ИРИНОСИНДАН

Состав

Действующее вещество: иринотекан;

1 мл концентрата содержит 20 мг иринотекана гидрохлорида тригидрата;

Другие составляющие: сорбит (Е 420), кислота молочная, натрия гидроксид, кислота хлористоводородная разбавленная, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или слегка желтоватый раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Ингибиторы топоизомеразы И. Код АТХ L01CE02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Иринотекан является полусинтетическим производным камптотецина. Это противоопухолевый препарат, выступающий специфическим ингибитором ДНК-топоизомеразы I. Под действием карбоксил-эстеразы в большинстве тканей препарат метаболизируется к соединению SN-38, которое является более активным в отношении очищенной топоизомеразы I и более цитотоксическим по сравнению с иринотеканом относительно ряда линий опухолевых клеток. мышей. Подавление ДНК-топоизомеразы I под действием иринотекана или SN-38 приводит к повреждению одной цепи ДНК, которая блокирует репликационную вилку и приводит к цитотоксическому действию. Было установлено, что такой цитотоксический эффект зависит от времени и специфичен к S-фазе клеточного цикла.

Было установлено, что иринотекан и SN-38 in vitro не распознаются в значительной степени Р-гликопротеином мультирезистентным белком и оказывают цитотоксическое действие на клеточные линии, резистентные к влиянию доксорубицина и винбластина. Более того, иринотекан имеет широкий спектр противоопухолевой активности in vivo против моделей опухолей у мышей (аденокарцинома протока поджелудочной железы Р03, аденокарцинома молочной железы МА16/С, аденокарциномы толстой кишки С38 и С51) и ксенотрансплантатов пухлин. молочной железы Мх-1, аденокарциномы желудка (ST-15 и ST-16). Иринотекан также эффективен против опухолей, экспрессирующих Р-гликопротеин мультирезистентный белок (винкристин- и доксорубицинрезистентные лейкемии Р388). Кроме противоопухолевой активности препарата Ириносиндан наиболее значимым фармакологическим действием иринотекана является угнетение активности ацетилхолинэстеразы.

Фармакокинетика

Абсорбция

В конце инфузии при введении рекомендуемой дозы 350 мг/м ² поверхности тела средние значения максимальной концентрации в плазме крови составляли 7,7 мкг/мл для иринотекана и 56 нг/мл для SN-38, а средние значения под фармакокинетической кривой (AUC) 34 мкг×ч/мл и 451 нг×ч/мл соответственно. Для SN-38 обычно характерны выраженные индивидуальные изменения фармакокинетических характеристик.

Распределение

В исследовании I фазы с участием 60 пациентов, получавших иринотекан в дозах от 100 до 750 мг/м ² поверхности тела в виде 30-минутной внутривенной инфузии каждые 3 недели, объем распределения в равновесном состоянии (Vss) был равен 157 л ² .

Связывание с белками плазмы крови in vitro составило примерно 65% для иринотекана и примерно 95% для SN-38.

Биотрансформация

Исследование баланса массы и метаболизма с применением препарата, меченного изотопом ¹⁴ С, продемонстрировали, что более 50% введенной внутривенно дозы иринотекана выводится в неизмененном виде, причем 33% выводится с калом (преимущественно с помощью желчи) и 22% – с мочой.

Каждый из двух следующих путей метаболизма обеспечивает превращение минимум 12% дозы.

– гидролиз под действием карбоксилестеразы с образованием активного метаболита SN-38, выводимого из организма преимущественно за счет глюкуронизации с последующим выведением глюкуронового конъюгата с помощью печени и почек (менее 0,5% дозы иринотекана); считается, что SN‑38-глюкуронид в дальнейшем подвергается гидролизу в кишечнике;

– окисление с помощью цитохромов P450 3A приводит к разрыву внешнего пиперидинового кольца с образованием производного аминопепнатоевой кислоты и первичного производного амина.

Неизмененный иринотекан составляет основную фракцию в плазме крови. Далее в порядке снижения количества идут производное аминопепнатоевой кислоты, SN-38-глюкуронид и SN-38. Только SN-38 оказывает значимое цитотоксическое действие.

Вывод

В исследовании I фазы с участием 60 пациентов, получавших иринотекан в дозах от 100 до 750 мг/м ² в виде 30-минутной инфузии каждые 3 недели, было продемонстрировано, что профиль выведения иринотекана имеет двух- или трехфазный характер. Средний плазменный клиренс составлял 15 л/ч/ ^м2 . Средний период полувыведения из плазмы крови в первой фазе трехфазовой модели составлял 12 минут, во второй фазе – 2,5 часа, а период полувыведения в конечной фазе был равен 14,2 часам. Вывод SN-38 носит двухфазный характер, а средняя продолжительность полувыведения в конечной фазе составляет 13,8 часа.

У пациентов с уровнем билирубина выше верхнего предела нормы в 1,5-3 раза клиренс иринотекана снижается на 40%. У пациентов этой группы введение дозы иринотекана 200 мг/м ² приводит к такой же экспозиции препарата в плазме крови, как и при введении дозы иринотекана 350 мг/м ² больным раком с нормальными показателями функции печени.

Линейность/нелинейность

Анализ популяционной фармакокинетики иринотекана был проведен в выборке 148 пациентов с метастатическим колоректальным раком. Эти пациенты получали иринотекан в различных дозах и по разным схемам дозирования в исследованиях II фазы. Фармакокинетические параметры, установленные с помощью трехкамерной модели, были подобны параметрам, полученным во время исследований I фазы. Результаты всех исследований свидетельствуют о том, что экспозиция иринотекана (СРТ-11) и SN-38 возрастает пропорционально дозе СРТ-11. Фармакокинетика этих соединений зависит от количества предыдущих циклов лечения и схемы дозирования.

Фармакокинетическая/фармакодинамическая взаимосвязь

Выраженность основных проявлений токсичности, имевших место при применении иринотекана (например, лейконейтропения и диарея), связана с уровнем экспозиции (AUC) действующего вещества и метаболита SN-38. Была установлена значимая корреляция между выраженностью гематологической токсичности (минимальные значения, до которых снижались уровни лейкоцитов и нейтрофилов) или диареи и AUC для иринотекана и метаболита SN-38 при монотерапии.

Пациенты с пониженной активностью UGT1A1. Уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза 1А1 (UGT1A1) принимает участие в метаболической инактивации SN-38, активного метаболита иринотекана, с образованием неактивного SN-38-глюкуронида (SN 38G). Ген UGT1A1 характеризуется высоким полиморфизмом, что приводит к разным вариантам интенсивности метаболизма у пациентов. Наиболее изученными генетическими вариантами UGT1A1 являются UGT1A1*28 и UGT1A1*6. Эти варианты, а также другие наследственные нарушения экспрессии UGT1A1 (такие как синдром Жильбера или синдром Криглера-Найяра) связаны с пониженной активностью этого фермента. Пациенты, медленные метаболизаторы UGT1A1 (например, гомозиготы по вариантам UGT1A1*28 или *6), имеют повышенный риск тяжелых побочных реакций, таких как нейтропения и диарея, после введения иринотекана вследствие накопления SN-38. Согласно данным нескольких мета-анализов, риск выше у пациентов, получающих иринотекан в дозе >180 мг/м² (см. раздел «Особенности применения»). Для выявления пациентов с повышенным риском тяжелой нейтропении и диареи можно использовать генотипирование по UGT1A1. Гомозиготы UGT1A1*28 встречаются с частотой 8-20% в европейской, африканской, ближневосточной и латиноамериканской популяциях. В этих популяциях практически отсутствует вариант *6. В восточноазиатской популяции частота *28/*28 составляет около 1-4%, 3-8% для *6/*28 и 2-6% для *6/*6. В центрально- и южноазиатских популяциях частота *28/*28 составляет около 17%, 4% для *6/*28 и 0,2% для *6/*6.

Показания

Лечение пациентов с распространенным колоректальным раком:

· в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и фолиниевой кислотой (ФК) у пациентов, ранее не получавших химиотерапию;

· при монотерапии у больных, у которых лечение с применением 5-фторурацила было неэффективным.

Ириносиндан в комбинации с цетуксимабом показан для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком с RAS «дикого» типа, сопровождающимся усиленной экспрессией рецептора эпидермального фактора роста (РЕФР), ранее не получавших химиотерапию, или после неэффективной цитотоксической терапии, включающей.

Ириносиндан в комбинации с 5-фторурацилом, фолиниевой кислотой и бевацизумабом показан для лечения метастатического рака толстой и прямой кишки как терапия первой линии.

В комбинации с капецитабином (с добавлением бевацизумаба или без него) иринотекан применять в качестве первой линии терапии пациентам с метастатическим колоректальным раком.

Противопоказания

– хронические воспалительные заболевания кишечника и/или кишечная непроходимость (см. раздел «Особенности применения»);

– гиперчувствительность к иринотекану гидрохлориду или другим ингредиентам препарата;

– кормление грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормление грудью»);

– уровень билирубина превышает верхний предел нормы более чем в 3 раза (см. раздел «Особенности применения»);

– тяжелая недостаточность костного мозга;

– показатель общего состояния пациента >2 (по классификации ВОЗ);

– сопутствующее применение со зверобоем (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);

– живые аттенуированные вакцины (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При применении с цетуксимабом, бевацизумабом или капецитабином – дополнительные противопоказания приведены в инструкциях по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Особые меры безопасности

Как и при применении других антинеопластических средств, следует соблюдать осторожность при разведении и применении лекарственного средства Ириносиндан. Необходимо использовать защитные очки, маску и перчатки.

Если концентрат или раствор для инфузий попал на кожу, немедленно и тщательно промыть ее водой с мылом. Если концентрат или раствор для инфузий попал на слизистые, нужно немедленно промыть водой.

Приготовление раствора для внутривенного введения

Подобно другим препаратам для введения путем инъекций раствор препарата Ириносиндан необходимо готовить с соблюдением требований асептики.

Если во флаконе или после растворения наблюдается преципитат, препарат следует утилизировать с соблюдением стандартных процедур утилизации цитотоксических препаратов.

Следуя нормам асептики, отобрать калиброванным шприцем необходимое количество концентрированного раствора препарата Ириносиндан из флакона и ввести дозу в пакет или бутылку объемом 250 мл, содержащую 0,9% раствор хлорида натрия или 5% раствор глюкозы. Вращая контейнер вручную, тщательно перемешать раствор для инфузий.

Химическая и физическая стабильность лекарственного средства была продемонстрирована после разведения в рекомендованных растворах для инфузий в течение 24 ч при 30 С и 48 ч при 2-8 С. С микробиологической точки зрения, лекарственное средство следует применять немедленно после разведения. Если его не используют немедленно, ответственность за время и условия хранения в процессе применения возлагается на потребителя. Как правило, время хранения не должно превышать 24 часа при температуре от 2 °C до 8 °C, кроме случаев, когда разведение проводится в контролируемых асептических условиях, прошедших валидацию.

Утилизация

Неиспользованное лекарственное средство и все материалы, которые использовались для разведения и введения препарата, должны быть утилизированы в соответствии со стандартными процедурами медицинского учреждения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Сопутствующее применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)

Зверобой – снижение концентрации активного метаболита иринотекана, SN-38 в плазме крови. В небольшом исследовании фармакокинетики (n=5), где иринотекан в дозе 350 мг/м ² поверхности тела вводили в комбинации со зверобоем (Hypericum perforatum ) в дозе 900 мг, наблюдалось снижение концентрации SN-38, активного метаболита иринотека 42%. Поэтому не следует применять зверобой с иринотеканом.

Живые аттенуированные вакцины (например, вакцина против желтой лихорадки) – риск возникновения генерализованной реакции на вакцины с возможным летальным исходом. Сопутствующее применение противопоказано в период лечения иринотеканом и в течение 6 месяцев после прекращения химиотерапии. Можно вводить убитые или инактивированные вакцины, но ответ на такие вакцины может быть снижен.

Сопутствующее применение не рекомендовано (см. раздел «Особенности применения»)

Одновременное применение иринотекана с сильными ингибиторами или индукторами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) может изменить метаболизм иринотекана, и этого следует избегать (см. раздел «Особенности применения»).

Сильные индукторы CYP3A4 и/или UGT1A1 (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, апалутамид) – риск снижения экспозиции иринотекана, SN-38, SN-38-глюкуронида и уменьшение фармакодинамических эффектов. Результаты нескольких исследований продемонстрировали, что сопутствующее применение противосудорожных лекарственных средств индукторов CYP3A4 приводит к снижению экспозиции иринотекана, SN-38, SN-38-глюкуронида и уменьшает фармакодинамические эффекты. Действие таких противосудорожных препаратов заключалось в снижении AUC для SN-38 и SN-38-глюкуронида на 50% или даже больше. Кроме индукции цитохрома P450 3A, снижение экспозиции иринотекана и его метаболитов может быть обусловлено усиленной глюкуронизацией и более интенсивным выведением с желчью. Дополнительно для фенитоина – риск обострения судорог вследствие уменьшения всасывания фенитоина в пищеварительном тракте под влиянием цитотоксических лекарственных средств.

Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, внеконазол, ингибиторы протеазы, кларитромицин, эритромицин, телитромицин) – в результате исследования было установлено, что одновременное применение кетоконазола приводило к снижению AUC метаболита AUC A8 на 8 -38 по сравнению с применением иринотекана в качестве монотерапии.

Ингибиторы UGT1A1 (например, атазанавир, кетоконазол, регорафениб) – риск увеличения системной экспозиции SN-38, активного метаболита иринотекана. Врачи должны это учитывать, если нельзя уйти от такого сочетания.

Другие ингибиторы CYP3A4 (например, кризотиниб, иделализиб) – риск повышения токсичности иринотекана вследствие снижения метаболизма иринотекана под влиянием кризотиниба или идеализиба.

Соблюдать осторожность при применении

Антагонисты витамина К – повышение риска кровотечения и тромбозов при опухолевых заболеваниях. Если антагонисты витамина К показаны к применению, то необходимо чаще контролировать показатель Международного нормализованного отношения (МНО).

Обращать внимание при сопутствующем применении

Иммуносупрессанты (например, циклоспорин, такролимус) – чрезмерная иммуносупрессия с риском лимфопролиферации.

Нервно-мышечные блокаторы нельзя исключать взаимодействие между иринотеканом и средствами, блокирующими нервно-мышечную передачу. Иринотекан обладает антихолинэстеразной активностью, лекарственные средства с антихолинэстеразной активностью могут увеличивать длительность нервно-мышечной блокады, вызванной суксаметонием, и влиять антагонистически в отношении нервно-мышечной блокады, вызванной недеполяризующими лекарственными средствами.

Другие комбинации

5-ФУ/ФК – совместное применение 5-ФУ/ФК в составе комбинированной терапии не изменяет фармакокинетику иринотекана.

Бевацизумаб – результаты специального исследования взаимодействия между лекарственными средствами, продемонстрировали отсутствие значительного влияния бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN-38. Однако это не исключает повышения токсичности из-за их фармакологических свойств.

Цетуксимаб – нет доказательств того, что цетуксимаб оказывает влияние на профиль безопасности иринотекана или иринотекан влияет на профиль цетуксимаба.

Антинеопластические средства (включая флуцитозин как пролекарство 5-фторурацила) – побочные эффекты иринотекана, такие как миелосупрессия, могут усиливаться другими противоопухолевыми средствами, имеющими подобный профиль побочных эффектов.

Особенности применения

Применять иринотекан следует только в специализированных учреждениях, где проводят цитотоксическую химиотерапию, и только под контролем врача, имеющего опыт применения химиотерапии в онкологии.

Учитывая характер и частоту побочных реакций, в нижеперечисленных случаях иринотекан следует применять только после оценки соотношения ожидаемой пользы и возможных рисков лечения:

– лечение пациентов с наличием фактора риска, в частности пациентов с показателем общего состояния 2 (по шкале ВОЗ);

– в отдельных редких случаях, когда считается, что пациенты вряд ли будут соблюдать рекомендации по лечению побочных реакций (необходимость немедленного и длительного лечения диареи в сочетании с употреблением большого количества жидкости в начале отсроченной диареи); таким пациентам рекомендуется тщательное наблюдение в условиях стационара.

При применении иринотекана в качестве монотерапии его обычно назначают по графику с введением каждые 3 недели. Однако график с еженедельным введением может быть рассмотрен у пациентов, которым может понадобиться более тщательное наблюдение или имеющих особый риск развития тяжелой нейтропении.

Отсроченная диарея

Пациентам следует сообщить о риске появления отсроченной диареи, которая может возникать более чем через 24 часа после введения Ириносиндана и в любое время до следующего цикла. При лечении в режиме монотерапии медианное время развития первого эпизода жидких стула составляло 5 дней с момента введения препарата. Пациенты должны не медля сообщить врачу о развитии диареи и немедленно начать соответствующую терапию.

К группе повышенного риска развития диареи относятся пациенты, ранее получавшие лучевую терапию зоны живота или таза; пациенты, у которых на исходном уровне имеется гиперлейкоцитоз; пациенты с показателем общего состояния ≥2; пациенты женского пола. При отсутствии должного лечения диарея может представлять угрозу жизни, особенно если она сопровождается нейтропенией.

После первого эпизода жидких стула пациенту необходимо назначить прием большого количества жидкости, содержащей электролиты, и немедленно провести соответствующую противодиарейную терапию в отделении, где проводилась инфузия препарата Ириносиндан. После выписки из больницы пациенту следует получить назначенные препараты, чтобы начать лечение диареи сразу после ее возникновения. Кроме того, пациент должен сообщить о возникновении диареи врача из отделения, в котором пациенту вводили Ириносиндан.

Рекомендуемая сегодня противодиарейная терапия заключается в применении больших доз лоперамида (4 мг на первый прием, затем по 2 мг каждые 2 часа). Эту терапию следует продолжать еще в течение 12 часов после последнего эпизода жидкого стула. Схема лечения не подлежит модификациям. Лоперамид в таких дозах ни в коем случае не следует применять дольше 48 часов в связи с риском развития паралитической кишечной непроходимости, одновременно лечение не должно длиться менее 12 часов.

В случае, когда диарея сопровождается тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов менее 500 клеток на мм ³ ), дополнительно к антидиарейному лечению следует с профилактической целью применять антибиотики широкого спектра действия.

Дополнительно к применению антибиотиков для лечения диареи рекомендуется госпитализировать пациентов в следующих случаях:

– диарея, сопровождающаяся лихорадкой;

– тяжелая диарея (требующая внутривенной гидратации);

– диарея, сохраняющаяся в течение 48 ч после начала лечения высокими дозами лоперамида.

Лоперамид не следует применять в профилактических целях, даже пациентам, у которых в течение предыдущих циклов лечения развивалась отсроченная диарея.

Пациентам с тяжелой диареей рекомендуется снизить дозу в последующих циклах лечения (см. «Способ применения и дозы»).

Гематология

В клинических исследованиях частота нейтропении III-IV степени согласно Шкале оценки общих критериев токсичности Национального института рака (NCI CTC) была значительно выше у пациентов, которым ранее проводили облучение органов малого таза/брюшной полости по сравнению с пациентами, которые такого облучения не получали. Пациенты с начальным уровнем общего сывороточного билирубина 1,0 мг/дл или более также имели значительно более высокую вероятность возникновения нейтропении III-IV степени во время первого цикла терапии по сравнению с пациентами, у которых уровень билирубина был менее 1,0 мг/дл.

В течение лечения Ириносинданом рекомендуется еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови. Пациентов следует предупреждать о риске развития нейтропении и о значимости лихорадки. Фебрильную нейтропению (температура >38 °C и количество нейтрофилов ≤1000 клеток/мм ³ ) необходимо срочно лечить в стационаре с введением антибиотиков широкого спектра действия.

Пациентам с тяжелыми побочными реакциями со стороны системы крови при последующем введении Ириносиндана рекомендуется снизить дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов с тяжелой диареей повышается риск развития инфекций и гематологической токсичности. Пациентам с тяжелой диареей необходимо проводить клинический анализ крови.

Нарушение функции печени

Исследование функции печени следует проводить перед началом терапии и перед каждым следующим циклом. Пациентам с уровнем общего билирубина в плазме крови в 1,5-3 раза выше верхней границы нормы необходимо еженедельно проводить клинический анализ крови из-за снижения клиренса иринотекана и, таким образом, повышения риска гематотоксичности в этой группе пациентов. Препарат нельзя назначать пациентам, у которых уровень билирубина превышает верхний предел нормы более чем в 3 раза (см. раздел «Противопоказания»).

Тошнота и рвота

Перед каждым введением Ириносиндана рекомендуется профилактическое лечение противорвотными средствами. При применении препарата часто сообщалось о возникновении тошноты и рвоты. Пациентов с рвотой, сопровождающейся отсроченной диареей, следует срочно госпитализировать.

Острый холинергический синдром

При отсутствии клинических противопоказаний при появлении острого холинергического синдрома (ранняя диарея в комбинации с различными другими признаками и симптомами, такими как повышенная потливость, спазмы в животе, миоз и повышенное слюноотделение) необходимо ввести атропина сульфат 0,25 мг подкожно.

Появление этих симптомов, которые могут наблюдаться в течение или сразу после инфузии иринотекана, связывают с антихолинэстеразной активностью исходного соединения иринотекана. Предполагается, что при применении более высоких доз иринотекана частота их возникновения будет возрастать.

Следует быть осторожными в отношении больных бронхиальной астмой. Больным, перенесшим острый и тяжелый холинергический синдром, рекомендуется профилактически применять сульфат атропина с последующим введением Ириносиндана.

Дыхательные расстройства

Во время лечения иринотеканом возможны редкие случаи развития интерстициального заболевания легких, что проявляется в виде образования инфильтратов в легких. Интерстициальное заболевание легких может приводить к летальному исходу. К факторам риска, возможно связанным с развитием интерстициального заболевания легких, относят применение препаратов, токсичных по отношению к легким, лучевую терапию и колониестимулирующие факторы. Пациентам с имеющимися факторами риска до начала и во время лечения иринотеканом следует тщательно наблюдать возникновение симптомов со стороны дыхательной системы.

Экстравазация

Хотя иринотекан не относится к препаратам, вызывающим образование нарывов на коже, следует вводить с осторожностью и контролировать состояние места инфузии относительно признаков воспаления. При попадании препарата за пределы сосуда рекомендуется промыть место инфузии и приложить лед.

Пациенты пожилого возраста

Из-за снижения биологических функций, в частности функции печени, у лиц пожилого возраста следует соблюдать осторожность при выборе дозы Ириносиндана для этой группы пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или кишечная непроходимость

Не следует применять препарат Ириносиндан у пациентов до исчезновения кишечной непроходимости (см. "Противопоказания").

Функция почек

Наблюдалось повышение уровня сывороточного креатинина или азота мочевины в крови. Были случаи ОПН. Эти явления обычно были связаны с осложнениями инфекций или обезвоживанием организма вследствие тошноты, рвоты или диареи. Кроме того, поступали сообщения о единичных случаях нарушения функции почек вследствие синдрома лизиса опухоли.

Лучевая терапия

Пациенты, ранее получавшие облучение тазового участка или брюшной полости, входят в группу повышенного риска развития миелосупрессии на фоне лечения иринотеканом. Врачи должны с осторожностью применять данное лекарственное средство пациентам, получавшим в прошлом экстенсивную лучевую терапию (например, облучение >25% костного мозга в течение 6 недель до начала лечения иринотеканом). Этой группе пациентов может потребоваться корректировка дозы препарата (см. способ применения и дозы).

Со стороны сердца

После лечения иринотеканом наблюдалось развитие ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска возникновения заболеваний сердца и у пациентов, ранее получавших цитотоксическую химиотерапию (см. «Побочные реакции»).

Соответственно, пациенты с известными факторами риска нуждаются в тщательном наблюдении. Следует принять меры по сведению к минимуму всех факторов риска, поддающихся регулированию (например курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия).

Со стороны сосудов

У пациентов с множественными факторами риска в дополнение к основному новообразованию применение иринотекана в редких случаях связывалось с возникновением тромбоэмболических осложнений (легочная эмболия, венозный тромбоз и артериальная тромбоэмболия).

Пациенты с пониженной активностью UGT1A1

Пациенты, медленные метаболизаторы UGT1A1, такие как пациенты с синдромом Жильбера (например, гомозиготы по вариантам UGT1A1*28 или *6), имеют повышенный риск возникновения тяжелой нейтропении и диареи после лечения иринотеканом. Этот риск возрастает с повышением дозы иринотекана.

Хотя точный объем снижения начальной дозы не устанавливался, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекана для пациентов, которые являются медленными метаболизаторами UGT1A1, особенно для пациентов, вводящих дозы >180 мг/м², или для ослабленных пациентов. Следует учитывать соответствующие клинические указания по дозировке в данной группе пациентов. Последующие дозы могут быть увеличены в зависимости от индивидуальной переносимости лечения пациентом.

Генотипирование по UGT1A1 можно использовать для выявления пациентов с повышенным риском тяжелой нейтропении и диареи, однако клиническая польза генотипирования перед лечением неопределенна, поскольку полиморфизм UGT1A1 не объясняет всю токсичность, наблюдаемую при терапии иринотеканом.

Другие

Следует избегать сопутствующего применения иринотекана с мощным ингибитором (например, кетоконазол) или индуктором (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, апалутамид) CYP3A4, поскольку такое сочетание может изменить метаболизм иринотека. взаимодействий»).

У пациентов с обезвоживанием вследствие диареи и/или рвоты, а также у пациентов с сепсисом имели место нечастые случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или кровообращения.

Это лекарственное средство содержит 45 мг сорбита в каждом мл концентрата. Сорбит является источником фруктозы. Пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы (СНФ) нельзя применять этот препарат, кроме случаев, когда это крайне необходимо. У младенцев и маленьких детей (до 2 лет) СНФ может быть еще не диагностирована. Вводимые внутривенно лекарственные средства (содержащие фруктозу) могут угрожать жизни пациентов с СНФ и не должны назначаться этой категории пациентов, за исключением случаев острой клинической необходимости и отсутствия альтернативы. Прежде чем назначать это лекарственное средство, следует выяснить подробный анамнез симптомов СНФ у каждого пациента.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть практически свободно от натрия.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Контрацепция

Из-за потенциальной генотоксичности лекарственного средства пациенткам женского пола, способным рожать детей, следует применять высокоэффективные средства контрацепции в период лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы иринотекана.

Из-за потенциальной генотоксичности лекарственного средства пациентам мужского пола с партнерами женского пола, способными рожать детей, следует применять высокоэффективные средства контрацепции в период лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы иринотекана.

Период беременности

Данные по применению иринотекана у беременных женщин ограничены. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что иринотекан оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие. Таким образом, принимая во внимание результаты исследований на животных и механизм действия иринотекана, не следует применять иринотекан в период беременности, за исключением крайней необходимости.

Женщинам, способным рожать детей, не следует применять иринотекан, пока не исключена беременность. Следует избегать беременности, если кто-то из партнеров получает иринотекан.

Период кормления грудью

Имеющиеся данные ограничены, но предполагают, что иринотекан и его метаболит проникают в грудное молоко человека. Соответственно, из-за возможности побочных реакций у детей, кормящих грудью, на время лечения препаратом Ириносиндан кормление грудью следует приостановить (см. разделы «Противопоказания»).

Фертильность

Информация о влиянии иринотекана на репродуктивную функцию человека отсутствует. В исследованиях на животных были документально зарегистрированы побочные реакции иринотекана на репродуктивную функцию потомства животных. Перед началом применения иринотекана пациентам следует рассмотреть возможность консервирования половых клеток.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Иринотекан оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или нарушений зрения в течение 24 часов после введения иринотекана и рекомендовать им при возникновении указанных выше симптомов не управлять транспортными средствами и не работать с механизмами.

Способ применения и дозы

Препарат предназначен для лечения взрослых пациентов. После разведения раствор иринотекана для инфузий вводить в периферическую или центральную вену.

Рекомендуемые дозы

Монотерапия (для пациентов, ранее получавших лечение)

Рекомендуемая доза составляет 350 мг/м ² поверхности тела, которую следует вводить путем внутривенной инфузии в течение 30-90 минут каждые 3 недели (см. разделы «Особые меры безопасности», «Особенности применения»).

Комбинированная терапия (для пациентов, ранее не получавших лечение)

Эффективность и безопасность применения иринотекана в комбинации с 5-ФУ и ФК оценивали по нижеуказанной схеме дозирования.

• Иринотекана гидрохлорид + 5-ФУ/ФК через каждые 2 недели

Рекомендуемая доза иринотекана составляет 180 мг/м ² 1 раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии продолжительностью 30-90 минут, с последующей инфузией фолиниевой кислоты или 5-фторурацила.

Информацию о дозах и способе сопутствующего применения цетуксимаба можно найти в инструкции данного лекарственного средства.

Обычно иринотекан применяют в таких же дозах, что и в последних циклах предыдущей схемы с применением иринотекана. Иринотекан не следует вводить раньше, чем через 1 ч после завершения инфузии цетуксимаба.

Информацию о дозах и способах применения бевацизумаба можно найти в инструкции по применению бевацизумаба.

Информация о дозах и применении иринотекана в комбинации с капецитабином приведена в соответствующих разделах инструкции капецитабина.

Коррекция дозы

Ириносиндан следует вводить после соответствующего исчезновения всех побочных эффектов до уровня токсичности 0 или 1 в соответствии с общими критериями токсичности Национального института рака (NCI-CTC) и только после того, как диарея, обусловленная лечением, будет полностью устранена.

В начале следующей инфузии дозы гидрохлорида иринотекана и 5-ФУ необходимо уменьшить в зависимости от проявлений побочных реакций самой тяжелой степени, которые наблюдались во время предыдущей инфузии. При необходимости следует отложить лечение на 1-2 недели до исчезновения побочных эффектов, возникших во время лечения.

Дозу гидрохлорида иринотекана и 5-ФУ необходимо уменьшить на 15-20% при появлении следующих побочных эффектов:

– гематологическая токсичность [нейтропения IV степени, фебрильная нейтропения (нейтропения III-IV степени, сопровождающаяся лихорадкой II-IV степени), тромбоцитопения и лейкопения (IV степени)];

– негематологическая токсичность (III-IV степени).

Необходимо соблюдать рекомендации по коррекции дозы цетуксимаба при его применении в комбинации с иринотеканом согласно информации, приведенной в инструкции по применению этого лекарственного средства.

Пациентам в возрасте от 65 лет при применении иринотекана и капецитабина рекомендуется снижать начальную дозу капецитабина до 800 мг/м ² поверхности тела 2 раза в сутки в соответствии с инструкцией по медицинскому применению капецитабина. Информация о корректировке дозы при комбинированной терапии также приведена в инструкции по медицинскому применению капецитабина.

Продолжительность лечения

Лечение Ириноcинданом необходимо продолжать до объективного прогрессирования заболевания или развития признаков недопустимой токсичности.

Особые группы пациентов в

Пациенты с нарушением функции печени

Монотерапия

Пациентам с показателем общего состояния ≤2 начальную дозу иринотекана необходимо определять по уровню билирубина в крови (при повышении уровня билирубина выше верхнего предела нормы не более чем в 3 раза). У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновым временем более 50% клиренса иринотекана уменьшается, и поэтому риск гематотоксичности увеличивается. Поэтому в данной популяции нужно еженедельно контролировать характеристики клинического анализа крови.

– Пациентам с уровнем билирубина в плазме крови не более чем в 1,5 раза выше верхнего предела нормы рекомендованная доза иринотекана составляет 350 мг/м ² .

– Пациентам с уровнем билирубина в плазме крови в 1,5-3 раза выше верхнего предела нормы рекомендованная доза иринотекана составляет 200 мг/м ² .

– Пациентам с уровнем билирубина в плазме крови в 3 раза выше верхнего предела нормы иринотекан не применять (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Информация о применении иринотекана в комбинации с другими препаратами пациентам с поражениями печени отсутствует.

Пациенты с нарушением функции почек

Ириносиндан не рекомендуется для применения у пациентов с нарушением функции почек, поскольку исследования в этой группе пациентов не проводились (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста

Специальных исследований фармакокинетики у пациентов пожилого возраста не проводилось. Однако следует с осторожностью подбирать дозу пациентам этой группы, поскольку у них гораздо чаще обнаруживается снижение биологических функций. Пациенты этой группы нуждаются в более интенсивном наблюдении (см. раздел «Особенности применения»).

Способ применения и дозы

Меры предосторожности при применении лекарственного средства

Инструкции по разведению лекарственного средства приведены в разделе «Особые меры предосторожности».

Дети.

Безопасность и эффективность иринотекана у детей еще не установлены. Данные отсутствуют.

Лекарственное средство назначать только взрослым пациентам.

Передозировка

Симптомы . Были получены сообщения о передозировке при применении доз, примерно вдвое превышавших рекомендованную терапевтическую дозу; такая передозировка может иметь летальное последствие. Наиболее значимыми побочными реакциями были нейтропения и диарея тяжелой степени.

Лечение . Известного антидота к иринотекану не существует. Следует проводить максимально интенсивное поддерживающее лечение, чтобы предотвратить обезвоживание вследствие диареи, а также провести лечение инфекционных осложнений.

Побочные реакции

Клинические исследования

Данные о побочных реакциях были тщательно собраны в процессе исследований метастатического колоректального рака, частота их появления приведена ниже. При применении препарата для других показаний, кроме колоректального рака, ожидается возникновение схожих побочных реакций.

Наиболее распространенными (≥1/10) дозолимитирующими побочными реакциями иринотекана является отсроченная диарея (возникает более чем через 24 ч после введения препарата) и нарушения крови, включая нейтропению, анемию и тромбоцитопению.

Нейтропения является дозолимитирующим токсическим эффектом. Нейтропения носила обратимый характер и не была кумулятивной; во время монотерапии или комбинированной терапии среднее время до достижения минимального уровня нейтрофилов составляло 8 дней.

Очень часто наблюдался острый транзиторный холинергический синдром тяжелой степени.

Основными его симптомами были ранняя диарея и различные другие симптомы, такие как боль в животе, повышенная потливость, миоз и повышенное слюноотделение, возникавшие в течение инфузии иринотекана или в течение первых 24 часов после инфузии. Эти симптомы исчезали после применения атропина (см. раздел «Особенности применения»).

Монотерапия

О перечисленных ниже побочных реакциях, расцененных как возможно или вероятно связанных с применением иринотекана, сообщалось для 765 пациентов, получавших рекомендованную дозу 350 мг/м ² в виде монотерапии. В пределах каждой частотной группы побочные реакции приведены в порядке убывания степени тяжести. Частота побочных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до

Описание отдельных побочных реакций (при монотерапии)

Тяжелая диарея наблюдалась у 20% пациентов, которые придерживались рекомендаций по контролю диареи. В циклах терапии, подлежащих оценке, тяжелая диарея наблюдалась у 14%. Среднее время до появления жидких стула после инфузии иринотекана составляло 5 дней.

Тошнота и рвота имели тяжелое течение около 10% пациентов, получавших противорвотные препараты.

ЗапорНаблюдался у менее 10% пациентов.

НейтропенияНаблюдалась у 78,7% пациентов, среди которых тяжелая степень течения (количество нейтрофилов 3) наблюдалась у 22,6% пациентов. В циклах терапии, подлежащих оценке, у 18% количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм ³ , включая 7,6% с количеством нейтрофилов 3. Полное восстановление показателей обычно длилось до 22 дней.

Фебрильная нейтропения наблюдалась у 6,2% пациентов и у 1,7% всех циклов терапии.

ИнфекцииСлучались примерно у 10,3% пациентов (2,5% всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно у 5,3% пациентов (1,1% всех циклов терапии); в двух случаях это осложнение привело к летальному исходу.

Об анемии сообщали примерно у 58,7% пациентов (8% с уровнем гемоглобина)

Тромбоцитопения (£50000 клеток/мм ³ . У многих пациентов восстановление показателей продолжалось до 22 дней.

Острый холинергический синдром. Транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 9% пациентов, получавших монотерапию.

АстенияИмела тяжелое течение у менее 10% пациентов, получавших монотерапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана не была четко установлена. Лихорадка в случае отсутствия инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении случалась у 12% пациентов, получавших монотерапию.

Лабораторные характеристики. Небольшое или умеренное транзиторное повышение сывороточных уровней трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 9,2%, 8,1% и 1,8% пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. Небольшое или умеренное транзиторное повышение уровня креатинина сыворотки наблюдалось у 7,3% пациентов.

Комбинированная терапия

Описанные в этом разделе побочные реакции касаются иринотекана. Сведения о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или о влиянии иринотекана на профиль цетуксимаба отсутствуют. Дополнительные побочные реакции, зарегистрированные при одновременном применении иринотекана с цетуксимабом, соответствовали побочным реакциям, ожидаемым при применении цетуксимаба (например, акнеобразная сыпь в 88% случаев). Информацию о побочных реакциях на иринотекан при его одновременном применении с цетуксимабом также можно найти в инструкции по медицинскому применению соответствующих препаратов.

Далее приведены побочные реакции, о которых сообщали у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом , дополнительно к реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или случались с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином:

Очень часто все степени тяжести побочных реакций: тромбоз/эмболия;

Часто все степени тяжести побочных реакций: реакции гиперчувствительности, ишемия/инфаркт миокарда;

Часто, побочные реакции III и IV степеней: фебрильная нейтропения.

Полная информация о побочных реакциях капецитабина приведена в инструкции для медицинского применения капецитабина.

Далее приведены побочные реакции III и IV степеней тяжести, о которых сообщали у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом , дополнительно к тем реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капита

Часто побочные реакции III и IV степеней: нейтропения, тромбоз/эмболия, артериальная гипертензия, ишемия/инфаркт миокарда.

Полная информация о побочных реакциях капецитабина и бевацизумаба приведена в инструкциях по медицинскому применению капецитабина и бевацизумаба.

Развитие артериальной гипертензии III степени было основным существенным риском, связанным с добавлением бевацизумаба в болюсную дозу препаратов иринотекан/5-ФУ/ФК . Кроме того, при применении этой схемы лечения наблюдался небольшой рост частоты побочных реакций химиотерапии III/IV степени – диареи и лейкопении по сравнению с пациентами, получавшими только болюсную дозу иринотекан/5-ФУ/ФК. Другая информация о побочных реакциях комбинированной терапии с бевацизумабом приведена в инструкции по медицинскому применению бевацизумаба.

Были проведены исследования применения иринотекана в комбинации с 5-ФУ и ФК для лечения метастатического колоректального рака.

Данные безопасности побочных реакций, полученные в процессе клинических исследований, показывают, что очень часто наблюдаются побочные реакции III или IV степени по шкале Национального института рака, которые, возможно или вероятно, связаны с применением терапии со стороны таких классов систем органов: кровь и лимфатическая система, желудочно-кишечный тракт, кожа и подкожная ткань.

Далее приведены побочные реакции, возможно, или вероятно, связанные с применением иринотекана и о которых сообщали у 145 пациентов, получавших иринотекан в рекомендованной дозе 180 мг/м ² в комбинированной терапии с 5-ФУ/ФК каждые 2 недели.

Описание отдельных побочных реакций (при комбинированной терапии)

Тяжелая диарея наблюдалась у 13,1% пациентов, которые придерживались рекомендаций по контролю диареи. В циклах терапии, подлежащих оценке, тяжелая диарея наблюдалась у 3,9%.

Тошнота и рвота тяжелой степени наблюдались с более низкой частотой (у 2,1% и 2,8% пациентов соответственно).

ЗапорПри применении иринотекана и/или лоперамида наблюдался у 3,4% пациентов.

НейтропенияНаблюдалась у 82,5% пациентов, среди которых тяжелая степень течения (количество нейтрофилов 3) была у 9,8% пациентов. В циклах терапии, подлежащих оценке, у 67,3% пациентов количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм ³ , включая 2,7% с количеством нейтрофилов 3. Полное восстановление показателей обычно длилось до 7-8 дней.

Фебрильная нейтропения наблюдалась у 3,4% пациентов и 0,9% всех циклов терапии.

ИнфекцииБыли примерно у 2% пациентов (0,5% всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно у 2,1% пациентов (0,5% всех циклов терапии); в 1 случае это осложнение привело к летальному исходу.

АнемияНаблюдалась у 97,2% пациентов (2,1% с уровнем гемоглобина.

Тромбоцитопения (

Острый холинергический синдром. Транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 1,4% пациентов, получавших комбинированную терапию.

АстенияИмела тяжелое течение у 6,2% пациентов, получавших комбинированную терапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана не была четко установлена.

Лихорадка в случае отсутствия инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении имела место у 6,2% пациентов, получавших комбинированную терапию.

Лабораторные характеристики. Транзиторное повышение (I и II степеней тяжести) сывороточных уровней АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 15%, 11%, 11% и 10% пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. Транзиторное повышение уровня этих показателей III степени тяжести наблюдалось у 0%, 0%, 0% и 1% пациентов соответственно. Случаев IV степени тяжести данной побочной реакции не наблюдалось.

Очень редко поступали сообщения о повышении уровней амилазы и/или липазы.

Сообщалось о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, появление которых было преимущественно связано с диареей и рвотой.

Другие побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях применения иринотекана по схеме 1 раз в неделю

В клинических исследованиях применение иринотекана сообщали о следующих дополнительных побочных реакциях, связанных с применением препарата: боль, сепсис, аноректальное расстройство, кандидозная инфекция желудочно-кишечного тракта, гипомагниемия, сыпь, симптомы со стороны кожи, нарушение походки, спутанность сознания. , синкопе, приливы, брадикардия, инфекция мочевых путей, боль в молочных железах, повышение гаммаглутамилтрансферазы, экстравазация, синдром лизиса опухоли, сердечно-сосудистые расстройства (стенокардия, остановка сердца, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, ишемия миокарда) и тромбоэмболические явления (артериальный тромбоз, ишемический инсульт, нарушение мозгового кровообращения, тромбоз глубоких вен, эмболия периферических сосудов, легочная эмболия, тромбофлебит, тромбоз, внезапная смерть).

Послерегистрационное наблюдение

Частота побочных реакций в периоде послерегистрационного наблюдения неизвестна (невозможно установить на основе существующих данных).

*Например, пневмоцистная пневмония, бронхолегочный аспергиллез, системный кандидоз.

**Опоясывающий герпес, грипп, реактивация гепатита В, цитомегаловирусный колит.

***Редкие случаи почечной недостаточности, гипотензии или сердечно-сосудистой недостаточности наблюдались у пациентов, перенесших обезвоживание вследствие диареи и/или рвоты или сепсиса.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 С в сухом, защищенном от света и недоступном для детей месте.

Несовместимость

Не смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Особые меры предосторожности».

Упаковка

По 2 мл или 5 мл, или 15 мл или 25 мл во флаконе, по 1 флакону в пачке картонной.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Синдан Фарма СРЛ.

Октавис Италия С. П. А.

Адрес

Бул. Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния.

Виа Пастеур, 10, 20014 Нервиано (Милан), Италия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины