ОКСАЛИПЛАТИН-ВИСТА

Состав

Действующее вещество: оксалиплатин;

1 флакон содержит оксалиплатин 50 мг или 100 мг;

1 мл раствора содержит 5 мг оксалиплатина.

Другие составляющие: лактоза, моногидрат.

Лекарственная форма

Порошок для изготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: компактная масса или фрагменты ячеистой массы белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Соединения платины. Оксалиплатин.

Код АТХ L01Х А03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Оксалиплатин является противоопухолевым препаратом, который относится к новому классу производных платины, в котором атом платины образует комплекс с оксалатом и 1,2-диаминоциклогексаном (DACH) и оксалатом.

Оксалиплатин является единственным энантиомером (цис-[(1R,2R)-1,2-циклогександиамин-N,N'] оксалато(2-)-O,O'] платины.

Препарат оказывает широкий спектр цитотоксического действия. Оксалиплатин проявляет широкий спектр как цитотоксичности in vitro , так и противоопухолевой активности in vivo на разных моделях опухолей, включая модели колоректального рака человека. Он также проявляет активность in vitro и in vivo на разных моделях опухолей, устойчивых к цисплатину. В комбинации с 5-фторурацилом наблюдалось синергическое цитотоксическое действие. Исследование механизма действия оксалиплатина, хотя он еще недостаточно изучен, подтверждает гипотезу о том, что биотрансформированные водные производные оксалиплатина взаимодействуют с ДНК путем образования меж- и внутрицепных поперечных связей и ингибируют синтез ДНК, что приводит к цитотоксичности и противоопухолевому эффекту.

Эффективность оксалиплатина (85 мг/м ² каждые 2 недели) в комбинации с 5-фторурацилом/фолиновой кислотой (ФК) у пациентов с метастатическим колоректальным раком продемонстрирована в ходе трех клинических исследований:

− в рамках исследования ЕFС2962 было проведено сравнительное исследование (III фаза) терапии первого выбора, в котором 420 пациентов были рандомизированы на две группы: те, кто получал только 5-фторурацил/фолиновую кислоту (5-ФУ/ФК) (LV5FU2, N= 210), и получавшие комбинацию оксалиплатина с 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N=210);

− в рамках исследования ЕFС4584 было проведено сравнительное исследование (III фаза) с участием 821 пациента, ранее получавших противоопухолевое лечение комбинацией иринотекана (СРТ-11) и 5-ФУ/ФК и которые были невосприимчивы к нему. Пациенты были рандомизированы на три группы: только 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=275), только оксалиплатин (N=275) и комбинация оксалиплатина с 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N=271);

− в рамках исследования ЕFС2964 было проведено исследование (II фаза) без контрольной группы с участием пациентов, которые раньше получали противоопухолевое лечение только 5-ФУ/ФК и были невосприимчивы к нему, в котором они получали терапию комбинацией оксалиплатин и 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N=57).

Два рандомизированных клинических исследования, EFC2962 с участием больных, получавших терапию первой линии, и EFC4584, в котором принимали участие пациенты, проходившие предварительное лечение, продемонстрировали значительно более высокое процентное соотношение терапевтического ответа и удлиненное выживание без прогрессирования заболевания (PFS − progression free survival) /время до прогрессирования заболевания (TTP − time to progression) по сравнению с монотерапией 5-ФУ/ФК.

В ходе исследования EFC4584, к которому привлекались пациенты, которые проходили предварительное лечение и были невосприимчивы к нему, разница показателя средней общей выживаемости (OS–overall survival) между комбинацией оксалиплатина и 5-ФУ/ФК не достигла статистически достоверного уровня.

Частота возникновения терапевтического ответа при применении схемы FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2

Таблица 1.

* NA: не применяется

Медиана выживания без прогрессирования заболевания (ВБП)/медиана времени до прогрессирования (ЧДП): Схема FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2

Таблица 2.

* NA: не применяется

Медиана общей выживаемости: сравнение схемы FOLFOX4 со схемой LV5FU2

Таблица 3.

* NA: Не применяется

Среди пациентов, которые имели симптомы заболевания в начале исследования и ранее получали противоопухолевые препараты (ЕFС4584), достоверно положительная динамика симптомов наблюдалась в большей степени в группе, получавшей оксалиплатин с 5-ФУ/ФК, чем в группе, получавшей лечение только 5- ФУ/ФК (27,7% по сравнению с 14,6% р=0,0033).

У пациентов, не получавших предварительного лечения (EFC2962), не наблюдалось статистически значимой разницы между двумя группами по отношению к какому-либо измерению качества жизни.

Однако показатели качества жизни, определяющие общее состояние здоровья и наличие или отсутствие боли, в целом были лучше в контрольной группе и хуже в группе пациентов, получавших оксалиплатин, из-за тошноты и рвоты.

При назначении адъювантной терапии во время сравнительного исследования III фазы MOSAIC (EFC3313) 2246 пациентов были рандомизированы в группы (899 пациентов со II стадией заболевания / Duke's B2 и 1347 пациентов с III стадией заболевания/Duke's C) для выполнения полной резекции. первичной опухоли колоректального рака и последующей монотерапии 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=1123 (B2/C = 448/675) или комбинации оксалиплатина и 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N=1123 (B2/C) = 451/ 672).

EFC3313: 3-летняя выживаемость без рецидива заболевания (ИТТ-анализ)* для всей популяции пациентов

Таблица 4.

* Медиана последующего наблюдения после завершения лечения составляла 44,2 месяца (за всеми пациентами наблюдали не менее 3 лет после завершения лечения).

Исследование продемонстрировало общее значительное преимущество по отношению к трехлетнему выживанию без рецидива заболевания (disease free survival) комбинированной терапии оксалиплатином и 5-ФУ/ФК (FOLFOX4) по сравнению с терапией 5-ФУ/ФК (LV5FU2).

EFC3313: 3-летняя выживаемость без рецидива заболевания (ИТТ-анализ)* в зависимости от стадии болезни

Таблица 5.

* Медиана последующего наблюдения после завершения лечения составляла 44,2 месяца (за всеми пациентами наблюдали не менее 3 лет после завершения лечения).

Общая выживаемость (ITT-анализ ). На время проведения анализа трехлетнего выживания без рецидива заболевания, являющегося первичной конечной точкой исследования MOSAIC, 85,1% пациентов остались живыми в терапевтической группе FOLFOX4 по сравнению с 83,8% пациентов в терапевтической группе LV5FU2. Это свидетельствовало об общем уменьшении риска летальности на 10% в пользу FOLFOX4, что не достигало статистически значимой разницы (соотношение риска = 0,90).

Цифровые значения равнялись 92,2% по сравнению с 92,4% в подгруппе пациентов с заболеванием II стадии (Duke's B2) (соотношение риска = 1,01) и 80,4% по сравнению с 78,1% в подгруппе пациентов с заболеванием II стадии (Duke's C) (соотношение риска = 0,87) для режимов лечения FOLFOX4 и LV5FU2 соответственно.

Монотерапия оксалиплатином оценивалась у детей во время 2 исследований I фазы (69 пациентов) и 2 исследований II фазы (166 пациентов). Лечение получило 235 детей (в возрасте от 7 месяцев до 22 лет) с солидными опухолями. Эффективность монотерапии оксалиплатином у детей, получавших лечение, не была установлена. Набор в оба исследования II фазы был прекращен из-за отсутствия терапевтического ответа опухолей.

Фармакокинетика

Фармакокинетика отдельных активных метаболитов не определена. In vivo оксалиплатин подвергается активной биотрансформации и не обнаруживается в ультрафильтрате плазмы уже к концу двухчасового введения в дозе 130 мг/м ² , при этом 15% введенной платины фиксируется в крови, а остальные 85% быстро распределяются в тканях или выводятся с мочой. Платина связывается с альбумином плазмы и выводится с мочой в течение первых 48 часов. К пятым суткам около 54% всей дозы выявляется в моче и менее 3% в кале. При почечной недостаточности наблюдалось значительное снижение клиренса оксалиплатина (с 17,55±2,18 л/ч до 9,95±1,91 л/ч). Воздействие тяжелой почечной недостаточности на клиренс платины не изучено.

Резюме результатов оценки фармакокинетических параметров платины в ультрафильтрате плазмы крови после многократного введения оксалиплатина.

В дозе 85 мг/м ² каждые 2 недели или в дозе 130 мг/м ² каждые 3 недели

Средние значения AUC0-48 и Cmax были определены по 3 курсу (85 мг/м ² ) или 5 курсу (130 мг/м ² ).

Средние значения AUC, Vss и клиренса были определены по 1 курсу.

Значения Cmax, AUC, AUC0-48, Vss и CL определялись путем некомпартментного анализа.

t1/2α, t1/2β и t1/2Y определялись путем компартментного анализа (комбинированные 1–3 курса).

В конце двухчасовой инфузии 15% введенной платины находится в системном кровообращении, а остальные 85% быстро распределяются в тканях или выводятся с мочой.

Необратимое связывание с эритроцитами и белками плазмы приводит к тому, что полупериод существования этих матриксов близок к естественному циклу эритроцитов и альбумину сыворотки крови. Не наблюдалось кумуляции препарата в ультрафильтрате плазмы крови как при применении 85 мг/м ² каждые 2 недели, так и 130 мг/м ² каждые 3 недели, состояние равновесия достигалось в этом матриксе во время первого курса лечения. Показатели у разных больных и у одного и того же больного в целом отличаются несущественно.

Биотрансформация in vitro является результатом неэнзиматической деградации и не наблюдаются признаки метаболизма диаминоциклогексанового (DACH) кольца за счет цитохрома P450.

Оксалиплатин подлежит значительной биотрансформации и не проявляется в неизмененном виде в ультрафильтрате плазмы крови в конце двухчасовой инфузии. Позже в системном кровотоке обнаруживались отдельные цитотоксические метаболиты, включая монохлоро-, дихлор- и диаквопроизводные DACH-платины, наряду с некоторыми неактивными конъюгатами.

Платина выводится преимущественно с мочой в течение первых 48 ч после введения. К 5-му дню приблизительно 54% всей дозы выявляется в моче и менее 3% – в фекалиях.

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью наблюдалось статистически значимое уменьшение клиренса с 17,6 ± 2,18 л/ч до 9,95 ± 1,91 л/ч вместе со статистически значимым уменьшением объема распределения с 330 ± 40,9 до 241 ± 36,1 л. Воздействие тяжелой формы почечной недостаточности на клиренс платины в достаточной степени не оценивалось.

Влияние почечной недостаточности на распределение оксалиплатина изучалось у пациентов с различной степенью нарушения функции почек. Оксалиплатин вводился в дозе 85 мг/м ² пациентам контрольной группы с нормальной функцией почек (CLcr > 80 мл/мин, N = 12) и пациентам с легким (CLcr = от 50 до 80 мл/мин, N = 13) и средней степенью (CLcr = от 30 до 49 мл/мин, N = 11) почечной недостаточности, а также в дозе 65 мг/м ² пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности (CLcr 9, 4, 6 и 3 цикла соответственно, а фармакокинетические данные во время цикла 1 были получены у 11, 13, 10 и 4 пациентов соответственно.

Наблюдалось увеличение показателей AUC платины в ультрафильтрате плазмы (УФП), AUC/доза и снижение общего и почечного клиренса (CL) и Vss по мере увеличения степени почечной недостаточности, особенно в малой группе пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени: точечная оценка (90 % ) расчетного среднего соотношения в зависимости от состояния почечной функции по сравнению с нормальной функцией почек для AUC/доза составляла 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) и 4,81 (3 ,49;6,64) у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности соответственно.

Выведение оксалиплатина в значительной степени коррелирует с клиренсом креатинина. Общий показатель клиренса платины в УФП составил 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) и 0,21 (0,15; 0,29), а для Vss 0 ,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) и 0,27 (0,20; 0,36) для пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности. Таким образом, общий клиренс из организма платины в УФП уменьшился на 26% при легком, на 57% при среднем, на 79% при тяжелых степенях почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Почечный клиренс платины в УФП уменьшился у пациентов с нарушениями функции почек на 30% при легком, на 65% при среднем и на 84% при тяжелой почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Наблюдалось увеличение бета-периода полувыведения платины в УФП по мере увеличения степени почечной недостаточности, преимущественно в группе пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности. Несмотря на то, что количество пациентов с тяжелой почечной дисфункцией было небольшим, эти данные вызывают беспокойство относительно пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, и их следует непременно принимать во внимание, назначая оксалиплатин пациентам с почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и способ применения») "Противопоказания" и "Особые меры безопасности").

Показания

В комбинации с 5-фторурацилом и фолиновой кислотой для:

- лечение метастатического колоректального рака;

- адъювантной терапии колоректального рака ІІІ стадии (стадия C по классификации Дюка) после полного удаления первичной опухоли.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к оксалиплатину или к вспомогательным веществам в анамнезе;

- период кормления грудью;

- миелосупрессия (количество нейтрофилов 9/л и/или тромбоцитов 9/л) до начала первого курса лечения;

- периферическая сенсорная нейропатия с функциональными нарушениями к началу первого курса лечения;

- выраженное нарушение функции почек (клиренс креатинина (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»)).

Особые меры безопасности

Оксалиплатин следует применять только в специализированных онкологических отделениях и под наблюдением опытного врача-онколога.

При приготовлении растворов оксалиплатина необходимо соблюдать меры предосторожности, как и при работе с другими потенциально токсичными веществами.

Работа с этим цитотоксическим веществом требует от медицинского персонала соблюдения всех мер предосторожности для гарантии защиты работника и его окружения.

Приготовление растворов для инъекций цитотоксических веществ осуществляет опытный специалист, знающий правила применения этих лекарственных средств, с соблюдением условий, гарантирующих защиту окружающей среды и прежде всего персонала, работающего с этими лекарственными средствами. Необходимо наличие специально предназначенного места для совершения подготовительных операций. В отведенном для этого месте запрещено курить, употреблять пищу или напитки.

Персонал следует обеспечить соответствующими материалами для работы с лекарственным средством, медицинскими халатами с длинными рукавами, защитными масками, головными уборами, защитными очками, стерильными одноразовыми перчатками, защитными покрытиями для рабочего места, контейнерами и пакетами для сбора отходов.

Особая осторожность необходима при контакте с экскрементами и рвотными массами больного.

Следует предупредить беременных женщин о необходимости избегания работы с цитотоксическими веществами.

С любой поврежденной упаковкой необходимо обращаться, принимая все меры предосторожности, как с загрязненными отходами. Загрязненные отходы необходимо сжигать в твердых зафиксированных контейнерах с соответствующей маркировкой (см. Утилизация).

При попадании порошка оксалиплатина, восстановленного раствора или раствора для инфузий на кожу следует немедленно тщательно промыть пораженный участок водой.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

У больных, получавших разовую дозу оксалиплатина 85 мг/м2 непосредственно до назначения 5-фторурацила, не наблюдалось изменения фармакологического действия 5-фторурацила.

В ходе исследований in vitro существенного изменения связывания оксалиплатина с белками плазмы при одновременном применении с эритромицином, салицилатами, гранисетроном, паклитакселом и вальпроатом натрия не наблюдалось.

При взаимодействии с алюминием возможно образование осадка и понижение активности оксалиплатина. Оксалиплатин можно вводить только до введения 5-фторурацила.

Фармацевтически не совместим с 0,9% раствором хлорида натрия и другими солевыми (щелочными) растворами или растворами, содержащими хлориды.

Рекомендуется применять оксалиплатин с осторожностью одновременно с другими лекарственными средствами, которые, как известно, вызывают пролонгацию QT-интервала. В случае сочетания таких лекарственных средств необходимо тщательно контролировать интервал QT (см. раздел «Особенности применения»).

Рекомендуется применять оксалиплатин с осторожностью одновременно с другими лекарственными средствами, которые, как известно, вызывают рабдомиолиз (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения

Оксалиплатин следует применять только в специализированных онкологических отделениях и под наблюдением опытного врача-онколога.

Нарушение функции почек

За пациентами с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести следует тщательно наблюдать с целью выявления побочных реакций и корректировать дозу в зависимости от уровня токсичности (см. «Фармакологические свойства. Фармакодинамика »).

Реакции гиперчувствительности

Необходимо обеспечить особо тщательное наблюдение за пациентами, в анамнезе у которых есть проявления аллергии на другие препараты, содержащие платину. В случае возникновения анафилактических реакций во время инфузии препарата следует прекратить и начать соответствующее симптоматическое лечение. Повторное введение оксалиплатина таким пациентам противопоказано. Поступали сообщения о случаях перекрестных реакций со всеми соединениями платины, которые иногда завершались летально.

В случае экстравазации препарата инфузию следует немедленно прекратить и назначить обычное местное симптоматическое лечение.

Неврологические симптомы

Следует тщательно контролировать проявления неврологической токсичности оксалиплатина, особенно при применении в сочетании с лекарственными средствами, характеризующимися специфической неврологической токсичностью. Перед началом каждого введения, а затем периодически после введения необходимо проводить неврологическое обследование пациента.

Пациентам, у которых во время инфузии или в течение нескольких часов после проведения двухчасовой инфузии развивается острая гортанно-глоточная дизестезия (см. Побочные реакции), последующее введение препарата следует проводить не ранее чем через 6 часов. Для предотвращения возникновения такой дизестезии необходимо проинформировать пациента о необходимости избегания холода и глотания свежей/холодной пищи и/или напитков в течение нескольких часов после применения препарата.

Периферическая нейропатия

Если возникают неврологические симптомы (парестезия, дизестезия), коррекция дозы оксалиплатина должна основываться на длительности и степени тяжести этих симптомов:

• если симптомы сохраняются более 7 дней и сопровождаются болью, следующую дозу оксалиплатина следует снизить с 85 до 65 мг/м ² (лечение метастазов) или до 75 мг/м ² (адъювантная терапия);

• если парестезия без функциональных нарушений сохраняется до следующего цикла лечения, следующую дозу оксалиплатина следует снизить с 85 до 65 мг/м ² (лечение метастазов) или до 75 мг/м ² (адъювантная терапия);

• если парестезия с функциональными нарушениями сохраняется до следующего цикла, лечение оксалиплатином следует прекратить;

• если эти симптомы исчезают после прекращения лечения оксалиплатином, можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.

Необходимо проинформировать пациентов, что симптомы сенсорной периферической невропатии могут сохраняться после прекращения лечения. Умеренная локализованная парестезия или парестезия, которая может мешать функциональной активности, может наблюдаться в течение более 3 лет после прекращения адъювантной терапии.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS)

Случаи возникновения синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS, также известный как PRES (синдром задней оборотной энцефалопатии)) были зарегистрированы у пациентов, получавших оксалиплатин в составе комбинированной химиотерапии. RPLS является быстро развивающимся редким обратимым неврологическим заболеванием, может сопровождаться судорогами, артериальной гипертензией, головной болью, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими расстройствами (см. раздел «Побочные реакции»). Диагноз RPLS подтверждается с помощью методов визуализации головного мозга, желательно МРТ (магнитно-резонансной томографии).

Тошнота, рвота, диарея, дегидратация и гематологические изменения

Желудочно-кишечная токсичность оксалиплатина, которая проявляется в виде тошноты и рвоты, требует применения противорвотных средств с профилактической и/или лечебной целью (см. Побочные реакции).

Сильная диарея и/или рвота могут привести к обезвоживанию организма, паралитической кишечной непроходимости, обструкции кишечника, гипокалиемии, метаболического ацидоза и нарушению функции почек, особенно при комбинированном применении оксалиплатина с 5-фторурацилом.

При применении оксалиплатина сообщалось о случаях ишемии кишечника, в том числе с летальным исходом. При возникновении ишемии кишечника необходимо отменить оксалиплатин и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

В случае развития гематологической токсичности (количество нейтрофилов 9/л или количество тромбоцитов 9/л) начало следующего курса откладывается до установления допустимых уровней гематологических показателей. Развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы следует проводить до начала терапии оксалиплатином и перед каждым последующим курсом. Миелосупрессивные эффекты препарата могут быть аддитивными ответным эффектам одновременно применяемых химиотерапевтических средств. У пациентов с тяжелой и стойкой миелосупрессией отмечается высокий риск инфекционных заболеваний. У пациентов, получавших оксалиплатин, наблюдались случаи сепсиса, нейтропенического сепсиса и септического шока, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении любого из этих явлений оксалиплатин следует отменить.

Пациентам необходимо проинформировать, что в случае развития диареи/рвоты, мукозита/стоматита и нейтропении после применения оксалиплатина и 5-фторурацила следует немедленно обратиться к врачу для получения надлежащего лечения этих симптомов.

В случае развития мукозита/стоматита, сопровождающегося или не сопровождающегося нейтропенией, следующее назначение препарата следует отложить до наступления регрессии мукозита/стоматита до степени тяжести меньше или равной 1 и/или до установления количества нейтрофилов >1,5*10 ⁹ / л.

Если комбинировать оксалиплатин с 5-фторурацилом (с фолиновой кислотой или без нее), в связи с токсичностью 5-фторурацила обычно рекомендуется коррекция его дозы.

При диарее 4-й степени (по классификации ВОЗ), нейтропении 3-4-й степени (количество нейтрофилов 9/л) фебрильной нейтропении (повышение температуры тела по неизвестной причине без клинически или микробиологически документированной инфекции при абсолютном числе нейтрофилов 38 или устойчивом повышении температуры тела > 38 °C в течение более 1 часа, тромбоцитопении 3-4-й степени (количество тромбоцитов 9/л) при снижении дозы 5-фторурацила также необходимо снизить дозу оксалиплатина от 85 до 65 мг/м ² (лечение метастазов) или до 75 мг/м ² (адъювантная терапия).

Легочные проявления

В случае возникновения респираторных симптомов неясной этиологии, таких как непродуктивный кашель, диспноэ, крепитация или легочные инфильтраты на рентгенограмме, необходимо прекратить лечение оксалиплатином до исключения интерстициального пневмонита или фиброза легких путем проведения дополнительных обследований легких (см.

Расстройства крови

Гемолитически-уремический синдром (HUS) представляет опасный для жизни побочный эффект (частота неизвестна). Оксалиплатин следует прекратить после первых любых признаков микроангиопатической гемолитической анемии (таких как быстрое снижение гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышение уровня билирубина, креатинина в сыворотке крови, азота мочевины или ЛДГ). Почечная недостаточность может быть необратима после отмены препарата и требует проведения диализа.

В связи с лечением оксалиплатином отмечались случаи диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром), в том числе летальной. При возникновении ДВС-синдрома необходимо отменить оксалиплатин и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»). За пациентами с состояниями, которые ассоциируются с развитием ДВС-синдрома, такими как инфекции, сепсис и т. д., необходимо проводить тщательный надзор.

Удлинение интервала QT

Продолжение интервала QT может привести к повышенному риску развития желудочковых аритмий, включая Torsade de Pointes, что может быть летальным (см. Побочные реакции). Интервал QT следует тщательно контролировать до и после введения оксалиплатина. Следует проявлять осторожность пациентам с случаями или склонностью к продолжению QT, пациентам, принимающим лекарственные средства, продолжающими QT интервал, или нарушающим электролитный баланс (причиняют гипокалиемию, гипокальциемию или гипомагниемию). В случае продолжения интервала QT лечение оксалиплатином следует прекратить (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий, Побочные реакции).

Рабдомиолиз

Рабдомиолиз, включая летальные исходы, отмечался у пациентов, получавших оксалиплатин. В случае боли в мышцах и припухлости, в сочетании со слабостью, повышением температуры и затемненной мочой, лечение оксалиплатином следует прекратить. В случае подтверждения рабдомиолиза следует принять соответствующие меры. При одновременном применении с оксалиплатином лекарственных средств, ассоциирующихся с возникновением рабдомиолиза, показан особо тщательный надзор за пациентом (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Язва желудочно-кишечного тракта/язва желудочно-кишечного тракта и перфорация

Лечение оксалиплатином может вызвать язву желудочно-кишечного тракта и возможные осложнения, например желудочно-кишечные кровотечения и перфорация, которые могут быть летальными. В случае язвы желудочно-кишечного тракта лечение оксалиплатином следует прекратить и принятые меры (см. «Побочные реакции»).

Печеночные проявления

В случае нарушения функции печени по данным анализов или портальной гипертензии, не обусловленных метастазами в печени, следует учитывать возможность возникновения единичных случаев сосудистых нарушений в печени, вызванных действием препарата.

Беременность

См. раздел См. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью».

Фертильность

Были обнаружены генотоксические эффекты оксалиплатина. Мужчинам рекомендуется применять противозачаточные средства в течение всего периода приема оксалиплатина и 6 месяцев после прекращения терапии, а также проконсультироваться о возможности консервации спермы до начала терапии, поскольку оксалиплатин может вызвать необратимое бесплодие.

Женщинам следует избегать беременности во время приема препарата и применять надежное средство контрацепции (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Прочие оговорки. В случае введения оксалиплатина интраперитонеальным путем (не являющимся путем введения, рекомендованным инструкцией по применению препарата) может возникнуть перитонеальное кровотечение.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность.

Нет данных о безопасности применения оксалиплатина для лечения беременных женщин.

При испытаниях на животных наблюдалась токсичность по отношению к репродуктивной системе.

Таким образом, оксалиплатин не рекомендуется назначать в период беременности и женщинам репродуктивного возраста, не применяющим контрацептивы.

Вопрос о назначении оксалиплатина для лечения беременной женщины может рассматриваться только после информирования пациентки о риске плода и получении ее согласия.

При приеме препарата пациентам следует применять надлежащие меры контрацепции. Необходимо продолжать их применение после окончания лечения: женщинам – в течение 4 месяцев, мужчинам – в течение 6 месяцев.

Фертильность. Оксалиплатин может оказать негативное влияние на фертильность. В связи с потенциальным генотоксическим эффектом оксалиплатина следует применять надлежащие контрацептивные меры во время лечения этим препаратом и в течение 4 месяцев (у женщин) или 6 месяцев (у мужчин) после окончания этого лечения.

Период кормления грудью.

Проникновение оксалиплатина в грудное молоко не изучалось. Во время лечения оксалиплатином кормление грудью противопоказано.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Влияние на способность управлять автомобилем не изучалось. Однако, поскольку прием оксалиплатина вызывает повышенный риск возникновения головокружения, тошноты, рвоты и других неврологических симптомов, влияющих на ход и равновесие, лечение может оказать незначительное или умеренное влияние на способность управлять автомобилем.

На способность пациентов управлять транспортными средствами и работать с механизмами могут влиять нарушения зрения, в частности, временная потеря зрения (проходит после прекращения терапии). Таким образом, пациентов следует предупреждать о возможном влиянии этих проявлений на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Способ применения и дозы

Препарат предназначен только для лечения взрослых пациентов.

Рекомендуемая доза оксалиплатина при назначении адъювантной терапии составляет 85 мг/м ² внутривенно, эту же дозу вводить повторно каждые две недели в течение 12 циклов

(6 месяцев).

Рекомендуемая доза оксалиплатина при лечении метастатического колоректального рака составляет 85 мг/м ² внутривенно, которую следует вводить повторно каждые 2 недели до прекращения прогрессирования заболевания или до появления признаков непереносимой токсичности.

Дозу следует корректировать в соответствии с индивидуальной переносимостью пациента (см. раздел «Особенности применения»).

Оксалиплатин следует всегда вводить раньше фторопиримидина, например перед введением 5-фторурацила.

Оксалиплатин вводить в виде 2-6-часовой внутривенной инфузии, разведенным в 250-500 мл 5% раствора глюкозы (50 мг/мл), для получения концентрации от 0,2 до 0,7 мг/мл; 0,7 мг/мл соответствует высокой концентрации, применяемой в клинической практике при дозе оксалиплатина 85 мг/м ² .

Оксалиплатин предпочтительно вводят в комбинации с непрерывной инфузией 5-фторурацила.

Для повторяющейся каждые две недели схемы лечения рекомендуется режим дозирования в виде болюсного введения 5-фторурацила и непрерывной инфузии 5-фторурацила.

Пациенты группы риска.

Пациенты с нарушенной функцией почек . Оксалиплатин запрещается применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. «Противопоказания»).

Пациентам с легкой и средней тяжести почечной недостаточностью рекомендуемая доза оксалиплатина составляет 85 мг/м ² (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с нарушенной функцией печени . В фазе I исследования с участием пациентов с печеночной недостаточностью разной степени частота и тяжесть гепатобилиарных расстройств была связана с прогрессированием заболевания и существующими отклонениями в функции печени.

В ходе клинических исследований не проводилась специальная коррекция доз для больных с нарушением функции печени.

Лица пожилого возраста . Не наблюдалось увеличение токсичности оксалиплатина при его применении в качестве монотерапии или комбинированной терапии с 5-фторурацилом у пациентов в возрасте от 65 лет. Таким образом, нет необходимости в специальной коррекции доз для пожилых людей.

Способ применения и дозы

Оксалиплатин использовать в виде внутривенной инфузии. Применение препарата не требует гипергидратации.

Оксалиплатин, разведенный в 250-500 мл 5% р-ра глюкозы (50 мг/мл), для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл вводить в центральную или периферическую вену в течение 2-6 часов.

Инфузию оксалиплатина следует всегда вводить раньше, чем инфузию 5-фторурацила.

При экстравазации введения препарата следует немедленно прекратить.

Перед применением следует растворить порошок оксалиплатина, затем развести. Для растворения и разведения порошка для приготовления раствора для инфузии следует использовать только 5% раствор глюкозы (50 мг/мл).

Специальные оговорки по вводу.

• Никогда не применять препарат в неразбавленном виде.

• Оксалиплатин можно применять одновременно с фолиновой кислотой с помощью Y-образной инфузионной системы, с развилкой непосредственно перед местом введения инъекции (внутривенная инфузия оксалиплатина 85 мг/м ² в 250-500 мл 5% раствора глюкозы (50 мг/мл), применять одновременно с внутривенной инфузией фолиновой кислоты в 5% растворе глюкозы (50 мг/мл в течение 2-6 часов). Оксалиплатин и фолиновую кислоту не следует совмещать в одном и том же флаконе для инфузий. Фолиновая кислота не должна содержать трометамол в качестве вспомогательного вещества. Фолиновую кислоту необходимо разводить изотоническими растворами для инфузий, такими как 5% раствор глюкозы, но никогда не разводить физиологическими или щелочными растворами.

После введения оксалиплатина систему для вливания следует промыть и только после этого вводить 5-фторурацил.

- Оксалиплатин всегда следует назначать перед фторопиримидинами (например, 5-фторурацилом). После введения оксалиплатина систему для вливания следует промыть.

- Использовать только рекомендуемые растворители (см. ниже).

Для получения дополнительной информации о препаратах, которые можно комбинировать с оксалиплатином, следует обращаться к общей характеристике лекарственного средства соответствующего производителя.

Нельзя вводить какое-либо количество восстановленного раствора с признаками выпадения осадка, такой раствор следует уничтожить в соответствии с регуляторными требованиями по уничтожению токсичных отходов.

Растворение препарата.

Для растворения препарата применять только воду для инъекций или 5% раствор глюкозы.

(50 мг/мл).

Для флакона 50 мг: 10 мл растворителя добавить во флакон для получения раствора оксалиплатина с концентрацией 5 мг/мл.

Для флакона 100 мг: 20 мл растворителя добавить во флакон для получения раствора оксалиплатина с концентрацией 5 мг/мл.

С микробиологической и химической точки зрения приготовленный раствор порошка в оригинальном флаконе необходимо немедленно развести 5% раствором глюкозы (50 мг/мл).

Перед использованием провести визуальный контроль. Можно использовать только прозрачный раствор без видимых частиц.

Препарат предназначен для однократного применения. Неприменимый раствор подлежит уничтожению.

Разведение перед внутривенной инфузией.

Набирать необходимое количество раствора порошка из флакона и развести 250-500 мл 5% (50 мг/мл) глюкозы до получения концентрации оксалиплатина от 0,2 до 0,7 мг/мл. Диапазон концентрации, для которого подтверждена физико-химическая стабильность оксалиплатина, составляет от 0,2 до 2,0 мл/мг. Вводить путем внутривенной инфузии.

Подтверждена физико-химическая стабильность после разведения 5% раствором глюкозы (50 мг/мл) в течение 24 ч при хранении при температуре от +2 °C до +8 °C.

С микробиологической точки зрения, раствор для инфузий необходимо применить немедленно.

Если препарат не введен сразу же после приготовления, ответственность за условия и время хранения несет специалист, который его применяет. Если разведение проведено с соблюдением правил асептики в контролируемых и стандартизированных условиях, срок хранения не должен превышать 24 часа при температуре от +2 до +8 °C.

Перед применением производить визуальный контроль. Можно использовать только прозрачный раствор без видимых частиц.

Препарат предназначен для однократного применения. Неприменимый раствор подлежит уничтожению.

Никогда не использовать растворы, содержащие хлориды или раствор хлорида натрия для восстановления и разбавления.

Совместимость раствора оксалиплатина для инфузии проверяли с помощью стандартных систем для введения из ПВХ.

Инфузия.

Применение оксалиплатина не требует прегидратации .

Оксалиплатин, разведенный в 250-500 мл 5% раствора глюкозы (50 мг/мл) для получения концентрации более 0,2 мг/мл, следует вводить в периферическую или центральную вену в течение 2-6 часов. При применении оксалиплатина в комбинации с 5-фторурацилом инфузия оксалиплатина должна предшествовать введению 5-фторурацила.

Утилизация.

Остатки препарата и все предметы, которые использовали для растворения, разведения и введения оксалиплатина, необходимо уничтожить в соответствии со стандартной процедурой утилизации цитотоксических отходов, учитывая действующие нормативные акты по уничтожению токсичных отходов.

Дети. Безопасность и эффективность применения детям не установлены.

Передозировка

В случае передозировки можно ожидать более выраженного проявления побочных эффектов.

Следует установить тщательный контроль за пациентом, в частности, гематологический контроль.

В случае необходимости следует назначать симптоматическую терапию. Антидот к оксалиплатину неизвестен.

Побочные реакции

При комбинированной терапии оксалиплатином и 5-фторурацилом/фолиновой кислотой (5-ФУ/ФК) чаще всего наблюдались гастроинтестинальные побочные эффекты (диарея, тошнота, рвота и мукозит), гематологические расстройства (нейтропения и тромболежнои ). Эти побочные эффекты чаще наблюдались и характеризовались более тяжелым течением при комбинации оксалиплатина с 5-ФУ/ФК, чем при терапии только 5-ФУ/ФК.

Побочные эффекты, указанные в нижеприведенной таблице, наблюдались в ходе клинических исследований по изучению лечения метастазов и адъювантной терапии (к исследованиям было вовлечено 416 и 1108 пациентов соответственно в группе, получавшей оксалиплатин + 5-ФУ/ФК) и в постмаркетинговый период.

Частота побочных эффектов, указанных в таблице, определялась по следующим критериям: очень часто (> 1/10), часто (>1/100, >1/1000, >1/10000, >1/10000), неизвестно (не может быть определена при имеющихся данных).

*См. подробную информацию в разделе, приведенном ниже.

**См. См. раздел «Особенности применения».

⁺ Часто наблюдается септическая нейтропения, в том числе с летальным исходом.

^{+ +} Очень частые аллергии/аллергические реакции, которые возникали преимущественно во время проведения инфузии и иногда завершались летально. К частым аллергическим реакциям относятся кожная сыпь (в частности крапивница), конъюнктивит и ринит. Анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальная гипотензия, боли в грудной клетке и анафилактический шок или анафилактоидные реакции. Сообщалось о реакциях гиперчувствительности замедленного типа, которые возникали через несколько часов или даже дней после инфузии.

⁺⁺⁺ Очень часто наблюдается повышение температуры тела, озноб (дрожание) либо связанное с инфекцией (с фебрильной нейтропенией или без нее), либо изолированное повышение температуры по иммунологическому механизму развития.

⁺⁺⁺⁺ Наблюдались реакции в месте инъекции, включая локализованную боль, покраснение, отек и тромбоз. Экстравазация также может вызвать местные боли и воспаления, которые могут быть тяжелыми и привести к осложнениям, в том числе и некрозу, особенно при инфузионном введении оксалиплатина в периферическую вену (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Гепатобилиарные расстройства.

Очень редко (≤1/10000): синдром обструкции синусоидов печени, известный также как веноокклюзионный печеночный синдром, или патологические отклонения, связанные с ним, включающие пеллиоз печени, узловую регенеративную дисплазию и перисинусоидальный фиброз. Клиническими проявлениями могут быть портальная гипертензия и/или повышение уровня трансаминаз.

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

Очень редко (≤1/10000): острый тубулярный некроз, острый интерстициальный нефрит и ОПН.

Гематологические расстройства.

Частота у пациентов (%), по степеням.

Редко (>1/10000, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром), включая летальные исходы (см. раздел «Особенности применения»).

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения:

Гемолитический уремический синдром;

Аутоиммунная панцитопения;

Панцитопения;

Вторичная лейкемия.

Инфекции и инвазии.

Частота развития побочных реакций у пациентов (%), по степеням

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения:

Септический шок, включая летальные случаи.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения:

Рабдомиолиз, включая летальные случаи (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения:

Лейкоцитокластический васкулит.

Гастроинтестинальные расстройства.

Частота у пациентов (%), по степеням.

Показано лечение или профилактический прием мощных противорвотных средств.

Тяжелая диарея/рвота может привести к обезвоживанию, паралитической непроходимости кишечника, обструкции кишечника, гипокалиемии, метаболического ацидоза и почечной недостаточности, особенно при комбинированном применении оксалиплатина с 5-фторурацилом.

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения:

Ишемия кишечника, включая смертельные последствия (см. раздел «Особенности применения»), эзофагит.

Желудочно-кишечные язвы и перфорация, которые могут быть роковыми (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны нервной системы. Неврологическая токсичность оксалиплатина зависит от дозы. Она главным образом проявляется в виде сенсорных периферических нейропатий, для которых характерна дизестезия и/или парестезия конечностей, сопровождающихся или не сопровождающихся судорогами, часто вызванными холодом. Эти симптомы наблюдаются примерно у 95% больных, получающих лечение. Продолжительность этих симптомов, регрессия которых обычно наступает между курсами лечения, возрастает при увеличении количества курсов лечения.

В зависимости от длительности проявления симптомов, таких как боль и/или функциональные нарушения (см. Особенности применения), необходима коррекция дозы или даже отмена лечения.

Такое функциональное нарушение как тяжесть выполнения точных движений является возможным следствием нарушения сенсорных функций. Риск возникновения стойких симптомов для кумулятивной дозы около 850 мг/м ² (то есть 10 курсов) составляет примерно 10%, для кумулятивной дозы 1020 мг/м ² (т. е. 12 курсов) – примерно 20%.

В большинстве случаев наблюдается положительная динамика неврологической симптоматики или полное исчезновение симптомов к моменту прекращения лечения.

Через 6 месяцев после прекращения адъювантной терапии колоректального рака у 87% пациентов симптомы не наблюдались или проявлялись в легкой форме. Через 3 года и более около 3% пациентов была обнаружена либо стойкая локализованная парестезия умеренной степени тяжести (2,3%), либо парестезия, которая может мешать функциональной активности (0,5%).

Сообщалось об острых нейросенсорных нарушениях. Эти симптомы проявляются в течение нескольких часов после введения препарата и часто возникают в результате холода. Они характеризуются преходящей парестезией, дизестезией и гипестезией или же проявляются в виде острого синдрома гортанно-глоточной дизестезии. Этот острый синдром, частота проявления которого по оценочным данным составляет от 1% до 2%, характеризуется субъективным ощущением дисфагии или диспноэ без объективных признаков респираторного дистресс-синдрома (не сопровождается цианозом или гипоксией); ларингоспазмом или бронхоспазмом (без стридора или свистящего дыхания); спазмом челюсти, нарушением чувствительности языка, дизартрией и ощущением сдавленности груди.

Хотя в таких случаях назначали антигистаминные препараты и бронходилататоры, эти симптомы быстро проходят даже при отсутствии лечения. Продолжение времени инфузии в течение последующих курсов способствует уменьшению частоты проявлений этого синдрома (см. Особенности применения).

Наблюдались и другие симптомы: спазмы челюстей, мышечный спазм, самопроизвольные сокращения мышц, миоклонусы, расстройства координации движений, нарушение походки, атаксия, нарушение равновесия, сжатие глотки или грудной клетки, подавленность, дискомфорт и боль. Более того, одновременно или отдельно может возникать повреждение краниальных нервов в виде птоза век, диплопии, афонии, дисфонии, хрипоты, иногда называемые параличом голосовых связок, дизестезии языка или дизартрии, которую иногда называют афазией, невралгии тройничного нерва, боль в лице. или на глазах, снижение остроты зрения, расстройств поля зрения.

Другие неврологические симптомы, такие как дизартрия, потеря сухожильных рефлексов и симптом Лермитта, наблюдались при лечении оксалиплатином. Также были единичные случаи неврита зрительного нерва.

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения: конвульсия, ларингоспазм.

Кардиологические расстройства.

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения:

QT пролонгация, которая может привести к желудочковым аритмиям, включая Torsade de Pointes, что может быть фатальным (см. раздел «Особенности применения»), острый коронарный синдром, включая инфаркт миокарда, коронарный артериоспазм и стенокардия у пациентов, получавших оксане 5-FU обл. бевацизумабом.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и медиастинальных расстройств .

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения:

Ларингоспазм

Пневмония и бронхопневмония, включая летальные исходы.

Со стороны иммунной системы.

Частота у пациентов (%), по степеням.

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения:

Реакции гиперчувствительности замедленного типа.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 ^° С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Никогда не смешивать в одном флаконе или системе для инфузий разведенный препарат с другими лекарственными средствами, не указанными в инструкции по медицинскому применению.

• Не применять одновременно со щелочными лекарственными средствами или средами (особенно с 5-фторурацилом, щелочными растворами, трометамолом и лекарственными средствами, содержащими фолиновую кислоту и трометамол в качестве вспомогательных веществ).

Щелочные растворы и препараты оказывают негативное влияние на стабильность оксалиплатина.

• Не разводить солевыми растворами, содержащими хлориды (включая хлориды Са, К и Na).

• Не смешивать с другими лекарственными средствами в одном и том же флаконе для инфузии или системе для внутривенного вливания (см. ниже).

• Не использовать инъекционные средства, содержащие алюминий.

Упаковка

По 50 мг или 100 мг во флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Октавис Италия С. П. А.

Адрес

Виа Пастер, 10 - 20014 Нервиано (Милан), Италия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины