ИРИНОТЕКАН ФАРЕС

Состав

Действующее вещество: иринотекана гидрохлорида тригидрат;

1 мл концентрата содержит иринотекану гидрохлорида тригидрата 20 мг;

Другие составляющие: сорбит (Е 420), кислота молочная, натрия гидроксид, кислота хлористоводородная, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, слегка желтоватый цвет раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Код ATX L01X X19.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Иринотекан является полусинтетическим производным камптотецина. Иринотекан ФаРес – это противоопухолевый препарат, который является специфическим ингибитором ДНК-топоизомеразы I. Под действием карбоксилестеразы в большинстве тканей препарат метаболизируется к соединению SN-38, которое является более активным в отношении очищенной топоизомеразы I и более цитотоксическим, по сравнению с иринотекой. клеток и мышей. Подавление ДНК-топоизомеразы I под действием иринотекана или SN-38 приводит к повреждению одной цепи ДНК, блокирующей репликационную вилку, и приводит к цитотоксическому действию. Было установлено, что такой цитотоксический эффект зависит от времени и специфичен к S-фазе клеточного цикла.

Были случаи, когда иринотекан и SN-38 in vitro не распознавались в значительной степени Р-гликопротеином мультирезистентным белком и оказывали цитотоксическое действие на клеточные линии, резистентные к влиянию доксорубицина и винбластина. Более того, иринотекан имеет широкий спектр противоопухолевой активности in vivo против моделей опухолей у мышей (аденокарцинома протока поджелудочной железы Р03, аденокарцинома молочной железы МА16/С, аденокарциномы толстой кишки С38 и С51) и ксенотрансплантатов пухлин. молочной железы Мх-1, аденокарциномы желудка (ST-15 и ST-16). Иринотекан также эффективен против опухолей, экспрессирующих Р-гликопротеин мультирезистентный белок (винкристин- и доксорубицинрезистентные лейкемии Р 388). Кроме противоопухолевой активности препарата Иринотекан ФаРес, наиболее значимым фармакологическим действием лекарственного средства является угнетение активности ацетилхолинэстеразы.

Данные клинических исследований

- комбинированная терапия первой линии метастатической колоректальной карциномы.

· В комбинированной терапии с фолиниевой кислотой (ФК) и 5-фторурацилом (5-ФУ)

Исследование ІІІ фазы было проведено с участием 385 пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее не получавших лечение этого заболевания. Лечение проходило по схемам применения исследуемого препарата: 1 раз в 2 недели (см. Способ применения и дозы) или 1 раз в неделю. При режиме лечения 1 раз в 2 недели в 1-й день после введения иринотекана в дозе 180 мг/м ² поверхности тела (1 раз в каждые 2 недели) проводить инфузии ФК (200 мг/м ² поверхности тела внутривенно в течение 2 часов) и 5-ФУ (400 мг/м ² поверхности тела внутривенно болюсно, после чего еще 600 мг/м ² поверхности тела в течение 22 ч внутривенно в виде инфузии). На 2-й день ФК и 5-ФУ вводить в тех же дозах и по той же схеме. При режиме лечения 1 раз в неделю в течение 6 недель после введения иринотекана в дозе 80 мг/м ² поверхности тела проводят инфузии ФК (500 мг/м ² поверхности тела внутривенно в течение 2 ч) и 5-ФУ (2300 мг/м ² поверхности тела в течение 24 ч внутривенно в виде инфузии).

В исследовании комбинированной терапии с применением двух описанных выше режимов лечения эффективность иринотекана оценивалась у 198 пациентов.

НЗ: Незначительный.

*: Согласно анализу, проведенному в группе выполнения требований протокола.

При применении схемы 1 раз в неделю частота развития диареи тяжелой степени составляла 44,4% у пациентов, получавших иринотекан, и 25,6% у пациентов, получавших только 5-ФУ/ФК. Частота развития нейтропении тяжелой степени (количество нейтрофилов менее 500 клеток/мм ³ ) составила 5,8% у пациентов, получавших иринотекан, и 2,4% у пациентов, получавших только 5-ФУ/ФК. Кроме того, медиана до окончательного ухудшения состояния здоровья в группе комбинированных режимов с применением иринотекана была значительно больше, чем в группе лечения только 5-ФУ/ФК (р=0,046).

Качество жизни в этом исследовании ІІІ фазы оценивали с помощью опросника EORTC QLQ-C30. Время до окончательного ухудшения в группе лечения иринотеканом было стабильно длиннее. Постепенные изменения Глобального состояния здоровья/качества жизни в группе комбинированной терапии с применением иринотекана были несколько лучше (хотя незначительно), что свидетельствует о возможности эффективного лечения иринотеканом в составе комбинированной терапии без ухудшения качества жизни.

· в комбинированной терапии с бевацизумабом

Оценка применения бевацизумаба в комбинации с иринотеканом/5-ФУ/ФК в качестве лечения первой линии метастатической карциномы толстой или прямой кишки была проведена в рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании фазы III с активным контролем (исследование AVF2107g). Добавление бевацизумаба в комбинацию иринотекан/5-ФУ/ФК приводило к статистически значимому повышению общей выживаемости. Клиническая польза, оцениваемая по показателю общей выживаемости, была очевидна во всех предварительно определенных подгруппах пациентов, включая группы, выбранные по возрасту, полу, состоянию здоровья, расположению первичной опухоли, количеству пораженных органов и длительности метастатического процесса. Результаты оценки эффективности в исследовании AVF2107g представлены в таблице ниже.

^а – 5 мг/кг через каждые 2 недели;

^Б – по сравнению с контрольной группой.

· В режиме комбинированной терапии с цетуксимабом

Рандомизированное исследование EMR 62 202–013 с участием 599 пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее не получавших лечение, было проведено с целью сравнения комбинации цетуксимаба и иринотекана с или без добавления инфузий 5-ФУ/ФК (599 пациентов). В группе пациентов, оцениваемых по состоянию гена KRAS, пациенты с опухолями, характеризовавшимися диким типом этого гена, составляли 64%. Результаты оценки эффективности, полученные в данном исследовании, приведены в таблице ниже.

· в комбинированной терапии с капецитабином

Результаты рандомизированного контролируемого исследования ІІІ фазы (CAIRO) подтверждают применение капецитабина в начальной дозе 1000 мг/м ² поверхности тела (в течение каждых 2-х недель из 3-х) в комбинации с иринотеканом в качестве терапии первой линии для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком. 820 пациентов были рандомизированы в группе последовательного лечения (n=410) или комбинированной терапии (n=410). Последовательное лечение состояло из терапии первой линии (капецитабин в дозировке 1250 мг/м ² поверхности тела 2 раза в сутки в течение 14 дней), терапии второй линии (иринотекан 350 мг/м ² поверхности тела в день 1) и комбинированной терапии третьей линии (капецитабин 1000 мг/м ² поверхности тела 2 раза в день в течение 14 дней и оксалиплатин 130 мг/м ² поверхности тела в день 1). Комбинированная терапия состояла из терапии первой линии (капецитабин в дозировке 1000 мг/м ² поверхности тела 2 раза в сутки в течение 14 дней) в сочетании с иринотеканом (250 мг/м ² поверхности тела 1 день) (XELIRI) и терапии второй линии (капецитабин 1000 мг/м ² поверхности тела 2 раза в день в течение 14 дней и оксалиплатин 130 мг/м ² поверхности тела в день 1). Все циклы лечения проводились с интервалом в 3 нед. Во время лечения первой линии медиана выживаемость без прогрессирования в группе пациентов, которые начали получать лечение, составляла 5,8 месяца (95% ДИ: 5,1-6,2 месяца) для лечения капецитабином в качестве монотерапии и 7,8 месяца (95% ДИ: 7,0-8,3 месяца) для XELIRI (р=0,0002).

Результаты промежуточного анализа многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования фазы II (AIO KRK 0604) подтверждают возможность применения капецитабина в начальной дозе 800 мг/м ² поверхности тела (в течение каждых 2-х недель из 3-х) в комбинации с иринотеканом и бевацизумао. для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком. 115 пациентов было рандомизировано для лечения комбинацией капецитабина и иринотекана (XELIRI) и бевацизумабом: капецитабин (800 мг/м ² поверхности тела 2 раза в сутки в течение 2 недель с 7-дневным перерывом), иринотекан (200 мг/м ² поверхности тела) инфузии продолжительностью 30 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели) и бевацизумаб (7,5 мг/кг в виде инфузии продолжительностью 30-90 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели); В общей сложности 118 пациентов было рандомизировано в группу лечения капецитабином в комбинации с оксалиплатином и бевацизумабом: капецитабин (1000 мг/м ² поверхности тела 2 раза в сутки в течение 2 недель с 7-дневным перерывом), оксалиплатин (130 мг/м ² поверхности) 2-часовой инфузии в 1 день каждого цикла продолжительностью 3 недели и бевацизумаб (7,5 мг/кг в виде инфузии продолжительностью 30-90 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели). Выживаемость без прогрессирования через 6 месяцев в группе пациентов, которые начали получать лечение, составила 80% в группе лечения XELIRI и бевацизумабом и 74% в группе лечения XELOX и бевацизумабом. Общая частота ответа (полный и частичный ответ) составила 45% (XELOX и бевацизумаб) против 47% (XELIRI и бевацизумаб).

- монотерапия как терапия второй линии метастатической колоректальной карциномы.

Были проведены клинические исследования ІІ/ІІІ фазы с применением схемы дозирования 1 раз в 3 недели для лечения более 980 пациентов с метастатическим колоректальным раком, у которых предыдущий курс лечения 5-ФУ оказался неэффективным. Эффективность иринотекана оценивалась у 765 пациентов, которые на момент включения в исследование имели документально подтвержденное прогрессирование заболевания при применении 5-ФУ.

НЗ: не применимо.

*: Статистически значимая разница.

В исследованиях II фазы, проведенных с участием 455 пациентов с применением схемы дозирования 1 раз в 3 недели, выживаемость без прогрессирования через 6 месяцев составила 30%, а медиана выживаемости составила 9 месяцев. Медиана до прогрессирования составила 18 недель.

Также были проведены исследования II фазы без сравнения с участием 304 пациентов, которым вводили иринотекан в дозе 125 мг/м ² поверхности тела в виде внутривенных инфузий продолжительностью 90 мин еженедельно в течение 4 недель с последующим периодом отдыха продолжительностью 2 недели. В этих исследованиях медиана до прогрессирования составляла 17 недель, а медиана выживаемости составляла 10 месяцев. Профиль безопасности, наблюдавшийся у 193 пациентов, которым проводили лечение по еженедельной схеме в начальной дозе 125 мг/м ² поверхности тела, был сходен с показателями, полученными в исследованиях схемы введения иринотекана 1 раз в 3 недели. Медиана развития первого эпизода жидких стула составляла 11 дней.

· В комбинированной терапии с цетуксимабом после неэффективности цитотоксической терапии с применением иринотекана

Эффективность применения комбинации цетуксимаба и иринотекана исследовали в 2 клинических исследованиях. В общей сложности комбинированную терапию получили 356 пациентов с метастатическим колоректальным раком, экспрессировавшим рецепторы к эпидермальному фактору роста, а именно – пациенты, для которых цитотоксическая терапия с применением иринотекана оказалась неэффективной. Минимальный индекс состояния здоровья по Карновскому составил 60 баллов, но у большинства пациентов – 80 баллов.

В рандомизированном исследовании EMR 62 202-007 сравнивали применение комбинированной терапии цетуксимабом и иринотеканом (218 пациентов) с монотерапией цетуксимабом (111 пациентов).

В открытом исследовании IMCL CP02-9923 с одной группой лечения исследовали комбинированную терапию (138 пациентов).

Результаты оценки эффективности, полученные в этих исследованиях, представлены в таблице ниже.

¹ - частота контроля болезни (пациенты с полным ответом, частичным ответом или стабильным течением заболевания в течение не менее 6 месяцев);

² – частота объективного ответа (пациенты с полным или частичным ответом).

По показателям частоты объективного ответа, частоты контроля болезни и выживаемости без прогрессирования комбинация цетуксимаба и иринотекана является более эффективной, чем монотерапия цетуксимабом. В рандомизированном исследовании не было продемонстрировано влияние на общую выживаемость (соотношение рисков 0,91, значение р=0,48).

Фармакокинетика/фармакодинамика

Выраженность основных проявлений токсичности, имевших место при применении иринотекана (например, лейкопения и диарея), связаны с уровнем экспозиции (AUC) действующего вещества и метаболита SN-38. Была установлена значимая корреляция между выраженностью гематологической токсичности (минимальные значения, до которых снижались уровни лейкоцитов и нейтрофилов) или диареи и AUC для иринотекана и метаболита SN-38 при монотерапии.

· пациенты с пониженной активностью UGT1A1

Уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза 1А1 (UGT1A1) принимает участие в метаболической инактивации SN-38, активного метаболита иринотекана, с образованием неактивного SN-38-глюкуронида (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризуется высоким полиморфизмом, обеспечивающим наличие различных вариантов интенсивности метаболизма в группе. Первый особый вариант гена UGT1A1 содержит полиморфный участок в области промотора; этот вариант носит название UGT1A1*28. Такой вариант, а также другие наследственные нарушения экспрессии UGT1A1 (такие как синдром Жильбера или синдром Криглера-Найяра) связывают с пониженной активностью этого фермента. Результаты мета-анализа свидетельствуют, что пациенты с синдромом Криглера-Найяра (тип 1 и 2) или гомозиготы по аллелю UGT1A1*28 (синдром Жильбера) входят в группу повышенного риска возникновения гематологической токсичности (III и IV степеней) после введения средних или высоких доз. иринотекана (>150 мг/м ² ). Взаимосвязь между генотипом UGT1A1 и возникновением диареи вследствие действия иринотекана не установлена.

Пациентам, известным гомозиготам по аллелю UGT1A1*28, следует применять обычную начальную дозу иринотекана. В то же время за такими пациентами следует наблюдать проявления гематологической токсичности. Для пациентов, у которых во время предыдущих курсов лечения возникали проявления гематологической токсичности, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекана. Точный объем понижения начальной дозы в этой группе пациентов не устанавливали. Любые дальнейшие изменения дозирования следует проводить исходя из того, как пациент переносит лечение (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

До сих пор недостаточно клинических данных для вывода о целесообразности генотипирования пациентов по аллелям UGT1A1.

Фармакокинетика

Всасывание

В конце инфузии при рекомендованной дозе 350 мг/м ² средние пиковые концентрации иринотекана и SN-38 в плазме крови составляли 7,7 мкг/мл и 56 нг/мл соответственно, а AUC составляли 34 мкг/мл и 451 нг/мл. Для SN-38 наблюдается большая индивидуальная изменчивость фармакокинетических параметров.

Распределение

В исследовании фазы I у 60 пациентов (режимом дозирования – 30-минутная внутривенная инфузия от 100 до 750 мг/м ² каждые три недели) объем распределения в равновесном состоянии (Vss) составлял 157 л/м ² . Связывание с белками плазмы in vitro для иринотекана и SN-38 составило примерно 65% и 95% соответственно.

Биотрансформация

Более 50% введенной внутривенно дозы иринотекана выводится в неизмененном виде, причем 33% – с фекалиями (в основном через желчь) и 22% – с мочой.

На два метаболических пути приходится примерно по 12% введенной дозы:

• Гидролиз карбоксилестеразой к активному метаболиту SN-38, который преимущественно глюкуронизируется, а затем выводится с желчью и почками (менее 0,5% дозы иринотекана). SN-38-глюкуронид, вероятно, гидролизуется в кишечнике.

• В зависимости от ферментов цитохрома P450 3A окисления, что приводит к раскрытию внешнего пиперидинового кольца, приводит к образованию APC (производное аминопентановой кислоты) и NPC (производное первичного амина).

Неизменный иринотекан является основным веществом в плазме крови, за ним в порядке уменьшения концентрации следуют APC, SN-38-глюкуронид и SN-38. Только SN-38 обладает значительной цитотоксической активностью.

Вывод

В исследовании фазы I у 60 пациентов (режимом дозирования – 30-минутная внутривенная инфузия от 100 до 750 мг/м ² каждые 3 недели) иринотекан продемонстрировал двухфазный или трехфазный профиль выведения. Средний плазменный клиренс составлял 15 л/ч/ ^м2 . Средний период полувыведения из плазмы первой фазы трехфазной модели составлял 12 минут, второй фазы – 2,5 часа, а срок полувыведения терминальной фазы – 14,2 часа. SN-38 продемонстрировал двухфазный профиль вывода со средним конечным периодом полувыведения 13,8 часа.

Клиренс иринотекана уменьшается примерно на 40% у пациентов с билирубинемией в 1,5-3 раза выше верхнего предела нормы (ВМН). У этих пациентов иринотекан в дозе 200 мг/м ² приводит к концентрации препарата в плазме крови, сравнимой с наблюдаемой у пациентов с онкологическими заболеваниями с нормальными показателями печени в дозе 350 мг/м ² .

Линейность/нелинейность

Популяционный фармакокинетический анализ иринотекана был проведен у 148 пациентов с метастатическим колоректальным раком, получавших различные схемы лечения и в различных дозах при исследованиях фазы II. Фармакокинетические параметры, оцененные с помощью модели с тремя компартментами, были подобны тем, что наблюдались в исследованиях фазы I. Все исследования показали, что экспозиция иринотекана и SN-38 возрастает пропорционально дозе введения иринотекана; их фармакокинетика не зависит от количества предыдущих циклов и графика приема.

Показания

Лечение пациентов с распространенным колоректальным раком:

· в комбинации с 5-фторурацилом и фолиниевой кислотой пациентам, которые не получали предварительную химиотерапию для лечения распространенного заболевания;

· как монотерапия пациентам, которым установлен режим лечения с применением 5-фторурацила, оказался неэффективным.

В комбинации с цетуксимабом Иринотекан ФаРес можно применять для лечения метастатического колоректального рака с диким типом гена KRAS, экспрессирующего рецепторы к эпидермальному фактору роста пациентам, ранее не получавшим лечение от метастатического рака или для которых цитотоксическое лечение с применением иринотекана оказалось неэффективным.

В комбинации с 5-фторурацилом, фолиниевой кислотой и бевацизумабом Иринотекан ФаРес можно применять в качестве терапии первой линии пациентам с метастатическими карциномами толстой или прямой кишки.

В комбинации с капецитабином (с добавлением или без бевацизумаба) Иринотекан ФаРес можно применять в качестве терапии первой линии пациентам с метастатическим колоректальным раком.

Противопоказания

Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника (см. раздел «Особенности применения»).

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.

Период кормления грудью.

Уровень билирубина выше верхнего предела нормы более чем в 3 раза.

Тяжелая недостаточность костного мозга.

Состояние здоровья по индексу ВОЗ >2.

Сопутствующее лечение зверобоем.

Применение живых аттенуированных вакцин.

Полная информация о противопоказаниях цетуксимаба или бевацизумаба или капецитабина приведена в инструкции для медицинского применения этих лекарственных средств.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Лекарственные средства, одновременное назначение которых с препаратом Иринотекан ФаРес противопоказано:

Вакцина против желтой лихорадки: риск развития генерализованной реакции на вакцину с летальным исходом.

Зверобой обычный: снижение уровня активного метаболита иринотекана, SN-38 в плазме крови. В небольшом исследовании фармакокинетики (n=5), где иринотекан в дозе 350 мг/м ² поверхности тела вводили в комбинации со зверобоем (Hypericum perforatum ) в дозе 900 мг, наблюдалось снижение концентрации SN-38, активного метаболита иринотека 42%. Поэтому не следует применять зверобой одновременно с иринотеканом.

Живые аттенуированные вакцины: риск развития системных заболеваний с возможным летальным исходом. Одновременное применение живых атенуированных вакцин противопоказано во время лечения иринотеканом и в течение 6 месяцев после окончания химиотерапии. Возможно применение инактивированных вакцин, однако ответ на такие вакцины может быть снижен.

Лекарственные средства, одновременное назначение которых с препаратом Иринотекан ФаРес не рекомендуется:

Одновременное применение иринотекана с сильными индукторами или ингибиторами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) может изменить метаболизм иринотекана, поэтому его следует избегать (см. раздел «Особенности применения»).

Сильные индукторы CYP3A4 и/или UGT1A1 (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин): риск уменьшения эффективности иринотекана, SN-38, глюкуронида SN-38 и снижение фармакодинамического эффекта. Несколько исследований показали, что одновременное применение противосудорожных лекарственных средств – индукторов CYP3A4 – снижает эффективность иринотекана, SN-38, глюкуронида SN-38 и приводит к снижению фармакодинамического эффекта. Действие таких противосудорожных препаратов заключалось в снижении AUC для SN-38 и SN-38-глюкуронида на 50% и более. Кроме индукции ферментов CYP3A4, уменьшение эффективности иринотекана и его метаболитов может быть обусловлено усиленной глюкуронизацией и более интенсивным выведением с желчью. Дополнительно с фенитоином: риск обострения судорог, возникающий вследствие снижения всасывания фенитоина в пищеварительном тракте под влиянием цитотоксического препарата.

Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, внеконазол, ингибиторы протеазы, кларитромицин, эритромицин, телитромицин): в результате исследования было установлено, что одновременное применение кетоконазола приводило к снижению AUC метаболита APC на 8 на 109% по сравнению с применением иринотекана в качестве монотерапии.

Ингибиторы UGT1A1 (например, атазанавир, кетоконазол, регорафениб): риск увеличения системной экспозиции SN-38, активного метаболита иринотекана. Врачам следует учитывать это при одновременном назначении этих двух препаратов.

Другие ингибиторы CYP3A4 (например, кризотиниб, иделализиб): риск увеличения токсичности иринотекана вследствие снижения его метаболизма при одновременном применении с кризотинибом или иделализибом.

Применять с осторожностью:

Антагонисты витамина K: повышен риск возникновения кровоизлияний и тромботических явлений при опухолевых заболеваниях. При наличии показаний к применению антагонистов витамина К необходимо чаще обычного контролировать показатель Международного нормализованного отношения (МНО).

Одновременное применение, требующее внимания:

Иммунодепрессанты (например циклоспорин, такролимус): чрезмерная иммуносупрессия с риском пролиферации лимфоцитов.

Блокаторы нейромышечного взаимодействия: невозможно исключить взаимодействие между иринотеканом и блокаторами нейромышечного взаимодействия. Поскольку иринотекан оказывает антихолинэстеразное действие, лекарственные средства с антихолинэстеразным действием могут продлевать нейромышечное блокирующее действие суксаметония и нейромышечную блокаду недеполяризующих лекарственных средств.

Другие комбинации

5-ФУ/ФК : одновременное применение 5-ФУ/ФК в составе комбинированной терапии не изменяет фармакокинетику иринотекана.

Бевацизумаб:Результаты специфического исследования взаимодействия между лекарственными средствами не продемонстрировали значительное влияние бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN-38. Однако это не исключает какого-либо повышения токсичности в результате их фармакологических свойств.

Цетуксимаб:Информация о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или об аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаб отсутствует.

Особенности применения

Лекарство Иринотекан ФаРес следует применять исключительно в отделении, специализирующемся на проведении цитотоксической химиотерапии, и только под контролем врача с опытом проведения противоракового химиотерапевтического лечения.

Учитывая характер и частоту развития побочных реакций, в нижеперечисленных случаях Иринотекан ФаРес необходимо применять только после оценки соотношения ожидаемой пользы и возможных рисков лечения:

- для лечения пациентов с факторами риска, в частности пациентов с показателем общего состояния по индексу ВОЗ – 2.

- В отдельных редких случаях, когда считается, что пациенты вряд ли будут соблюдать рекомендации по лечению побочных реакций (необходимость немедленного и длительного лечения диареи в сочетании с употреблением большого количества жидкости в начале отсроченной диареи). Таким пациентам рекомендуется тщательное наблюдение в условиях стационара.

При применении иринотекана как средства монотерапии его обычно назначают по графику дозировок каждые 3 недели. Однако схему дозировки 1 раз в неделю (см. раздел «Фармакологические свойства») можно использовать пациентам, которым может понадобиться более тщательное наблюдение или имеющим особый риск тяжелой нейтропении.

Отсроченная диарея

Следует предупредить пациентов о возможном риске развития отсроченной диареи, возникающей более чем через 24 ч после применения иринотекана, и в любой момент до начала нового цикла лечения. При монотерапии медиана развитие первого эпизода жидких стула составляло 5 дней с момента введения иринотекана. Пациенты должны как можно быстрее сообщить врачу о развитии диареи и немедленно приступить к соответствующей терапии. К группе повышенного риска развития диареи относятся пациенты, ранее получавшие лучевую терапию участка живота или таза, пациенты, у которых на начальном уровне имеет место гиперлейкоцитоз, пациенты с индексом состояния здоровья 2 и женщины. В случае отсутствия должного лечения диарея может представлять угрозу жизни, особенно если она сопровождается нейтропенией.

После первого эпизода жидких стула пациенту следует немедленно начать прием большого количества жидкости, содержащей электролиты, и проводить соответствующее противодиарейное лечение. Проводить противодиарейное лечение необходимо в отделении, где пациенту вводили Иринотекан ФаРес. После выписки из больницы пациенту следует получить назначенные препараты, чтобы начать лечение диареи сразу после ее возникновения. Кроме того, пациенты должны сообщить о возникновении диареи своего врача из отделения, в котором пациенту вводили Иринотекан ФаРес.

Рекомендуемое до настоящего времени противодиарейное лечение заключается в применении больших доз лоперамида (4 мг на первое применение и по 2 мг через каждые 2 часа). Лечение следует проводить в течение 12 часов после последнего эпизода жидких стула. Схема лечения не подлежит модификациям. Лоперамид в таких дозах ни в коем случае не следует применять более 48 часов в связи с риском развития паралитической кишечной непроходимости; одновременно лечение не должно длиться менее 12 часов.

В случаях, когда диарея сопровождается тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов ниже 500 клеток/мм ³ ), дополнительно к противодиарейному лечению следует с профилактической целью применять антибиотики широкого спектра действия.

Дополнительно к применению антибиотиков для лечения диареи рекомендуется госпитализировать пациентов в следующих случаях:

- диарея, сопровождающаяся лихорадкой;

- диарея тяжелой степени, требующая регидратации внутривенным путем;

- диарея, сохраняющаяся в течение 48 ч после начала лечения высокими дозами лоперамида.

Лоперамид не следует применять в профилактических целях даже пациентам, у которых в течение предыдущих циклов лечения развивалась отсроченная диарея.

Пациентам с диареей тяжелой степени рекомендуется уменьшить дозу в последующих циклах лечения (см. «Способ применения и дозы»).

Воздействие на систему крови

В клинических исследованиях частота нейтропении III–IV степени согласно Шкале оценки общих критериев токсичности Национального института рака (NCI CTC) была значительно выше у пациентов, которым ранее проводили облучение органов малого таза/брюшной полости по сравнению с пациентами, которые такого облучения не получали. Пациенты с начальным уровнем общего сывороточного билирубина 1,0 мг/дл или более также имели значительно более высокую вероятность возникновения нейтропении III–IV степени во время первого цикла терапии по сравнению с пациентами, у которых уровень билирубина был менее 1,0 мг/дл.

В течение лечения препаратом Иринотекан ФаРес рекомендовано еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови. Пациентов следует предупреждать о риске развития нейтропении и о значимости лихорадки. Необходимо немедленно приступить к лечению фебрильной нейтропении (температура >38 °C и количество нейтрофилов ≤1000 клеток/мм ³ ) в условиях стационара с внутривенным введением антибиотиков широкого спектра действия.

Пациентам с осложнениями тяжелой степени со стороны системы крови рекомендуется снизить дозу в последующих циклах лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с диареей тяжелой степени повышается риск развития инфекций и проявлений гематологической токсичности. Таким пациентам необходимо проводить клинический анализ крови.

Со стороны печени

На начальном уровне и перед началом каждого цикла следует проводить печеночные пробы.

Пациентам с уровнем билирубина выше ВМН в 1,5-3 раза следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови в связи с снижением клиренса иринотекана (см. раздел «Фармакокинетика») и повышенным риском гематотоксичности. Пациентам с уровнем билирубина выше ВМН более чем в 3 раза см. См. раздел «Противопоказания».

Тошнота и рвота

Перед началом каждого курса лечения Иринотекан ФаРес рекомендуется с профилактической целью применять противорвочные препараты. При применении иринотекана часто сообщалось о возникновении тошноты и рвоты. Пациенты с рвотой, сопровождающиеся отсроченной диареей, нуждаются в госпитализации в кратчайшие сроки для проведения надлежащего лечения.

Острый холинергический синдром

При отсутствии клинических противопоказаний (см. раздел «Побочные реакции») в случае развития острого холинергического синдрома (ранняя диарея в комбинации с различными другими признаками и симптомами, такими как повышенная потливость, спазмы в животе, миоз и повышенное слюноотделение) следует вводить 0,25 мг атропина сульфата подкожно.

Появление этих симптомов, которые могут наблюдаться в течение или сразу после инфузии иринотекана, связывают с антихолистеразной активностью исходного соединения иринотекана. Предполагается, что при применении более высоких доз иринотекана частота их возникновения будет возрастать.

Лечить пациентов с астмой следует с осторожностью. Пациентам с острым холинергическим синдромом тяжелой степени перед применением последующих доз препарата Иринотекан ФаРес рекомендуется проводить профилактическое лечение атропина сульфатом.

Со стороны дыхательной системы

Во время лечения иринотеканом возможны редкие случаи развития интерстициальной болезни легких, что проявляется в виде образования инфильтратов в легких. Интерстициальная болезнь легких может приводить к летальному исходу. К факторам риска, возможно, связанным с развитием интерстициальной болезни легких, относят применение препаратов, токсичных в отношении легких, лучевую терапию и колониестимулирующие факторы. За пациентами с факторами риска до начала и во время лечения иринотеканом следует тщательно наблюдать по поводу возникновения симптомов со стороны дыхательной системы.

Экстравазация

Хотя иринотекан не относится к препаратам, приводящим к образованию кожных пузырьков, препарат следует вводить с осторожностью и контролировать состояние инфузии относительно признаков воспаления. При попадании препарата за пределы сосуда рекомендуется промыть место инфузии и приложить лед.

Пациенты пожилого возраста

В связи с большей частотой снижения биологических функций, в частности функции печени, пациентам пожилого возраста дозу препарата Иринотекан ФаРес следует подбирать с осторожностью (см. «Способ применения и дозы»).

Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника

Пациентам не следует применять Иринотекан ФаРес для исчезновения обструкции кишечника (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушениями функции почек

Наблюдалось повышение уровня сывороточного креатинина или азота мочевины в крови. Были случаи ОПН. Эти явления обычно были связаны с осложнениями инфекций или обезвоживанием организма вследствие тошноты, рвоты или диареи. Кроме того, поступали сообщения о единичных случаях нарушения функции почек вследствие синдрома лизиса опухоли.

Со стороны сердца

После применения иринотекана наблюдались случаи развития ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска развития заболеваний сердца и у пациентов, ранее получавших цитотоксическую химиотерапию (см. раздел «Побочные реакции»). Соответственно, пациенты с известными факторами риска нуждаются в тщательном наблюдении. Следует принять меры по сведению к минимуму всех факторов риска, поддающихся регулированию (например, курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия).

Со стороны сосудов

У пациентов с множественными факторами риска в дополнение к основному новообразованию применение иринотекана в редких случаях связывалось с возникновением тромбоэмболических осложнений (легочная эмболия, венозный тромбоз и артериальная тромбоэмболия).

Лучевая терапия

Пациенты, ранее получавшие облучение тазового участка или брюшной полости, входят в группу повышенного риска развития миелосупрессии на фоне лечения иринотеканом. Врачи должны с осторожностью применять данное лекарственное средство пациентам, которые в прошлом получали экстенсивную лучевую терапию (например, облучение >25% костного мозга в течение 6 недель до начала лечения иринотеканом). Этой группе пациентов может потребоваться корректировка дозы препарата (см. способ применения и дозы).

Другие факторы

Поскольку лекарственное средство содержит D-сорбит, его нельзя использовать для лечения пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы.

У пациентов с обезвоживанием вследствие диареи и/или рвоты, а также у пациентов с сепсисом имели место нечастые случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или кровообращения.

В течение лечения и по меньшей мере в течение 3 месяцев после завершения лечения пациентам следует применять методы контрацепции.

Необходимо избегать применения иринотекана в комбинации с мощными ингибиторами (например, кетоконазол) или индукторами (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой) CYP3A4, поскольку такое сочетание может изменить метаболизм с другими препаратами. виды взаимодействий»).

Важная информация о вспомогательных веществах

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободно от натрия.

Это лекарственное средство содержит сорбит. При непереносимости некоторых сахаров необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Данных по применению иринотекана беременным женщинам нет. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что иринотекан оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие. Таким образом, учитывая результаты исследований на животных и механизм действия иринотекана, не следует применять Иринотекан ФаРес в период беременности, за исключением крайней необходимости.

Женщины, которые могут забеременеть

Женщинам, которые могут забеременеть, следует принимать эффективные меры по предотвращению беременности в течение периода лечения и 1 месяц после лечения, а мужчинам – в течение периода лечения и 3 месяца после окончания курса лечения.

Воздействие на репродуктивную функцию

Информация о влиянии иринотекана на репродуктивную функцию человека отсутствует. В исследованиях на животных были документально зарегистрированы побочные реакции иринотекана на репродуктивную функцию потомства животных.

Период кормления грудью

Меченый ¹⁴ С иринотекан был обнаружен в молоке самок крыс. Неизвестно, проникает ли иринотекан в грудное молоко человека. Соответственно, из-за возможности возникновения побочных реакций у детей, кормящих грудью, на время лечения препаратом Иринотекан ФаРес кормление грудью следует приостановить (см. раздел «Противопоказания»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или нарушений зрения в течение 24 ч после применения препарата Иринотекан ФаРес и рекомендовать им при возникновении указанных выше симптомов не управлять автотранспортом и не работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Препарат предназначен для лечения только взрослых пациентов. Раствор для инфузий следует вводить в периферическую или центральную вену.

Приготовление к внутривенному введению раствора

Подобно другим препаратам, вводящим путем инъекции, раствор препарата Иринотекан ФаРес следует готовить с соблюдением требований асептики. Если во флаконе или после растворения имеется заметный преципитат, препарат следует утилизировать с соблюдением стандартных процедур утилизации цитотоксических препаратов.

Соблюдая нормы асептики, отбирать калиброванным шприцем необходимое количество раствора препарата Иринотекан ФаРес из флакона и вводить дозу в пакет или бутылку объемом 250 мл, содержащую 0,9% раствор натрия хлорида или 5% раствор глюкозы. Тщательно перемешивайте раствор, вручную вращая емкость.

Рекомендуемые дозы препарата

При монотерапии препарат Иринотекан ФаРес обычно назначать 1 раз в 3 недели. В то же время пациентам, которым может потребоваться более тщательное наблюдение или находящимся в группе повышенного риска развития тяжелой нейтропении, можно рассмотреть еженедельную схему применения препарата (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Монотерапия (для пациентов, ранее получавших лечение): рекомендованная доза препарата Иринотекан ФаРес составляет 350 мг/м ² поверхности тела, введенных путем внутривенной инфузии продолжительностью 30–90 минут через каждые 3 недели (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинированная терапия (для пациентов, ранее не получавших лечение): эффективность и безопасность применения иринотекана в комбинации с 5-ФУ и ФК оценивали по следующей схеме дозирования (см. раздел «Фармакодинамика»): иринотекан и 5-ФУ/ФК через каждые 2 недели. Рекомендованная доза препарата Иринотекан ФаРес составляет 180 мг/м ² поверхности тела, введенных путем внутривенной инфузии продолжительностью 30-90 минут 1 раз в 2 недели с последующим введением путем инфузии ФК или 5-ФУ. Обычно применяют такую же дозу иринотекана, как и в последние циклы лечения с применением иринотекана. Иринотекан следует вводить не ранее чем через 1 ч после окончания инфузии цетуксимаба.

Относительно способа применения и дозы иринотекана в комбинации с бевацизумабом необходимо обратиться к инструкции по медицинскому применению соответствующего препарата, содержащего бевацизумаб.

Относительно способа применения и дозы иринотекана в комбинации с капецитабином необходимо обратиться к инструкции по медицинскому применению соответствующего препарата, содержащего капецитабин.

Коррекция дозы

Иринотекан следует вводить после адекватного исчезновения всех побочных реакций до степени 0 или 1 по шкале NCI-CTC (общие критерии оценки токсичности Национального института рака) и после полного прекращения диареи, связанной с лечением.

В начале следующего введения путем инфузии дозу препарата Иринотекан ФаРес и 5-ФУ, если применяется, следует снижать в зависимости от проявлений побочных реакций тяжелой степени, которые наблюдались во время предыдущей инфузии.

Следует отложить начало лечения на 1-2 недели для исчезновения связанных с лечением побочных реакций.

При развитии нижеперечисленных побочных реакций дозу препарата Иринотекан ФаРес и/или 5-ФУ следует снизить на 15-20%:

- гематотоксичность (нейтропения IV степени, фебрильная нейтропения (нейтропения III-IV степени, сопровождающаяся лихорадкой II-IV степени), тромбоцитопения и лейкопения (IV степени));

- негематологическая токсичность (III-IV степени).

Пациентам от 65 лет при применении иринотекана и капецитабина рекомендуется снижать дозу капецитабина до 800 мг/м ² поверхности тела 2 раза в сутки.

Продолжительность лечения

Лечение препаратом Иринотекан ФаРес следует продолжать до объективного прогрессирования заболевания или развития признаков недопустимой токсичности.

Пациенты с нарушениями функции печени

Монотерапия

• Пациентам с индексом общего состояния ≤2 начальную дозу препарата Иринотекан ФаРес необходимо определять по уровню билирубина в крови (при повышении уровня билирубина выше ВМН не более чем в 3 раза). У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновым временем, более 50%, клиренс иринотекана снижается (см. раздел «Фармакокинетика»), вследствие чего возрастает риск развития гематотоксичности. Поэтому такой категории пациентов следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови.

• Пациентам с уровнем билирубина выше ВМН не более чем в 1,5 раза рекомендуемая доза Иринотекан ФаРес составляет 350 мг/м ² поверхности тела.

• Пациентам с уровнем билирубина выше ВМН в 1,5–3 раза рекомендованная доза препарата Иринотекан ФаРес составляет 200 мг/м ² поверхности тела.

• Пациентам с уровнем билирубина выше ВМН более чем в 3 раза не следует применять Иринотекан ФаРес (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Информация о применении иринотекана в комбинации с другими препаратами пациентам с поражениями печени отсутствует.

Пациенты с нарушениями функции почек

Использовать Иринотекан ФаРес пациентам с нарушениями функции почек не рекомендуется, поскольку исследования по применению иринотекана такой категории пациентов не проводили (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста

Специальных фармакокинетических исследований с участием пожилых пациентов не проводили. В то же время, пациентам этой группы следует тщательно подбирать дозу, поскольку у таких пациентов гораздо чаще имеет место снижение биологических функций. Пациенты этой возрастной группы нуждаются в более интенсивном наблюдении (см. раздел «Особенности применения»).

Иринотекан ФаРес следует готовить к применению подобно другим противоопухолевым препаратам и применять с осторожностью. Использование защитных очков, маски и перчаток обязательно.

При попадании концентрата или раствора для инфузии на кожу следует незамедлительно смыть раствор и тщательно вымыть место контакта водой с мылом, а при попадании на слизистые немедленно смыть водой.

Утилизация

Все материалы, применяемые для растворения и введения препарата, подлежат утилизации в соответствии со стандартными процедурами медицинского учреждения, применяемыми к цитотоксическим препаратам.

Раствор препарата Иринотекан ФаРес в растворах для инфузий (после разведения 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы) сохраняет физическую и химическую стабильность в течение 12 часов при температуре 15–25 °C и в течение 48 часов при неярком освещении и температур 8 °C.

В то же время, с целью снижения риска микробиологической контаминации, рекомендуется готовить растворы для инфузии непосредственно перед введением и проводить инфузии как можно скорее после приготовления раствора. Если раствор не введен сразу после приготовления, ответственность за условия и срок хранения раствора до момента его введения несет пользователь. Если раствор готовили не в контролируемых и валидированных асептических условиях, то его следует хранить при 2–8 °C не дольше 24 часов.

Дети.

Препарат предназначен для лечения только взрослых пациентов.

Передозировка

Были получены сообщения о передозировке, что может привести к летальному исходу, при применении доз иринотекана, примерно вдвое превышающих рекомендованную терапевтическую дозу. Наиболее значимыми побочными реакциями были нейтропения тяжелой степени и диарея тяжелой степени. Известного антидота к препарату Иринотекан ФаРес не существует. Следует проводить максимально интенсивное поддерживающее лечение, чтобы предотвратить обезвоживание вследствие диареи и вылечить возможные инфекционные осложнения.

Побочные реакции

Клинические исследования

Данные о побочных реакциях были тщательно собраны в процессе исследований метастатического колоректального рака, частота их появления приведена ниже. При применении препарата для других показаний, кроме колоректального рака, ожидается возникновение схожих побочных реакций.

Наиболее распространенными (≥1/10) дозолимитирующими побочными реакциями иринотекана является отсроченная диарея (возникает более чем через 24 ч после введения препарата) и нарушения крови, включая нейтропению, анемию и тромбоцитопению.

Нейтропения является дозолимитирующим токсическим эффектом. Нейтропения носила обратимый характер и не была кумулятивной; во время монотерапии или комбинированной терапии среднее время до достижения минимального уровня нейтрофилов составляло 8 дней.

Очень часто наблюдался острый транзиторный холинергический синдром тяжелой степени.

Основными его симптомами были ранняя диарея и различные другие симптомы, такие как боль в животе, повышенная потливость, миоз и повышенное слюноотделение, возникавшие в течение инфузии иринотекана или в течение первых 24 часов после инфузии. Эти симптомы исчезали после применения атропина (см. раздел «Особенности применения»).

Монотерапия

О нижеследующих побочных реакциях, возможно или наверняка связанных с введением иринотекана, сообщалось у 765 пациентов, получавших рекомендованную дозу 350 мг/м ² в виде монотерапии. Частота возникновения побочных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (1/10), часто (от 1/100 до 1/1000 до от 1/10000 до 1/1000) и очень редко (

Побочные реакции, о которых сообщали во время монотерапии иринотеканом (по схеме 350 мг/м ² каждые 3 недели):

Инфекции и инвазии

ЧастоИнфекции.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: нейтропения, анемия.

Часто:Тромбоцитопения, фебрильная нейтропения.

Со стороны пищеварения и метаболизма

Очень часто снижение аппетита.

Со стороны нервной системы

Очень часто: холинергический синдром.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея, рвота, тошнота, боли в животе.

Часто:Запор.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Очень часто: алопеция (обратимая).

Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции

Очень часто: воспаление слизистых, лихорадка, астения.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований

ЧастоПовышение уровня креатинина в крови, повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови.

Описание отдельных побочных реакций (при монотерапии)

Тяжелая диарея наблюдалась у 20% пациентов, которые придерживались рекомендаций по контролю диареи. В циклах терапии, подлежащих оценке, тяжелая диарея наблюдалась у 14%. Среднее время до появления жидких стула после инфузии иринотекана составляло 5 дней.

Тошнота и рвота имели тяжелое течение примерно у 10% пациентов, получавших противорвотные препараты.

ЗапорНаблюдался у менее 10% пациентов.

НейтропенияНаблюдалась у 78,7% пациентов, среди которых тяжелая степень течения (количество нейтрофилов 3) наблюдалась у 22,6% пациентов. В циклах терапии, подлежащих оценке, у 18% количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм ³ , включая 7,6% с количеством нейтрофилов 3.

Полное восстановление показателей обычно продолжалось до 22 дней.

Лихорадка с нейтропенией тяжелой степени наблюдалась у 6,2% пациентов и 1,7% всех циклов терапии.

Эпизоды инфекций встречались примерно у 10,3% пациентов (2,5% всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно у 5,3% пациентов (1,1% всех циклов терапии); в двух случаях это осложнение привело к летальному исходу.

Об анемии сообщалось примерно у 58,7% пациентов (8% с уровнем гемоглобина г/дл и 0,9% с уровнем гемоглобина г/дл).

Тромбоцитопения (клеток/мм³) наблюдалась у 7,4% пациентов (1,8% всех циклов терапии), среди которых у 0,9% пациентов (0,2% циклов терапии) количество тромбоцитов было на уровне £50000 клеток/мм ³ .

У многих пациентов восстановление показателей продолжалось до 22 дней.

Острый холинергический синдром

Транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 9% пациентов, получавших монотерапию.

АстенияИмела тяжелое течение у менее 10% пациентов, получавших монотерапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана не была четко установлена. Лихорадка в случае отсутствия инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении случалась у 12% пациентов, получавших монотерапию.

Лабораторные анализы

Небольшое или умеренное транзиторное повышение сывороточных уровней трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 9,2%, 8,1% и 1,8% пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени.

Небольшое или умеренное транзиторное повышение сывороточного креатинина наблюдалось у 7,3% пациентов.

Комбинированная терапия

Описанные в этом разделе побочные реакции касаются иринотекана.

Нет никаких доказательств того, что цетуксимаб влияет на профиль безопасности иринотекана или наоборот. Во время комбинированной терапии с цетуксимабом поступали сообщения о дополнительных побочных реакциях, ожидаемых при применении цетуксимаба (например, угревая сыпь в 88% случаев). Информация о побочных реакциях комбинированного применения иринотекана и цетуксимаба также приведена в инструкции по медицинскому применению соответствующих лекарственных средств.

Далее приведены побочные реакции, о которых сообщали у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом, в дополнение к тем реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином.

Очень часто все степени тяжести побочных реакций: тромбоз/эмболия.

Часто все степени тяжести побочных реакций: реакции повышенной чувствительности, ишемия/инфаркт миокарда.

Часто побочные реакции III и IV степеней: фебрильная нейтропения.

Полная информация о побочных реакциях капецитабина приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Далее приведены побочные реакции III и IV степеней тяжести, о которых сообщали у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом, дополнительно к реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецита.

Часто побочные реакции III и IV степеней: нейтропения, тромбоз/эмболия, артериальная гипертензия, ишемия/инфаркт миокарда.

Полная информация о побочных реакциях капецитабина и бевацизумаба приведена в инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Развитие артериальной гипертензии III степени было основным существенным риском, связанным с добавлением бевацизумаба в болюсную дозу препаратов иринотекан/5-ФУ/ФК. Кроме того, при применении этой схемы лечения наблюдался небольшой рост частоты побочных реакций химиотерапии III/IV степени – диареи и лейкопении по сравнению с пациентами, получавшими только болюсную дозу иринотекан/5-ФУ/ФК. Другая информация о побочных реакциях комбинированной терапии с бевацизумабом приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Были проведены исследования применения иринотекана в комбинации с 5-ФУ и ФК для лечения метастатического колоректального рака.

Данные безопасности побочных реакций, полученные в процессе клинических исследований, показывают, что очень часто наблюдаются побочные реакции III или IV степени по шкале Национального института рака, которые, возможно или наверняка, связаны с применением терапии со стороны таких классов систем органов MedDRA: кровь и лимфатическая система, желудочно-кишечный тракт, кожа и подкожная ткань.

Далее приведены побочные реакции, возможно или наверняка связанные с применением иринотекана и о которых сообщали у 145 пациентов, получавших иринотекан в рекомендованной дозе 180 мг/м ² в комбинированной терапии с 5-ФУ/ФК каждые 2 недели.

Побочные реакции, о которых сообщали при комбинированной терапии иринотекана (по схеме 180 мг/м ² каждые 2 недели):

Инфекции и инвазии

ЧастоИнфекции.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: тромбоцитопения, нейтропения, анемия.

Часто:Фебрильная нейтропения.

Со стороны пищеварения и метаболизма

Очень часто: уменьшение аппетита.

Со стороны нервной системы

Очень часто: холинергический синдром.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея, рвота, тошнота.

ЧастоБоль в животе, запор.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Очень часто: алопеция (обратимая).

Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции

Очень часто воспаление слизистых, астения.

Часто:Лихорадка.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований

Очень часто повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови.

Описание отдельных побочных реакций (при комбинированной терапии)

Тяжелая диарея наблюдалась у 13,1% пациентов, которые придерживались рекомендаций по контролю диареи. В циклах терапии, подлежащих оценке, тяжелая диарея наблюдалась у 3,9%.

Тошнота и рвота тяжелой степени наблюдались с более низкой частотой (у 2,1% и 2,8% пациентов соответственно).

ЗапорПри применении иринотекана и/или лоперамида наблюдался у 3,4% пациентов.

НейтропенияНаблюдалась у 82,5% пациентов, среди которых тяжелая степень течения (количество нейтрофилов 3) была у 9,8% пациентов. В циклах терапии, подлежащих оценке, у 67,3% пациентов количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм ³ , включая 2,7% с количеством нейтрофилов 3. Полное восстановление показателей обычно длилось до 7-8 дней.

Лихорадка с нейтропенией тяжелой степени наблюдалась у 3,4% пациентов и 0,9% всех циклов терапии.

Эпизоды инфекции были примерно у 2% пациентов (0,5% всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией примерно у 2,1% пациентов (0,5% всех циклов терапии); в 1 случае это осложнение привело к летальному исходу.

АнемияНаблюдалась у 97,2% пациентов (2,1% с уровнем гемоглобина г/дл).

Тромбоцитопения (клеток/мм³) наблюдалась у 32,6% пациентов и 21,8% всех циклов терапии. Случаев тромбоцитопении тяжелой степени (клеток/мм³) не наблюдалось.

Острый холинергический синдром

Транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 1,4% пациентов, получавших комбинированную терапию.

АстенияИмела тяжелое течение у 6,2% пациентов, получавших комбинированную терапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана не была четко установлена.

Лихорадка в случае отсутствия инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении имела место у 6,2% пациентов, получавших комбинированную терапию.

Лабораторные анализы

Транзиторное повышение (I и II степеней тяжести) сывороточных уровней АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 15%, 11%, 11% и 10% пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. Транзиторное повышение уровня этих показателей III степени тяжести наблюдалось у 0, 0, 0 и 1% пациентов соответственно. Случаев IV степени тяжести данной побочной реакции не наблюдалось.

Очень редко поступали сообщения о повышении уровня амилазы и/или липазы.

Сообщалось о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, появление которых было преимущественно связано с диареей и рвотой.

Другие побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях применения иринотекана по схеме 1 раз в неделю

В клинических исследованиях применение иринотекана сообщали о следующих дополнительных побочных реакциях, связанных с применением препарата: боль, сепсис, расстройства со стороны прямой кишки, кандидомикоз желудочно-кишечного тракта, гипомагниемия, сыпь, симптомы со стороны кожи, нарушение походки, спутанность сознания. головная боль, синкопе, приливы, брадикардия, инфекции мочевыводящих путей, боль в груди, повышение гаммаглутамилтрансферазы, кровоизлияния, синдром лизиса опухоли, сердечно-сосудистые заболевания (стенокардия, остановка сердца, инфаркт миокарда, ишемия миокард ) и тромбоэмболические явления (артериальный тромбоз, ишемический инсульт, нарушение мозгового кровообращения, глубокий тромбофлебит, эмболия сосудов нижней конечности, легочная эмболия, тромбофлебит, тромбоз и внезапное летальное последствие) (см. раздел «О.

Послерегистрационное наблюдение

Частота возникновения побочных реакций в период послерегистрационного наблюдения неизвестна (невозможно установить на основе существующих данных).

Инфекции и инвазии: псевдомембранозный колит, один случай которого был документально подтвержден результатом бактериологического анализа (Clostridium difficile ), сепсис, грибковая инфекция*, вирусная инфекция**.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения периферической крови с образованием антитромбоцитарных антител.

Со стороны пищеварения и метаболизма: обезвоживание (в результате диареи и рвоты), гиповолемия.

Со стороны иммунной системы реакции повышенной чувствительности, анафилактическая реакция.

Со стороны нервной системы: расстройства речи, преимущественно носившие обратимый характер и в некоторых случаях связанные с холинергическим синдромом, который наблюдался во время или сразу после инфузии иринотекана, парестезия, самопроизвольные сокращения мышц.

Со стороны сердца: артериальная гипертензия (во время или после инфузии), сердечно-сосудистая недостаточность***.

Со стороны сосудов: гипотензия ***.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: интерстициальные заболевания легких, проявляющиеся в виде легочных инфильтратов, во время лечения иринотеканом наблюдаются нечасто (сообщалось о случаях таких ранних эффектов как одышка (см. раздел «Особенности применения»)); одышка (см. раздел «Особенности применения»), икота.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: кишечная непроходимость, илеус: также сообщали о случаях илеуса без предварительного возникновения колита, мегаколон, желудочно-кишечное кровоизлияние, колит, в отдельных случаях колит был осложнен язвами, кровотечением, илеусом или инфекцией; тифлит, ишемический колит, язвенный колит, желудочно-кишечное кровотечение, симптоматическое или бессимптомное повышение уровня ферментов поджелудочной железы, перфорация кишечника.

Гепатобиларные нарушения: стеатогепатит, стеатоз печени.

Со стороны кожи и подкожной ткани: кожные реакции.

Общие расстройства и реакции в месте инъекции: реакции в месте инфузии.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: повышение уровня амилазы в крови, повышение уровня липазы, гипокалиемия, гипонатриемия, преимущественно связанная с диареей и рвотой, очень редко поступали сообщения о случаях повышения сывороточных уровней трансаминаз (АСТ и АЛТ) при отсутствии прогрессирующих метастазов печени.

Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани: сокращение мышц или судороги.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек и ОПН обычно наблюдались у пациентов с инфицированием и/или гиповолемией, развившейся вследствие тяжелой желудочно-кишечной токсичности***, почечная недостаточность***.

*Например, пневмоцистная пневмония, бронхолегочный аспергиллез, системный кандидоз.

**Опоясывающий герпес, грипп, реактивация гепатита В, цитомегаловирусный колит.

*** Редкие случаи почечной недостаточности, гипотензии или сердечно-сосудистой недостаточности наблюдались у пациентов, перенесших обезвоживание вследствие диареи и/или рвоты или сепсиса.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Не замораживать.

Несовместимость

Не смешивать с другими лекарственными средствами. Несовместимость препарата неизвестна.

Упаковка

По 2 мл, 5 мл, 15 мл или 25 мл концентрата во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Тимоорган Фармация ГмбХ.

Адрес

Шиффграбен 23, Гослар, Нидерзахсен, 38690, Германия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины