ГРАНОЦИТ® 34

Состав

Действующее вещество: леногристое;

1 флакон лиофилизата содержит ленограстиму 33,6 млн МЕ (263 мкг);

Другие составляющие: D-маннит (Е 421), L-аргинин, L-фенилаланин, L-метионин, полиcорбат 20, кислота хлористоводородная;

1 ампула растворителя содержит воды для инъекций – до 1 мл.

Лекарственная форма

Лиофилизат для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства белого цвета лиофилизированный порошок или масса.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические и иммуномодулирующие агенты. Иммуностимуляторы. Колонистимулирующие факторы. Код ATX L03A А10.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Ленограстый (рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ)) относится к группе цитокинов – биологически активных протеинов, регулирующих дифференциацию и рост клеток.

Г-КСФ является фактором, стимулирующим клетки-предшественники нейтрофилов, о чем свидетельствует увеличение количества колониеобразующих единиц селезенки (CFU-S) и колониеобразующих единиц гранулоцитопоэза и моноцитопоэза (CFU-GM) в периферической крови.

^{Граноцит} 34 вызывает значительное увеличение количества нейтрофилов в периферической крови через 24 ч после введения препарата.

Увеличение количества нейтрофилов является дозозависимым в диапазоне доз от 1 до 10 мкг/кг/сут. Повторное введение препарата в рекомендованных дозах дополнительно увеличивает количество нейтрофилов в крови. Нейтрофилы, образующиеся под влиянием препарата ^{Граноцит} 34, имеют нормальные хемотаксические свойства и фагоцитарную активность.

Подобно другим гемопоэтическим факторам роста, Г-КСФ способен стимулировать in vitro пролиферацию эндотелиальных клеток.

Применение ^{Граноцит} 34 пациентам, которым проведена трансплантация костного мозга, или тем, кто получал цитотоксическую химиотерапию, приводит к значительному уменьшению продолжительности нейтропении и связанных с ней осложнений.

Применение препарата ^{Граноцит} как 34 как самостоятельного средства, так и после химиотерапии приводит к мобилизации в периферическую кровь клеток-предшественников гемопоэза. Эти аутологические клетки-предшественники гемопоэза периферической крови могут быть собраны и введены пациенту после высокодозовой цитотоксической химиотерапии вместо трансплантации костного мозга или как дополнение к ней.

Доказано, что при реинфузии больному клеткам-предшественникам гемопоэза периферической крови, полученным путем мобилизации препаратом Граноцит ^Ò 34, восстанавливается гемопоэз и сокращается период приема трансплантата, что приводит к уменьшению количества

Дней, в течение которых сохраняется необходимость во введении тромбоцитарной массы по сравнению с таковой при аутологической трансплантации костного мозга.

Анализ совокупных данных, полученных по результатам трех двойно слепых плацебо-контролируемых исследований, в которых участвовал 861 пациент (из них 411 человек в возрасте от 55 лет), продемонстрировал благоприятное соотношение польза/риск при введении ленограстиму пациентам в возрасте от 55 лет, получавших стандартную химиотерапию по поводу острого миелолейкоза (ГМЛ) de novo , за исключением ГМЛ с нормальной цитогенетикой, т. е. t(8;21), t(15;17) и inv(16).

Польза, полученная для подгруппы пациентов в возрасте от 55 лет, заключалась в вызванном ленограстимом ускорении восстановления нормальных уровней нейтрофилов, увеличении количества пациентов, у которых не было ни одного случая инфекции, сокращении продолжительности инфекции, сокращении продолжительности госпитализации и сокращении продолжительности внутривенной антибиотики. Однако такие положительные результаты не сопровождались ни уменьшением частоты возникновения тяжелых инфекций или угрожавших жизни инфекций, ни снижением летальности вследствие инфекций.

Данные, полученные во время двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, проведенного с участием 446 пациентов с ГМЛ de novo , продемонстрировали, что в подгруппе из 99 пациентов с нормальной цитогенетикой показатель выживания в группе ленограстима был значительно ниже, чем в группе плацебо, а также наблюдалась тенденция к уменьшению общей выживаемости в группе ленограстима по сравнению с показателями в подгруппе пациентов с цитогенетическими нарушениями.

Фармакокинетика

Фармакокинетика Граноцит ^Ò 34 является дозо- и времязависимой. При повторном введении (внутривенно или подкожно) максимальная концентрация в плазме крови (сразу после завершения внутривенной инфузии или после подкожного введения) прямо пропорциональна введенной дозе. При повторном введении препарата ^{Граноцит} 34 этими двумя путями кумуляции препарата не выявлено.

В рекомендованных дозах абсолютная биодоступность ^{Граноцита} 34 составляет 30%. Кажущийся объем распределения (Vd) составляет примерно 1 л/кг массы тела, а средний период нахождения в организме при подкожном введении достигает почти 7 часов.

Воображаемый период полувыведения препарата ^{Граноцит} 34 (при подкожном введении) составляет примерно 3–4 часа. При повторных внутривенных инфузиях он сокращается до 1–1,5 ч, а также достигается равновесная концентрация препарата в плазме крови.

При повторном подкожном введении выведение Г-КСФ из плазмы крови увеличивается втрое (с 50 до 150 мл/мин). Меньше 1% ленограстима выводится с мочой в неизмененном виде; считается, что в организме он разлагается до пептидов. При проведении многочисленных подкожных инъекций в рекомендуемых дозах максимальная концентрация ленограстима в плазме крови приближается к 100 пкг/мл/кг массы тела. Существует прямая зависимость между дозой и концентрацией ^{Граноцита} 34 в плазме крови, а также между нейтрофильным ответом и количеством ленограстима, выявленным в плазме крови.

Доклинические данные по безопасности. У животных исследования острой токсичности на мышах (до 1000 мкг/кг/сут) и исследования подострой токсичности на обезьянах (до 100 мкг/кг/сут) показали, что проявления передозировки были ограничены чрезмерным и обратимым фармакологическим эффектом.

Исследования на крысах и кроликах не подтвердили тератогенность препарата ^{Граноцит} 34. У кроликов наблюдалась повышенная частота потери эмбрионов, но не было замечено никаких пороков развития.

Показания

^{Граноцит} 34 показан взрослым, подросткам и детям в возрасте от 2 лет с целью:

- уменьшение продолжительности нейтропении у пациентов (с немиелоидными злокачественными новообразованиями), которым проводилась миелосупрессивная терапия с последующей трансплантацией костного мозга (ТКМ) и находящихся в группе повышенного риска развития длительной тяжелой нейтропении;

– уменьшение длительности тяжелой нейтропении и связанных с ней осложнений у пациентов, которым проводили стандартную цитотоксическую химиотерапию, ассоциированную с повышенным риском возникновения фебрильной нейтропении;

- мобилизации в периферическую кровь аутологичных стволовых клеток-предшественников (АСКП) как у больных, так и у здоровых доноров.

Противопоказания

^{Граноцит} 34 не следует применять для лечения пациентов с повышенной чувствительностью к ленограстиму или к какому-либо из вспомогательных компонентов препарата.

^{Граноцит} 34 не следует применять с целью интенсификации цитотоксической химиотерапии, т. е. превышать стандартные дозы цитостатиков и изменять режимы дозирования, поскольку препарат может уменьшать миелотоксичность, но не влияет на другие токсические эффекты цитостатиков.

Препарат нельзя применять одновременно с цитотоксической химиотерапией (первое введение ^{Граноцит} 34 разрешается не ранее чем через 24 ч после последнего введения противоопухолевого средства).

Препарат не следует вводить пациентам:

- с миелоидными злокачественными новообразованиями, кроме острого миелолейкоза de novo ;

- больным до 55 лет с острым миелолейкозом de novo

- и/или с острым миелолейкозом de novo и нормальной цитогенетикой, т. е. t(8;21), t(15;17) и inv(16).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Ввиду чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к цитотоксической химиотерапии назначать ^{Граноцит} 34 в течение 24 часов до проведения химиотерапии и 24 часа после ее завершения не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Возможные взаимодействия с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами в клинических исследованиях не изучались.

Особенности применения

Применение ^{Граноцита} 34 позволяет уменьшить явления только миелотоксичности, тогда как другие проявления токсичности, которые могут наблюдаться вследствие применения химиотерапии (анемия, тромбоцитопения, кардиотоксичность и т. д.), остаются неизмененными.

Рост злокачественных клеток. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) способен усиливать рост миелоидных клеток in vitro . Схожий эффект может наблюдаться in vitro и для неких клеток немиелоидного ряда.

Безопасность и эффективность применения ^{Граноцита} 34 пациентам с миелодиспластическим синдромом, вторичным острым миелолейкозом или с хроническим миелолейкозом не установлены. Поэтому пациентам с этой патологией препарат не следует назначать. Особое внимание следует уделять дифференциальной диагностике бластной трансформации хронического миелолейкоза от острого миелолейкоза.

В клинических исследованиях не было установлено, влияет ли ^{Граноцит} 34 на прогрессирование миелодиспластического синдрома с его дальнейшей трансформацией в острый миелолейкоз. ^{Граноцит} 34 следует с осторожностью назначать пациентам с прелейкемическим синдромом. Поскольку некоторые неспецифические опухоли могут, как исключение, экспрессировать Г-КСФ-рецептор, следует готовиться к неожиданному рецидиву опухоли во время лечения рекомбинантным человеческим гранулоцитарным колониестимулирующим фактором.

Дети с острым лимфобластным лейкозом (ГЛЛ). У детей с ГЛЛ сообщалось об увеличении риска вторичного миелоидного лейкоза или миелодиспластического синдрома, ассоциированного с применением Г-КСФ. Систематический обзор данных 25 рандомизированных контролируемых исследований, в которых приняли участие 12 804 взрослых пациента с солидными опухолями или лимфомами, выявил подобный риск, хотя и без негативного влияния на долгосрочные последствия у исследуемых взрослых пациентов. В связи с этим ^{Граноцит} 34 следует применять детям, особенно с благоприятным долгосрочным прогнозом, только после тщательного взвешивания краткосрочных преимуществ и долгосрочного риска.

Лейкоцитоз. Во время клинических исследований ни у одного из 174 пациентов, получавших 5 мкг/кг/сут (0,64 млн МЕ/кг/сут) препарата после трансплантации костного мозга, не наблюдалось увеличение количества лейкоцитов более 50 × 10 ⁹ /л. Менее чем у 5% пациентов, получавших цитотоксическую химиотерапию и проходивших лечение препаратом ^{Граноцит} 34 в дозе 5 мкг/кг/сут (0,64 млн МЕ/кг/сут), количество лейкоцитов равнялось или превышало 70 × 10 ⁹ /л. Никаких побочных эффектов, напрямую связанных с такой степенью лейкоцитоза, не наблюдалось. Учитывая потенциальный риск, связанный с выраженным гиперлейкоцитозом, во время лечения ^{Граноцитом} 34 следует регулярно контролировать количество лейкоцитов.

Если после ожидаемого снижения количества лейкоцитов их численность достигнет 50×10 ⁹ /л, лечение ^{Граноцитом} 34 следует немедленно прекратить.

При мобилизации АСКП лечение препаратом ^{Граноцит} 34 следует прекратить, если количество лейкоцитов достигнет 70 × 10 ⁹ /л.

Побочные реакции со стороны лёгких. Изредка после назначения Г-КСФ наблюдались побочные реакции со стороны легких (> 0,01% и ³⁴ следует немедленно прекратить и начать соответствующую терапию).

В послерегистрационный период применения препарата сообщалось о побочных реакциях со стороны легких (кровохарканье, легочное кровотечение, легочные инфильтраты, одышка и гипоксия) у доноров и у пациентов. В случае подозреваемых или подтвержденных побочных реакций со стороны легких следует учесть целесообразность отмены препарата ^{Граноцит} 34 и оказать надлежащую медицинскую помощь.

Венозные и артериальные тромбоэмболические явления. Сообщалось о случаях венозной тромбоэмболии (такие как тромбоз глубоких вен и легочная эмболия) и артериальной тромбоэмболии (такие как инфаркт миокарда и цереброваскулярные нарушения) у доноров, получавших ленограстимическую терапию. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния доноров и пациентов с известными факторами риска развития тромбоза (см. «Побочные реакции»).

Применение лекарственного средства после трансплантации периферических стволовых клеток или костного мозга. Особое внимание следует уделять восстановлению количества тромбоцитов, поскольку в контролируемых клинических исследованиях было выявлено снижение среднего количества тромбоцитов у пациентов, получавших ^{Граноцит} 34, по сравнению с этим показателем в группе плацебо.

Влияние препарата ^{Граноцит} 34 на частоту и тяжесть острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) пока четко не определено.

Применение лекарственного средства после проведения стандартной цитотоксической химиотерапии. Не рекомендуется применять ^{Граноцит} 34 в течение 24 часов, предшествующих химиотерапии, и в последующие 24 часа после ее завершения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Безопасность применения ^{Граноцита} 34 вместе с антинеопластическими препаратами, для которых характерна кумулятивная токсичность или преимущественное миелотоксическое влияние на тромбоцитарный росток (нитрозомочевина, митомицин), не установлена. Применение ^{Граноцита} 34 может увеличить токсическое влияние этих препаратов, в частности на тромбоциты.

Риск, связанный с увеличением доз химиотерапевтических препаратов. Безопасность и эффективность препарата ^{Граноцит} 34 в контексте интенсификации химиотерапии не выяснены. Препарат не следует применять ни для сокращения установленных интервалов между курсами химиотерапии, ни для повышения стандартных доз химиотерапевтических препаратов. Во II фазе исследования интенсификации химиотерапии с помощью препарата ^{Граноцит} 34 ограничивающим фактором стала немиелоидная токсичность.

Особые меры предосторожности при мобилизации АСКП.

Выбор способа мобилизации. Клинические исследования, проведенные в рамках одной и той же группы пациентов, продемонстрировали, что мобилизация АСКП, оценку которой проводила одна и та же лаборатория, при применении препарата ^{Граноцит} 34 после химиотерапии была выше по сравнению с применением только препарата ^{Граноцит} 34. Однако выбор между обоими методами мобилизации следует проводить индивидуально для каждого пациента с учетом целей лечения.

Предварительное применение лучевой терапии и/или цитотоксических химиопрепаратов. Для пациентов, которым проводили предварительную интенсивную химиотерапию, терапию и/или лучевую терапию, мобилизация АСКП может быть недостаточной для получения необходимого количества клеток (≥ 2 × 10 ⁶ CD34+ клеток/кг), следовательно, восстановление кроветворения может быть недостаточным.

Трансплантацию АСКП следует планировать на ранних этапах лечения пациента. Особое внимание следует уделять количеству мобилизованных АСКП перед проведением высокодозовой химиотерапии. Если количество полученных клеток имело, вместо трансплантации АСКП следует использовать другие методы лечения.

Определение количества мобилизованных АСКП. Особое внимание следует обратить на метод подсчета полученных АСКП, поскольку результаты определения количества CD34+ клеток методом проточной цитометрии, полученные в разных лабораториях, отличаются. Минимальное количество CD34+ клеток, которое нужно получить, до сих пор не установлено. Согласно опубликованным данным, для достижения адекватного восстановления кроветворения рекомендованное минимальное количество составляет 2×10 ⁶ CD34+ клеток/кг. При введении большего количества клеток (≥ 2 × 10 ⁶ CD34+ клеток/кг) восстановление кроветворения проходит быстрее, при введении меньшего количества клеток медленнее.

Мобилизация АСКП у здоровых доноров Поскольку мобилизация АСКП не несет прямой пользы здоровым донорам, саму процедуру следует проводить в четком соответствии с национальным законодательством, касающимся донорства костного мозга.

Эффективность и безопасность применения ^{Граноцит} 34 донорам в возрасте от 60 лет не оценивали, поэтому не рекомендуется проводить эту процедуру пациентам этой возрастной группы. В соответствии с национальным законодательством и в связи с отсутствием специальных исследований несовершеннолетние лица не могут быть донорами.

Процедуру мобилизации АСКП можно проводить только донорам, которые по результатам клинических и лабораторных исследований отвечают критериям отбора доноров костного мозга, особенно гематологическим.

Выраженный лейкоцитоз (количество лейкоцитов ≥50× ¹⁰⁹ /л) наблюдался у 24% участников клинических исследований.

Тромбоцитопения, связанная с аферезом (количество тромбоцитов 9/л), наблюдалось у 42% участников клинических исследований; в отдельных случаях после лейкофореза регистрировали показатели 9/л, при этом клинические проявления побочных явлений отсутствовали. Во всех случаях показатели впоследствии нормализовались. Поэтому мобилизацию АСКП не следует проводить донорам, имеющим нарушение гомеостаза или получающим антикоагулянтную терапию. Если необходимо проведение более одного лейкофореза, особое внимание следует уделять донорам, у которых до проведения лейкофореза количество тромбоцитов было 9/л. Лейкофорез не следует производить, если количество тромбоцитов 9/л.

Следует избегать установки центрального венозного катетера, а при отборе доноров учитывать доступность вен.

У здоровых доноров, принимающих ГКСФ, наблюдались транзиторные цитогенетические изменения. Достоверность этих изменений неизвестна.

Продолжительное наблюдение безопасности доноров продолжается. Однако риск стимуляции клонов злокачественных миелоидных клеток не может быть исключен. В этой связи в центрах, где проводится лейкофорез, в течение 10 лет рекомендуется систематически регистрировать и отслеживать все случаи донорства стволовых клеток для длительного наблюдения безопасности.

Во время постмаркетингового периода применение препарата сообщалось о легочных побочных эффектах (кровохарканье, легочное кровотечение, легочные инфильтраты, одышка и гипоксия) у здоровых доноров. При наличии подозреваемых или подтвержденных легочных побочных эффектов следует учесть целесообразность отмены препарата ^{Граноцит} 34 и обеспечить надлежащую медицинскую помощь.

Реципиенты аллогенных периферических стволовых клеток, полученных после мобилизации с помощью препарата Граноцит ^34. Трансплантация аллогенных стволовых клеток может быть связана с риском развития хронической реакции «трансплантат против хозяина». Данные длительного наблюдения за функционированием трансплантата немногочисленны.

Прочие оговорки. Эффективность и безопасность применения препарата ^{Граноцит} 34 больным с тяжелым нарушением функции печени или почек не установлены.

У пациентов со значительным снижением количества клеток-предшественников миелоидного ряда (например вследствие предварительной интенсивной лучевой терапии или химиотерапии) нейтрофильный ответ иногда может быть снижен. Безопасность применения препарата ^{Граноцит} 34 в таких случаях не установлена.

После введения гранулоцитарных колониестимулирующих факторов (Г-КСФ) здоровым донорам или пациентам довольно часто наблюдались бессимптомные случаи спленомегалии и очень редко случаи разрыва селезенки. В этой связи рекомендуется тщательно контролировать размер селезенки (например, с помощью клинического осмотра и УЗИ). Разрыв селезенки следует заподозрить при возникновении боли в верхней левой части живота и под лопаткой.

Сообщалось о случаях развития синдрома повышенной проницаемости капилляров после применения Г-КСФ (гранулоцитарного колониестимулирующего фактора), проявлявшегося артериальной гипотензией, гипоальбуминемией, отеками и гемоконцентрацией. В случае развития у пациентов симптомов синдрома повышенной проницаемости капилляров следует отменить ленограстим и назначить надлежащее симптоматическое лечение, в рамках которого может потребоваться применение интенсивной терапии (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение ленограстима у пациентов с признаками серповидноклеточной аномалии эритроцитов или серповидоклеточной анемией потенциально может ассоциироваться с серповидноклеточным кризом. В связи с этим врачи должны назначать ^{Граноцит} 34 пациентам с признаками серповидноклеточной аномалии эритроцитов или с серповидноклеточной анемией с осторожностью.

Сообщалось о случаях развития гломерулонефрита у пациентов и доноров, применявшихся ленограстим. Как правило, явления гломерулонефрита исчезали после понижения дозы или отмены препарата Г-КСФ. Рекомендуется контроль общего анализа мочи.

^{Граноцит} 34 содержит фенилаланин, а потому может быть вредным для больных фенилкетонурией.

Состав колпачка наконечника предварительно заполненного шприца содержит латексный каучук, который может вызвать тяжелые аллергические реакции у пациентов с их склонностью.

Сообщалось о случаях аортита после применения Г-КСФ у здоровых доноров и у онкологических пациентов. При этом отмечались такие симптомы, как повышение температуры тела, боли в животе, общее недомогание, боли в спине и повышенные уровни маркеров воспаления (например С-реактивного белка и лейкоцитов). В большинстве случаев аортит диагностировался по данным компьютерной томографии (КТ) и, как правило, устранялся самостоятельно после отмены Г-КСФ (см. раздел «Побочные реакции»).

Отслеживание. Для улучшения отслеживания биологических лекарственных средств следует четко регистрировать название и номер серии введенного препарата.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность. Надлежащих данных о применении ленограстима беременным женщинам не существует.

Исследования на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека до сих пор неизвестен. ^{Граноцит} 34 не следует применять в период беременности, если только в этом нет крайней необходимости.

Период кормления грудью. Неизвестно, экскретируется ли леногристым в грудное молоко. На животных выведение ленограстима не изучалось. На период лечения препаратом ^{Граноцит} 34 кормления грудью следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Исследований по влиянию препарата на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами не проводилось.

Способ применения и дозы

Лечение должен проводить только опытный специалист в условиях онкологического/гематологического центра.

Граноцит ^Ò 34 можно вводить путем подкожной инъекции или внутривенной инфузии (см. подраздел «Особые меры предосторожности при обращении с препаратом и уничтожении его остатков»).

Рекомендуемая доза препарата ^{Граноцит} 34 составляет 150 мкг (19,2 млн МЕ)/м ² /сут, что терапевтически эквивалентно 5 мкг (0,64 млн МЕ)/кг/сут, в случаях:

- трансплантации костного мозга (ТКМ) или периферических стволовых клеток;

- проведение цитотоксической химиотерапии по стандартным протоколам;

– мобилизации АСКП после химиотерапии.

^{Граноцит} 34 можно применять пациентам, площадь поверхности тела которых не превышает 1,8 м ² .

Для мобилизации АСКП ^{Граноцит} 34 вводят отдельно в рекомендуемой дозе 10 мкг (1,28 млн МЕ)/кг/сут.

Взрослые.

Применение препарата после трансплантации периферических стволовых клеток или костного мозга. ^{Граноцит} 34 следует вводить ежедневно в рекомендуемой дозе 150 мкг (19,2 млн МЕ)/м ² /сут в виде 30-минутной внутривенной инфузии в 0,9% растворе натрия хлорида или в виде подкожной инъекции. Первую дозу вводить не ранее чем через 24 ч после трансплантации костного мозга. Введение препарата следует продолжать, пока после ожидаемого снижения количества нейтрофилов их численность не восстановится до стабильных уровней, при достижении которых лечение можно прекратить. При необходимости препарат можно непрерывно применять в течение максимум 28 дней.

Ожидается, что на 14 день после трансплантации костного мозга у 50% больных восстанавливается нормальный уровень нейтрофилов.

Применение препарата после проведения цитотоксической химиотерапии по стандартному протоколу. ^{Граноцит} 34 следует вводить ежедневно в рекомендуемой дозе 150 мкг (19,2 млн МЕ)/м ² /сут в виде подкожной инъекции. Первую дозу следует вводить не ранее чем через 24 ч после проведения цитотоксической химиотерапии (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Ежедневное введение препарата ^{Граноцит} 34 следует продолжать до тех пор, пока после ожидаемого снижения количества нейтрофилов их численность не восстановится до стабильных уровней, при достижении которых лечение можно прекратить. При необходимости препарат можно непрерывно применять в течение максимум 28 дней.

Временное увеличение количества нейтрофилов возможно в первые 2 дня лечения. Однако прекращать терапию препаратом ^{Граноцит} 34 не следует, так как при ее продолжении последующее максимальное снижение количества нейтрофилов возникает раньше и дальнейшее восстановление их численности наступает быстрее.

Применение препарата при мобилизации АСКП после химиотерапии. Граноцит ^Ò 34 следует вводить ежедневно в рекомендуемой дозе 150 мкг (19,2 млн МЕ)/м ² /сут в виде подкожной инъекции с 1-го по 5-й день после завершения химиотерапии, в зависимости от применявшегося протокола химиотерапии. для мобилизации

Лечение препаратом ^{Граноцит} 34 следует продолжать до проведения последнего сеанса лейкофореза.

Лейкофорез следует проводить тогда, когда после максимального снижения количество лейкоцитов снова возрастает или после определения количества СD34+ клеток с помощью валидированного метода. Для пациентов, которым не проводилась интенсивная химиотерапия, часто достаточно одного сеанса лейкофореза для получения минимального необходимого количества клеток (≥2×10 ⁶ CD34 ⁺ клеток/кг).

При мобилизации АСКП с помощью одного препарата Граноцит ³⁴ препарат следует вводить ежедневно в рекомендуемой дозе 10 мкг (1,28 млн МЕ)/кг/сут в виде подкожной инъекции в течение 4–6 дней. Лейкофорез следует проводить между 5-м и 7-м днем после начала введения препарата.

Для пациентов, которым не проводилась интенсивная химиотерапия, часто достаточно одного сеанса лейкофореза для получения минимального необходимого количества клеток (≥2×10 ⁶ CD34 ⁺ клеток/кг).

У здоровых доноров подкожная инъекция дозы 10 мкг/кг/сутки в течение 5–6 дней позволяла получить ≥ 3 × 10 ⁶ CD34+ клеток/кг массы тела у 83 % доноров при однократном лейкофорезе и у 97 % доноров – при двукратном лейко.

Пациенты пожилого возраста. К клиническим исследованиям препарата ^{Граноцит} 34 было вовлечено небольшое количество больных в возрасте до 70 лет. Поскольку специальных исследований с участием пациентов пожилого возраста не проводили, отдельных рекомендаций по дозировке для этой возрастной группы нет.

Дети. Доза препарата для детей от 2 лет и подростков такая же, как и для взрослых, если препарат применяется для уменьшения продолжительности нейтропении после миелосупрессивной терапии с последующей ТКМ или после цитотоксической химиотерапии.

О применении взрослых доз детям для мобилизации в периферическую кровь аутологичных стволовых клеток-предшественников (АСКП) существуют очень ограниченные данные.

Безопасность и эффективность применения ^{Граноцита} 34 детям до 2 лет не оценивали.

Препарат Граноцит 34 миллиона МЕ/мл можно считать наиболее приемлемой дозировкой для детей, площадь поверхности тела не превышает 1,8 м ² .

Особые меры предосторожности при обращении с препаратом и уничтожении его остатков. Любой неиспользованный препарат/раствор или отходы следует уничтожить в соответствии с местными требованиями. Учитывая возможный риск микробного загрязнения шприц, предварительно заполненный растворителем, предназначен только для одноразового использования.

Инструкция по приготовлению препарата. Флаконы препарата ^{Граноцит} 34 предназначены только для одноразового применения. Перед подкожным или внутривенным введением препарата ^{Граноцит} 34 следует растворить.

Приготовление восстановленного раствора Граноцита ³⁴ . Следуя правилам асептики, с помощью градуированного шприца с надетой на него иглой нужно набирать все содержимое 1 ампулы растворителя для препарата ^{Граноцит} 34. Все содержимое этого шприца вводить в соответствующий флакон с препаратом ^{Граноцит} 34.

Слегка встряхнуть до полного растворения. Сильно не встряхивать.

Восстановленный раствор для парентерального введения должен быть прозрачным и не должен содержать посторонних частиц.

Восстановленный раствор предпочтительно применять сразу после приготовления. Условия хранения после восстановления/разведения приведены в разделе «Условия хранения».

Приготовление раствора для подкожного введения. Готовить восстановленный раствор препарата ^{Граноцит} 34, как описано выше. Не вынимая шприц с надетой на него иглой из флакона, набирайте необходимый объем восстановленного раствора. Снять иглу, которая использовалась для восстановления и надеть на шприц новую иглу для подкожного введения препарата. Немедленно вводить путем подкожной инъекции.

Приготовление инфузионного раствора для внутривенного введения. Для внутривенного введения восстановлен раствор препарата ^{Граноцит} 34 подлежит разведению. Готовить восстановленный раствор препарата ^{Граноцит} 34, как описано выше. Не вынимая шприц с надетой на него иглой из флакона, набирайте необходимый объем восстановленного раствора. Восстановленный раствор ^{Граноцита} 34 разводить до необходимой концентрации путем введения необходимого объема препарата во флакон (мешок) с 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы. Вводить внутривенно.

Граноцит ^Ò 34 совместим с широко используемыми системами для введения, если он разбавляется 0,9% раствором натрия хлорида (инфузионные мешки из поливинилхлорида и стеклянные бутылки) или 5% раствором глюкозы (стеклянные бутылки).

Разведение препарата ^{Граноцит} 34 до конечной концентрации менее 0,32 млн МЕ/мл (2,5 мкг/мл) не рекомендуется. После восстановления содержимое 1 флакона препарата ^{Граноцит} 34 следует разводить не более чем в 100 мл.

Дети.

Доза препарата для детей от 2 лет и подростков такая же, как и для взрослых, если препарат применять для уменьшения продолжительности нейтропении после миелосупрессивной терапии с последующей ТКМ или после цитотоксической химиотерапии.

О применении взрослых доз детям для мобилизации в периферическую кровь аутологичных стволовых клеток-предшественников (АСКП) существуют очень ограниченные данные.

Безопасность и эффективность применения ^{Граноцита} 34 детям до 2 лет не оценивали.

Лекарственное средство ^{Граноцит} 34 можно применять пациентам, площадь поверхности тела которых не превышает 1,8 м ² .

Передозировка

Эффекты, возникающие при передозировке препарата ^{Граноцит} 34, пока не выяснены (см. раздел «Фармакологические свойства» подраздел «Доклинические данные по безопасности»). Как правило, прекращение лечения приводит к снижению на 50% количества циркулирующих нейтрофилов в первые 1–2 дня, а затем этот показатель возвращается в норму в течение 1–7 дней. Увеличение количества лейкоцитов примерно до 50 × 10 ⁹ /л на 5-й день лечения наблюдалось у каждого третьего пациента, получавшего максимальную дозу препарата ^{Граноцит} 34 40 мкг/кг/сут (5,12 млн МЕ/кг/сут) . Применение препарата в дозах до 40 мкг/кг/сут не сопровождалось никакими другими токсическими побочными эффектами, кроме боли в мышцах и костях.

Терапия симптоматическая.

Побочные реакции

Профиль безопасности препарата у детей, подростков и взрослых подобен.

Трансплантация периферических стволовых клеток или костного мозга. В двойно слепых плацебо-контролируемых исследованиях средний показатель количества тромбоцитов у пациентов, получавших Граноцит ^Ò 34, был ниже по сравнению с этим показателем у пациентов, получавших плацебо, при этом не наблюдалось увеличение частоты возникновения побочных явлений, связанных с кровопотерей, а среднее количество дней от момента трансплантации костного мозга до последнего введения тромбоцитарной массы было одинаковым в обеих группах (см. раздел «Особенности применения»).

Трансплантация периферических стволовых клеток или костного мозга и нейтропении, вызванной химиотерапией. Во время клинических исследований наиболее часто наблюдавшиеся побочные реакции (15%) были одинаковыми у пациентов, получавших ^{Граноцит} 34 или плацебо. К этим побочным явлениям относились явления, обычно наблюдаемые при проведении такого типа лечения и возникающие у больных, которым проводится химиотерапия. Наиболее распространенными побочными реакциями были инфекционно-воспалительные поражения полости рта, сепсис и инфекция, повышение температуры тела, диарея, боль в животе, рвота, тошнота, сыпь, алопеция и головная боль.

Мобилизация КППК у здоровых доноров. Нежелательные явления, о которых сообщалось чаще всего, носили транзиторный характер и по своей выраженности были легкими или умеренными: боли, боли в костях, боли в спине, астения, повышение температуры тела, головная боль и тошнота, повышение в крови уровней АлАТ, АсАТ, щелочной фосфатазы и ЛДГ.

Связанные с аферезом тромбоцитопения и лейкоцитоз наблюдались соответственно у 42% и 24% участников исследований.

Сообщалось о частых, но обычно асимптомных случаях спленомегалии и очень редких случаях разрыва селезенки.

В редких случаях сообщалось о легочных побочных реакциях, таких как одышка, гипоксия и кровохарканье, в том числе очень редкие случаи острого респираторного дистресс-синдрома (ГРДС) (см. раздел «Особенности применения»).

В очень редких случаях сообщалось об аллергических реакциях, в том числе анафилаксии, после первого подкожного введения ленограстима.

Опасны жизни побочные реакции на препарат, зарегистрированные в течение постмаркетингового периода. В постмаркетинговый период регистрировались редкие (от ≥ 1/1000 до

Частота побочных реакций по данным клинических испытаний и послерегистрационного надзора. Очень часто (≥1/10); часто (от ≥ 1/100 до

¹ Риск возникновения боли был выше у лиц, которые имели повышенное количество лейкоцитов в крови, особенно если количество лейкоцитов было равно или превышало 50 × 10 ⁹ /л.

² Наблюдалось транзиторное повышение уровней АСТ и/или АЛТ. В большинстве случаев функциональные нарушения со стороны печени проходили после отмены ленограстима.

³ В некоторых случаях нарушение со стороны органов дыхания приводит к развитию дыхательной недостаточности или острому респираторному дистресс-синдрому, который может быть летальным.

⁴ Случаи острого фебрильного нейтрофильного дерматоза (синдром Мира), узелковой эритемы и гангренозной пиодермии были описаны преимущественно у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями – состояниями, которые, как известно, связаны с нейтрофильным дерматозом. со злокачественными новообразованиями.

⁵ Случаи разрыва селезенки наблюдались как у здоровых доноров, так и у пациентов, получавших гранулоцитарные колониестимулирующие факторы (Г-КСФ) (см. раздел «Особенности применения»).

⁶ В течение постмаркетингового периода поступали сообщения об опасных для жизни случаях синдрома повышенной проницаемости капилляров (см. раздел «Особенности применения»).

⁷ Включает боль в костях, боль в спине, артралгию, миалгию и боль в конечностях.

⁸ Сообщалось о побочных реакциях со стороны легких, таких как одышка, гипоксия и кровохарканье, в том числе очень редкие случаи острого респираторного дистресс-синдрома (ГРДС) (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важной процедурой. Это позволяет продолжать контролировать соотношение польза/риск применения этого лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях с помощью национальной системы фармаконадзора.

Срок годности

30 месяцев.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре выше 30 °C.

Не замораживать. После приготовления или разведения раствор хранить при температуре от +2 до +8 °C (в холодильнике).

После приготовления препарат сохраняет свою стабильность в течение 24 ч при температуре от +2 до +8 °C (в холодильнике) в растворе с концентрацией не менее 0,32 млн МЕ/мл (2,5 мкг/мл). Неиспользованный препарат/раствор или отходы необходимо уничтожить.

Несовместимость

Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами в одной емкости, за исключением указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка

№ 5: по 5 флаконов из стекла типа I с лиофилизатом, укупоренных пробками резиновыми бутиловыми и обжатых алюминиевыми колпачками, в комплекте с 5 ампулами по 1 мл из стекла типа I с растворителем (вода для инъекций) в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Санофи Винтроп Индастрио.

Адрес

180 рю Жан Жорес 94700 МЕЗОН-АЛЬФОР, Франция.

Заявитель

ООО "Санофи-Авентис Украина".

Местонахождение заявителя.

Украина, 01033, г. Киев, ул. Жилянская, 48-50А

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины