ПОЛАЙВИ

Состав

Действующее вещество: polatuzumab vedotin;

1 флакон содержит 140 мг полатузумаба ведотина;

1 мл приготовленного (восстановленного) раствора содержит полатузумаба ведотина 20 мг/мл;

Другие составляющие: кислота янтарная, натрия гидроксид, сахароза, полисорбат 20.

Лекарственная форма

Порошок концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированная масса от белого до серовато-белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Моноклональные антитела.

Код ATX L01XC37.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Полатузумаб ведотин – это CD79b-направленный конъюгат антитело-препарат, который доставляет антимитотическое средство (монометил ауристатин Е, или MMAE) преимущественно в В-клетки, что приводит к гибели злокачественных B-клеток. Молекула полатузумаба ведотина состоит из MMAE, ковалентно присоединенного к гуманизированному моноклональному антителу (иммуноглобулину G1, Ig G1) с помощью расщепляющегося линкера. Моноклональное антитело с наномолярной аффинностью и селективностью связывается с CD79b компонентом клеточной поверхности рецептора В-клеток. Экспрессия CD79b ограничивается нормальными клетками В-клеточной линии дифференцировки (за исключением плазматических клеток) и злокачественными В-клетками; CD79b экспрессируется в >95% ДВВКЛ. После связывания с CD79b полатузумаб интернализируется ведотин и линкер расщепляется лизосомальными протеазами, что обеспечивает внутриклеточную доставку MMAE. MMAE связывается с микроканальцами и убивает делящиеся клетки путем угнетения деления клеток и индукции апоптоза.

Клинические исследования

Эффективность Полайви оценивали в открытом многоцентровом клиническом исследовании (GO29365), которое включало 80 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ДВВКЛ после получения по крайней мере одного предыдущего режима лечения. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения Полайви в комбинации с бендамустином и ритуксимабом (БР) или только в течение шести 21-дневных циклов. Пациенты, отвечающие критериям включения в исследование, не были кандидатами для аутологической трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (HSCT) на момент включения в исследование. В это исследование не были включены пациенты с периферической нейропатией 2 или выше степени, предварительной аллогенной HSCT, лимфомой центральной нервной системы, трансформированной лимфомой.

После премедикации антигистаминным и антипиретическим средствами Полайви вводили внутривенно в дозе 1,8 мг/кг во 2-й день цикла 1 и в 1-й день циклов 2–6. Бендамустин вводили в дозе 90 мг/м ² /сутки внутривенно на 2-й и 3-й дни цикла 1 и в 1-й и на 2-й дни циклов 2-6. Ритуксимаб вводили в дозе 375 мг/м ² в первый день циклов 1–6. Продолжительность цикла составляла 21 день.

Средний возраст 80 пациентов, рандомизированных для получения Полайви плюс БР (n = 40) или только БР (n = 40), составлял 69 лет (диапазон: 30-86 лет), 66% были мужчинами и 71% пациентов были европеоидной расой. Большинство пациентов (98%) имели ДВВКЛ без дополнительного уточнения. Основными причинами того, что пациенты не были кандидатами для проведения HSCT, были возраст (40%), недостаточный ответ на резервную терапию (26%) и неэффективность предварительной трансплантации (20%). Медиана количества предыдущих режимов терапии составляла 2 (диапазон: 1–7), при этом 29% получали один режим предварительной терапии, 25% – 2 режима предварительной терапии и 46% – 3 или более режима предварительной терапии. У 80% пациентов наблюдалось рефрактерное до последней терапии заболевание.

Эффективность определяли на основе частоты полного ответа (ПВ) в конце лечения, а также продолжительности ответа по оценке независимого наблюдательного комитета (ННК). Другие показатели оценки эффективности включали частоту наилучшего общего ответа по оценке ННК. Обобщенные характеристики частоты ответа на исцеление приведены в таблице 1.

Таблица 1. Частота ответа на лечение пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ДВВКЛ

ЧР – частичная ремиссия.

^a Ответ на основе результатов, полученных методом ПЭТ-КТ, по модифицированным критериям Лугано 2014. Необходимо было подтверждение со стороны костного мозга полного ответа по методу ПЭТ-КТ. ЧВ по методу ПЭТ-КТ должно отвечать критериям ПЭТ-КТ и КТ по ЧВ.

^b Конец лечения был определен как через 6–8 недель после 1-го дня цикла 6 или последнего исследуемого лечения.

^c Метод Miettinen – Nurminen.

^d Результатам, полученным методом ПЭТ-КТ, было отдано предпочтение по сравнению с результатами, полученными методом КТ.

В группе лечения Полайви плюс БР из 25 пациентов, у которых был достигнут частичный или полный ответ, у 16 (64%) продолжительность ответа составляла по крайней мере 6 месяцев и у 12 (48%) – по крайней мере 12 месяцев. В группе БР из 10 пациентов, у которых был достигнут частичный или полный ответ, у 3 (30%) продолжительность ответа составляла по крайней мере 6 месяцев и у 2 (20%) – по крайней мере 12 месяцев.

Фармакокинетика

Экспозиция в плазме крови MMAE, конъюгированного с антителом (acMMAE), возрастала пропорционально дозе в диапазоне доз полатузумаба ведотина от 0,1 до 2,4 мг/кг. После введения первой дозы полатузумаба ведотина 1,8 мг/кг средняя максимальная концентрация (Cmax) acMMAE составляла 803 (± 233) нг/мл и площадь под кривой концентрация-время от 0 до бесконечности (AUCinf) составляла 1860 (± 96) сут•нг/мл. По данным популяционного фармакокинетического анализа, AUC acMMAE в цикле 3 увеличилась примерно на 30% по сравнению с AUC в цикле 1 и достигла более 90% AUC в цикле 6. Терминальный период полувыведения acMMAE в цикле 6 составил около 12 дней (95% ДИ: 8, 1-19,5 дня). Экспозиция неконъюгированного MMAE, цитотоксического компонента полатузумаба ведотина, возрастала пропорционально дозе в диапазоне доз полатузумаба ведотина от 0,1 до 2,4 мг/кг.

Для концентраций ММАЭ в плазме характерна кинетика, ограниченная скоростью его образования. После введения первой дозы полатузумаба ведотина 1,8 мг/кг Cmax составляла 6,82 (± 4,73) нг/мл, время до достижения максимальной концентрации в плазме крови составляло около 2,5 дня, а терминальный период полувыведения – около 4 дней. . Экспозиция неконъюгированного MMAE в плазме крови составляет max) неконъюгированного MMAE в плазме крови после повторного введения каждые три недели.

Всасывание

Препарат Полайви вводится путём внутривенной инфузии. Исследования с применением других путей введения не проводились.

Распределение

По оценке в популяции центральный объем распределения acMMAE составлял 3,15 л, что примерно равно объему плазмы крови.

In vitro MMAE умеренно связывается (71-77%) с белками плазмы крови человека. MMAE не проникает в значительном количестве в эритроциты человека in vitro ; соотношение концентрации в цельной крови и в плазме крови составляет от 0,79 до 0,98.

Данные in vitro свидетельствуют о том, что MMAE является субстратом P-gp, однако не ингибирует P-gp в клинически значимых концентрациях.

Метаболизм

Ожидается, что в организме пациентов полатузумаб ведотин подвергается катаболизму, в результате чего образуются мелкие пептиды, аминокислоты, неконъюгированные MMAE и катаболиты, связанные с неконъюгированным MMAE.

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что MMAE является субстратом CYP 3A4/5.

MMAE не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6.

Вывод

По данным популяционного фармакокинетического анализа конъюгат (acMMAE) предпочтительно выводится неспецифическим линейным путем клиренса на уровне 0,9 л/сут.

Исследования in vivo на крысах, которым вводили полатузумаб ведотин (с радиоизотопной меткой на MMAE), продемонстрировали, что большая часть (95%) радиоактивности выводится с калом и меньшая часть (5%) – с мочой.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

По результатам популяционного фармакокинетического анализа данных пациентов в возрасте 20–89 лет возраст не влияет на фармакокинетику acMMAE и неконъюгированного MMAE. Не наблюдалось существенной разницы в фармакокинетике acMMAE и неконъюгированного MMAE у пациентов с возрастом

Дети

Исследование фармакокинетики препарата Полайви у детей.

Нарушение функции почек

По результатам популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов с легким (клиренс креатинина 60–89 мл/мин, n = 161) или умеренным (клиренс креатинина 30–59 мл/мин, n = 109) нарушением функции почек экспозиция acMMAE и неконъюг была подобна таковой у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 90 мл/мин, n = 185). Недостаточно данных для оценки влияния тяжелого нарушения функции почек (клиренс креатинина 15–29 мл/мин, n = 3) на фармакокинетику. Нет данных о пациентах с терминальной стадией заболевания почек и/или пациентов, находящихся на диализе (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени

По результатам популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с легким нарушением функции печени (AСT или AЛT > 1,0–2,5 × ВМН или общий билирубин > 1,0–1,5 × ВМН], n = 54) экспозиция acMMAE подобна таковой у пациентов с нормальной функцией печени (n = 399), тогда как величина AUC неконъюгированного MMAE на 40% больше. Недостаточно данных для оценки влияния умеренного нарушения функции печени (общий билирубин > 1,5–3 × ВМН, n = 2) на фармакокинетику. Нет данных о пациентах с тяжелым нарушением функции печени или после трансплантации печени (см. «Способ применения и дозы»).

Показания

Лекарственное средство Полайви в комбинации с бендамустином и ритуксимабом показано для лечения ранее леченных взрослых пациентов с диффузной B-великоклеточной лимфомой, не являющихся кандидатами для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к полатузумабу ведотина или любому вспомогательному веществу лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Соответствующие исследования взаимодействия препарата Полайви с другими лекарственными средствами с участием человека не проводились.

Взаимодействие при одновременном применении с лекарственными средствами, являющимися ингибиторами, индукторами или субстратами CYP3A4

По результатам основанного на физиологии моделирования фармакокинетики MMAE, высвобождаемого из полатузумаба ведотина, мощные ингибиторы CYP3A4 (например кетоконазол) могут увеличивать площадь под кривой концентрация-время (AUC) неконъюгированного MMAE на 48%. Пациентов, одновременно получающих мощные ингибиторы CYP3A4, следует более тщательно наблюдать при выявлении признаков токсичности. Мощные индукторы CYP3A4 (например, рифампицин) могут уменьшать AUC неконъюгированного MMAE на 49%.

Не предполагается, что неконъюгированный MMAE изменяет AUC одновременно применяемых лекарственных средств, являющихся субстратами CYP3A4 (например, мидазолама).

Сопутствующее применение с другими субстратами CYP

Исследования in vitro свидетельствуют, что возникновение клинических взаимодействий с лекарственными средствами маловероятно вследствие MMAE-опосредованного угнетения CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. MMAE не индуцирует CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4/5 in vitro .

Сопутствующее применение с лекарственными средствами, являющимися субстратами транспортеров

Данные, полученные in vitro , свидетельствуют, что MMAE является субстратом Р-гликопротеина (P-gp), однако не ингибирует P-gp в клинически значимых концентрациях. MMAE in vitro не был субстратом или ингибитором транспортеров BCRP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 или OCT2. MMAE также не был ингибитором BSEP или OAT1 in vitro .

Взаимодействие ритуксимаба и бендамустина в комбинации с полатузумабом ведотином

Фармакокинетика ритуксимаба и бендамустина не влияет на сопутствующее применение препарата Полайви. По результатам популяционного анализа фармакокинетики сопутствующее применение ритуксимаба ассоциируется с повышением AUC MMAE, конъюгированного с антителом (acMMAE), в плазме крови на 24% и снижением AUC неконъюгированного MMAE в плазме крови на 37%. Коррекция дозы не требуется.

Бендамустин не влияет на AUC acMMAE и неконъюгированного MMAE в плазме крови.

Особенности применения

С целью повышения качества отслеживания биологических лекарственных средств в медицинской документации пациента необходимо четко и ясно указать торговое название и номер вводимого препарата.

Миелосупрессия

Сообщалось о серьезной и тяжелой нейтропении и фебрильной нейтропении у пациентов, получавших препарат Полайви, уже в первом цикле лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Следует рассмотреть вопрос о применении гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) в целях профилактики. Также при применении препарата Полайви может возникать тромбоцитопения или анемия 3 или 4 степени (см. «Побочные реакции»). Общий анализ крови следует контролировать перед введением каждой дозы препарата Полайви. Следует рассмотреть вопрос о более частом лабораторном контроле и/или отсрочке или прекращении применения препарата Полайви пациентам с нейтропенией и тромбоцитопенией 3 или 4 степени (см. «Способ применения и дозы»).

Периферическая нейропатия

Сообщалось о развитии у пациентов периферической нейропатии уже во время первого цикла лечения препаратом Полайви, риск возрастал с введением следующих доз (см. «Побочные реакции»). У пациентов с уже существующей периферической нейропатией это состояние может ухудшиться. Периферическая нейропатия, о которой сообщалось при лечении препаратом Полайви, предпочтительно является сенсорной периферической нейропатией. Однако также сообщалось о моторной и сенсорно-моторной периферической нейропатии. За состоянием пациентов необходимо наблюдать возникновение симптомов периферической нейропатии, таких как гипестезия, гиперестезия, парестезия, дизестезия, нейропатическая боль, чувство жжения, мышечная слабость или нарушение походки. Пациентам, у которых периферическая нейропатия возникла впервые или ухудшилась, может потребоваться отсрочка введения, снижения дозы или прекращения применения препарата Полайви (см. «Способ применения и дозы»).

Инфекции

Сообщалось о серьезных, опасных для жизни или летальных инфекциях, в том числе оппортунистических инфекциях, таких как пневмония (в частности, вызванная pneumocystis jirovecii , и другие микотические пневмонии), а также о бактериемии, сепсисе, герпетической инфекции и цитоме лечение препаратом Полайви (см. раздел «Побочные реакции»). Во время лечения по состоянию пациентов необходимо тщательно наблюдать возникновение признаков бактериальных, грибковых или вирусных инфекций. В течение лечения препаратом Полайви следует рассмотреть вопрос о профилактике инфекций. Пациентам, у которых развились серьезные инфекции, следует прекратить лечение препаратом Полайви и сопутствующую химиотерапию.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Во время лечения препаратом Полайви сообщалось о ПМЛ (см. раздел «Побочные реакции»). За состоянием пациентов следует тщательно наблюдать по появлению или ухудшению неврологических, когнитивных или поведенческих изменений, которые могут свидетельствовать о ПМЛ. Лечение препаратом Полайви и сопутствующую химиотерапию следует прекратить при подозрении на ПМЛ и отменить навсегда при подтверждении диагноза.

Синдром лизиса опухоли

У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой и активно пролиферирующими опухолями возможно повышение риска синдрома лизиса опухоли. Перед началом лечения препаратом Полайви следует принять соответствующие меры в соответствии с местными рекомендациями. При лечении препаратом Полайви по состоянию пациентов необходимо тщательно наблюдать по поводу появления синдрома лизиса опухоли.

Эмбриофетальная токсичность

Учитывая механизм действия и результаты доклинических исследований, препарат Полайви может причинить вред плоду при введении беременной женщине (см. раздел «Применение в период беременности или кормление грудью»). Беременных женщин необходимо проинформировать о риске плода. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять эффективные методы контрацепции при лечении препаратом Полайви и по крайней мере в течение 9 месяцев после введения последней дозы. Пациентам мужского пола, имеющим женщин-партнерок репродуктивного возраста, следует рекомендовать применять эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Полайви и по крайней мере 6 месяцев после введения последней дозы (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Гепатотоксичность

У пациентов, получавших лечение Полайви, наблюдались серьезные случаи гепатотоксичности, указывающие на гепатоцеллюлярное поражение, включая повышение уровней трансаминаз и/или билирубина. Предварительно существующие болезни печени, повышенный начальный уровень печеночных ферментов и сопутствующее применение других лекарственных средств могут повышать риск гепатотоксичности. Следует контролировать уровни печеночных ферментов и билирубина (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Применение при нарушении функции печени

Безопасность и эффективность препарата Полайви не исследовались у пациентов с уровнем АСT > 2,5 ВМН, AЛT > 2,5 ВМН, уровнем общего билирубина > 1,5 ВМН, и вероятно, что у этих пациентов будет повышена экспозиция ММАЭ с повышенным риском нежелательных явлений Следует избегать применения препарата Полайви пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции печени (уровень общего билирубина более 1,5× верхнего предела нормы [ВМН]) (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Применение при нарушении функции почек

Безопасность и эффективность препарата Полайви не исследовались у пациентов с клиренсом креатинина

Применение пациентам пожилого возраста

Не наблюдалось различий в безопасности и эффективности применения препарата между пациентами старше 65 лет и пациентами младшего возраста (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Применение детям

Безопасность и эффективность применения Полайви детям и подросткам (до 18 лет) не установлены (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Воздействие на лабораторные исследования

Данные отсутствуют.

Иммуногенность

Как и все белки, имеющие терапевтический эффект, полатузумаб ведотин обладает потенциалом иммунного ответа. Во всех группах клинического исследования GO29365 у 8 из 134 (6%) пациентов были обнаружены антитела к полатузумабу ведотина в один или более моментов времени после начального определения уровня антител. В семи клинических исследованиях у 14 из 536 (2,6%) пациентов были обнаружены антитела к полатузумабу ведотина в один или более моментов времени после начального определения уровня антител. Из-за ограниченного количества пациентов, у которых были обнаружены антитела к полатузумабу ведотина, невозможно заключить потенциальное влияние иммуногенности на эффективность или безопасность применения препарата.

Результаты оценки иммуногенности существенно зависят от нескольких факторов, включая чувствительность и специфичность метода анализа, методологию анализа, обработку образцов, время отбора образцов, сопутствующее лечение и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты обнаружения антител к полатузумабу ведотина с частотой обнаружения антител к другим лекарственным средствам может привести к неправильному толкованию данных.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободно от натрия.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Воздействие на фертильность

Влияние препарата Полайви на фертильность мужчин и женщин не исследовалось. Однако результаты исследования токсичности при повторном введении на крысах свидетельствуют о способности полатузумаба ведотина нарушать репродуктивную функцию и фертильность мужчин. В 4-недельном исследовании токсичности на крысах при повторном еженедельном введении в дозе 2, 6 и 10 мг/кг наблюдалась в зависимости от дозы дегенерация семенных канальцев яичек с аномальным содержанием просвета в придатке. Обнаруженные в яичках и их придатках изменения были необратимы после 6-недельного периода без лечения. Доза, не имеющая нежелательного воздействия, не установлена. В исследованиях на животных не было выявлено гистологических аномалий в женских репродуктивных органах, однако специальные исследования фертильности самок не проводились. В микроядерном тесте костного мозга крыс in vivo было показано, что MMAE, основной активный катаболит полатузумаба ведотина, обладает анеугонными свойствами. Эти результаты совпадали с фармакологическим влиянием MMAE на митотический аппарат (разрушение сети микротрубочек) клеток.

Поэтому мужчинам, получающим лечение препаратом Полайви, рекомендуется прибегнуть к процедуре криоконсервации спермы до начала такой терапии. Мужчинам рекомендуется применять эффективную контрацепцию во время лечения Полайви и в течение 6 месяцев после введения последней дозы. Нельзя исключить влияние на сперматогенез после 6-месячного периода без лечения.

Применение в период беременности

Соответствующие и хорошо контролируемые исследования препарата Полайви с участием беременных женщин не проводились. Однако, учитывая механизм действия и данные, полученные на животных, препарат Полайви может причинить вред плоду при введении беременной женщине.

В исследовании токсического влияния на развитие эмбриона и плода крыс, в котором беременным крысам во время периода органогенеза были введены внутривенно две дозы по 0,2 мг/кг MMAE, основного метаболита полатузумаба ведотина, наблюдались эмбриофетальная смертность и токсичность. Токсическое действие заключалось в увеличении частоты постимплантационной гибели плода и увеличении частоты пороков развития плода, в том числе выдвинутого языка, мальротации задних конечностей, гастрошизиса и агнатии. Эти нежелательные эффекты в отношении эмбриофетального развития возникали при экспозиции меньше ожидаемой у пациентов, получающих полатузумаб ведотин.

Препарат Полайви не следует использовать во время беременности, если только потенциальная польза для женщины не превышает потенциальный риск для плода. Если беременную следует лечить, ее следует четко проинформировать о возможном риске для плода.

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять эффективную контрацепцию при лечении препаратом Полайви и не менее 9 месяцев после введения последней дозы.

См. раздел выше «Влияние на фертильность» по рекомендациям женщинам, партнеры-мужчины которых получают лечение препаратом Полайви.

Применение во время лактации

Неизвестно, выделяется ли полатузумаб ведотин или его метаболиты в грудное молоко человека. Нельзя исключить риск для младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Во время лечения препаратом Полайви женщинам следует прекратить кормление грудью, а также не менее 3 месяцев после получения последней дозы препарата Полайви.

Контрацепция

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять эффективную контрацепцию при лечении препаратом Полайви и в течение, по крайней мере, 9 месяцев после введения последней дозы.

Пациентам мужского пола, имеющим женщин-партнерок репродуктивного возраста, следует рекомендовать применять эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Полайви и в течение, по крайней мере, 6 месяцев после введения последней дозы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Препарат Полайви оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Во время лечения Полайви могут возникать инфузионные реакции, периферическая нейропатия, утомляемость и головокружение (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы

Общие рекомендации

Замена каким-либо другим биологическим лекарственным средством требует согласия лечащего врача.

Для предотвращения ошибки в применении лекарственного средства важно проверить этикетки на флаконах, чтобы убедиться, что готовящийся и применяемый препарат является Полайви.

Лечение препаратом Полайви следует проводить под пристальным наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с онкологическими заболеваниями.

Препарат Полайви необходимо восстанавливать и разводить, соблюдая правила асептики, под наблюдением медицинского работника. Препарат Полайви следует вводить в виде внутривенной инфузии через специальную инфузионную систему, оборудованную стерильным, апирогенным встроенным или дополнительным фильтром с незначительным связыванием белков (с размером пор 0,2 или 0,22 мкм) и катетером. Препарат нельзя вводить путём внутривенной струйной или болюсной инъекции.

Информацию о ритуксимабе и бендамустине см. в инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств. Рекомендации по изменению дозировки при нейтропении и тромбоцитопении см. в таблице 1.

Дозировка

Рекомендуемая доза препарата Полайви составляет 1,8 мг/кг, вводимая в виде внутривенной инфузии в комбинации с бендамустином и ритуксимабом каждый 21 день в течение 6 циклов. Препарат Полайви, бендамустин и ритуксимаб можно вводить в любом порядке в первый день каждого цикла. При применении с препаратом Полайви и ритуксимабом рекомендованная доза бендамустина составляет 90 мг/м ² /сутки в 1-й и 2-й день цикла.

Если премедикация не проводилась, перед введением препарата Полайви следует провести премедикацию антигистаминными и антипиретическими лекарственными средствами. Начальную дозу Полайви необходимо вводить в виде внутривенной инфузии в течение 90 минут. По состоянию пациентов следует наблюдать развитие инфузионных реакций в течение инфузии и по крайней мере 90 минут после введения начальной дозы. Если предварительная инфузия была хорошо перенесена, следующую дозу препарата Полайви можно вводить в течение 30 минут и по состоянию пациентов следует наблюдать во время инфузии и по крайней мере 30 минут после ее завершения.

Продолжительность лечения

Рекомендованная продолжительность лечения составляет 6 циклов.

Отложенный или пропущенный ввод

Если запланированная доза препарата Полайви не была введена, ее следует ввести как можно скорее, а график введения скорректировать для соблюдения 21-дневного интервала между введениями.

Модификация дозы

Скорость инфузии Полайви следует уменьшить или прервать инфузию в случае возникновения у пациента инфузионной реакции. Введение препарата Полайви необходимо немедленно прекратить и отменить навсегда в случае возникновения у пациента реакции, угрожающей жизни.

Информацию о модификации дозы при возникновении периферической нейропатии см. в таблице 2.

Таблица 2. Модификация дозы препарата Полайви при возникновении периферической нейропатии, инфузионных реакций и миелосупрессии

^а Если основной причиной является лимфома, дозу бендамустина, возможно, не следует уменьшать.

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность применения Полайви детям и подросткам (до 18 лет) не установлены (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Пациентам в возрасте ≥ 65 лет не требуется коррекция дозы препарата Полайви (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Пациентам с клиренсом креатинина ≥ 30 мл/мин коррекция дозы препарата Полайви не требуется. Рекомендуемая доза пациентам с клиренсом креатинина

Нарушение функции печени

Следует избегать применения препарата Полайви пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции печени (уровень общего билирубина более 1,5× верхнего предела нормы [ВМН]). Коррекция дозы препарата Полайви не требуется пациентам с уровнем АСТ или АЛТ до 2,5 ВМН или уровнем общего билирубина до 1,5 ВМН. Рекомендуемая доза не установлена для пациентов с уровнем АСТ >2,5 ВМН или АЛТ >2,5 ВМН и для пациентов с трансплантатом печени (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения и дозы

Перед введением медицинский работник должен восстановить препарат Полайви с помощью стерильной воды для инъекций и развести в пакете для внутривенных инфузий, содержащем 0,9% раствор хлорида натрия или 0,45% раствор натрия хлорида, или 5% раствор глюкозы.

При восстановлении и разведении препарата Полайви следует соблюдать правила асептики. Следует соблюдать соответствующую процедуру приготовления противоопухолевых средств.

Восстановленный препарат не содержит консервантов и предназначен только для однократного применения. Утилизировать любую неиспользованную часть препарата.

Разведенный препарат Полайви следует вводить через специальную инфузионную систему, оборудованную стерильным, апирогенным встроенным или дополнительным фильтром с незначительным связыванием белков (с размером пор 0,2 или 0,22 мкм) и катетером.

Инструкции по восстановлению

1. Используя стерильный шприц, медленно ввести 7,2 мл стерильной воды для инъекций во флакон из 140 мг препарата Полайви, чтобы получить раствор для однократного введения, содержащего 20 мг/мл полатузумаба ведотина. Направлять струю на стенку флакона, а не непосредственно на лиофилизированную массу.

2. Аккуратно вращать флакон до полного растворения. Не встряхивать .

3. Осмотреть восстановленный раствор относительно наличия твердых частиц и изменения цвета. Восстановленный раствор должен быть от бесцветного до слегка коричневого цвета, от прозрачного до слегка опалесцирующего и не содержать видимых частиц. Не применять восстановленный раствор с измененным цветом, мутный или с видимыми частицами.

Для уменьшения микробиологической опасности восстановленный раствор следует использовать, как только это возможно после приготовления. При необходимости хранения восстановленный раствор является стабильным в течение 72 ч при температуре от 2 до 8 С и в течение 20 ч при комнатной температуре (от 9 до 25 С).

Инструкции по разведению

1. Полатузумаб ведотин следует разводить до конечной концентрации 0,72–2,7 мг/мл в пакете для внутривенных инфузий с минимальным объемом 50 мл, содержащим 0,9% раствор хлорида натрия или 0,45% раствор натрия хлорида, или 5% раствор глюкозы.

2. Определить необходимый объем 20 мг/мл восстановленного раствора с учетом необходимой дозы:

3. Набрать необходимый объем восстановленного раствора из флакона препарата Полайви с помощью стерильного шприца и развести в пакете для внутривенных инфузий. Утилизировать любую неиспользованную часть, оставшуюся во флаконе.

4. Осторожно перемешивайте содержимое инфузионного пакета, медленно поворачивая пакет. Не стряхивать.

5. Осмотреть содержимое пакета для внутривенных инфузий по поводу наличия частиц, и при их обнаружении содержимое утилизировать.

Для уменьшения микробиологической опасности приготовленный раствор для инфузии следует применить как только это возможно после приготовления. При необходимости хранения раствор для инфузий можно хранить в течение срока, указанного в таблице 3. Препарат следует утилизировать, если срок хранения превышает эти пределы. Не замораживать и не подвергать воздействию прямых солнечных лучей.

Таблица 3. Максимальные разрешенные сроки хранения раствора для инфузий перед введением

¹ В целях обеспечения стабильности препарата не следует превышать указанные сроки хранения.

Следует избегать транспортировки подготовленного раствора для инфузий, поскольку стресс, вызванный перемешиванием, может привести к агрегации. Если подготовленный раствор будет транспортироваться, удалить воздух из инфузионного пакета и ограничить транспортировку до 30 минут при температуре от 9 до 25 °C или 12 часов при температуре от 2 до 8 °C. Если воздух удаляется, необходим набор для инфузий с металлической иглой для соединения, чтобы обеспечить точную дозировку во время инфузии. Общее время хранения плюс время транспортировки разбавленного раствора не должно превышать срока хранения, указанного в таблице 3.

Препарат Полайви предназначен только для однократного применения одного пациента. Утилизировать любую неиспользованную часть препарата.

Дети

Безопасность и эффективность применения Полайви детям и подросткам (младше 18 лет) не установлены.

Передозировка

Нет информации о передозировке в клинических исследованиях с участием человека. При передозировке инфузию следует немедленно прекратить и тщательно наблюдать за состоянием пациента.

Побочные реакции

Клинические исследования

В программе клинической разработки препарата Полайви в общей сложности его получили 588 пациентов. Побочные реакции, описанные в этом разделе, были обнаружены в базовом клиническом исследовании GO29365 во время лечения и в период наблюдения за пациентами с диффузной В-КЛ (ДВВКЛ), ранее получавших лечение. Сюда включены пациенты вводной фазы (n = 6) и рандомизированные пациенты (n = 39) и пациенты когорты расширения (n = 106), получавшие препарат Полайви в комбинации с бендамустином и ритуксимабом (БР) по сравнению с рандомизированными пациентами, которые получали только БР(n=39). Пациенты в группе лечения препаратом Полайви получили в среднем 5 циклов лечения, тогда как пациенты, рандомизированные в группу сравнения, получили в среднем 3 цикла лечения.

У пациентов, получавших лечение препаратом Полайви в комбинации с БР, побочными реакциями, о которых сообщалось чаще всего (≥30%), были анемия, тромбоцитопения, нейтропения, слабость, диарея, тошнота, повышение температуры и периферическая нейропатия. У 64,4% пациентов, получавших лечение препаратом Полайви плюс БР, сообщалось о серьезных побочных реакциях, включавших фебрильную нейтропению (11,1%), повышение температуры тела (8,9%), пневмонию (8,9%), сепсис (6,6%), анемию (4,4%), кровотечение из язвы двенадцатиперстной кишки (4,4%) и тромбоцитопения (4,4%).

Побочными реакциями, которые привели к прекращению лечения у >5% пациентов, были тромбоцитопения (8,9%) и нейтропения (6,7%).

Использовались следующие категории частоты: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до

Краткое описание побочных реакций, возникавших у ранее леченных пациентов с ДВВКЛ, получавших лечение препаратом Полайви в комбинации с БР

Инфекции и инвазии : очень часто – сепсис, пневмония ^а ; часто – герпесвирусная инфекция, цитомегаловирусная инфекция, инфекция верхних дыхательных путей.

Со стороны крови и лимфатической системы : очень часто – фебрильная нейтропения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения, лимфопения; часто – панцитопения.

Нарушение обмена веществ и питания : очень часто – гипокалиемия, снижение аппетита, гипокальциемия, гипоальбуминемия.

Со стороны нервной системы: очень часто – периферическая нейропатия, головокружение, периферическая сенсорная нейропатия; часто – нарушение походки, парестезия, гипестезия.

Со стороны органов зрения : часто – затмение зрения.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – кашель; часто – пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы : очень часто – диарея, тошнота, запор, рвота, боль в животе, боль в верхней части живота.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : очень часто – зуд.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани : часто – артралгия.

Системные нарушения и состояние в месте введения : очень часто – утомляемость, повышение температуры тела, астения, озноб.

Обследование : очень часто – снижение массы тела; часто – повышение уровней трансаминаз, повышение уровня липазы, гипофосфатемия.

Травмы, отравления и осложнения процедур : очень часто – инфузионные ^{реакции} .

^a Побочные реакции, которые ассоциировались с летальным исходом.

^b Определены как все побочные реакции, о которых сообщалось как о связанных с исследуемым лечением в течение 24 ч после инфузии.

Описание отдельных побочных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях

Миелосупрессия

Полайви был преждевременно отменен из-за нейтропении у 8,9% пациентов групп лечения препаратом Полайви плюс БР по сравнению с 2,6% пациентов группы БР. Тромбоцитопения привела к прекращению лечения у 11,1% пациентов группы применения препарата Полайви плюс БР и у 5,1% пациентов группы БР. Ни у одного пациента обеих групп (группы лечения Полайви плюс БР или только группа БР) лечение не было прекращено из-за анемии.

Периферическая нейропатия (ПН)

В группах Полайви плюс БР сообщалось о НН 1 и 2 степени у 15,9% и 12,6% пациентов соответственно. В группе БР сообщалось о НН 1 и 2 степени у 2,6% и 5,1% пациентов соответственно. Сообщалось об одном явлении ПН 3 степени в группах Полайви плюс БР и ни одного случая ПН 3 степени не наблюдалось в группе БР. Не зарегистрировано НН 4–5 степеней в обеих группах (Полайви плюс БР или только БР). Лечение препаратом Полайви было преждевременно прекращено у 2,6% пациентов через НН и у 2% пациентов доза препарата Полайви была снижена через НН. Ни одному пациенту группы БР лечение не было преждевременно прекращено и доза не была снижена из-за НН. В группах Полайви плюс БР медиана времени до появления первого события НН составила 1,6 месяца и сообщалось об исчезновении НН у 39,1% пациентов с НН (см. раздел «Особенности применения»).

Инфекции

Сообщалось об инфекциях, включая пневмонию и другие типы инфекций, у 53,3% пациентов групп Полайви плюс БР и у 51,3% пациентов группы БР. В группах Полайви плюс БР сообщалось о серьезных инфекциях у 28,9% пациентов и об инфекциях с летальным исходом – у 8,9% пациентов. В группе БР сообщалось о серьезных инфекциях у 30,8% пациентов и об инфекциях с летальным исходом – у 10,3% пациентов. В группах Полайви плюс БР из-за инфекции было преждевременно прекращено лечение одного пациента (2,2%) по сравнению с 5,1% пациентов в группе БР (см. раздел «Особенности применения»).

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Один случай ПМЛ с летальным исходом наблюдался при лечении пациента препаратом Полайви с бендамустином и обинутузумабом. Этот пациент предварительно получил три линии терапии, включавшей антитела к CD20 (см. раздел «Особенности применения»).

Гепатотоксичность

В другом исследовании сообщалось о двух случаях серьезной гепатотоксичности (гепатоцеллюлярное поражение и стеатоз печени), которая была обратима (см. раздел «Особенности применения»).

Желудочно-кишечная токсичность

Сообщалось о явлениях желудочно-кишечной токсичности у 80% пациентов групп препарата Полайви плюс БР по сравнению с 64,1% пациентов группы БР. Большинство проявлений было 1–2 степени. Сообщалось о явлениях 3–4 степени у 22,2% пациентов групп Полайви плюс БР по сравнению с 12,8% пациентов группы БР. Наиболее распространенными проявлениями желудочно-кишечной токсичности были диарея и тошнота.

Отклонение лабораторных показателей

Информацию о всех идентифицированных отклонениях лабораторных показателей, о которых сообщалось как о побочных реакциях, см. в кратком описании побочных реакций, возникавших у ранее леченных пациентов с ДВВКЛ, получавших лечение препаратом Полайви в комбинации с БР.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 до 8 ºС в оригинальной упаковке с целью защиты от света. Не замораживать. Не стряхивать. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Флакон объемом 20 мл из бесцветного стекла (боросиликатное стекло, класс I), укупоренный бутилкаучуковой пробкой (ламинированной фтор-каучуковой пленкой) и обжатый алюминиевым колпачком с пластиковым диском типа flip-off. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Адрес

Вурмисвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины