ТАКНИ

Состав

Действующее вещество: такролимус;

1 капсула содержит такролимуса 0,5 мг, 1 мг, 5 мг;

Другие составляющие: повидон, натрия кроскармелоза, лактоза безводная, магния стеарат;

Оболочка капсул по 0,5 мг: желатин, титана диоксид (Е 171), железо оксид желтый (Е 172);

Оболочка капсул по 1 мг: желатин, диоксид титана (Е 171);

Оболочка капсул по 5 мг: желатин, диоксид титана (Е 171), железа оксид красный (Е 172).

Лекарственная форма

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства: капсулы 0,5 мг : корпус и крышка твердой капсулы цвета слоновой кости, содержимое – белый порошок; капсулы 1 мг: корпус и крышка твердой капсулы белого цвета, содержимое – белый порошок; капсулы 5 мг: корпус и крышка твердой капсулы красного цвета, содержимое – белый порошок.

Фармакотерапевтическая группа

Ингибитор кальциневрина. Такролимус. Код ATX L04A D02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

На молекулярном уровне действие такролимуса обусловлено связыванием с цитозольным белком (FKBP12), отвечающим за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибирует его, что приводит к кальцийзависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, таким образом предотвращая транскрипцию дискретной группы цитокиновых генов.

Такролимус – высокоактивный иммуносупрессивный препарат, подтвержденный лабораторными и клиническими опытами.

Такролимус подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые, в основном, отвечают за отторжение трансплантата. Такролимус сдерживает активацию Т-клеток и пролиферацию В-клеток в зависимости от Т-хелперов, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, -3 и гамма-интерферон) и экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Фармакокинетика

Абсорбция

Основным местом абсорбции является верхний отдел желудочно-кишечного тракта. При пероральном приеме капсул такролимуса максимальная концентрация (Сmах) в крови наблюдается примерно через 1-3 часа. У некоторых пациентов препарат неотрывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительно ровного профиля абсорбции.

Среднее значение биодоступности такролимуса находится в диапазоне 20-25%.

После перорального применения (0,3 мг/кг/сут) препарата пациентами с трансплантатом печени у большинства больных равновесные концентрации такролимуса устанавливались в течение 3 суток. Такролимус в дозе 0,5 мг, 1 мг и 5 мг в форме твердых капсул при его применении здоровым добровольцам показал свою биоэквивалентность при применении соответствующей дозы.

Скорость и степень абсорбции такролимуса увеличивается при его приеме натощак. Одновременное употребление пищи, особенно с высоким содержанием жиров, снижает скорость и степень абсорбции такролимуса. Пища, богатая углеводами, оказывает несколько меньшее влияние на абсорбцию такролимуса.

У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность такролимуса снижалась при пероральном применении препарата после еды с умеренным содержанием жиров. Было также отмечено снижение площади под фармакокинетической кривой AUC (27%) и Сmaх (50%), увеличение времени достижения максимальной концентрации tmaх (173%) в неразведенной крови.

В исследовании пациентов с трансплантатом почек в стабильном состоянии при пероральном применении такролимуса сразу после стандартного легкого завтрака влияние на пероральную биодоступность менее выражено. Было отмечено снижение AUC (2-12%) и Сmaх (15-38%), увеличение tmaх (38-80%) в неразведенной крови.

Выделение желчи не влияет на абсорбцию такролимуса.

Наблюдается сильная корреляция между AUC и минимальными уровнями препарата в неразведенной крови при достижении равновесного состояния. В этой связи мониторинг минимальных уровней препарата в неразведенной крови может помочь адекватно оценить системное влияние препарата.

Распределение и экскреция

Распределение такролимуса после его введения является двухфазным. В системном кровотоке такролимус значительно связывается с эритроцитами, при этом соотношение распределения цельная кровь/плазменная концентрация составляет примерно 20:1. В плазме крови препарат в значительной степени связывается (>98,8%) с белками, преимущественно с сывороточным альбумином и α-1-кислым гликопротеином.

Такролимус экстенсивно распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет около 1300 л (здоровые добровольцы). Подходящий показатель на основе цельной крови составляет в среднем 47,6 л.

Такролимус – препарат с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, оцениваемого по концентрациям препарата в неразведенной крови, составляет 2,25 л/час. У взрослых пациентов с трансплантатом печени, почек и сердца значение этого параметра составляло 4,1 л/час, 6,7 л/час и 3,9 л/час соответственно. У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени. Следует учесть следующие факторы, которые приводят к повышенному клиренсу: низкий уровень гематокрита и белка (приводят к повышению уровня несвязанной фракции такролимуса) или повышению метаболизма вследствие приема кортикостероидов.

Период полувыведения такролимуса длительный и переменный. У здоровых добровольцев среднее значение периода полувыведения из неразбавленной крови составляет примерно 43 часа. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени период полувыведения в среднем составляет 11,7 ч и 12,4 ч соответственно по сравнению с 15,6 ч у взрослых пациентов с трансплантатом почки. У пациентов с трансплантатом повышение клиренса приводит к уменьшению периода полувыведения.

Метаболизм и биотрансформация

Такролимус в значительной степени метаболизируется в печени, преимущественно печеночным микросомальным цитохромом Р450 3A4. Кроме этого, происходит интенсивный метаболизм такролимуса в стенках кишечника.

Выявлено несколько метаболитов. Во время изучения in vitro было установлено, что только один из них имеет иммуносупрессивную активность, подобную такролимусу. Другие метаболиты оказывают слабое иммуносупрессивное действие или не оказывают его вообще. В системном кровотоке имеется только один из неактивных метаболитов в небольшой концентрации. Следовательно, метаболиты не влияют на фармакологическую активность такролимуса.

Экскреция

После внутривенного и перорального применения ¹⁴ С-меченого изотопа такролимуса установлено, что основная доля меченого препарата выводится с калом. Приблизительно 2% препарата выводится с мочой. Менее 1% неизмененного такролимуса было обнаружено в моче и фекалиях, что указывает на то, что он почти полностью метаболизируется до выведения из организма и основным путем элиминации является желчь.

Показания

Профилактика отторжения при аллотрансплантации печени, почек или сердца.

Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к лечению другими иммуносупрессивными лекарственными средствами.

Противопоказания

Гиперчувствительность к такролимусу (или другим макролидам) или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Метаболические взаимодействия

Системно доступный такролимус метаболизируется в печени CYP3A4. Есть также доказательства желудочно-кишечного метаболизма CYP3A4 в стенке кишечника. Одновременный прием лекарственных средств, в т. ч. растительного происхождения, с установленным ингибирующим или индуцирующим действием на CYP3A4 может влиять на метаболизм такролимуса и, соответственно, повышать или уменьшать концентрацию такролимуса в крови.

При одновременном применении веществ, которые могут изменять метаболизм CYP3A4, строго рекомендуется внимательно следить за уровнем такролимуса в крови, а также удлинением интервала QT (ЭКГ), контролировать функцию почек и другие побочные эффекты, и соответственно, при необходимости, прервать или изменить дозу такролимуса, для поддержания эквивалентной экспозиции такролимуса (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Ингибиторы метаболизма

Для последующих лекарственных средств клинически показана возможность увеличения уровня такролимуса в крови.

Сильные взаимодействия наблюдались с противогрибковыми лекарственными средствами, такими как кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол и изовуконазол, макролидным антибиотиком эритромицином, ингибиторами ВИЧ протеазы (например, ритонавир, нелфинавир, саквинир) или инги. паритапревира с ритонавиром, с или без дасабувира), фармакокинетическим усилителем кобицистатом и ингибиторами тирозинкиназы нилотинибом и иматинибом. При одновременном применении этих веществ может возникнуть необходимость в уменьшении дозы такролимуса почти у всех пациентов.

Фармакокинетические исследования продемонстрировали, что повышение уровня препарата в крови чаще всего является результатом увеличения пероральной биодоступности такролимуса вследствие ингибирования желудочно-кишечного метаболизма. Воздействие на печеночный клиренс менее выражено.

Слабые взаимодействия наблюдались с клотримазолом, кларитромицином, джозамицином, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, верапамилом, амиодароном, даназолом, этинилэстрадиолом, омепразолом, эксфанодоном и с лекарственными средствами, пятью вкусами.

В исследованиях in vitro следующие вещества были выделены в качестве потенциальных ингибиторов метаболизма такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норетистеран, фенидин, хини.

Грейпфрутовый сок может увеличить уровень такролимуса в крови, поэтому следует избегать его употребления.

Лансопразол и циклоспорин могут ингибировать процесс CYP3A4-опосредованного метаболизма такролимуса и тем самым увеличить показатели концентрации такролимуса в крови.

Другие взаимодействия, потенциально приводящие к увеличению уровня такролимуса в крови

Такролимус в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Возможны взаимодействия с другими активными веществами, для которых установлено, что они имеют высокое сродство к белкам плазмы крови (например, нестероидные противовоспалительные средства, пероральные антикоагулянты или пероральные противодиабетические препараты).

Другие потенциальные взаимодействия, которые могут увеличить системное влияние такролимуса, включают взаимодействия с прокинетическими лекарственными средствами (например, метоклопрамидом и цизапридом), циметидином и магний-алюминий-гидроксидом.

Индукторы метаболизма

На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут снизить следующие лекарственные средства.

Сильные взаимодействия наблюдались с рифампицином, фенитоином, лекарственными средствами на основе зверобоя (Hypericum perforatum ) , при этом может потребоваться увеличение дозы такролимуса почти у всех пациентов. Клинически значимые взаимодействия наблюдались также с фенобарбиталом. Поддерживающие дозы кортикостероидов снижают концентрацию такролимуса в крови.

Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяемые для лечения острого отторжения, могут увеличивать или уменьшать уровни такролимуса в крови. Карбамазепин, метамизол и изониазид могут снижать концентрацию такролимуса в крови.

Одновременное применение такролимуса с метамизолом – индуктором ферментов, в частности CYP2B6 и CYP3A4, может привести к снижению концентрации такролимуса в плазме крови с потенциальным снижением клинической эффективности. Поэтому рекомендуется с осторожностью одновременно применять метамизол и такролимус, при необходимости следует контролировать клиническую эффективность и уровень лекарственного средства.

Воздействие такролимуса на метаболизм других лекарственных средств

Такролимус – известный ингибитор CYP3A4, поэтому одновременное применение такролимуса с лекарственными средствами, метаболизируемыми с участием CYP3A4, может влиять на метаболизм таких лекарственных средств.

Период полувыведения циклоспорина удлиняется, когда применяется такролимус. Кроме того, может иметь место синергический эффект/дополнительное нефротоксическое воздействие. По этим причинам комбинированное введение циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а врачу следует проявлять осторожность при назначении такролимуса пациентам, ранее получавшим циклоспорин (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Для такролимуса было показано, что данное лекарственное средство может вызвать повышение уровня фенитоина в крови.

Поскольку такролимус может снизить клиренс гормональных контрацептивов, что обычно приводит к увеличению гормональной экспозиции, следует проявлять особое внимание и осторожность при принятии решения о методах контрацепции.

В настоящее время накоплены недостаточные знания о взаимодействии между такролимусом и статинами. Клинические данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика статинов в значительной степени не изменяется при одновременном применении с такролимусом.

Исследования на животных показали, что такролимус может потенциально уменьшить клиренс и увеличить период полураспада пентобарбитала и феназона.

Микофеноловая кислота

Необходимо проявлять осторожность при переключении комбинированной терапии из циклоспорина, препятствующего энтерогепатической рециркуляции микофеноловой кислоты на такролимус, который лишен этого эффекта, поскольку это может привести к изменению экспозиции микофеноловой кислоты. Средства, препятствующие энтерогепатическому циклу микофеноловой кислоты, могут снизить уровень в плазме и эффективность микофеноловой кислоты. При переходе от циклоспорина к такролимусу или наоборот может быть целесообразным терапевтический мониторинг микофеноловой кислоты.

Другие взаимодействия, приводящие к клинически вредным последствиям

Одновременное применение такролимуса с лекарственными средствами, для которых установлено нефротоксическое или нейротоксическое действие, может увеличить эти эффекты (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, сульфаметазол-триметоприм, НПВС, ганцикловир или ацикловир).

Отмечается повышенная нефротоксичность после применения амфотерицина и ибупрофена в сочетании с такролимусом.

Поскольку лечение такролимусом может быть связано с гиперкалиемией или может увеличить проявления уже существующей гиперкалиемии, следует избегать повышенного потребления калия или применения калийсберегающих диуретиков (например, амилорид, триамтерен или спиронолактон) (см. раздел «Особенности применения»).

Иммуносупрессанты могут повлиять на ответ на вакцинацию, поэтому вакцинация при лечении такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения ослабленных живых вакцин (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения

Известны случаи медицинских ошибок, включая случайный, непреднамеренный или бесконтрольный перевод пациента с одной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированной) на другую. Это вызвало серьезные нежелательные явления, включая отторжение трансплантата, или другие побочные эффекты, которые могут являться результатом недостаточного или чрезмерного влияния такролимуса. Следует применять пациентам одну лекарственную форму такролимуса с соответствующим режимом суточной дозировки; изменения лекарственной формы или режима должны проводиться только под тщательным контролем опытных трансплантологов (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

В начальный период после проведения трансплантации необходимо осуществлять постоянный мониторинг таких параметров: АД, ЭКГ, неврологический статус, состояние зрения, уровень глюкозы в крови натощак, электролиты (особенно калий), показатели функции печени и почек, параметры клинического анализа крови, показатели коагуляции и определение белков в плазме крови. При выявлении клинически значимых изменений следует рассмотреть целесообразность корректировки иммуносупрессивного режима.

При применении в комбинации с такролимусом препаратов, которые могут вступать с ним во взаимодействие, в частности, мощных ингибиторов CYP3A4 (например телапревер, боцепревер, ритонавир, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) или индукторов CYP3A потребности проводят мониторинг уровня такролимуса в крови для коррекции его дозы с целью поддержания одинаковой степени действия препарата.

Из-за риска возникновения взаимодействия, которое может привести к снижению концентрации такролимуса в крови и ослаблению его терапевтического действия, не рекомендуется сопутствующее применение лекарственных средств, содержащих зверобой (Hypericum perforatum) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») .

Необходимо избегать одновременного применения такролимуса и циклоспорина. Больные, которым к терапии такролимусом применяли циклоспорин, должны находиться под наблюдением врача (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).

Следует избегать применения больших доз калия или калийсберегающих мочегонных препаратов (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Применение такролимуса в комбинации с некоторыми препаратами, обладающими нефротоксическими или нейротоксическими свойствами, повышает риск проявления упомянутых свойств.

Вакцинация

Иммуносупрессанты могут влиять на реакцию организма на вакцинацию, поэтому эффективность вакцин при лечении такролимусом может снижаться. Следует избегать введения живых ослабленных вакцин.

Желудочно-кишечные расстройства

У пациентов, получавших такролимус, сообщалось о желудочно-кишечных перфорациях. Перфорация желудочно-кишечного тракта является медицинско важным осложнением, что может привести к угрожающему жизни или серьезному состоянию. Следует немедленно при появлении подозреваемых проявлений или симптомов назначить адекватное лечение.

Ввиду вероятности существенного изменения уровня такролимуса в крови во время диареи в этот период рекомендуется проводить дополнительное определение концентрации такролимуса в организме пациента.

Со стороны сердца

В отдельных случаях у пациентов, принимавших такролимус, наблюдались гипертрофия желудочка или гипертрофия межжелудочковой перегородки сердца, которые регистрировались в качестве кардиомиопатии. В большинстве случаев эти проявления были обратимыми и развивались преимущественно у детей с минимальными концентрациями такролимуса в крови, которые были значительно выше рекомендованных максимальных уровней. Отмечены также другие факторы, повышающие риск развития вышеприведенных клинических состояний, среди которых ранее перенесенные заболевания сердца, прием кортикостероидов, гипертензия, дисфункции почек или печени, инфекции, избыток жидкости в организме и отеки.

Следовательно, пациенты с наличием указанных факторов, в частности дети и больные, получающие мощную иммуносупрессивную терапию, должны находиться под постоянным наблюдением, предусматривающим использование таких процедур, как эхокардиография или ЭКГ до и после трансплантации (например, сначала через 3 месяца, а затем через 9-12 месяцев). В случае развития расстройств следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы такролимуса или о переходе на другой иммуносупрессант.

Такролимус может удлинять интервал QT и вызывать Torsades de Pointes . Следует соблюдать осторожность для пациентов с факторами удлинения интервала QT, включая пациентов с индивидуальным или наследственным удлинением интервала QT, пациентов с застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмией, нарушением уровня электролитов. Следует соблюдать осторожность для пациентов с диагностированным или подозреваемым врожденным синдромом удлинения интервала QT или приобретенным удлиненным интервалом QT, или для пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, включая нарушение уровня электролитов или известное повышение экспозиции такролимуса (см. раздел «В. с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»).

Лимфопролиферативные расстройства и злокачественные образования

У пациентов, лечившихся такролимусом, возможно развитие лимфопролиферативных заболеваний, ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр (EBV) (см. раздел «Побочные реакции»). При переводе на терапию такролимусом пациенты не должны одновременно получать антилимфоцитарное лечение. У грудных детей (до 2 лет) с отрицательным капсидным антигеном вируса Эпштейна-Барр (EBV-VCA) отмечен повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний. Поэтому этой категории пациентов до начала применения такролимуса необходимо провести серологическое исследование на EBV-VCA. Во время лечения рекомендуется тщательный мониторинг EBV с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Положительная EBV-ПЦР может сохраняться в течение нескольких месяцев и сама по себе не является подтверждением наличия лимфопролиферативного заболевания или лимфомы.

Так же, как и при применении других мощных иммуносупрессивных препаратов, риск развития вторичного рака неизвестен.

Как и при применении других иммуносупрессивных препаратов, из-за риска развития злокачественных изменений на коже следует ограничить влияние солнечных лучей и УФ-излучения, защищая кожу одеждой и используя кремы с высокой степенью защиты.

Со стороны органов зрения

Зафиксированы расстройства со стороны органов зрения, иногда прогрессировавшие до потери зрения, у пациентов, получавших такролимус. В некоторых случаях сообщалось о решении по переходу на альтернативную иммуносупрессивную терапию. Пациентов необходимо предупредить о необходимости сообщать об изменении остроты зрения, изменении цветного зрения, нечеткости зрения или дефектах поля зрения, в таких случаях рекомендовано немедленное проведение оценки с обращением к офтальмологу при необходимости.

Оппортунистические инфекции

Пациенты, применяющие иммуносупрессивную терапию, включая такролимус, имеют повышенный риск развития инфекционных заболеваний, в том числе оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных). Возможна нефропатия, обусловленная BK-вирусами, и прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), обусловленная JC-вирусами. Пациенты также подвергаются повышенному риску инфицирования вирусным гепатитом (например, реактивация гепатитов В и С и инфекция de novo , а также гепатит Е, который может перейти в хроническую форму). Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой и могут приводить к серьезным или летальным исходам, что следует принимать во внимание врачам при проведении дифференциальной диагностики у иммуносупрессивных пациентов при ухудшении функции почек или печени или при появлении неврологических симптомов. Профилактику и лечение следует проводить согласно соответствующим клиническим рекомендациям.

Такролимус несовместим с поливинилхлоридом (PVC). Если содержимое капсул нужно вводить через назогастральный зонд, последний не должен содержать поливинилхлорид.

Такролимус нельзя применять в качестве препарата первой линии при трансплантации костного мозга между HLA-совместимыми сибсами.

Синдром обратимой задней энцефалопатии

Есть сообщения о возникновении у пациентов, получающих лечение такролимуса, синдрома обратимой задней энцефалопатии. Если на фоне такролимуса терапии у пациента наблюдаются симптомы, характерные для синдрома обратимой задней энцефалопатии, такие как головная боль, изменения психического состояния, судороги и нарушения зрения, проводят радиологическое исследование (МРТ – магнитно-резонансную томографию). При подтверждении диагноза рекомендуется установить надлежащий контроль АД и судорог и срочно прекратить системный прием такролимуса. У большинства пациентов происходит полная нормализация состояния после применения соответствующих мер.

Случаи истинной эритроцитарной аплазии

У пациентов, получавших такролимус, отмечены случаи истинной эритроцитарной аплазии (ИЭА). Все пациенты сообщали факторы риска IEA, такие как инфекция парвовируса В19, наличие основного заболевания или одновременный прием лекарственных средств, связанных с IEA.

Особые категории пациентов

Опыт применения препарата пациентам неевропеоидной расы и больным с высоким иммунологическим риском (например, ретрансплантация, признаки тест-антигеновых антител (PRA)) ограничен.

Из-за наличия в составе препарата лактозы не следует применять пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Известно, что такролимус может проникать через плаценту. Ограниченное применение препарата беременным реципиентам трансплантатов не выявило повышенного риска негативного влияния на течение или результат беременности, в отличие от других иммуносупрессивных средств. Однако сообщалось о случаях спонтанного аборта. Применение такролимуса в период беременности возможно в случае, когда отсутствует более безопасная альтернатива и возможная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных нежелательных реакций такролимуса рекомендуется контролировать состояние младенцев, матери которых во время беременности принимали такролимус (в частности, обратить внимание на функцию почек). Существует риск преждевременных родов (

В исследованиях на крысах и кроликах такролимус вызывал проявления эмбриофетальной токсичности в дозах, характерных для материнской токсичности.

Фертильность

У крыс отмечалось негативное влияние такролимуса на мужскую фертильность, отмечалось снижение количества и подвижности сперматозоидов.

Кормление грудью

Согласно клиническим данным, такролимус проникает в грудное молоко. Поскольку нельзя исключать негативное влияние на новорожденного, женщины, принимающие такролимус, должны прекратить кормление грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Такролимус может вызвать зрительные и неврологические нарушения. Это влияние может усиливаться при одновременном употреблении с алкоголем. Влияние такролимуса на способность управлять автотранспортными средствами и механизмами не изучалось.

Способ применения и дозы

Терапия лекарственным средством Такни требует тщательного контроля персонала, обладающего соответствующей квалификацией и располагающего соответствующим оборудованием. Это лекарственное средство могут назначать и вносить изменения в курс проводимой иммуносупрессивной терапии только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами.

Случайная, непреднамеренная или неконтролируемая замена лекарственной формы препарата с немедленным или длительным высвобождением такролимуса опасна. Это может привести к отторжению трансплантата или увеличению случаев побочных реакций, в том числе недостаточной или чрезмерной иммуносупрессии в связи с клинически значимыми различиями в системном воздействии такролимуса. Пациенты должны соблюдать режим применения одной лекарственной формы такролимуса с соответствующим ежедневным графиком дозирования; при этом изменения в лекарственной форме или режиме применения должны происходить только под тщательным наблюдением специалиста по трансплантации (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). После перевода на другую альтернативную лекарственную форму необходимо контролировать концентрацию такролимуса в крови и проводить коррекцию дозы препарата для поддержания системной экспозиции такролимуса на адекватном уровне.

Общая информация

Дозировка лекарственного средства Такни следует устанавливать прежде всего на основе клинической оценки риска отторжения и индивидуальной переносимости лекарственного средства при применении данных мониторинга уровня такролимуса в крови (см. ниже рекомендации по определению минимальной концентрации в крови). При появлении клинических симптомов отторжения следует рассмотреть вопрос о необходимости проведения коррекции режима иммуносупрессивной терапии.

Такролимус можно применять в/в и перорально, дозировку можно начинать с перорального приема. Применение можно начинать с перорального приема, если нужно, содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.

В начальном послеоперационном периоде лекарственное средство Такни обычно следует применять одновременно с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами. Дозу лекарственного средства Такни можно изменять в зависимости от выбранной иммуносупрессивной терапии.

Способ применения и дозы

Рекомендуется распределить суточную пероральную дозу на 2 приема (например, утром и вечером). Капсулы следует принимать сразу после извлечения их из блистерной упаковки. Пациентов следует предупредить о наличии в упаковке влагопоглотителя, не предназначенного для приема. Капсулы проглатывают, запивая жидкостью (лучше – водой). Для достижения максимальной абсорбции капсулы следует принимать натощак или по крайней мере за 1 ч до или через 2-3 ч после еды.

Продолжительность лечения

Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно, следовательно, длительность терапии не ограничена.

Трансплантация печени

Профилактика отторжения трансплантата – взрослые

Лечение такролимусом необходимо начинать с дозы 0,1-0,2 мг/кг/сутки, распределив ее на 2 приема (например, утром и вечером). Применение препарата следует начинать примерно через 12 ч после окончания операции.

Если состояние пациента не разрешает пероральный прием препарата, проводится внутривенная терапия в дозе 0,01-0,05 мг/кг/сут путем непрерывного 24-часового вливания.

Профилактика отторжения трансплантата – дети

Начальная доза составляет 0,3 мг/кг/сут в 2 приема (например, утром и вечером). Если клиническое состояние пациента не позволяет применять препарат перорально, проводят первичную внутривенную терапию такролимусом в дозе 0,05 мг/кг/сут путем непрерывного 24-часового вливания.

Поддерживающая терапия у взрослых и детей

Во время поддерживающей терапии дозу такролимуса обычно снижают. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив такролимус как монотерапию. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы препарата.

Лечение отторжения у взрослых и детей

Для лечения отторжения применяют более высокие дозы такролимуса вместе с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если наблюдаются признаки токсичности, может потребоваться снижение дозы такролимуса.

При переводе пациентов на терапию такролимусом рекомендуются те же начальные пероральные дозы, как и при первичной иммуносупрессии.

При переводе пациентов с терапии циклоспорином на лекарственное средство. информацию ниже "Особые популяции", "Конверсия (переход) из циклоспорина на такролимус".

Трансплантация почек

Профилактика отторжения трансплантата – взрослые

Терапию такролимусом начинают с дозы 0,2-0,3 мг/кг/сут, распределив ее на 2 приема (например, утром и вечером). Применение препарата следует начинать в течение 24 ч после окончания операции.

Если клиническое состояние пациента не позволяет принять дозу перорально, проводят первичную внутривенную терапию такролимусом в дозировке 0,05-0,1 мг/кг/сут путем непрерывного 24-часового вливания.

Профилактика отторжения трансплантата – дети

Терапию такролимуса начинают с дозы 0,3 мг/кг/сут, распределив ее на 2 приема (например, утренний и вечерний). Если клиническое состояние пациента не позволяет принять дозу перорально, первичную дозу такролимуса 0,075-0,100 мг/кг/сут вводят внутривенно путем непрерывного 24-часового вливания.

Поддерживающая терапия у взрослых и детей

Во время поддерживающей терапии дозу такролимуса обычно снижают. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив такролимус как базовый компонент двойной терапии.

Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса и вызвать дополнительную корректировку дозы.

Лечение отторжения у взрослых и детей

Для лечения отторжения применяют более высокие дозы такролимуса вместе с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если наблюдаются признаки токсичности, может потребоваться снижение дозы препарата.

При переводе пациентов на терапию такролимусом рекомендуются те же начальные пероральные дозы, как и при первичной иммуносупрессии.

При переводе пациентов с терапии циклоспорином на лекарственное средство. информацию ниже "Особые популяции", "Конверсия (переход) из циклоспорина на такролимус".

Трансплантация сердца

Профилактика отторжения трансплантата – взрослые

Такролимус можно применять вместе с индукцией антителами (с учетом отложенного начала такролимуса) или без назначения антител у клинически стабильных больных.

После индукции антителами пероральную терапию такролимусом начинают с дозы 0,075 мг/кг/сут, распределив ее на 2 приема (например, утром и вечером). Применение препарата следует начинать в течение 5 суток после завершения операции, как только клиническое состояние больного стабилизируется. Если клиническое состояние пациента не позволяет принять дозу перорально, проводят первичную внутривенную терапию такролимусом в дозировке 0,01-0,02 мг/кг/сут путем непрерывного 24-часового вливания.

Есть альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимуса начинают в течение 12 часов после трансплантации. Такой вариант терапии подходит для пациентов без признаков нарушений функции внутренних органов (например, нарушение функции почек). В этом случае такролимус в начальной пероральной дозе 2-4 мг/сут комбинируется из мофетила микофенолатом и кортикостероидами или сиролимусом и кортикостероидами.

Профилактика отторжения трансплантата – дети

После трансплантации сердца у детей такролимус можно применять как вместе с индукцией антителами, так и самостоятельно.

В случаях, когда индукция антителами не проводится, внутривенную первичную терапию такролимусом рекомендуется начинать с дозы 0,03-0,05 мг/кг/сут путем непрерывного 24-часового вливания для достижения концентрации такролимуса в цельной крови на уровне 15-25 нг/мл. . По возможности пациент переводится на пероральный прием препарата. Начальная доза пероральной терапии составляет 0,3 мг/кг/сутки, которую назначают через 8-12 часов с момента прекращения внутривенной инфузии.

После индукции антителами пероральную терапию такролимусом начинают с дозы 0,1-0,3 мг/кг/сут, распределив ее на 2 приема (например, утром и вечером).

Поддерживающая терапия у взрослых и детей

Во время поддерживающей терапии дозировку такролимуса обычно снижают.

Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса и вызвать необходимость дополнительной корректировки дозы.

Лечение отторжения – взрослые и дети

Для лечения отторжения применяют более высокие дозы такролимуса вместе с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител.

При переводе взрослых пациентов на терапию такролимусом пероральную дозу 0,15 мг/кг/сут распределяют на 2 приема (например, утром и вечером).

При переводе детей на терапию такролимусом пероральную дозу 0,2-0,3 мг/кг/сут распределяют на 2 приема (например, утром и вечером).

Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на лекарственное средство Такни изложена в разделе «Особые популяции»: коррекция дозы препарата в особых популяциях пациентов; переход из терапии циклоспорином.

Лечение отторжения – трансплантация других органов

Рекомендуемые дозы при трансплантации легких, поджелудочной железы и кишечника базируются на ограниченных данных проспективных клинических исследований. Для лечения пациентов с трансплантацией легких дозировку лекарственного средства Такни следует начинать с 0,1-0,15 мг/кг/сутки, для пациентов с трансплантацией поджелудочной железы дозировку лекарственного средства Такни начинать с 0,2 мг/кг/сутки и при трансплантации кишечника дозировку начинать с дозы 0,3 мг/кг/сут.

Особые популяции

Печеночная недостаточность

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени для поддержания минимального уровня такролимуса в крови в пределах рекомендуемого терапевтического диапазона может потребоваться снижение дозы такролимуса.

Почечная недостаточность

Поскольку функция почек не влияет на фармакокинетику такролимуса, необходимость коррекции дозы отсутствует. Однако в связи с нефротоксическим потенциалом такролимуса рекомендуется тщательный мониторинг функции почек (включая показатели концентрации креатинина в сыворотке крови, расчет клиренса креатинина и мониторинг диуреза).

Пациенты пожилого возраста

Свидетельства о том, что пациентам пожилого возраста необходимы дозы препарата, отсутствуют.

Конверсия (переход) из циклоспорина на такролимус

Следует соблюдать осторожность при переводе пациентов с базовой терапии циклоспорином на лекарственные средства с базовой такролимусной терапией (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Терапию лекарственным средством Такни следует начинать после определения концентрации циклоспорина в плазме крови и анализа клинического состояния пациента. Конверсию следует отложить при наличии повышенного уровня циклоспорина в крови. На практике терапия лекарственным средством Такни начинается через 12-24 ч после прекращения применения циклоспорина. После перехода рекомендуется контролировать уровень циклоспорина в крови, поскольку возможно влияние на клиренс циклоспорина в крови.

Рекомендации по достижению необходимого уровня концентрации препарата в неразведенной крови

Выбор дозы препарата должен основываться на результатах клинической оценки процесса отторжения и переносимости препарата каждым пациентом индивидуально.

В целях оптимизации дозировки препарата используется определение концентрации такролимуса в неразведенной крови с помощью иммунных методов, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастицах (МИФА). Сравнение данных о концентрации такролимуса в крови, опубликованных в литературе, с индивидуальными клиническими показателями необходимо проводить с осторожностью и на основании знаний и понимания применяемого метода оценки. В современной медицинской практике для определения концентрации такролимуса в неразбавленной крови используют иммунные методы.

В раннем периоде после операции следует контролировать минимальные уровни такролимуса в неразведенной крови. При пероральном приеме минимальные уровни такролимуса в неразведенной крови следует контролировать каждые 12 ч непосредственно перед приемом следующей дозы. Частота мониторинга уровня препарата в крови должна зависеть от клинических потребностей. Поскольку препарат Такни является препаратом с низким уровнем клиренса, корректировка режима дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменения уровней препарата в крови станут очевидными. Минимальные уровни препарата в крови следует контролировать примерно 2 раза в неделю в течение раннего посттрансплантационного периода и затем периодически во время поддерживающей терапии. Также необходимо контролировать минимальные уровни такролимуса в крови после изменения дозы препарата, изменения иммуносупрессивного режима или после совместного применения с препаратами, которые могут повлиять на концентрацию такролимуса в неразведенной крови (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Результаты анализа клинических испытаний позволяют предположить, что можно успешно проводить лечение большинства пациентов, если минимальные уровни такролимуса в крови поддерживаются ниже 20 нг/мл. Интерпретируя данные о концентрации препарата в неразведенной крови, важно оценивать клиническое состояние пациента.

В клинической практике в течение раннего периода после трансплантации минимальные уровни препарата в неразведенной крови обычно колебались в пределах 5-20 нг/мл после трансплантации печени и 10-20 нг/мл после трансплантации почки и сердца. В дальнейшем во время поддерживающей терапии после трансплантации печени, почки и сердца концентрации препарата в крови варьируют от 5 до 15 нг/мл.

Дети. Для достижения соответствующих уровней препарата в крови детям обычно требуются дозировки в 1,5-2 раза выше, чем взрослым.

Передозировка

Клинический опыт лечения передозировки ограничен. Отмечены несколько случаев случайной передозировки препарата, при этом наблюдались следующие симптомы: тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекционные заболевания, крапивница, летаргия, повышение уровня азота мочевины крови и концентрации креатинина в сыворотке крови, увеличение уровня аланинаминотрансферазы.

Специфический антидот отсутствует. При передозировке проводят стандартные поддерживающие процедуры и симптоматическое лечение.

В связи с высоким молекулярным весом, плохой растворимостью в воде и выраженным связыванием с эритроцитами и белками плазмы крови можно предположить, что использование диализа при передозировке такролимуса не будет эффективным. У некоторых больных с очень высокими уровнями препарата в плазме крови гемофильтрация и диафильтрация оказались эффективными, снизив токсичные концентрации препарата. В случае развития интоксикации после перорального приема препарата может помочь промывание желудка и/или прием адсорбентов (таких как активированный уголь), если эти меры предприняты через небольшое время после передозировки.

Побочные реакции

В связи с особенностями основного заболевания и обилием лекарственных средств, применяемых одновременно после трансплантации, профиль побочных реакций иммунодепрессантов точно установить сложно.

Большинство побочных реакций, приведенных ниже, обратимы и/или исчезают при снижении дозы. При пероральном применении отмечается меньшее количество случаев побочных реакций по сравнению с внутривенным применением.

Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100,

Инфекции и инвазии. На фоне такролимуса, как и другими мощными иммунодепрессантами, часто повышается риск развития инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Вероятно ухудшение течения ранее диагностированных инфекционных заболеваний. Возможно возникновение как локальных, так и системных инфекций. У пациентов, получавших иммуносупрессанты, в том числе такролимуса, отмечены случаи развития нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, а также прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC-вирусом.

Доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные новообразования. У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, существует повышенный риск развития злокачественных новообразований. При применении такролимуса сообщалось как о доброкачественных, так и о злокачественных новообразованиях, включая лимфопролиферативные заболевания, ассоциированные с вирусом Эпштейна-Барр (EBV), и злокачественные новообразования кожи.

Со стороны крови и лимфатической системы. Часто анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, отклонения в показателях анализа эритроцитов. Нечасто: коагулопатия, отклонения в показателях коагулограммы и кровотечения, панцитопения, нейтропения. Редко: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия, тромботическая микроангиопатия. Частота неизвестна: истинная эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы. Частота неизвестна: у пациентов, получавших такролимус, отмечались аллергические и анафилактоидные реакции (см. «Особенности применения»).

Со стороны эндокринной системы. Редко: гирсутизм.

Со стороны метаболизма и питания. Очень часто гипергликемия, сахарный диабет, гиперкалиемия. Часто: гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, другие электролитные нарушения. Нечасто: обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.

Со стороны психики. Очень часто: бессонница. Часто: тревожность, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, угнетенный настрой, эмоциональные расстройства, ночные ужасы, галлюцинации, психические расстройства. Нечасто: психотические расстройства.

Со стороны нервной системы. Очень часто: тремор, головные боли. Часто: судороги, нарушение сознания, парестезии и дизестезии, периферические нейропатии, головокружение, нарушение почерка, расстройства нервной системы. Нечасто: кома, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушение мозгового кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушение речи и артикуляции, амнезия. Редко гипертонус. Очень редко: миастения.

Со стороны органов зрения. Часто: нечеткость зрения, фотофобия, расстройства со стороны глаз. Нечасто: катаракта. Редко слепота. Частота неизвестна: оптическая нейропатия.

Со стороны органов слуха и равновесия. Часто: шум в ушах. Нечасто: понижение слуха. Редко: нейросенсорная глухота. Очень редко: нарушение слуха.

Со стороны сердца. Часто: ишемические коронарные расстройства, тахикардия. Нечасто: желудочковая аритмия и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, гипертрофия желудочков, суправентрикулярная аритмия, сердцебиение, отклонение в параметрах ЭКГ, нарушение ритма и частоты сердечных сокращений и пульса. Редко: перикардиальный выпот. Очень редко отклонение в параметрах эхокардиограммы, удлинение интервала QT на ЭКГ, аритмия типа Torsades de Pointes.

Со стороны сосудистой системы. Очень часто: артериальная гипертензия. Часто: кровотечения, тромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушения периферического кровообращения, гипотензивные сосудистые расстройства. Нечасто: инфаркт, тромбоз глубоких вен конечностей, шок.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто: одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит. Нечасто: дыхательная недостаточность, нарушения со стороны дыхательных путей, астма. Редко острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: диарея, тошнота. Часто: воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные язвы и перфорации, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и язвы слизистой оболочки полости рта, асцит, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, симптомы диспепсии, запор, распирание в животе, жидкий стул, симптомы нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта. Нечасто паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение уровня амилазы в крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка. Редко: частичная непроходимость кишечника (субилеус), панкреатические псевдокисты.

Со стороны гепатобилиарной системы. Часто отклонение от нормы при исследовании показателей функции печени, повышение уровня печеночных ферментов, нарушение функции печени, застой желчи и желтуха, поражение клеток печени и гепатит, холангит, расстройства желчевыводящих путей. Редко тромбоз печеночной артерии, веноокклюзионная болезнь печени. Очень редко: печеночная недостаточность, стеноз желчевыводящего протока.

Со стороны кожи и подкожной ткани. Часто: зуд, сыпь, алопеция, акне, повышенное потоотделение. Нечасто: дерматит, фотосенсибилизация. Редко токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Очень редко: синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто: артралгия, мышечные судороги, боли в конечностях, боли в спине. Нечасто: расстройства со стороны суставов. Редко: уменьшение подвижности.

Со стороны мочевыделительной системы. Очень часто нарушение функции почек. Часто: почечная недостаточность, ОПН, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры. Нечасто анурия, гемолитический уремический синдром. Очень редко: нефропатия, геморрагический цистит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Нечасто: дисменорея, маточное кровотечение.

Общие нарушения и осложнения. Часто: астения, лихорадочные состояния, отеки, боли и дискомфорт, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела, нарушение терморегуляции. Нечасто: полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушение восприятия температуры окружающей среды, ощущение сдавливания в груди, чувство тревоги, ухудшение самочувствия, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, снижение массы тела. Редко: жажда, потеря равновесия (падения), сжимающая боль в грудной клетке, снижение подвижности, язвы. Очень редко увеличение массы жировой ткани. Частота неизвестна: фебрильная нейтропения.

Травмы, отравления и процедурные осложнения. Часто: первичная дисфункция трансплантата.

Известны случаи медицинских ошибок, в том числе случайного, непреднамеренного или бесконтрольного перевода пациента с одной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированной) на другую. Иногда это приводило к отторжению трансплантата (частоту нельзя установить исходя из имеющихся данных).

Боль в конечностях описывается в ряде опубликованных отчетов о случаях заболевания как часть индуцированного ингибиторами кальциневрина болевого синдрома (КИБС). Эта боль обычно является двусторонней, симметричной, тяжелой, восходящей в нижних конечностях, может быть связана с высоким терапевтическим уровнем такролимуса и может реагировать на уменьшение дозы такролимуса. В некоторых случаях необходимо было перейти на альтернативную иммуносупрессию.

Срок годности

2 года. После вскрытия пакета хранить не более 1 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 С в оригинальной упаковке для защиты от влаги и света. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Такролимус несовместим с поливинилхлоридом (PVC). Системы для инфузий, шприцы и другие инструменты, используемые для приготовления и введения суспензии из капсул Такни, не должны содержать в своем составе поливинилхлорид.

Упаковка

По 10 капсул в блистере; по 5 блистеров в запаянном пакете вместе с влагопоглощающим пакетиком в коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Лабораториоз Цинфа С. А.

Адрес

Олаз Чипи, 10, Полигоно Арета, 31620 Хуарте (Наварра), Испания.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины