БОРТЕЗОМИБ-ВИСТА

Состав

Действующее вещество: бортезомиб;

1 флакон содержит бортезомибу 3,5 мг;

Вспомогательное вещество: маннит (Е 421).

Лекарственная форма

Порошок для приготовления инъекционного раствора.

Основные физико-химические свойства: белый или белый порошок или таблетка.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Антинеопластические средства. Прочие антинеопластические средства. Бортезомиб. Код ATX L01X X32.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм деяния. Бортезомиб является ингибитором протеасом, подавляющим химотрипсиноподобное действие протеасомы 26S в клетках млекопитающих. Протеасома 26S представляет собой большой протеиновый комплекс, участвующий в расщеплении основных белков. Этот путь играет основную роль в регуляции обращения специфических белков, тем самым поддерживая гомеостаз внутри клетки. Угнетение протеасомы 26S влечет за собой торможение протеолиза и каскад реакций, что приводит к апоптозу.

Бортезомиб высокоселективен к протеасоме. При концентрации 10 мкМ бортезомиб не подавляет ни один из большого количества проверенных рецепторов и протеаз и более чем в 1500 раз селективнее к протеасоме, чем к энзимам. Кинетика угнетения протеасомы была рассчитана in vitro; бортезомиб диссоциировал протеасому с t½ 20 минут и, таким образом, показал, что угнетение протеасомы бортезомибом является обратимым. Бортезомиб, вызывая угнетение протеасомы, влияет на раковые клетки многими путями, включая, но не ограничиваясь, изменение регуляторного белка, контролирующего развитие цикла клетки и активацию фактора ядра NF-kB. Угнетение протеасомы приводит к остановке цикла клетки и апоптоза. NF-kB – это фактор транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживаемость клетки, ангиогенез, взаимодействие клетка-клетка и метастазирование. При миеломе бортезомиб оказывает влияние на способность клеток миеломы взаимодействовать с микросредой костного мозга. Эксперименты показали, что бортезомиб является цитотоксическим для многих типов раковых клеток и что раковые клетки более подвержены апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки.

In vivo бортезомиб приводит к замедлению роста многих экспериментальных человеческих опухолей, включая множественную миелому.

Данные исследований влияния бортезомиба in vitro, ex vivo и моделей животных указывают на то, что он повышает дифференциацию и активность остеобластов и подавляет функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой, которые одновременно болели остеолитической болезнью на поздней стадии и применяли бортезомиб. Фармакокинетика.

Абсорбция. После в/в болюсного введения доз 1,0 мг/м ² и 1,3 мг/м ² у 11 пациентов с множественной миеломой и клиренсом креатинина более 50 мл/мин средний максимум концентрации первой дозы бортезомиба в плазме крови составлял 57 и 112 нг/м соответственно. При последующих дозировках средний максимум концентрации бортезомиба в плазме крови наблюдался в пределах от 67 до 106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м ² и от 89 до 120 нг/мл для дозы 1,3 мг/м ² .

После внутривенного болюсного или подкожного введения в дозе 1,3 мг/м ² пациентам с множественной миеломой (n=14 в группе внутривенного введения и n=17 в группе подкожного введения) общее системное влияние после введения повторных доз (AUClast) было эквивалентно подкожному. и внутривенных введений. Cmax после подкожного введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного введения (223 нг/мл). Среднее геометрическое соотношение AUClast составило 0,99 и 90% доверительный интервал составил 80,18-122,80%.

Деление. Средний объем распределения (Vd) бортезомиба находится в пределах от 1659 до 3294 литров при одно или многократном введении 1,0 мг/м ² или 1,3 мг/м ² пациентам с множественной миеломой. Это говорит о том, что бортезомиб распределяется в значительной степени в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 0,01-1,0 мкг/мкл связывание лекарственного средства с белками крови составляет 83%. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы, не зависела от концентрации.

Метаболизм. В условиях in vitro метаболизм бортезомиба осуществлялся в основном ферментами цитохрома Р450, 3A4, 2C19 и 1А2. Главным путем метаболизма является деборонация к двум метаболитам, которые затем подвергаются гидроксилированию других метаболитов. Деборированные бортезомибом метаболиты инактивируются как ингибиторы протеасомы 26S.

Вывод. Средний период полувыведения (Т1/2) бортезомиба после многократного введения составляет от 40 до 193 часов. Бортезомиб выводится быстрее после применения первой дозы по сравнению со следующими дозами. Средний общий клиренс составлял 102 и 112 л/ч после первой дозы 1,0 мг/м ² и 1,3 мг/м ² соответственно и находился в пределах от 15 до 32 л/ч и от 18 до 32 л/ч после последующих доз 1,0 мг/ ^м2 и 1,3 мг/ ^м2 соответственно. Особые группы больных.

Нарушение функции печени. Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику бортезомиба оценивалось в I фазе исследований в течение первого цикла лечения с участием 60 пациентов преимущественно с солидными опухолями и различными степенями нарушения функций печени; дозы бортезомиба варьировались от 0,5 до 1,3 мг/м ² .

Легкая степень нарушения функций печени не изменяла AUC бортезомибу по сравнению с таковым при нормальной функции печени. Средние значения AUC бортезомиба увеличивались примерно на 60% у пациентов с нарушением функции печени средней тяжести и тяжелой степени. Для этих пациентов рекомендуется коррекция дозы и тщательный мониторинг в ходе лечения.

Нарушение функций почек. Фармакокинетические исследования проводились с участием пациентов с различной функцией почек, разделенных по значению клиренса креатинина (CrCL) на следующие группы: норма (CrCL ≥ 60 мл/мин/1,73м ² , n=12), легкие нарушения (CrCL=40 ‑59 мл/мин/1,73м ² , n=10), нарушение функций средней тяжести (CrCL=20‑39 мл/мин/1,73м ² , n=9) и тяжелые (CrCL2, n=3). Пациенты, находившиеся на диализе и получавшие дозу после диализа, также были включены в исследование (n=8). Пациентам вводили дозу бортезомиба 0,7-1,3 мг/м ² дважды в неделю. Действие бортезомиба (стандартизированная доза AUC и Cmax) сравнима во всех группах. Возраст. Фармакокинетические параметры бортезомиба определяли при применении бортезомиба 2 раза в неделю путем внутривенных болюсных инъекций в дозе 1,3 мг/м ² 104 пациентам детского возраста (2-16 лет), больных острым лимфобластным лейкозом или острой миелоидной. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, значение клиренса бортезомиба повышается при увеличении площади поверхности тела. Среднее геометрическое (%CV) клиренса составило 7,79 (25 %) л/ч/м ² , объем распределения в равновесном состоянии составил 834 (39 %) л/м ² , период полувыведения – 100 (44 %) часов. После поправки на площадь поверхности тела другие демографические показатели, такие как возраст, масса тела и пол не оказывали клинически значимого влияния на значение клиренса бортезомиба. Значения клиренса бортезомиба у детей с поправкой на площадь поверхности тела были сопоставимы с таковыми у взрослых.

Показания

Лечение множественной миеломы в составе комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном, у пациентов, ранее не получавших лечение и которым нельзя проводить высокодозовую химиотерапию с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (терапия первой линии). Лечение прогрессирующей множественной миеломы как монотерапия или в составе комбинированной терапии с пегилированным липосомальным доксорубицином или дексаметазоном у пациентов, получивших по меньшей мере одну линию терапии и перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или не являющихся кандидатами для проведения трансплантации.

Лечение множественной миеломы в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом у пациентов, ранее не получавших лечение и являющихся кандидатами для проведения высокодозовой химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия).

Лечение мантийноклеточной лимфомы в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном у пациентов, ранее не получавших лечение и не являющихся кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.

Острые диффузные инфильтративные легочные и перикардиальные заболевания.

При применении Бортезомиб-Виста в комбинации с другими лекарственными средствами см. инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств относительно дополнительных противопоказаний.

Особые меры безопасности

Общие оговорки. Бортезомиб-виста – цитотоксическое лекарственное средство. Поэтому следует соблюдать осторожность при его растворении и применении. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контактов с кожей. Следует строго соблюдать соответствующие методы асептики при манипуляциях из Бортезомиб-Виста, поскольку лекарственное средство не содержит консервантов.

Сообщали о летальных случаях из-за ошибочного интратекального введения бортезомиба. Бортезомиб-виста следует применять только внутривенно или подкожно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ БОРТЕЗОМИБ-ВИСТА ИНТРАТЕКАЛЬНО.

Инструкция по приготовлению раствора. Приготовление раствора должно производиться только квалифицированным медицинским персоналом.

Для введения перед применением содержимое флакона растворить в 3,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. Растворение происходит менее чем через 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 1 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, рН раствора 4-7. Приготовленный раствор визуально проверить на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. Если присутствуют дольки или изменился цвет, раствор не применять.

Для подкожного введения перед применением содержимое каждого флакона растворить в 1,4 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций. Растворение происходит менее чем через 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 2,5 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, рН раствора 4-7. Приготовленный раствор визуально проверить на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. Если присутствуют дольки или изменился цвет, раствор не применять.

Процедура надлежащей утилизации. Только для одноразового применения. Неиспользованное лекарственное средство или его остаток утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Исследования in vitro продемонстрировали, что бортезомиб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450-1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Поскольку CYP2D6 мало влияет на метаболизм бортезомиба, медленные метаболизаторы этого фермента не ожидают изменения общего распределения лекарственного средства.

Исследования взаимодействия лекарственных средств, оценивавших влияние кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения), продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 35% (CI90% [1,032 до 1,772]) на данных пациентов. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг пациентов, которым применяют бортезомиб одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, ритонавир).

Исследования влияния омепразола, мощного ингибитора CYP2C19, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) не продемонстрировали значительного влияния на фармакокинетику бортезомиба у 17 пациентов, участвовавших в исследовании. В ходе исследований влияния рифампицина, мощного индуктора CYP3А4, с участием 6 пациентов выявлено уменьшение AUC бортезомиба (после внутривенного применения) в среднем на 45%. Поэтому одновременное применение бортезомиба с мощными индукторами CYP3А4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и экстракт зверобоя) не рекомендуется, поскольку эффективность бортезомиба может быть снижена.

В этом же исследовании дексаметазон, более слабый индуктор CYP3A4, существенно не изменял фармакокинетики бортезомиба на основе данных, полученных от 7 пациентов.

Исследование взаимодействия лекарственных средств и влияния мелфалана и преднизона на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) с участием 21 пациента продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 17%, что не является клинически важным.

Во время клинических исследований у больных сахарным диабетом, применявших пероральные гипогликемические средства, зарегистрированы случаи гипо- и гипергликемии. Пациенты, применяющие пероральные антидиабетические препараты, во время лечения Бортезомибом-Виста должны контролировать уровень глюкозы в крови и корректировать дозу антидиабетических средств.

Особенности применения

Если Бортезомиб-Виста применять в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения следует обратиться к инструкциям по медицинскому применению этих лекарственных средств. Если использовать талидомид, особое внимание следует обратить на диагностику беременности и средства контрацепции.

Интратекальное применение . Сообщали о летальных исходах из-за ошибочного интратекального введения бортезомиба. Лекарственное средство Бортезомиб-Виста следует применять только внутривенно или подкожно.

НЕ ПРИМЕНЯТЬ ВРАЧЕБНОЕ СРЕДСТВО Бортезомиб-Виста ИНТРАТЕКАЛЬНО. Желудочно-кишечные осложнения. Лечение бортезомибом очень часто может вызывать желудочно-кишечную токсичность, включая тошноту, диарею, запор и рвоту. Сообщалось о случаях непроходимости кишечника (частота определена как нечасто), поэтому пациенты с запором должны находиться под контролем.

Гематологические осложнения . Очень часто при терапии бортезомибом наблюдается гематологическая токсичность (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). Во время исследований применения бортезомиба пациентам с рецидивирующей множественной миеломой и в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения VcR-CAP) пациентам с ранее не леченной мантийноклеточной лимфомой одной из наиболее интенсивных лимфом. Количество тромбоцитов, как правило, было наименьшим на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращалось к начальному уровню к началу нового цикла. Кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось. В среднем самое низкое измеренное количество тромбоцитов составляло около 40% в начале лечения в исследованиях применения бортезомиба как монотерапии пациентам с множественной миеломой и 50% - в исследованиях применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой. У пациентов с прогрессивной миеломой тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов перед лечением: при начальном уровне тромбоцитов 75000/мкл только у 14% из 309 пациентов количество тромбоцитов составляло ≤25000/мкл.

У пациентов с мантийноклеточной лимфомой тромбоцитопения ≥III степени тяжести наблюдалась чаще в группе пациентов, получавших бортезомиб (VcR-CAP), чем у пациентов, получавших лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, докс. Общая частота случаев кровотечений всех степеней тяжести, а также кровотечений по меньшей мере III степени тяжести была сходной в обеих группах. В группе лечения по схеме VcR-CAP 22,5% пациентов нуждались в переливании тромбоцитарной массы по сравнению с 2,9% пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP. Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровоизлияний, ассоциированных с применением бортезомиба. Поэтому количество тромбоцитов следует контролировать перед введением каждой дозы. Следует приостановить терапию Бортезомибом-Вистом, если количество тромбоцитов снижается до

Во время терапии лекарственным средством Бортезомиб-Виста необходимо часто проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность переливания тромбоцитарной массы, если это клинически оправдано.

У пациентов с мантийноклеточной лимфомой наблюдались случаи обратимой нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не наблюдалось. Количество лейкоцитов, как правило, было наименьшим на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращалось к начальному уровню к началу нового цикла. Во время исследования применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой колониестимулирующий фактор получали 78% пациентов в группе лечения по схеме VcR-CAP и 61% пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP. Поскольку у пациентов с нейтропенией существует повышенный риск развития инфекций, следует контролировать их относительно симптомов инфекции и принимать соответствующие лечебные меры. Для лечения гематологической токсичности следует рассмотреть возможность применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Реактивация Herpes zoster . Следует рассмотреть необходимость проведения противовирусной профилактики пациентам, лечащимся Бортезомибом-Вистом. В ходе ІІІ фазы исследований с участием пациентов с нелеченной множественной миеломой общая частота реактивации вируса Herpes zoster (опоясывающего лишая) была выше в группе пациентов, получавших комбинацию Бортезомиб-Виста + мелфалан + преднизон (14%), по сравнению с пациентами комбинацию мелфалана + преднизона (4%).

Среди пациентов с мантийноклеточной лимфомой частота случаев опоясывающего лишая составила 6,7% в группе лечения по схеме VcR-CAP и 1,2% в группе лечения по схеме R-CHOP.

Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В(ВГВ) . Перед началом лечения с применением ритуксимаба в комбинации с Бортезомиб-Вистом следует провести анализ на ВГВ у пациентов с факторами риска. Носителей ВГВ и пациентов с гепатитом В в анамнезе следует тщательно обследовать по клиническим признакам и лабораторным показателям в течение и после комбинированного лечения ритуксимабом и Бортезомибом-Вистом. Следует рассмотреть возможность антивирусной профилактики.

Прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) . Очень редко сообщали о случаях инфекции вируса Джона Каннингема, которая приводила к ПМЛ с летальным исходом у пациентов, получавших бортезомиб. Пациенты, у которых диагностировали ПМЛ, получали иммуносупрессивную терапию в анамнезе или одновременно с Бортезомибом-Вистом. Большинство случаев ПМЛ диагностировали в течение первых 12 мес после начала лечения бортезомибом. Следует регулярно обследовать пациентов по появлению новых или ухудшению уже существующих неврологических симптомов, которые могут являться признаками ПМЛ, что необходимо учитывать при дифференциальной диагностике заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). Если возникает подозрение на ПМЛ, следует направить пациента к врачу с опытом лечения прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии и принять необходимые диагностические меры. При подтверждении диагноза ПМЛ применение Бортезомиба-Виста следует прекратить.

Периферическая невропатия . Лечение бортезомибом очень часто ассоциируется с периферической невропатией, преимущественно сенсорной. Однако сообщали о случаях тяжелой двигательной невропатии с или без сенсорной периферической невропатии. Как правило, частота развития периферической невропатии достигает максимума на 5-м цикле лечения бортезомибом.

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов в отношении симптомов невропатии, таких как ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, невропатическая боль или слабость.

В ходе ІІІ фазы исследования, в котором сравнивались внутривенное применение бортезомиба с подкожным, частота периферической невропатии II степени тяжести составляла 24% в группе подкожного применения и 41% в группе внутривенного применения. Периферическая невропатия III степени тяжести возникала у 6% пациентов в группе подкожного применения и у 16% пациентов в группе внутривенного применения.

При появлении или ухудшении периферической невропатии пациентам следует пройти неврологический осмотр; может быть необходима коррекция дозы, режима применения или изменение пути введения в подкожный. Невропатию лечили поддерживающими мерами. Необходим регулярное наблюдение за симптомами невропатии, вызванной лечением, а также неврологический осмотр пациентов, которым применяют Бортезомиб-Виста в комбинации с лекарственными средствами, ассоциированными с невропатией (такими как талидомид); следует рассмотреть необходимость снижения дозы или прекращения лечения. Кроме периферической невропатии возможно воздействие вегетативной невропатии на некоторые побочные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной невропатии и ее влиянии на эти побочные реакции ограничена.

Судороги . У пациентов с судорогами или у больных эпилепсией в анамнезе известны нечастые случаи развития судорог. При лечении пациентов, имеющих какие-либо факторы развития судорог, необходима особая осторожность.

Гипотензия . Терапия бортезомибом часто сопровождается постуральной/ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или умеренной тяжестью и наблюдается на протяжении всего лечения. Пациенты, у которых развивалась ортостатическая гипотензия при применении бортезомиба (внутривенно), не имели симптомов ортостатической гипотензии перед лечением этим лекарственным средством. Большинство пациентов нуждалось в лечении ортостатической гипотензии, у меньшего количества пациентов наблюдались случаи потери сознания. Ортостатическая/постуральная гипотензия не была четко связана с болюсной инфузией бортезомиба, механизм ее развития неизвестен. Может быть, он связан с вегетативной невропатией. Вегетативная невропатия может быть связана с применением бортезомиба или бортезомиб может усугублять основное состояние, в т. ч. диабетическую или амилоидную невропатию. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе потерю сознания и применяющих лекарственные средства с гипотензивным эффектом, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует снизить дозу гипотензивных препаратов. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае появления головокружения, предобморочного состояния или потери сознания.

Синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES) . Сообщалось о случаях возникновения PRES у пациентов, леченных бортезомибом. PRES является редким обратимым неврологическим нарушением, симптомами которого являются судороги, артериальная гипертензия, головная боль, летаргия, спутанность сознания, слепота и другие неврологические нарушения и нарушения органов зрения. Для подтверждения диагноза следует производить сканирование мозга, желательно с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ). При появлении PRES лечения Бортезомибом-Виста нужно отменить.

Сердечная недостаточность . При применении бортезомиба сообщали о случаях развития или ухудшении течения существующей застойной сердечной недостаточности и/или уменьшении выброса левого желудочка. Развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может способствовать задержка жидкости в организме. Пациентам с факторами риска или с заболеванием сердца следует находиться под наблюдением.

Исследование ЭКГ . Наблюдались частные случаи удлинения интервала QT в клинических исследованиях; причина не была установлена.

Нарушение функции легких . У пациентов, применявших бортезомиб, редко отмечали случаи острых диффузных инфильтративных заболеваний легких неизвестной этиологии, таких как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности (СГДН). Некоторые из этих случаев имели летальные исходы. Перед началом лечения рекомендуется проводить рентгенологическое обследование с целью получения информации о исходном состоянии легких и сравнения в случае потенциального нарушения функций легких, вызванного лечением.

При появлении новых или ухудшении существующих легочных симптомов (таких как кашель, диспноэ) следует быстро провести диагностику и принять соответствующие лечебные мероприятия. Необходимо взвесить преимущества/риски дальнейшего лечения Бортезомибом-Вистом. В клинических исследованиях два пациента из двух, которым применяли высокую дозу цитарабина (2 г/м ² в день) в виде непрерывной 24-часовой инфузии с даунорубицином и бортезомибом при рецидивирующей острой миеломной лейкемии, умерли от СГДН в начале курса. Поэтому этот специфический режим одновременного применения с высокими дозами цитарабина (2 г/м ² сут) в виде непрерывной 24-часовой инфузии не рекомендуется.

Нарушение функций почек . У пациентов с множественной миеломой часто наблюдается нарушение функций почек. Рекомендован тщательный мониторинг таких пациентов. Нарушение функций печени . Бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами. У пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функций печени концентрация бортезомиба может увеличиваться; таким пациентам необходимо проводить лечение уменьшенными дозами и следует тщательно наблюдать за их состоянием по признаку токсичности. Реакции со стороны печени . Редко сообщали о случаях острой печеночной недостаточности у пациентов, лечившихся бортезомибом одновременно с другими лекарственными средствами, и у пациентов с серьезными сопутствующими медицинскими состояниями. Также сообщали о случаях повышения уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемии и гепатита, которые проходили после отмены бортезомиба.

Синдром лизиса опухоли . В связи с тем, что бортезомиб является цитотоксическим агентом, который может быстро убивать плазматические опухолевые клетки, возникает возможность развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. В группу риска в первую очередь входят пациенты с высокой опухолевой массой до начала лечения. Рекомендуется тщательный мониторинг таких пациентов и принятие необходимых мер.

Предостережение одновременного применения других лекарственных средств . Пациенты должны находиться под наблюдением врача при комбинации бортезомиба с мощными ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при комбинации бортезомиба с субстратами CYP3A4 или CYP2C9.

Перед началом применения лекарственного средства Бортезомиб-Виста следует откорректировать функцию печени в случае ее нарушения и соблюдать осторожность при применении препаратов пациентам, принимающим пероральные гипогликемические средства.

Потенциально иммунокомплексно-опосредованные реакции . Иммунокомплексно-опосредованные реакции, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с высыпанием и пролиферативный гломерулонефрит, наблюдались нечасто. Бортезомиб следует отменить при развитии серьезных реакций.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Контрацепция у женщин и мужчин.

Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции в течение лечения и 3 месяца после окончания лечения. Беременность.

Клинических данных по применению бортезомиба беременным нет. Тератогенные свойства бортезомиба полностью не исследованы.

В ходе доклинических исследований бортезомиб в максимальных переносимых дозах не влиял на эмбриональное развитие крыс и кроликов в течение органогенеза. Исследования пре- и постнатального развития у животных не проводились. Бортезомиб-виста не рекомендуется применять в период беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины нуждается в таком лечении. Если Бортезомиб-Виста применять в период беременности или если беременность наступает в ходе лечения этим лекарственным средством, пациенту следует проинформировать о потенциальном вредном влиянии на плод.

Талидомид – лекарственное средство с известным тератогенным воздействием на человека, вызывающее тяжелые врожденные пороки, угрожающие жизни. Талидомид противопоказан в период беременности и женщинам репродуктивного возраста. Пациентам, применяющим Бортезомиб-Виста в комбинации с талидомидом, следует соблюдать требования по предотвращению беременности. Дополнительную информацию см. в инструкции по медицинскому применению талидомида. Кормление грудью.

Неизвестно, проникает ли бортезомиб в грудное молоко, но для предотвращения развития тяжелых нежелательных эффектов у ребенка женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения Бортезомибом-Вистом.

Фертильность.

Исследований по влиянию бортезомиба на фертильность не проводилось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Бортезомиб оказывает умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Применение бортезомиба очень часто может быть связано с усталостью, часто – головокружением, ортостатической/постуральной гипотензией или нарушением зрения, нечасто – обмороком. Поэтому пациенты должны быть внимательны при вождении автотранспорта или работе с другими механизмами, а также избегать вождения автотранспорта или работе с другими механизмами при возникновении этих симптомов.

Способ применения и дозы

Лечение следует начинать под наблюдением квалифицированного врача с опытом применения противоопухолевых средств. Приготовление раствора должно производиться только квалифицированным медицинским персоналом.

Прогрессирующая множественная миелома (пациенты, получившие не менее одной линии терапии). Монотерапия.

Рекомендованная доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг/м ² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом. (12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. При достижении полного клинического ответа рекомендуется проведение двух дополнительных циклов лечения. Пациентам с частичным ответом на лечение, но неполной ремиссией, рекомендуется продолжение терапии Бортезомибом-Вистом, но не более 8 циклов. Между введениями последовательных доз Бортезомиба-Виста должно проходить не менее 72 часов.

Рекомендации по коррекции дозы и восстановлению применения лекарственного средства Бортезомиб-Виста в качестве монотерапии.

В случае развития любого негематологического токсического эффекта III степени или гематологической токсичности IV степени, за исключением невропатий, лечение Бортезомибом-Виста необходимо приостановить.

После исчезновения симптомов токсичности применение лекарственного средства можно восстановить в дозе, уменьшенной на 25% (дозу 1,3 мг/м ² уменьшить до 1 мг/м ² ; дозу 1 мг/м ² уменьшить до 0,7 мг/м ² ). Если симптомы токсичности не исчезают или проявляются снова при применении уменьшенной дозы, следует рассмотреть возможность отмены Бортезомиба-Виста, если только преимущества от его применения не превышают риска.

Невропатические боли и/или периферическая невропатия.

При появлении невропатической боли и/или периферической невропатии дозу лекарственного средства следует изменить (см. таблицу 1). Больным с тяжелой невропатией в анамнезе Бортезомиб-Виста следует применять только после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Рекомендуемое* изменение дозы при развитии вызванной Бортезомибом-Виста невропатии

Таблица 1

* На основе изменений дозировок во ІІ и ІІІ фазах исследований множественной миеломы и в постмаркетинговом периоде.

** Инструментальная повседневная активность включает приготовление пищи, покупки, пользование телефоном и т. д.

*** Повседневный уход за собой включает в себя купание, одевание/раздевание, прием пищи, пользование туалетом, прием лекарственных средств, непостельный режим и т. д.

Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином.

Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг/м ² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом. (12-21-й дни). Этот трехнедельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз Бортезомиба-Виста должно проходить не менее 72 часов.

Пегилированный липосомальный доксорубицин применять в дозе 30 мг/м ² на 4-й день цикла лечения Бортезомибом-Виста путем одночасовой внутривенной инфузии после инъекции лекарственного средства Бортезомиб-Виста.

Следует применять до 8 циклов такой комбинированной терапии, если заболевание не прогрессирует и пациенты хорошо переносят лечение. Пациенты, достигшие полной ремиссии, могут продолжать лечение в течение, по меньшей мере, 2 циклов после достижения полного ответа, даже если это требует проведения более 8 циклов лечения. Пациенты, у которых уровни парапротеина продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжать лечение, пока лечение переносится и наблюдается ответ на лечение.

Комбинированная терапия с дексаметазоном.

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м ² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12 –21-й день). Этот трехнедельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз Бортезомиба-Виста должно проходить не менее 72 часов. Дексаметазон применять перорально в дозе 20 мг в 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й и 12-й дни цикла лечения Бортезомиб-Виста.

Пациенты, у которых наблюдается ответ на лечение или стабилизация заболевания после четырех циклов, могут продолжать лечение данной комбинацией в течение максимум четырех дополнительных циклов.

Для получения дополнительной информации по дексаметазону см. инструкцию по медицинскому применению данного лекарственного средства.

Рекомендации по коррекции доз комбинированной терапии пациентам с прогрессирующей множественной миеломой.

См. раздел рекомендации по коррекции дозы лекарственного средства Бортезомиб-Виста при монотерапии, приведенные выше.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, не являющихся кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Комбинированная терапия с мелфаланом и преднизоном.

Бортезомиб-Виста необходимо вводить внутривенно или подкожно в комбинации с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном в течение девяти 6-недельных циклов лечения (см. таблицу 2).

В циклах 1-4 Бортезомиб-Виста вводить дважды в неделю (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й и 32-й дни).

В циклах 5-9 Бортезомиб-Виста вводить 1 раз в неделю (1-й, 8-й, 22-й и 29-й дни). Между введениями последовательных доз Бортезомиба-Виста должно проходить не менее 72 часов. Мелфалан и преднизон применяют перорально в 1-й, 2-й, 3-й и 4-й день первой недели каждого цикла.

Рекомендуемый режим дозирования Бортезомиб-Виста при комбинированном применении с мелфаланом и преднизоном

Таблица 2

M – мелфалан, P – преднизон.

Рекомендации по коррекции дозировки и восстановлению комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном.

Перед началом нового цикла лечения:

Коррекция дозы во время последующих циклов терапии Бортезомибом-Вистом в комбинации

С мелфаланом и преднизоном

Таблица 3

Для получения дополнительной информации о мелфалане и преднизоне см. инструкцию по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, являющихся кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия).

Комбинированная терапия с дексаметазоном.

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м ² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12 –21-й день). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз лекарственного средства Бортезомиб-Виста должно проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применять перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения Бортезомиб-Виста.

Применять 4 цикла лечения данной комбинацией.

Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом.

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м ² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 17-дневным перерывом (12 -28-й день). Этот 4-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз лекарственного средства Бортезомиб-Виста должно проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применять перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения Бортезомиба-Виста.

Талидомид применять перорально в дозе 50 мг/сут в 1-14-м дне цикла, при переносимости лекарственного средства дозу следует увеличить до 100 мг/сут на 15-28-м дне цикла, в дальнейшем дозу можно увеличить до 200 мг/сут. начиная со второго цикла (см. таблицу 4).

Применять 4 цикла лечения. Пациентам с по меньшей мере частичным ответом на лечение рекомендовано получить 2 дополнительных цикла терапии.

Рекомендуемый режим дозировки лекарственного средства Бортезомиб-Виста

При комбинированном применении с дексаметазоном и талидомидом пациентам

С нелеченой множественной миеломой, являющихся кандидатами для проведения

Трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Таблица 4

Dx – дексаметазон; Т – талидомид

Дозу талидомида повышать до 100 мг с 3- ^й недели 1-го цикла, если переносится доза 50 мг, и до 200 мг, если переносится доза 100 мг.

^b Пациентам, у которых наблюдается частичный ответ после 4 циклов лечения, можно провести не более 6 циклов лечения.

Рекомендации по коррекции дозы пациентам, являющимся кандидатами для проведения трансплантации.

Для коррекции дозы при возникновении невропатий см. таблицу 1

При необходимости применения лекарственного средства Бортезомиб-Вист с другими химиотерапевтическими средствами информацию о коррекции дозы этих лекарственных средств при возникновении токсичности см. в инструкциях по применению этих лекарственных средств.

Нелеченная мантийноклеточная лимфома.

Комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения VcR-CAP).

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м ² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12 21-й дни). Этот трехнедельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз лекарственного средства Бортезомиб-Виста должно проходить не менее 72 часов. Применять 6 циклов лечения. Пациентам, у которых ответ на лечение был впервые продемонстрирован в течение 6-го цикла лечения, рекомендовано получить 2 дополнительных цикла терапии.

Лекарственные средства, применяемые путем внутривенных инфузий в 1-й день каждого 3-недельного цикла лечения Бортезомибом-Вистом: ритуксимаб в дозе 375 мг/м ² , циклофосфамид - 750 мг/м ² , доксорубицин - 50 мг/м ² .

Преднизон применять перорально в дозе 100 мг/м ² в первый, второй, третий, четвертый и пятый дни каждого цикла лечения Бортезомибом-Виста.

Рекомендации по коррекции дозировки для пациентов с нелеченной мантийноклеточной лимфомой.

Перед началом нового цикла лечения:

§ количество тромбоцитов должно быть ≥100000 кл/мкл и абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥1500 кл/мкл,

§ количество тромбоцитов должно быть ≥75000 кл/мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или секвестрацией селезенки,

§ уровень гемоглобина ≥8 г/дл,

§ негематологическая токсичность вернулась к I степени или к начальному уровню.

Следует приостановить применение лекарственного средства Бортезомиб-Виста при появлении какой-либо не гематологической токсичности ≥III степени тяжести (за исключением невропатии), связанной с применением Бортезомиб-Виста, или гематологической токсичности ≥III степени тяжести. Рекомендации по коррекции доз см. в таблице 5.

Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Следует оценить необходимость переливания тромбоцитарной массы для лечения тромбоцитопении.

Коррекция дозы во время терапии для пациентов с нелеченной мантийноклеточной лимфомой

Таблица 5

Если Бортезомиб-Виста применять с другими химиотерапевтическими средствами, см. инструкции по применению этих лекарственных средств относительно информации о коррекции их дозы при возникновении токсичности.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста. В настоящее время нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы для пациентов в возрасте от 65 лет. Исследований применения лекарственного средства Бортезомиб-Виста пациентам пожилого возраста с нелеченой множественной миеломой, которые являются кандидатами для проведения высокодозовой химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, нет. Поэтому нельзя дать рекомендации по коррекции дозы этой группе пациентов. В исследовании применения лекарственного средства Бортезомиб-Виста пациентам с нелеченой мантийноклеточной лимфомой диапазон возраста 42,9% пациентов составлял 65-74 года и 10,4% - ≥75 лет. Пациенты от 75 лет хуже переносили лечение в обеих группах (схемы VcR-CAP и R-CHOP).

Пациенты с нарушением функций печени. Пациентам с легкими нарушениями функций печени коррекция дозы не требуется. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функций печени следует начинать лечение Бортезомибом-Виста с дозы 0,7 мг/м ² в течение первого цикла лечения с последующим постепенным увеличением дозы до 1,0 мг/м ² или уменьшением дозы до 0,5 мг/м ² в зависимости от переносимости лекарственного средства пациентом.

Рекомендации по изменению начальных доз лекарственного средства Бортезомиб-Виста пациентам с нарушениями функции печени.

Таблица 6

АСТ – аспартотаминотрансфераза; ВМН – верхний предел нормы.

* На основе классификации Рабочей группы дисфункции органов Национального института рака степеней тяжести нарушения функции печени (легкий, умеренный и тяжелый).

Пациенты с нарушением функций почек.

На фармакокинетику бортезомиба не влияет почечная недостаточность от легкой до средней степени тяжести (клиренс креатинина >20 мл/мин/1,73 м ² ), поэтому коррекции доз не требуются для этой группы пациентов. Неизвестно, влияет ли тяжелая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомиба (клиренс креатинина 2). Поскольку диализ может снизить концентрацию бортезомиба, лекарственное средство следует вводить после процедуры диализа.

Способ применения и дозы

Бортезомиб-виста применять путем внутривенного или подкожного введения. Случайные интратекальные введения лекарственного средства приводили к летальному исходу. Внутривенно.

Раствор непосредственно после приготовления вводить путем 3-5-секундной в/в болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который после инъекции следует промыть 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций. Между введениями последовательных доз лекарственного средства Бортезомиб-Виста должно проходить не менее 72 часов. Подкожно. Раствор непосредственно после приготовления вводить путем подкожной инъекции под углом 45-90, выбирая участки на бедрах (левом или правом) или животе (слева или справа). Следует чередовать места введения лекарственного средства.

Если при подкожных инъекциях возникают нежелательные реакции в месте введения, можно вводить раствор лекарственного средства Бортезомиб-Виста с меньшей концентрацией подкожно (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл) или вводить Бортезомиб-Виста внутривенно.

Дети.

Безопасность и эффективность применения бортезомиба детям (до 18 лет) не установлены. Данных, доступных в настоящее время, недостаточно, чтобы установить рекомендации по дозировке детям.

Передозировка

Симптомы. У пациентов превышение рекомендуемой дозы более чем вдвое сопровождалось острым снижением АД и тромбоцитопенией с летальным исходом.

Лечение. Специфический антидот к бортезомибу неизвестен. При передозировке рекомендуется тщательно контролировать показатели гемодинамики (инфузионная терапия, вазопрессорные и/или изотропные лекарственные средства) и температуру тела.

Побочные реакции

Среди тяжелых побочных реакций во время лечения бортезомибом нечасто сообщали об остановке сердца, синдроме лизиса опухоли, легочной гипертензии, синдроме обратимой задней энцефалопатии (PRES), острых диффузных инфильтративных легочных расстройствах и редко – о вегетативной вегетативной. Наиболее частыми побочными реакциями в ходе лечения бортезомибом являются тошнота, диарея, запор, рвота, слабость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая невропатия (включая сенсорную), головную боль, парестезию, понижение апета. Множественная миелома .

Побочные реакции, приведенные в таблице 7, считаются, возможно, связанными с применением бортезомиба. Эти побочные реакции основаны на сгруппированных данных, полученных от 5476 пациентов, из которых 3996 пациентам применяли бортезомиб в дозе 1,3 мг/м ² . В общем, бортезомиб применяли для лечения множественной миеломы 3974 пациентам. Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто (>1/10), часто (≥1/100 до

Таблица 7

* Группировка более чем одного термина MedDRA.

^# Из постмаркетинговых источников.

♦ Ухудшение состояния пациента – общий срок, определяемый как потеря массы тела более чем на 5%, снижение аппетита, плохое питание и отсутствие физической активности, часто ассоциируется с обезвоживанием, депрессией, иммунной дисфункцией и низким уровнем холестерина. Ухудшение состояния пациента не является отдельным заболеванием или синдромом; вероятнее всего, это неспецифические проявления основного физического, умственного или психосоциального состояния.

Мантийноклеточная лимфома .

Профиль безопасности применения бортезомиба у 240 пациентов с мантийноклеточной лимфомой, получавших бортезомиб в дозе 1,3 мг/м ² в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (VcR-CAP), и у 242 пациентов доксорубицин и преднизон (R-CHOP), в общем, подобным профилю безопасности у пациентов с множественной миеломой; главные отличия приведены ниже. Дополнительными побочными реакциями, наблюдавшимися при применении бортезомиба в составе комбинированной терапии (VcR-CAP), были инфекция вируса гепатита В (

Побочные реакции с частотой ≥1%, схожей или более высокой частотой в группе лечения по схеме VcR-CAP, возможно или вероятно были связаны с лекарственными средствами, входящими в состав комбинированной терапии по схеме VcR-CAP, приведены в таблице 8. Также приведены побочные реакции, которые наблюдались в группе лечения по схеме VcR-CAP и, по оценке исследователей, возможно или вероятно связаны с бортезомибом, учитывая опыт применения во время исследований у пациентов с множественной миеломой.

Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто (>1/10), часто (≥1/100 до

Таблица 8

* Группировка более чем одного термина MedDRA.

Описание отдельных побочных реакций.

Реактивация вируса Herpes zoster.

Множественная миелома.

Противовирусную профилактику проводили 26% пациентов, применявших комбинацию бортезомиба с мелфаланом и преднизоном. Опоясывающий лишай в этой группе наблюдался у 17% пациентов, не применявших противовирусные средства по сравнению с 3% пациентов, применявших противовирусные средства.

Мантийноклеточная лимфома.

Противовирусную профилактику проводили 57% пациентов, применявших бортезомиб в составе комбинированной терапии по схеме VcR-CAP. Опоясывающий лишай в этой группе наблюдался у 10,7% пациентов, не применявших противовирусные средства по сравнению с 3,6% пациентов, применявших противовирусные средства.

Реактивация и заражение вирусом гепатита В (ВГВ).

Мантийноклеточная лимфома.

Сообщалось о случаях инфекции гепатита В с летальным исходом у 0,8% пациентов (n=2) в группе, получавшей лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон), и у 0,4% пациентов (n=1), получавших бортезомиб в составе комбинированного лечения по схеме VcR-CAP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон). Общая частота случаев гепатита В была схожа в обеих группах лечения (0,8% в группе VcR-CAP против 1,2% в группе R-CHOP).

Периферическая невропатия при комбинированном лечении.

Множественная миелома.

В ходе исследований, в которых бортезомиб применяли в качестве индукционного лечения в комбинации с дексаметазоном (исследование IFM-2005-01) и дексаметазоном-талидомидом (исследование MMY-3010), наблюдалась периферическая невропатия (см. таблицу 9).

Частота возникновения периферической невропатии (ПН) в течение индукционного лечения по степеням токсичности и необходимости прерывания лечения через ПН

Таблица 9

VDDx – винкристин, доксорубицин, дексаметазон; VcDx – бортезомиб, дексаметазон; TDx – талидомид, дексаметазон; VcTDx – бортезомиб, талидомид, дексаметазон.

Периферическая невропатия включает периферическую невропатию, периферическую моторную невропатию, периферическую сенсорную невропатию и полиневропатию.

Мантийноклеточная лимфома.

Частота случаев периферической невропатии, наблюдавшихся при исследовании применения бортезомиба в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном, приведена в таблице 10.

Частота случаев периферической невропатии (ПН) в исследовании применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой по степени токсичности и необходимости прерывания лечения через ПН.

Таблица 10

VcR-CAP – бортезомиб, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон; R-CHOP – ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон.

Периферическая невропатия включает: периферическую сенсорную невропатию, периферическую невропатию, периферическую моторную невропатию и периферическую сенсомоторную невропатию.

Пациенты пожилого возраста с мантийноклеточной лимфомой.

В группе лечения по схеме VcR-CAP возраст 42,9% пациентов составлял 65-74 года, а 10,4% - 75 лет. Хотя пациенты от 75 лет хуже переносили применение обеих схем лечения, показатель частоты серьезных побочных реакций составил 68% в группе VcR-CAP по сравнению с 48% в группе R-CHOP.

Известны отличия профиля безопасности лекарственного средства Бортезомиб-Виста при применении внутривенно и подкожно.

Во время исследования III фазы у пациентов, которым вводили бортезомиб подкожно, частота возникновения побочных реакций III степени токсичности или выше, вызванных лечением, была на 13% ниже по сравнению с пациентами, которым вводили бортезомиб внутривенно, а также на 5% ниже была частота прерывание лечения бортезомибом. Общая частота диареи, боли в нижней части живота, абдоминальной боли, астенических состояний, инфекций верхних дыхательных путей и периферических невропатий была на 12-15% ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой внутривенного введения. Также частота возникновения периферических невропатий III степени или выше была ниже на 10% и частота прерывания терапии через периферическую невропатию была ниже на 8%.

У 6% пациентов возникали реакции в месте подкожного введения, преимущественно покраснения. В среднем проявления исчезали в течение 6 дней, модификация дозы требовалась 2 пациентам. У двух пациентов (1%) были серьезные реакции: 1 случай зуда и 1 случай покраснения.

Частота летальных исходов в течение лечения составила 5% в группе подкожного введения и 7% в группе внутривенного введения. Частота летальности от прогрессирования заболевания в группе подкожного введения составляла 18 и 9% в группе внутривенного введения.

Повторное лечение пациентов с рецидивом множественной миеломы.

В исследовании применения бортезомиба в качестве повторного лечения с участием 130 пациентов с рецидивом множественной миеломы, у которых ранее отмечался по меньшей мере частичный ответ на лечение, включавшее бортезомиб, побочные реакции всех степеней тяжести, возникавшие у по меньшей мере 25% пациентов, предпочтительно включали ), невропатию (40%), анемию (37%), диарею (35%) и запор (28%). Периферическая невропатия всех степеней тяжести и периферическая невропатия ≥III степени наблюдались у 40% и 8,5% пациентов соответственно.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

Восстановленный раствор химически и физически стабильным в течение 8 часов при температуре 25 ºС в оригинальном флаконе.

Несовместимость

Не следует смешивать это лекарственное средство с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка

По 3,5 мг порошка в прозрачных стеклянных флаконах. Флаконы закупорены резиновыми пробками, обжатыми алюминиевыми колпачками с полипропиленовыми дисками. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Синдан Фарма С. Р. Л.

Адрес

Был. Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины