ФИНЛЕПСИН® 400 РЕТАРД

Состав

Действующее вещество: карбамазепин;

1 таблетка содержит карбамазепина 400 мг;

Другие составляющие: аммония метакрилата сополимера (тип В) дисперсия, триацетин, тальк, метакрилатного сополимера дисперсия, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая.

Лекарственная форма

Таблетки пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства: белого или желтоватого цвета плоские круглые таблетки в форме листа клевера, со скошенными краями, с крестообразной линией разлома с обеих сторон и 4 насечками на боковых сторонах, с гладкой поверхностью и цельными краями и одинаковым внешним видом.

Фармакотерапевтическая группа

Противоэпилептические средства. Код ATX N03A F01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Противосудорожное средство, производное трициклического иминостильбена. Проявляет противоэпилептическую, нейротропную и психотропную активность. Точный механизм действия карбамазепина неизвестен. Терапевтический эффект прежде всего обусловлен торможением синаптической передачи возбуждения и тем самым – уменьшением распространения судорожных приступов. В более высоких концентрациях карбамазепин приводит к уменьшению проводимости судорожных разрядов. Снижает болевые ощущения при невралгии тройничного нерва. Этот эффект обусловлен торможением синаптической передачи раздражений в спинальном ядре тройничного нерва.

В то время как снижение высвобождения глутамата и стабилизация мембран нейронов может объяснить противосудорожное действие препарата, антиманиакальный эффект карбамазепина может быть обусловлен угнетением метаболизма дофамина и норадреналина.

При несахарном диабете препарат оказывает антидиуретическое действие, предположительно обусловленное влиянием на осморецепторы гипоталамуса.

Фармакокинетика

После перорального использования карбамазепин всасывается медленно и почти полностью. Период полувыведения составляет 8,5 часов и имеет большой диапазон (примерно 1,72-12 часов). После однократного приема максимальная концентрация карбамазепина в плазме крови у взрослых достигается через 4-16 часов (очень редко - через 35 часов), у детей - примерно через 4-6 часов. Концентрация карбамазепина в плазме крови не находится в линейной зависимости от дозы и при применении более высоких доз кривая концентрации в плазме крови имеет вид плато.

При применении пролонгированного таблеток достигается более низкая концентрация карбамазепина в плазме крови, чем при применении обычных таблеток.

Равновесная концентрация достигается через 2-8 дней.

Относительно терапевтических и токсических концентраций карбамазепина в плазме крови указывается, что приступы могут исчезнуть при уровне его в плазме крови 4-12 мкг/мл. Концентрации лекарственного средства в плазме крови, превышающие 20 мкг/мл, усугубляют картину заболевания.

При концентрации активного вещества в плазме крови 5-18 мкг/мл устраняет боли при невралгии тройничного нерва.

Предельные значения концентрации карбамазепина в плазме крови для побочных реакций составляют 8–9 мкг/мл.

70–80% карбамазепина связывается с белками плазмы крови. Доля несвязанного с белками карбамазепина при его концентрации до 50 мкг/мл остается постоянной.

48–53% фармакологически активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида связывается с белками плазмы крови. Концентрация карбамазепина в спинномозговой жидкости составляет 33% концентрации в плазме крови. Концентрация в слюне соответствует фракции, которая не связывается в плазме крови, и демонстрирует значительную корреляцию с концентрацией лекарственного средства в плазме крови (около 20–30%). Если это значение умножить на 4, эту цифру можно использовать для определения концентрации в плазме крови в течение периода мониторинга лечения.

Карбамазепин проникает через плацентарный барьер в грудное молоко (около 58% от концентрации в плазме крови).

После приема однократной дозы карбамазепин выводится из плазмы крови с периодом полувыведения 36 ч (диапазон: от 18 до 65 ч). При длительном лечении период полувыведения снижается на 50% в связи с индукцией микросомальных ферментов печени.

У здоровых людей общий плазматический клиренс составляет примерно 19,8 мл/ч/кг, у больных при монотерапии – около 54,6 мл/ч/кг, у больных при комбинированном лечении – примерно 113,3 мл/ч/кг. После однократного приема карбамазепина внутрь 72% дозы в виде метаболитов выводится из организма почками. Остальные 28% выводятся с калом, частично – в неизмененном виде. Только 2-3% вещества, выведенного с мочой – это карбамазепин в неизмененном виде.

Особенности фармакокинетики в отдельных группах пациентов

Дети. Детям с учетом более быстрой элиминации карбамазепина для поддержания терапевтических концентраций препарата может потребоваться применение более высоких доз карбамазепина из расчета мг/кг массы тела по сравнению со взрослыми.

Пациенты пожилого возраста. Нет данных, свидетельствующих о том, что фармакокинетика карбамазепина изменяется у пациентов пожилого возраста (по сравнению со взрослыми молодого возраста).

Пациенты с нарушением функции почек или печени. Данных о фармакокинетике карбамазепина у пациентов с нарушением функции почек или печени пока нет.

Показания

· эпилепсия:

– сложные или простые парциальные судорожные приступы (с потерей или без потери сознания) с вторичной генерализацией или без нее;

– генерализованные тонико-клонические судорожные приступы;

– смешанные формы судорожных приступов.

^{Финлепсин} 400 ретард можно применять как монотерапию, так и в составе комбинированной терапии.

· острые маниакальные состояния; поддерживающая терапия при биполярных аффективных расстройствах для профилактики обострений или для ослабления клинических проявлений обострения.

· синдром алкогольной абстиненции.

· идиопатическая невралгия тройничного нерва и невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе (типичная и атипичная).

· идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва.

Противопоказания

^{Финлепсин} 400 ретард не следует назначать:

· при установленной гиперчувствительности к карбамазепину или к подобным в химическом отношении лекарственным препаратам (таким как трициклические антидепрессанты), или к другим составляющим препарата;

· при атриовентрикулярной блокаде;

· пациентам с угнетением костного мозга в анамнезе;

· пациентам с печеночной порфирией (например, острой интермитирующей порфирией, смешанной порфирией, поздней порфирией кожи) в анамнезе;

· в комбинации с ингибиторами моноаминооксидазы (МАО) и в течение 14 дней после прекращения их приема;

· одновременно с вориконазолом, поскольку лечение может быть неэффективным.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Цитохром Р450 3А4 (CYP3A4) является основным ферментом, катализирующим образование активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида. Одновременное применение ингибиторов CYP3A4 может приводить к повышению концентрации карбамазепина в плазме крови, что, в свою очередь, может приводить к развитию побочных реакций. Одновременное применение индукторов CYP3A4 может усиливать метаболизм карбамазепина, что приводит к потенциальному снижению концентрации карбамазепина в плазме крови и терапевтическому эффекту. Подобным образом, прекращение приема индуктора CYP3A4 может снижать скорость метаболизма карбамазепина, что приводит к повышению уровня карбамазепина в плазме крови.

Карбамазепин является мощным индуктором CYP3A4 и других ферментных систем фазы I и фазы II в печени, поэтому может снижать концентрации других препаратов в плазме крови, которые в основном метаболизируются CYP3A4 путем индукции их метаболизма.

Человеческая микросомальная эпоксид-гидролаза представляет собой фермент, ответственный за образование 10,11-трансдиолпроизводного карбамазепина. Одновременное назначение ингибиторов человеческой микросомальной эпоксид-гидролазы может привести к повышению концентраций карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови.

Препараты, которые могут повышать уровень карбамазепина и/или карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови

Поскольку повышение уровня карбамазепина в плазме крови может приводить к появлению нежелательных реакций (таких как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия), то дозировку препарата необходимо соответственно корректировать и/или контролировать его уровни в плазме крови при одновременном применении с нижеперечисленными препаратами.

Анальгетики, противовоспалительные препараты: декстропропоксифен, ибупрофен.

Андрогены:Даназол.

Антибиотики:Макролидные антибиотики (например, эритромицин, тролеандомицин, джозамицин, кларитромицин), ципрофлоксацин.

Антидепрессанты:Дезипрамин, флуоксетин, флувоксамин, нефазодон, пароксетин, вилоксазин, тразодон.

Противоэпилептические средства: стирипентол, вигабатрин.

Противогрибковые средства: азолы (например, итраконазол, кетоконазол, флуконазол, вориконазол). Пациентам, получающим лечение вориконазолом или итраконазолом, могут быть рекомендованы альтернативные противоэпилептические средства.

Антигистаминные препараты: терфенадин, лоратадин.

Антипсихотические препараты: оланзапин, локсапин, кветиапин.

Противотуберкулезные препараты: изониазид.

Противовирусные препараты: ингибиторы протеазы для лечения ВИЧ (например, ритонавир).

Ингибиторы карбоангидразы: ацетазоламид.

Сердечно-сосудистые препараты: верапамил, дилтиазем.

Препараты для лечения желудочно-кишечного тракта: циметидин, омепразол.

Миорелаксанты:Оксибутинин, дантролен.

Антиагрегантные препараты: тиклопидин.

Другие вещества: никотинамид (у взрослых, только в высоких дозах), грейпфрутовый сок.

Препараты, которые могут повышать уровень активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови

Поскольку повышенный уровень активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови может вызвать развитие побочных реакций (например головокружение, сонливость, атаксию, ^{диплопию} ), дозировку карбамазепина необходимо соответственно корректировать и/или контролировать уровень карбамазепина в плазме крови, ретард принимать одновременно с такими препаратами: локсапин, кветиапин, примидон, прогабид, вальпроевая кислота, валноктамид и валпромид.

Препараты, которые могут снижать уровень карбамазепина в плазме крови

Может потребоваться коррекция дозы препарата ^{Финлепсин} 400 ретард при одновременном применении с нижеперечисленными препаратами.

Противоэпилептические препараты: фенобарбитал, фенсуксимид, фенитоин (во избежание интоксикации фенитоином и субтерапевтических концентраций карбамазепина; противоречивые, клоназепам.

Противоопухолевые препараты: доксорубицин, цисплатин.

Противотуберкулезные препараты: рифампицин.

Бронходилататоры или противоастматические препараты: теофиллин, аминофиллин.

Дерматологические препараты: изотретиноин.

Другие:Препараты, содержащие зверобой (Hypericum perforatum).

Мефлохин может проявлять антагонистические свойства противоэпилептического эффекта карбамазепина. Соответственно дозу карбамазепина необходимо откорректировать.

Изотретиноин, как сообщается, изменяет биодоступность и/или клиренс карбамазепина и карбамазепина-10,11-эпоксида; необходимо контролировать концентрацию карбамазепина в плазме крови.

Влияние карбамазепина на уровень в плазме крови одновременно назначенных препаратов

Карбамазепин может снижать уровень некоторых препаратов в плазме крови и снижать выраженность или нивелировать их эффекты. Возможна необходимость коррекции дозировки нижеследующих препаратов в соответствии с клиническими требованиями.

Анальгетики, противовоспалительные препараты: бупренорфин, метадон, парацетамол (длительное применение карбамазепина с парацетамолом может быть связано с развитием гепатотоксичности), трамадол, феназон.

Антибиотики:Доксициклин, рифабутин.

Антикоагулянты:Пероральные антикоагулянты (например, варфарин, фенпрокумон, дикумарол, аценокумарол).

Антидепрессанты:Бупропион, циталопрам, миансерин, нефазодон, сертралин, тразодон, трициклические антидепрессанты (например имипрамин, амитриптилин, нортриптилин, кломипрамин). Не рекомендуется применять препарат ^{Финлепсин} 400 ретард одновременно с ингибиторами MAO, прием которых следует прекратить по крайней мере за 2 недели перед приемом ^{Финлепсин} 400 ретард, если это позволяет клиническая ситуация.

Противополивающие:Аперпитант.

Противоэпилептические препараты: клобазам, клоназепам, эликарбазепин, этосуксимид, фелбамат, примидон, ламотриджин, окскарбазепин, тиагабин, топирамат, вальпроевая кислота, зонисамид. Под влиянием карбамазепина могут увеличиваться или уменьшаться плазменные концентрации фенитоина. В исключительных случаях это может повлечь за собой состояние спутанности сознания и даже кому. Есть немногочисленные сообщения об увеличении концентрации мефенитоина в плазме крови.

Противогрибковые препараты: вориконазол, итраконазол, кетоконазол. Пациентам, получающим лечение вориконазолом или итраконазолом, могут быть рекомендованы альтернативные противоэпилептические средства.

Антигельминтные препараты: празиквантел, альбендазол.

Противоопухолевые препараты: иматиниб, циклофосфамид, лапатиниб, темсиролимус.

Нейролептические препараты: клозапин, галоперидол и бромперидол, оланзапин, рисперидон, кветиапин, зипразидон, арипипразол, палиперидон.

Противовирусные препараты: ингибиторы протеазы для лечения ВИЧ (например, ритонавир, индинавир, саквинавир).

Анксиолитики:Мидазолам, алпразолам.

Бронходилататоры или противоастматические препараты: теофиллин.

Контрацептивные препараты: гормональные контрацептивы, содержащие эстрогены и/или прогестагены. У пациенток, применяющих гормональные контрацептивы, может уменьшиться эффективность контрацепции и внезапно начаться межменструальное кровотечение. Поэтому следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов контрацепции.

Сердечно-сосудистые препараты: блокаторы кальциевых каналов (группа дигидропиридина, например фелодипин), дигоксин, исрадипин, хинидин, пропранолол, симвастатин, аторвастатин, ловастатин, церивастатин, ивабрадин.

Кортикостероиды:Преднизолон, дексаметазон.

Средства, применяемые для лечения эректильной дисфункции: тадалафил.

Иммунодепрессанты:Циклоспорин, эверолимус, такролимус, сиролимус.

Тиреоидные препараты: левотироксин.

Прочие:Бупренорфин, гестринон, тиболон, торемифен, миансерин, сертралин.

Комбинации препаратов, требующих отдельного рассмотрения

Одновременное применение карбамазепина и леветирацетама может привести к усилению токсичности карбамазепина.

Одновременное применение карбамазепина и изониазида может привести к усилению гепатотоксичности изониазида.

Одновременное применение карбамазепина и препаратов лития или метоклопрамида, а также карбамазепина и нейролептиков (галоперидол, тиоридазин) может привести к усилению выраженности побочных неврологических эффектов (в случае последней комбинации – даже при терапевтических уровнях в плазме крови).

Одновременное применение препарата ^{Финлепсин} 400 ретард с большинством диуретиков (гидрохлоротиазид, фуросемид) может вызвать симптоматическую гипонатриемию.

Карбамазепин может антагонизировать эффекты недеполяризующих мышечных релаксантов (например, панкуронию). Может возникнуть необходимость повышения доз этих препаратов, а пациенты нуждаются в тщательном мониторинге из-за возможности более быстрого, чем ожидается, завершения нейромышечной блокады.

Карбамазепин, как и другие психотропные препараты, может снижать переносимость алкоголя, поэтому пациентам рекомендуется воздерживаться от алкоголя.

Одновременное применение карбамазепина с пероральными антикоагулянтами прямого действия (ривароксабаном, дабигатраном, апиксабаном, эдоксабаном) может привести к снижению концентрации пероральных антикоагулянтов прямого действия в плазме крови, тем самым повышая риск тромбоза. Следовательно, если совместное применение необходимо, требуется тщательный контроль состояния пациента относительно появления признаков и симптомов тромбоза.

Противопоказанное взаимодействие

Поскольку карбамазепин структурно подобен трициклическим антидепрессантам, ^{Финлепсин} 400 ретард не рекомендуется применять одновременно с ингибиторами МАО. Между началом приема карбамазепина и завершением приема ингибиторов МАО должно пройти не менее 2 недель или больше, если это позволяет клиническое состояние пациента.

Другие взаимодействия

Нейротоксическое воздействие может усилиться при одновременном применении карбамазепина и солей лития. Необходимо проводить тщательный мониторинг концентрации обоих препаратов. Пациентам не следует применять нейролептики в течение 8 недель перед началом лечения карбамазепином, как и непосредственно во время лечения карбамазепином.

Особое внимание следует обратить на следующие симптомы нейротоксичности: нестабильная походка, атаксия, горизонтальный нистагм, чрезмерные рефлексы, мышечный спазм.

В литературе имеется сообщение о том, что при приеме карбамазепина у пациентов, применяющих нейролептики, повышается риск возникновения злокачественного нейролептического синдрома или синдрома Стивенса Джонсона.

Карбамазепин может усиливать элиминацию гормонов щитовидной железы, что приводит к увеличению потребности в этих гормонах у пациентов с недостаточностью щитовидной железы. Необходимо определять концентрацию гормонов щитовидной железы в начале и на исходе лечения у пациентов, применяющих заместительную терапию гормонами щитовидной железы. Может потребоваться корректировка дозы гормонов. Функция щитовидной железы может претерпеть изменения, особенно в течение одновременного приема карбамазепина и других противоэпилептических лекарственных средств (таких как фенобарбитал).

В случае одновременного применения карбамазепина с ингибиторами обратного захвата серотонина (например, флуоксетином) может развиться серотониновый синдром.

^{Финлепсин} 400 ретард не следует применять одновременно с нефазодоном (антидепрессант), поскольку он может повлечь за собой существенное снижение концентрации нефазодона в плазме крови и полную потерю его эффективности. Одновременный прием нефазодона и препарата ^{Финлепсин} 400 ретард увеличивает концентрацию карбамазепина в плазме крови и уменьшает концентрацию его активного метаболита, карбамазепина-10,11-эпоксида.

Одновременный прием карбамазепина с противоаритмическими препаратами, циклическими антидепрессантами или эритромицином повышает риск возникновения нарушений проводимости сердечной мышцы.

Воздействие на серологические исследования

Карбамазепин может дать ложноположительный результат ВЭЖХ-анализа (высокоэффективная жидкостная хроматография) для определения концентрации перфеназина.

Карбамазепин и карбамазепина-10,11-эпоксид могут дать ложноположительный результат иммунобиологического анализа по методике поляризованной флуоресценции для определения концентрации трициклических антидепрессантов.

Особенности применения

Карбамазепин следует назначать только под контролем, только после оценки соотношения польза/риск и при тщательном мониторинге пациентов с нарушением функции сердца, печени или почек, с нарушением натриевого обмена, миотонической дистрофией, побочными гематологическими реакциями на другие препараты в анамне. прерванными курсами терапии карбамазепином.

Рекомендуют проведение общего анализа мочи и определение уровня азота мочевины в крови в начале и с определенной периодичностью во время терапии.

Карбамазепин проявляет легкую антихолинергическую активность, поэтому пациентов с повышенным внутриглазным давлением следует предупредить и проконсультировать о возможных факторах риска.

Следует помнить о возможной активации скрытых психозов, а в отношении пациентов пожилого возраста – о возможной активации спутанности сознания и развитии тревожного возбуждения.

Препарат обычно неэффективен при абсансах (малых эпилептических приступах) и миоклонических приступах. Отдельные случаи свидетельствуют о том, что усугубление приступов может возникнуть у пациентов с атипичными абсансами. ^{Финлепсин} 400 ретард не следует применять пациентам с судорожными приступами этого типа.

Гематологические эффекты

С применением препарата связывают развитие агранулоцитоза и апластической анемии; однако из-за чрезвычайно низкой частоты случаев развития этих состояний трудно оценить значимый риск при приеме карбамазепина.

Пациентов следует проинформировать о ранних признаках токсичности и симптомах возможных гематологических нарушений, а также о симптомах дерматологических и печеночных реакций. Пациента следует предупредить, что в случае появления таких реакций как жар, ангина, кожная сыпь с увеличением лимфоузлов и/или гриппоподобными симптомами, язвы в полости рта, легко возникающие кровоподтеки, точечные кровоизлияния или геморрагическая пурпура следует немедленно обратиться к врачу. морфологическую картину крови).

Если количество лейкоцитов или тромбоцитов значительно уменьшается во время терапии, состояние пациента подлежит тщательному мониторингу, также следует проводить постоянный анализ крови пациента. Морфологический состав крови следует проверить перед началом лечения, затем проверять в течение месяца с недельными промежутками и позже 1 раз в месяц. После 6 месяцев лечения достаточно проводить 2-4 анализа в год. Лечение карбамазепином необходимо прекратить, если у пациента развивается лейкопения, серьезная, прогрессирующая или сопровождающаяся клиническими проявлениями, например лихорадкой или болью в горле. Применение карбамазепина следует прекратить при появлении признаков подавления функции костного мозга.

Периодически или часто отмечается временное или стойкое понижение количества тромбоцитов или лейкоцитов в связи с приемом карбамазепина. Однако для большинства этих случаев подтверждена их временность, и они не свидетельствуют о развитии апластической анемии или агранулоцитоза. До начала терапии и периодически во время ее проведения следует проводить анализ крови, включая определение количества тромбоцитов (а также возможно количество ретикулоцитов и уровня гемоглобина). Следует прекратить лечение в том случае, если возникла тромбоцитопения, в том числе сопровождающаяся кровоподтеками на коже или кровоизлияниями.

По причине возникновения нежелательных реакций, упоминавшихся выше, и реакций гиперчувствительности следует контролировать морфологический состав крови, функцию почек, печени, концентрацию карбамазепина в крови и концентрацию других противосудорожных препаратов в течение комбинированной терапии, особенно во время длительного лечения.

Проведение анализа крови через короткие промежутки времени (еженедельно) требуется в случае возникновения: повышенной температуры тела, инфекции, сыпи на коже, усталости, боли в горле, язв в полости рта, кровоподтеков, увеличения активности аминотрансферазы, снижения количества лейкоцитов ˂ 3000/мм ³ или гранулоцитов 1500/мм ³ , снижение количества тромбоцитов 125000/мм ³ , снижение количества ретикулоцитов 0,3% = 20000/мм ³ , увеличение концентрации железа в плазме крови 150 мкг.

Отмена карбамазепина требуется в случае: кровоподтеков или пурпурных кровотечений, печеночной недостаточности, снижения количества эритроцитов ˂ 4000000/мм ³ , снижения гематокрита ˂ 32 %, снижения концентрации гемоглобина ниже 11 г%, снижения количества лейкоцитов 0/м ² , гранулоцитов ˂ 1000/мм ³ или тромбоцитов ˂ 80000/мм ³ , симптоматических нарушений кроветворения.

Серьезные дерматологические реакции

Серьезные дерматологические реакции, включающие токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) или синдром Лаэлла и синдром Стивенса-Джонсона (ССД), при применении карбамазепина возникают очень редко. Пациенты с серьезными дерматологическими реакциями могут нуждаться в госпитализации, поскольку эти состояния могут угрожать жизни и носить летальный характер. Большинство случаев развития ССД/ТЭН отмечают в течение первых нескольких месяцев лечения карбамазепином. При развитии признаков и симптомов, свидетельствующих о серьезных дерматологических реакциях, например ССД, синдром Лаэлла / ТЭН (таких как прогрессирующие сыпи на коже и сопровождающиеся появлением пузырьков или изменениями слизистой оболочки), применение карбамазепина следует немедленно прекратить и назначить альтернативную терапию. Пациентам следует сообщить о признаках и симптомах, позволяющих допустить возникновение реакции гиперчувствительности и тщательно наблюдать за ними для выявления кожных реакций. Наилучшие результаты лечения ССД и ТЭН достигаются благодаря раннему выявлению и немедленному прекращению всех лекарственных средств, которые могут служить их причиной. Ранняя отмена связана с лучшими прогнозами.

В случае возникновения у пациента ССД или ТЭН, связанных с применением карбамазепина, не следует повторно начинать лечение карбамазепином.

Фармакогеномика

Появляется все больше свидетельств о влиянии различных аллелей HLA на склонность пациента к побочным реакциям, связанным с иммунной системой.

Связь с HLA-В*1502

В ретроспективных исследованиях с участием пациентов-китайцев этнической группы Хан продемонстрирована выраженная корреляция между кожными реакциями ССД/ТЭН, связанными с карбамазепином, и наличием у этих пациентов лейкоцитарного антигена человека (HLA), аллеля HLA-В*1502. Большая частота сообщений о развитии ССД (скорее редко, чем очень редко) характерна для некоторых стран Азии (например, Тайвань, Малайзия и Филиппины), где среди населения превалирует аллель HLA-В*1502. Количество носителей этого аллеля среди населения Азии составляет более 15% на Филиппинах, в Таиланде, Гонконге и Малайзии, примерно 10% – в Тайване, почти 4% – в Северном Китае, примерно от 2% до 4% – в Южной Азии (включая Индию ) и менее 1% – в Японии и Корее. Распространение аллеля HLA-В*1502 незначительно среди европейских, африканских народов, среди коренного населения Америки и латиноамериканского населения.

У пациентов, которые рассматриваются как генетически относящиеся к группам риска, перед началом лечения карбамазепином следует проводить тестирование на присутствие аллеля HLA-В*1502. Если анализ на присутствие аллеля HLA-В*1502 дает положительный результат, то лечение карбамазепином не следует начинать, кроме тех случаев, когда отсутствуют другие варианты лечения. Пациенты, которые прошли обследование и получили отрицательный результат по HLA-B*1502, имеют низкий риск развития ССД, хотя очень редко такие реакции могут еще возникать.

В настоящее время из-за отсутствия данных точно неизвестно, существуют ли для всех лиц юго-восточного азиатского происхождения риски.

Аллель HLA-В*1502 может быть фактором риска развития ССД/ТЭН у пациентов-китайцев, получающих другие противоэпилептические средства, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЭН. Таким образом, следует избегать применения других препаратов, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЭН, у пациентов с аллель HLA-В*1502, если можно применять другую, альтернативную терапию. Обычно не рекомендуется проводить генетический скрининг пациентов, среди национальностей которых низкий коэффициент аллеля HLA-В*1502. Обычно не рекомендуется проводить скрининг у лиц, уже получающих карбамазепин, поскольку риск возникновения ССД/ТЭН значительно ограничен в первые несколько месяцев независимо от присутствия в генах пациента аллеля HLA-В*1502.

У пациентов европеоидной расы связь между аллелем HLA-B*1502 и ССД отсутствует.

Связь с HLA-А*3101

Лейкоцитарный антиген человека может быть фактором риска развития кожных побочных реакций, таких как ССД, ТЭН, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), острая генерализованная экзантематозная пустулеза (ГГЭП), макулопапулезная сыпь у лиц евро. Частота наличия аллеля HLA-A*3101 существенно отличается в отдельных этнических группах. Среди европеоидной расы она составляет 2-5%, а у японцев -10%.

При наличии аллеля HLA-A*3101 может повышаться риск возникновения кожных реакций (преимущественно легкой степени) от 5% в целом среди всех групп пациентов до 26% у лиц европейского происхождения, тогда как отсутствие этого аллеля может уменьшить риск, о котором идет речь выше, 5% до 3,8%.

Если анализ выявляет наличие аллеля HLA-А*3101, то от применения карбамазепина следует воздержаться.

Ограничение генетического скрининга

Результаты генетического скрининга не должны заменять соответствующее клиническое наблюдение и лечение пациентов. Роль в возникновении этих тяжелых кожных побочных реакций играют другие возможные факторы, такие как дозировка противоэпилептического средства, соблюдение режима терапии, сопутствующая терапия. Воздействие других заболеваний и уровень мониторинга кожных нарушений не изучали.

Другие дерматологические реакции

Возможно также развитие мимолетных и не угрожающих здоровью легких дерматологических реакций, например изолированной макулярной или макулопапулезной экзантемы. Обычно они проходят через несколько дней или недель как при постоянной дозировке, так и после понижения дозы препарата. Поскольку ранние признаки более серьезных дерматологических реакций могут быть очень сложно отличимы от легких преходящих реакций, пациент должен находиться под пристальным наблюдением, чтобы немедленно прекратить применение препарата в случае, если с его продолжением реакция ухудшится.

Наличие у пациента аллеля HLA-В*3101 связано с возникновением менее серьезных нежелательных реакций со стороны кожи на карбамазепин, таких как синдром гиперчувствительности к противосудорожным средствам или незначительные сыпи (макулопапулезные сыпи). Однако не было установлено, что наличие HLA-В*1502 может свидетельствовать о риске возникновения указанных кожных реакций.

В течение лечения карбамазепином пациенты должны избегать пребывания на солнце, учитывая фоточувствительность.

Гиперчувствительность

Карбамазепин может спровоцировать развитие реакций гиперчувствительности, включая медикаментозную сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), множественные реакции гиперчувствительности медленного типа с лихорадкой, сыпью, васкулитом, лимфаденопатией, псевдолимфомой, артралгией, лейкозом желчных протоков (включая разрушение и исчезновение внутрипеченочных желчных протоков).

Также возможно влияние на другие органы (легкие, почки, поджелудочную железу, миокард, толстую кишку).

Пациенты с реакциями гиперчувствительности на карбамазепин должны быть проинформированы о том, что примерно 25–30% таких пациентов также могут иметь реакции гиперчувствительности на окскарбазепин.

При появлении признаков и симптомов, указывающих на гиперчувствительность, применение карбамазепина следует немедленно прекратить.

Возможно развитие перекрестной гиперчувствительности при применении карбамазепина и противоэпилептических лекарственных средств ароматического ряда (например, фенитоина, примидона и фенобарбитала).

Приступы

Карбамазепин следует применять с осторожностью пациентам со смешанными приступами, включающими абсансы (типичные или нетипичные). При таких обстоятельствах препарат может провоцировать приступы. При провоцировании приступов применение карбамазепина следует немедленно прекратить.

Повышение частоты приступов может иметь место при переходе от пероральных форм препарата к суппозиториям.

Функция печени

Во время терапии препаратом необходимо проводить оценку функции печени на начальном уровне и периодические оценки этой функции в течение терапии, особенно у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе и у пациентов пожилого возраста. При обострении нарушений функции печени или у пациентов с активной фазой заболевания печени необходимо немедленно прекратить прием препарата.

Некоторые показатели лабораторных анализов, с помощью которых оценивают функциональное состояние печени, у пациентов, принимающих карбамазепин, могут выходить за пределы нормы, в частности, гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ). Это, вероятно, происходит из-за индукции печеночных ферментов. Индукция ферментов может также приводить к умеренному повышению уровня щелочной фосфатазы. Такое повышение функциональной активности печеночного метаболизма не является показанием для отмены карбамазепина.

Тяжелые реакции со стороны печени из-за применения карбамазепина встречаются очень редко. При возникновении признаков и симптомов печеночной дисфункции или активного заболевания печени необходимо срочно обследовать пациента, а лечение карбамазепином приостановить до получения результатов обследования.

Функция почек

Рекомендуется проводить оценку функции почек, анализ мочи и определение уровня азота мочевины в начале и периодически в течение курса терапии.

Гипонатриемия

Известны случаи развития гипонатриемии при применении карбамазепина. У пациентов с уже существующим нарушением функции почек, связанным с пониженным уровнем натрия, или у пациентов с сопутствующим применением лекарственных средств, снижающих уровень натрия (такими как диуретики, лекарственные средства, которые ассоциируются с неадекватной секрецией антидиуретического гормона), перед лечением следует измерить уровень натрия в крови. Далее следует измерять каждые 2 недели, затем – с интервалом в 1 месяц в течение первых трех месяцев лечения или по клинической необходимости. Это касается в первую очередь пациентов пожилого возраста. Следует в этом случае ограничивать количество употребления воды.

Гипотиреоидизм

Карбамазепин может снижать концентрацию гормонов щитовидной железы, в этой связи необходимо повышение дозы заместительной терапии гормонами щитовидной железы для пациентов с гипотиреоидизмом.

Антихолинергические эффекты

Карбамазепин проявляет умеренную антихолинергическую активность. Таким образом, пациенты с повышенным внутриглазным давлением и задержкой мочи должны находиться под наблюдением во время терапии. У пациентов с глаукомой следует регулярно измерять внутриглазное давление.

Психические эффекты

Следует помнить об вероятности активации латентного психоза и у пациентов пожилого возраста – спутанности сознания или возбужденности.

Предостережение: если карбамазепин применять по показанию "синдром алкогольной абстиненции", препарат всегда следует применять в условиях стационара.

Следует учесть, что нежелательная реакция карбамазепина может быть сходной с симптомами отказа от алкоголя, и нужно помнить об этом во время лечения препаратом ^{Финлепсин} 400 ретард пациентов с алкогольным абстинентным синдромом.

Суицидальные мысли и поведение

Было зарегистрировано несколько свидетельств о суицидальных мнениях и поведении у пациентов, получавших противоэпилептические препараты. Метаанализ данных, полученных в ходе плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов, также показал небольшое повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска неизвестен, а доступные данные не исключают повышения риска суицидальных мыслей и поведения карбамазепина.

Поэтому пациентов необходимо проверить наличие суицидальных мыслей и поведения и, если нужно, назначить соответствующее лечение. Пациентам (и лицам, ухаживающим за пациентами) следует рекомендовать обратиться к врачу в случае появления признаков суицидальных мыслей и поведения.

Эндокринные эффекты

Из-за индукций ферментов печени карбамазепин может стать причиной снижения терапевтического эффекта препаратов эстрогенов и/или прогестерона. Это может привести к снижению эффективности контрацепции, рецидиву симптомов или прорывным кровотечениям или кровяным выделениям. Пациентки, принимающие карбамазепин и для которых гормональная контрацепция необходима, должны получать препарат, содержащий не менее 50 мкг эстрогена, или для таких пациенток следует рассмотреть возможность использования альтернативных негормональных методов контрацепции.

Мониторинг уровня препарата в плазме крови

Несмотря на то, что корреляция между дозировкой и уровнем карбамазепина в плазме крови, а также между уровнем карбамазепина в плазме крови и клинической эффективностью и переносимостью недостоверна, мониторинг уровня препарата в плазме крови может быть целесообразным в следующих случаях: при внезапном повышении частоты приступов комплаенса пациента в период беременности, при лечении детей и подростков; при подозрении на нарушение абсорбции, при подозреваемой токсичности и при применении более одного препарата.

Если в исключительных ситуациях ^{Финлепсин} 400 ретард следует применять одновременно с литием для профилактики маниакально-депрессивных приступов (может возникнуть такая необходимость, если терапия литием малоэффективна), следует избегать взаимодействия путем контроля концентрации карбамазепина в плазме крови. Концентрация карбамазепина должна составлять 8 мкг/мл, уровень лития должен быть в узких терапевтических пределах от 0,3 до 0,8 мвал/л, а пациент не должен получать лечение нейролептиками в течение предыдущих 8 недель и не должен получать их в настоящее время.

Снижение дозы и синдром отмены препарата

Внезапная отмена препарата может спровоцировать приступы, поэтому карбамазепин следует постепенно отменять в течение 6 месяцев. При необходимости немедленного отмены препарата у пациентов с эпилепсией переход на новый противоэпилептический препарат следует осуществлять на фоне терапии соответствующими лекарственными средствами (например, диазепам внутривенно, ректально или фенитоин внутривенно).

Падения

Лечение карбамазепином может быть связано с развитием атаксии, головокружения, сонливости, артериальной гипотензии, спутанности сознания или дряблости, что может привести к падению и, как следствие, к переломам или другим травмам. При наличии у пациента заболеваний, состояний, приводящих к вышеуказанным нарушениям, или при применении лекарственных средств, усиливающих эти состояния, следует регулярно проводить полную оценку рисков развития падений при длительном лечении карбамазепином.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Лечение карбамазепином беременных женщин, больных эпилепсией, следует осуществлять с особой осторожностью только после тщательного взвешивания терапевтической пользы по отношению к риску. Женщинам репродуктивного возраста следует сообщать о необходимости планирования и усиленного медицинского наблюдения беременности.

У животных пероральное применение карбамазепина вызывало развитие дефектов.

У детей, матери которых страдают эпилепсией, отмечают склонность к нарушениям внутриутробного развития, в том числе врожденным порокам развития. Сообщалось о вероятности того, что карбамазепин, как и большинство противоэпилептических средств, повышает частоту данных нарушений, однако убедительные доказательства в рамках контролируемых исследований монотерапии карбамазепином отсутствуют. Вместе с тем сообщали об ассоциированных с применением карбамазепина нарушениях внутриутробного развития и врожденных пороках развития, в том числе о щели позвоночника и других врожденных аномалиях, например, челюстно-лицевых дефектах, кардиоваскулярных пороках развития, гипопадии и аномалиях развития различных систем организма.

Следует иметь в виду следующие данные.

· Применение карбамазепина беременным женщинам, больным эпилепсией, требует особого внимания.

· Если женщина, получающая карбамазепин, забеременела, планирует беременность или в период беременности появляется необходимость применения карбамазепина, следует тщательно взвесить потенциальную пользу применения препарата по сравнению с возможным риском (особенно в I триместре беременности). В течение первых трех месяцев беременности, когда риск развития врожденных пороков является наибольшим, особенно между 20 и 40 днями после оплодотворения, следует применять низкую эффективную дозу, поскольку врожденные пороки вызывает высокая концентрация в плазме крови. Рекомендуется как можно чаще определять концентрацию препарата в плазме крови и поддерживать ее в самых низких терапевтических пределах (3-7 мкг/мл).

· Женщинам репродуктивного возраста при возможности карбамазепин следует назначать как монотерапию, учитывая повышение риска развития врожденных пороков при комбинированном лечении с использованием других противоэпилептических препаратов.

· Рекомендуется назначать минимальные эффективные дозы и проводить мониторинг уровня карбамазепина в плазме крови.

· Пациенткам следует проинформировать о возможности повышения риска развития врожденных пороков и следует предоставлять им возможность пренатального скрининга.

· В период беременности не следует прерывать эффективную противоэпилептическую терапию, поскольку обострение заболевания будет угрожать здоровью как матери, так и ребенка.

Наблюдение и профилактика. Понятно, что в период беременности может быть развитие недостаточности фолиевой кислоты. Противоэпилептические препараты могут повышать уровень недостаточности фолиевой кислоты, поэтому рекомендуют дополнительное назначение фолиевой кислоты до и в период беременности.

Новорожденные. В целях профилактики нарушений свертывания крови у новорожденных рекомендовано назначать витамин К1 женщинам в течение последних недель беременности и новорожденным детям.

Известны несколько случаев судорог и/или угнетение дыхания у новорожденных, несколько случаев рвоты, диареи и/или плохого аппетита у новорожденных, которые связывают с приемом карбамазепина и других противосудорожных препаратов. Это также могут быть проявления синдрома отмены у новорожденных.

Кормление грудью. Карбамазепин проникает в грудное молоко (25-60% концентрации в плазме крови). Преимущества грудного кормления с отдаленной вероятностью развития побочных эффектов у младенца следует тщательно взвесить. Матерям, получающим карбамазепин, можно кормить грудью, только если ребенок наблюдается в развитии возможных побочных реакций (например, чрезмерной сонливости, аллергических кожных реакций, отсутствия должного увеличения массы тела).

Фертильность.

Очень редко сообщалось о случаях нарушения фертильности у мужчин и/или об отклонениях от нормы показателей сперматогенеза.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Способность пациента, принимающего карбамазепин (даже в случае последнего в соответствии с рекомендациями), к быстрой реакции (особенно в начале терапии или в период подбора дозы, при применении лекарственного средства в высоких дозах и/или при применении комбинации с другими препаратами, действующими на центральную нервную систему) может быть нарушена вследствие возникновения побочных реакций со стороны центральной нервной системы (головокружение, сонливость, утомляемость). Поэтому при управлении автомобилем или другими механизмами и при работе, требующей положения тела без опоры, пациенту следует соблюдать осторожность.

Этот эффект усиливается в сочетании с алкоголем.

Способ применения и дозы

Лечение карбамазепином следует начинать с низких доз, которые следует подбирать индивидуально в зависимости от клинического состояния пациента. Позже дозу постепенно повышать до достижения оптимальной поддерживающей дозы.

В индивидуальных случаях необходимая доза может существенно отличаться от доз, применяемых в начале лечения, и поддерживающих доз (например, вследствие повышенного или сниженного распада препарата под влиянием индуцирующих ферментов или веществ, проявляющих тормозное действие в течение комбинированной терапии).

^{Финлепсин} 400 ретард назначать перорально, обычно суточную дозу следует распределять на 2 приема. Принимать препарат можно во время еды, после еды или в промежутках между приемами пищи, запивая небольшим количеством жидкости (например, стаканом воды). Для пациентов с тяжелыми заболеваниями сердечно-сосудистой системы, заболеваниями печени или почечной недостаточностью и для пожилых людей может быть достаточно низкой дозы. В большинстве случаев эффект хорош, если суточную дозу разделить на 4–5 приемов.

Таблетки ^{Финлепсин} 400 ретард можно разделить пополам. Таблетки можно растворить в воде, поскольку после растворения в воде таблеток пролонгированного действия в суспензии сохраняются свойства пролонгированного действия.

Максимальная суточная доза (в исключительных случаях) не должна превышать 1600 мг по причине более интенсивного появления нежелательных реакций после приема лекарственного средства в высоких дозах.

В случае изменения лекарственной формы немедленного высвобождения на таблетки пролонгированного действия ^{Финлепсин} 400 ретард следует убедиться в том, что в плазме крови достигается соответствующая концентрация карбамазепина.

При всех обстоятельствах пациент не может самовольно прекращать лечение.

Перед началом лечения пациентам, принадлежащим к китайской этнической группе Хан, или пациентам тайского происхождения необходимо, по возможности, пройти обследование на наличие HLA-B*1502, поскольку эта аллель может спровоцировать развитие тяжелого карбамазепина-социированного синдрома Стивенса — Джонсона.

Эпилепсия

Лечение начинать с низкой суточной дозы, которую в дальнейшем медленно повышать (корректировать, учитывая потребности каждого конкретного пациента) до достижения оптимального эффекта.

В случаях, когда возможно, ^{Финлепсин} 400 ретард следует назначать в виде монотерапии, но в случае применения с другими лекарственными средствами рекомендуется режим такого же постепенного повышения дозы препарата. Если добавлять ^{Финлепсин} 400 ретард к уже существующей противоэпилептической терапии, дозу препарата следует повышать постепенно, при этом дозы применяемых препаратов не изменять или в случае необходимости корректировать.

Лечение должно проходить под контролем специалиста.

Для выбора оптимальной дозы препарата может оказаться полезным определение уровня активного вещества в плазме крови. Терапевтическая концентрация препарата в плазме крови должна составлять 4-12 мкг/мл.

У некоторых пациентов при применении ретардных таблеток может возникнуть необходимость в повышении дозы препарата.

Взрослые

Рекомендуемая начальная доза – по 100–200 мг 1–2 раза в сутки, затем постепенно повышать дозу до достижения оптимального эффекта; обычно суточная доза составляет 800-1200 мг, которую следует распределять на 2 приема. Некоторым пациентам может потребоваться доза препарата ^{Финлепсин} 400 ретард, достигающая 1600 мг или даже 2000 мг/сут.

Пациенты пожилого возраста

Учитывая лекарственные взаимодействия и различную фармакокинетику противоэпилептических препаратов, пациентам пожилого возраста дозы ^{Финлепсин} 400 ретард следует подбирать с осторожностью.

Дети от 6 лет

Обычно лечение следует проводить с применением дозы 10–20 мг/кг массы тела в сутки (за несколько приемов).

Дети в возрасте от 6 до 10 лет – 400–600 мг/сут (за 2–3 приема).

Дети в возрасте от 11 до 15 лет – 600–1000 мг/сут (за 2–5 приемов).

Детям от 15 лет – дозировка как у взрослых.

Противоэпилептическое лечение, как правило, является длительным. Дозу, длительность и прекращение лечения определяет для отдельных пациентов врач-невролог. Как правило, снижение дозы и прекращение лечения могут рассматриваться только в случае достижения периодов без приступов (ремиссии), составляющих от 2 до 3 лет. Лечение прекращать путем постепенного понижения дозы в течение периода от 1 до 2 лет. У детей в этот период следует контролировать увеличение массы тела. Выраженность патологических изменений ЭЭГ не должна повышаться.

Острые маниакальные состояния и поддерживающее лечение аффективных (биполярных) расстройств

Диапазон доз составляет от 400 до 1600 мг/сут, распределенных на 2-3 приема. Обычно терапию следует проводить в дозе 400–600 мг/сут в 2–3 приема.

При лечении острых маниакальных состояний дозу препарата ^{Финлепсин} 400 ретард следует повышать достаточно быстро до 800 мг/сут. В случае поддерживающей терапии биполярных расстройств для обеспечения оптимальной переносимости рекомендуют постепенное повышение низкими дозами. Продолжительность лечения определяет врач.

Алкогольный абстинентный синдром

Средняя доза составляет 600 мг/сут, распределенная на 3 приема. В тяжелых случаях в течение первых нескольких дней дозу можно повысить (например, до 1200 мг/сут, распределенную на 3 приема). Возможно применение карбамазепина с другими веществами, которые, как правило, применяют в течение лечения абстинентного алкогольного синдрома. При тяжелых проявлениях алкогольной абстиненции лечение начинать комбинацией Финлепсин 400 ретард с седативно-снотворными препаратами (например с ^{клометиазолом} , хлордиазепоксидом), следуя указанным выше указаниям. После завершения острой фазы лечения препаратом ^{Финлепсин} 400 ретард можно продолжать в виде монотерапии. Следует регулярно определять концентрацию карбамазепина в крови. Необходимо особенно тщательное медицинское наблюдение, поскольку может возникнуть нежелательная реакция центральной и периферической нервной системы.

Лечение алкогольного абстинентного синдрома с применением карбамазепина должно быть завершено с 7-го по 10-й день лечения путем постепенного снижения дозы препарата.

Идиопатическая невралгия тройничного нерва и невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе (типичная и атипичная). Идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва

Начальная доза препарата ^{Финлепсин} 400 ретард составляет 200–400 мг/сут (100 мг 2 раза в сутки для пациентов пожилого возраста или особенно чувствительных пациентов). Ее следует медленно повышать до исчезновения болевых ощущений (обычно до дозы 600-800 мг, распределенную на 3-4 приема). Для большинства пациентов доза препарата 200 мг 3–4 раза в сутки достаточно для поддержания безболезненного состояния. В некоторых случаях может потребоваться суточная доза препарата 1600 мг. В некоторых случаях лечение можно продолжить, применяя низкую поддерживающую дозу - 0,5 таблетки препарата ^{Финлепсин} 400 ретард (соответственно 200 мг карбамазепина), которую принимать 2 раза в сутки (соответственно 400 мг карбамазепина). После исчезновения болевых ощущений дозу следует постепенно снижать до минимальной поддерживающей и отменить препарат после нескольких недель лечения, если боль не рецидивирует. При рецидиве боли следует продолжать лечение, применяя поддерживающую дозу.

Дети.

Детям с учетом более быстрой элиминации карбамазепина может потребоваться применение более высоких доз препарата (в расчете на килограмм массы тела) по сравнению со взрослыми. Карбамазепин в данной лекарственной форме не назначать детям до 6 лет по причине высокой дозы препарата и отсутствия опыта лечения с применением лекарственных форм пролонгированного действия в этой группе пациентов.

Передозировка

В случае отравления следует учитывать возможность передозировки различных лекарственных средств, например, с целью самоубийства.

Симптомы передозировки карбамазепина наблюдались только после приема препарата в очень высоких дозах (от 4 до 10 г). Концентрация лекарственного средства в плазме крови всегда выявлялась 20 мкг/мл.

Симптомы . Симптомы и жалобы, возникающие при передозировке, обычно отражают поражение центральной нервной, сердечно-сосудистой и дыхательной систем.

Со стороны ЦНС: угнетение функций ЦНС; дезориентация , возбуждение, беспокойство, головокружение, угнетенный уровень сознания, ступор, сонливость, галлюцинации, кома; затуманивание зрения, неразборчивая речь, дизартрия, нистагм, атаксия, дискинезия, гиперрефлексия (сначала), гипорефлексия (позднее); судороги, психомоторные расстройства, миоклонус, опистотонус, гипотермия, мидриаз, самопроизвольные движения, тремор. Могут иметь место нарушения ритма при исследовании электроэнцефалограммы, например замедление основной функции и наличие свободных волн.

Со стороны дыхательной системы: угнетение дыхания (иногда – остановка дыхания), отек легких.

Сердечно-сосудистая система: тахикардия, артериальная гипотензия, иногда – артериальная гипертензия, нарушение ритма и проводимости с расширением комплекса QRS ; атриовентрикулярная блокада, синкопе, остановка сердца, сопровождающаяся потерей сознания, цианоз.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, задержка прохождения пищи из желудка, понижение моторики толстой кишки.

Со стороны костно-мышечной системы: рабдомиолиз, связанный с токсическим воздействием карбамазепина.

Со стороны мочевыделительной системы: задержка мочи, олигурия или анурия; задержка жидкости; гипергидратация, обусловленная эффектом карбамазепина, сходным с действием антидиуретического гормона.

Изменения лабораторных показателей: гипонатриемия, возможный метаболический ацидоз, гипергликемия, повышение мышечной фракции креатинфосфокиназы. Наблюдали случаи лейкоцитоза, лейкопении, нейтропении, глюкозурии и кетонурии.

Лечение. Специфический антидот отсутствует. Вначале лечение должно основываться на клиническом состоянии больного; показана госпитализация. Проводить определение концентрации карбамазепина в плазме крови для подтверждения отравления этим средством и оценки степени передозировки.

Осуществлять эвакуацию содержимого желудка, промывание желудка, применение активированного угля. Поздняя эвакуация желудочного содержимого может привести к отсроченному всасыванию и повторному появлению симптомов интоксикации в период выздоровления. Применять симптоматическое поддерживающее лечение в отделении интенсивной терапии, мониторирование функций сердца, внимательную коррекцию электролитных расстройств.

Особые рекомендации. При развитии артериальной гипотензии показано внутривенное введение допамина или добутамина; при развитии нарушений ритма сердца лечение подбирать индивидуально; при развитии судорог – введение бензодиазепинов (например диазепама) или других противосудорожных средств, например фенобарбитала (с осторожностью из-за повышенного риска развития угнетения дыхания) или паральдегида; при развитии гипонатриемии (водной интоксикации) – ограничение введения жидкости, медленная осторожная внутривенная инфузия 0,9% раствора хлорида натрия. Эти меры могут быть полезны для предотвращения отека мозга. Согласно приведенным в литературе данным, не рекомендуют применение барбитуратов ввиду того, что они оказывают угнетающее влияние на дыхательную систему, особенно у детей.

Рекомендуется проведение гемосорбции на угольных сорбентах. Сообщалось о неэффективности форсированного диуреза, гемодиализа и перитонеального диализа, поскольку карбамазепин в значительной степени сочетается с белками плазмы крови.

Необходимо предусмотреть возможность повторного усиления симптомов передозировки на 2-й и 3-й день после начала, что обусловлено замедленным всасыванием препарата.

Побочные реакции

В начале лечения карбамазепином либо при применении слишком высокой начальной дозы препарата, либо при лечении пациентов пожилого возраста возникают очень часто или часто определенные типы нежелательных реакций, например со стороны центральной нервной системы (ЦНС) (головокружение, головная боль, атаксия, сонливость, общая слабость, диплопия), со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота) или аллергические кожные реакции.

Наблюдаемые побочные реакции чаще возникали при комбинированном лечении, чем при монотерапии. В зависимости от дозы и, в основном, в начале лечения могут возникать определенные побочные реакции. В общем, они исчезают самостоятельно через 8–14 дней или после временного снижения дозы. Развитие нежелательных реакций со стороны ЦНС может являться следствием относительной передозировки препарата или значительных колебаний концентраций активного вещества в плазме крови. В таких случаях рекомендуется проводить мониторинг уровня активного вещества в плазме крови и распределить суточную дозу препарата на более мелкие (например на 3-4) отдельные дозы.

Побочные реакции возникали с такой частотой: очень часто (>1/10); часто (> 1/100, 1/1000, 1/10000,

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто – лейкопения; часто – тромбоцитопения, эозинофилия; редко – лейкоцитоз, лимфаденопатия, дефицит фолиевой кислоты; очень редко – агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, аплазия костного мозга, эритроцитарная аплазия, анемия, мегалобластная анемия, острая перемежающаяся порфирия, вариегатная порфирия, поздняя порфирия кожи, ретикулоцитоз, гемолитическая.

Со стороны иммунной системы: редко – мультиорганная гиперчувствительность замедленного типа с лихорадкой, кожной сыпью, васкулитом, лимфаденопатией; признакам, напоминающим лимфому; артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией и аномальными результатами печеночных проб, возникающих в различных комбинациях, синдромом исчезновения желчных протоков (деструкция и исчезновение внутрипеченочных желчных протоков). Возможны нарушения со стороны других органов (например печень, легкие, почки, поджелудочная железа, миокард, толстый кишечник). Очень редко – асептический менингит с миоклонусом и периферической эозинофилией; анафилактическая реакция, ангионевротический отек, гипогаммаглобулинемия.

Со стороны эндокринной системы: часто – отеки, задержка жидкости, увеличение массы тела, гипонатриемия и снижение осмолярности плазмы крови из-за эффекта карбамазепина, сходного с действием антидиуретического гормона (АДГ), что в единичных случаях приводит к гипергидратации, сопровождающейся летаргией, рвотой, главным болью, спутанностью сознания и неврологическими расстройствами; очень редко – повышение уровня пролактина с или без клинических симптомов, таких как галакторея и гинекомастия; аномальные результаты тестов функции щитовидной железы: снижение уровня тироксина (FT4, T4, T3) и повышение уровня ТТГ, обычно проходящее без клинических проявлений; в отдельных случаях повышение уровня холестерина, включая холестерин ЛПВП и триглицеридов. Также сообщали о снижении под влиянием карбамазепина уровней витамина B12 в плазме крови и повышении уровней гомоцистеина.

Со стороны обмена веществ и нарушения питания: редко – недостаточность фолатов, снижение аппетита; очень редко – острая порфирия (острая интермитирующая порфирия и смешанная порфирия), негострая порфирия (поздняя порфирия кожи).

Со стороны психики: редко галлюцинации (зрительные или слуховые), депрессия, потеря аппетита, беспокойство, агрессивное поведение, ажитация, нервное возбуждение, спутанность сознания, изменения настроения, такие как депрессивные или маниакальные колебания настроения, фобии, дезориент; очень редко – активация латентного психоза, нехватка мотивации.

Со стороны нервной системы: очень часто – общая слабость, головокружение, атаксия, сонливость, плохое самочувствие; часто – головная боль, диплопия, нарушение аккомодации (расплывчатость изображения); нечасто – аномальные рефлекторные движения (например тремор, крупноразмашистый тремор, дистония, тик, астериксис), нистагм; редко – орофациальная дискинезия, нарушения мышления, расстройства речи (например дизартрия или неразборчивая речь), хореоатетоз, периферическая нейропатия, парестезия, мышечная слабость и парез; очень редко – нарушение вкуса, злокачественный нейролептический синдром, дисгевзия.

Сообщалось, что карбамазепин усиливает симптомы рассеянного склероза. Так же, как и в случае других противоэпилептических препаратов, карбамазепин может увеличивать частоту эпилептических приступов. Выраженность эпилептических приступов типа абсанса может усиливаться или могут провоцироваться приступы.

Со стороны органов зрения: редко – нарушение движения глаз; очень редко – конъюнктивит, повышение внутриглазного давления, помутнение хрусталика, ретинотоксичность.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: очень редко – нарушения слуха, шум в ушах, звон в ушах, гиперакузия, гипоакузия, нарушение восприятия высоты звука.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко – нарушение внутрисердечной проводимости, артериальная гипертензия или гипотензия; очень редко – брадикардия, аритмия, ухудшение течения ишемической болезни сердца, застойная сердечная недостаточность, циркуляторный коллапс, атриовентрикулярная блокада с синкопе, тромбофлебит, тромбоэмболия (например, эмболия сосудов легких).

Со стороны дыхательной системы: очень редко – реакции гиперчувствительности со стороны легких, характеризующиеся повышением температуры тела, диспноэ, пневмонитом или пневмонией; фиброз легких. При возникновении таких реакций повышенной чувствительности прием препарата необходимо прекратить.

Со стороны пищеварительного тракта: очень часто – тошнота, рвота; часто – сухость во рту; нечасто – диарея, запор; редко – боль в животе; очень редко – стоматит, гингивит, глоссит, панкреатит.

Гепатобилиарные нарушения: очень часто – повышение уровня гаммаглутамилтрансферазы (в результате индукции фермента печени), обычно не имеет клинического значения; часто – повышение уровня щелочной фосфатазы; нечасто – повышение уровня трансаминаз; редко – желтуха, разные формы гепатита (холестатический, гепатоцеллюлярный, смешанный), синдром исчезновения желчных путей; очень редко – гранулематозный гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто – аллергический дерматит, крапивница, иногда в тяжелой форме; нечасто – эксфолиативный дерматит, эритродермия; редко – системная красная волчанка, зуд; очень редко – синдром Стивенса — Джонсона (в некоторых странах Азии также сообщали об этом нежелательное явление с частотой возникновения «редко»), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), фотосенсибилизация, мультиформная и узелковая эритема, изменения пигментации кожи, пурпура, потливость, аллопеция, гирсутизм.

Все больше доказательств свидетельствует о связи между генетическими маркерами и возникновением побочных реакций со стороны кожи, таких как ССД, ТЭН, DRESS, ГГЭП и пятнисто-папулезные сыпи. У пациентов японского и европейского происхождения, являющихся носителями аллеля HLA-A*3101, после применения карбамазепина наблюдались реакции такого типа. Другим маркером, демонстрирующим сильную связь с возникновением ССД и ТЭН, является аллель HLA-B*1502 у лиц китайского происхождения (этническая группа Хан), тайского происхождения или происходящих из других азиатских стран (см. разделы «Особенности применения » и «способ применения и дозы»).

Со стороны опорно-двигательного аппарата: редко – мышечная слабость; очень редко – артралгия, миалгия, судороги мышц, нарушение метаболизма костной ткани (снижение уровня кальция и 25-гидроксихолекальциферола в плазме крови, что может привести к остеомаляции или остеопорозу). Сообщалось о снижении минеральной плотности костей, остеопении, остеопорозе и о переломах костей у пациентов, применяющих карбамазепин для длительного лечения. Механизм действия карбамазепина, влияющий на костный метаболизм, не установлен.

Со стороны почек и мочевыводящей системы: очень редко – тубулоинтерстициальный нефрит, почечная недостаточность, нарушение функции почек (протеинурия, гематурия, олигурия, дизурия, повышение уровня мочевины в крови/азотемия), частое мочеиспускание, задержка мочи.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень редко – нарушение сперматогенеза (с уменьшением количества и/или подвижности сперматозоидов), нарушение оплодотворяющей способности у мужчин, эректильная дисфункция, импотенция, снижение полового влечения.

Травмы, отравления, процедурные осложнения: сообщалось об частных случаях падения (связанные с атаксией, головокружением, сонливостью, артериальной гипотензией, спутанностью сознания или дряблостью вследствие применения карбамазепина).

Побочные реакции, обнаруженные при пострегистрационном применении (частота неизвестна)

Нижеследующие побочные реакции наблюдались при пострегистрационном применении карбамазепина. Поскольку сообщения об этих реакциях спонтанны, невозможно установить точное количество пациентов и достоверно оценить частоту побочных реакций, поэтому их частоту классифицируют как «неизвестная».

Инфекционные и паразитарные болезни: реактивация вируса герпеса человека VI типа.

Со стороны крови и лимфатической системы: недостаточность костного мозга.

Со стороны нервной системы: седативный эффект, ухудшение памяти.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: колит.

Со стороны иммунной системы: медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: острый генерализованный экзантематозный пустулез (ГГЭП), лихеноидный кератоз, онихомадез.

Со стороны опорно-двигательного аппарата, системы соединительной ткани и костной ткани: переломы.

Отклонение результатов лабораторных и инструментальных исследований снижение минеральной плотности костной ткани.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте. Лекарственное средство не требует специальных условий хранения.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере. По 5 или 10 или 20 блистеров в коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ООО Тева Оперейшнз Поланд.

Адрес

Ул. Могильская 80, 31-546 Краков, Польша.

Дата последнего просмотра.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины