: пациенты, не подлежащие трансплантации и получающие леналидомид в комбинации с низкой дозой дексаметазона

Применение комбинации леналидомида с более низкой дозой дексаметазона у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой связывают с более низкой частотой возникновения нейтропении 4 степени (8,5% в Rd и Rd18 по сравнению с MPT (15%). 6% у Rd и Rd18 по сравнению с 0,7% у MPT).

Применение комбинации леналидомида с низкой дозой дексаметазона у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой связывают с более низкой частотой возникновения тромбоцитопении 3 и 4 степени (8,1% у Rd и Rd18) по сравнению с MPT (11%).

– Впервые диагностирована множественная миелома: пациенты, не подлежащие трансплантации и получающие леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизоном

Применение комбинации леналидомида с мелфаланом и преднизоном у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой связывают с более высокой частотой возникновения нейтропении 4 степени (34,1% в MPR+R/MPR+p) по сравнению с MPp+p (7,8%). Наблюдалась более высокая частота фебрильной нейтропении 4 степени (1,7% у MPR+R/MPR+p по сравнению с 0,0% у MPp+p).

Применение комбинации леналидомида с мелфаланом и преднизоном у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой связывают с большей частотой возникновения тромбоцитопении 3 и 4 степени (40,4% в MPR+R/MPR+p) по сравнению с MPp+p (13,7 ).

– Множественная миелома: пациенты с по крайней мере одной предыдущей линией лечения

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой связывают с большей частотой возникновения нейтропении 4 степени (5,1% у пациентов, леченных леналидомидом/дексаметазоном по сравнению с 0,6% у пациентов, получающих плацебо/де). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени наблюдались нечасто (0,6% у пациентов, леченных леналидомидом/дексаметазоном по сравнению с 0,0% у пациентов, получающих плацебо/дексаметазон).

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой связывают с большей частотой возникновения тромбоцитопении 3 и 4 степени (9,9% и 1,4%, соответственно, у пациентов, леченных леналидомидом/дексаметазоном по сравнению с 2 0,0% у пациентов, получающих плацебо/дексаметазон).

Венозная тромбоэмболия

Повышенный риск тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии связывают с применением комбинации леналидомида с дексаметазоном и предниме и мантийноклеточной лимфомой, получающих монотерапию леналидомидом.

Одновременное применение эритропоэтических средств или ТГВ в анамнезе может повышать у этих пациентов тромботический риск.

Инфаркт миокарда

Зафиксирован инфаркт миокарда у пациентов, получавших леналидомид, в частности у тех, у кого есть известные факторы риска.

Геморрагические нарушения

Геморрагические нарушения указаны в нескольких категориях по классам систем органов: расстройства со стороны крови и лимфатической системы; расстройства со стороны нервной системы (внутричерепное кровоизлияние); респираторные, торакальные и медиастинальные расстройства (кровотечение из носа); желудочно-кишечные расстройства (кровотечение из десен, геморроидальное кровотечение, кровотечение из прямой кишки); расстройства со стороны почек и мочевыделительной системы (гематурия); травма, отравление и процедурные осложнения (ушиб) и сосудистые расстройства (экхимоз).

Аллергические реакции

Сообщали о случаях аллергической реакции/реакций гиперчувствительности. Возможна перекрестная реакция между леналидомидом и талидомидом.

Серьезные кожные реакции

Имеются сообщения о серьезных кожных реакциях при лечении леналидомидом, в частности случаях синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза, реакции на препарат с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Пациенты с тяжелыми кожными высыпаниями в анамнезе, связанными с лечением талидомидом, не должны применять леналидомид.

Первично-множественные злокачественные опухоли

В клинических исследованиях леналидомида/дексаметазона по сравнению с контрольной группой у пациентов с миеломой, предварительно получавших лечение, предпочтительно определяли базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи.

Острый миелоидный лейкоз (ГМЛ)

– Множественная миелома

Случаи ГМЛ наблюдали в клинических исследованиях впервые диагностированной множественной миеломы у пациентов, получавших лечение леналидомидом в комбинации с мелфаланом или сразу после ВДМ/ТАСК. Это повышение не наблюдалось в клинических исследованиях впервые диагностированной множественной миеломы у пациентов, принимавших леналидомид в комбинации с низкой дозой дексаметазона по сравнению с талидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизоном.

Со стороны печени

Сообщалось о таких побочных реакциях в послерегистрационном периоде (частота неизвестна): острая печеночная недостаточность и холестаз (оба потенциально с летальным исходом), токсический гепатит, цитолитический гепатит, смешанный цитолитический/холестатический гепатит.

Рабдомиолиз

Наблюдались редкие случаи рабдомиолиза, некоторые из них когда леналидомид применяли вместе со статином.

Со стороны щитовидной железы

Сообщалось о случаях гипотиреоза и гипертиреоза.

Реакция транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли (РТПП) и СЛП

В исследовании MCL-002 примерно у 10% пациентов, лечившихся леналидомидом, обнаруживали РТПП по сравнению с 0% в контрольной группе. Большинство явлений произошло в цикле 1, все были оценены как связанные с лечением, большинство сообщений касалось степени 1 или 2. Пациенты с высоким МПИ (международным прогностическим индексом) в диагнозе или большой опухолевой массой (по крайней мере, одна опухоль, ≥ 7 см в самом длинном диаметре) в начале лечения могут иметь риск РТПП. В исследовании MCL-002 о СЛП сообщалось у одного пациента в каждой из двух групп лечения. В дополнительном исследовании MCL-001 примерно у 10% пациентов возникал РТПП; все сообщения касались степени 1 или 2 по тяжести и все были оценены как связанные с лечением. Большинство явлений произошло в цикле 1. Не было сообщений о СЛП в исследовании MCL-001.

Желудочно-кишечные расстройства

Во время лечения леналидомидом сообщалось о перфорации желудочно-кишечного тракта. Перфорации желудочно-кишечного тракта могут приводить к септическим осложнениям и могут связываться с летальным исходом.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Лекарственное средство не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 21 капсуле в блистере, по 1 блистеру в коробке. По 7 капсул в блистере, по 3 блистера в коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ПЛИВА Хрватска д. о. о.

Адрес

Прилаз баруна Филипповича 25, 10000 Загреб, Хорватия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины