ЭВЕРОЛИМУС ТАБЛЕТКИ 10 МГ

Состав

действующее вещество: everolimus;

1 таблетка содержит 2,5 мг или 5 мг, или 10 мг эверолимуса;

другие составляющие: лактоза безводная, кросповидон, гипромелоза, лактозы моногидрат, магния стеарат, бутилгидрокситолуол.

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки от белого до почти белого цвета, в форме капсулы со скошенными краями;

таблетки по 2,5 мг: с тиснением В 2,5 с одной стороны и плоской поверхностью с другой стороны;

таблетки по 5 мг: с тиснением В 5 с одной стороны и плоской поверхностью с другой стороны;

таблетки по 10 мг: с тиснением В 10 с одной стороны и плоской поверхностью с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Прочие антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы.

Код ATX L01X Е10.

Фармакологические свойства

Механизм действия

Эверолимус является ингибитором мишени рапамицина (mTOR) у млекопитающих, серинтреонинкиназы, является нисходящим путем (фосфатидилинозитол-3-киназа) РИЗ/(протеинкиназа) АКТ. Путь mTOR угнетается при некоторых видах рака человека и при туберозно-склерозном комплексе (ТСК). Эверолимус связывается с внутриклеточным белком FKBP-12, образуя комплекс, что подавляет активность комплекса 1 mTOR (mTORCl), и таким образом подавляет активность киназы mTOR. Эверолимус снижает активность рибосомальной протеинкиназы S6 (S6K1) и эукаротического фактора элонгации 4Е-связывающего белка (4ЕВР-1), регулирующего белки, участвующих в синтезе белка нижних эффекторов mTOR. S6K1 является субстратом mTORCl и фосфорилирует домен 1 активационной функции рецептора эстрогена, отвечающего за лиганд-независимую активацию рецепторов. Кроме того, эверолимус подавляет экспрессию фактора, индуцированного гипоксией (например, HJF-1) и снижает уровни фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). В исследованиях in vitro и/или in vivo было показано, что ингибирование эторолимусом mTOR уменьшает клеточную пролиферацию, ангиогенез и поглощение глюкозы.

Конститутивная активация пути РЕЗК/AKT/mTOR может способствовать эндокринной резистентности при раке молочной железы. Исследования in vitro показывают, что эстрогензависимые и HER2+ клетки рака молочной железы чувствительны к ингибирующим эффектам эверолимуса, и что комбинированное лечение эверолимусом и ингибиторами Akt, HER2 или ароматазы усиливает противоопухолевую активность эверолимуса синергическим образом.

Двумя регуляторами передачи сигналов mTORCl являются онкогенные супрессоры туберозно-склерозных комплексов 1 и 2 (ТСК1, ТСК2). Утрата или инактивация ТСК1 или TCК2 приводит к активации передачи нисходящих сигналов. При ТСК, генетическом расстройстве, инактивационные мутации в гене ТСК1 или ТСК2 приводят к образованию гамартомы по всему телу, а также судорогам и эпилептогенезу. Гиперактивация mTOR приводит к диснлазии нейронов, аберантному аксоногенезу и образованию дендритов, усиление возбуждающих синаптических импульсов, снижение миелинизации и нарушение кортикальной многослойной структуры, что приводит к аномалии развития и функции нейронов. Лечение ингибитором mTOR на животных моделях дисрегуляции mTOR в головном мозге приводило к угнетению судорог, предотвращению развития впервые выявленных судорог, и предотвращению преждевременной смерти.

Фармакодинамика

Взаимосвязь воздействие-ответ

У пациентов с субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомой (СЭГА), связанной с туберозно-склерозным комплексом (ТСК) величина уменьшения объема СЭГА коррелировала с минимальной концентрацией эверолимуса.

Кардиоэлектрофизиология

В рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании 59 здоровым субъектам вводили однократную пероральную дозу таблеток эверолимуса (20 мг и 50 мг) и плацебо. Таблетки эверолимуса в разовой дозе до 50 мг не удлиняли интервал QT/QTc.

Фармакокинетика

Поглощение.

После приема таблеток эверолимуса пациентам с солидными опухолями на поздней стадии максимальная концентрация эверолимуса достигается через 1-2 ч после приема пероральных доз от 5 до 70 мг. После однократных доз Сmах является пропорциональным дозе от 5 до 10 мг. При разовых дозах 20 мг и выше повышение Сmaх меньше, чем пропорциональное дозе, однако AUC показывает пропорциональность дозы в диапазоне доз от 5 мг до 70 мг. Равновесное состояние достигается в течение 2 недель после приема 1 раз в сутки.

У пациентов с СЭГА, связанной с ТСК, эверолимус Сmin был примерно пропорциональным дозе в диапазоне доз от 1,35 мг/м2 до 14,4 мг/м2.

Влияние еды.

У здоровых добровольцев пища с высоким содержанием жира (приблизительно 1000 калорий и 55 г жира) уменьшала системную экспозицию таблеток эверолимуса 10 мг (измерено с помощью AUC) на 22% и максимальную концентрацию Сmaх в крови на 54%. Нежирная пища (приблизительно 500 калорий и максимум 20 граммов жира) снижала AUC на 32% и Сmах на 42%.

Деление.

Соотношение кровь/плазма для эверолимуса, зависящее от концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, составляет от 17% до 73%. Количество эверолимуса в плазме составляет примерно 20% при концентрациях в крови, которые наблюдаются у больных раком, принимающих эверолимус в таблетках по 10 мг перорально один раз в сутки. Связывание с белками плазмы составляет около 74% как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью.

Вывод

Средний период полувыведения эверолимуса составляет около 30 часов.

Метаболизм

Эверолимус является субстратом CYP3A4. После перорального приема эверолимус является основным компонентом, циркулирующим в крови человека. В крови человека обнаружено шесть основных метаболитов эверолимуса, включая три моногидроксилированных метаболита, два гидроксилированных продуктов с открытым кольцом и фосфатидилхолиновый конъюгат эверолимуса. Эти метаболиты также были обнаружены у животных, на которых проводились исследования токсичности, и проявляли примерно в 100 раз меньшую активность, чем сам эверолимус.

Вывод

Специфических исследований элиминации у больных раком не проводилось. После введения однократной дозы 3 мг радиоактивно меченого эверолимуса пациентам вместе с циклоспорином 80% радиоактивности выводилось с фекалиями, тогда как 5% выводилось с мочой. В моче или кале исходное вещество не обнаружено.

Особые группы пациентов.

Никакой связи между клиренсом при пероральном применении и возрастом или полом у пациентов с раком не обнаружено.

Пациенты с нарушением функции почек.

Не было выявлено значительного влияния клиренса креатинина (25-178 мл/мин) на клиренс при пероральном применении (CL/F) эверолимуса.

Пациенты с нарушением функции печени.

По сравнению со здоровыми субъектами наблюдалось увеличение AUC в 1,8, 3,2 и 3,6 раза у пациентов с легким (класс А по шкале Чайлда-Пью), умеренным (класс В по Чайлду-Пью) и тяжелым (класс С по шкале Чайлда-Пью) нарушением функции печени соответственно. В другом исследовании средняя AUC эверолимуса у субъектов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по шкале Чайлда-Пью) была вдвое больше, чем у пациентов с нормальной функцией печени (см. «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Дети

У пациентов с СЭГА, связанной с ТСК средние значения Сmin, нормализованные до дозы мг/м2, у детей (< 18 лет) были ниже, чем у взрослых, что свидетельствует о том, что клиренс эверолимуса, скорректированный на BSA, был выше у пациентов педиатрического возраста по сравнению со взрослыми.

Расовая или этническая принадлежность.

На основе сравнения перекрестных исследований японские пациенты оказывали в среднем большее влияние, чем не японцы, получавшие такую же дозу. Клиренс при пероральном применении (CL/F) в среднем на 20% выше у пациентов негроидной расы, чем у пациентов европеоидной расы.

Исследование взаимодействия лекарственных средств.
Влияние ингибиторов CYP3A4 и Р-гликопротеина (P-gp) на эверолимус: влияние эверолимуса увеличивается при одновременном применении таблеток эверолимуса с:

• кетоконазол (P-gp и сильный ингибитор CYP3A4) - Сmах и AUC повышаются в 3,9 и 15 раз соответственно.
• эритромицин (P-gp и умеренный ингибитор CYP3A4) - Сmах и АUС повышаются в 2 и 4,4 раза соответственно
• верапамил (P-gp и умеренный ингибитор CYP3A4) - Сmах и AUC повышаются в 2,3 и 3,5 раза соответственно.

Воздействие индукторов CYP3A4 и P-gp на эверолимус.

Одновременное применение таблеток эверолимуса с рифампицином, P-gp и сильным индуктором CYP3A4 снижает AUC эверолимуса на 63% и Сmах на 58% по сравнению с приемом только таблеток эверолимуса (см. «Способ применения и дозы»).

Воздействие эверолимуса на субстраты CYP3A4.

Клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между таблетками эверолимуса и ингибиторами HMG-CoA-редуктазы аторвастатином (субстратом CYP3A4), правастатином (субстратом не CYP3A4) и симвастатином РЗА (субстратом CYP3A) не наблюдается

Одновременное применение пероральной дозы мидазолама (чувствительного субстрата CYP3A4) с таблетками эверолимуса приводило к повышению С мидазолама на 25% и максимальному увеличению AUC мидазолама на 30%.

Одновременное применение таблеток эверолимуса с экземестаном повышало Сmах экземестана на 45% и С2часов на 64%; однако соответствующие уровни эстрадиола при стабильном состоянии (4 недели) не отличались между 2-я группами лечения. Не наблюдалось усиления побочных реакций, связанных с экземестаном, у пациентов с НЕR2-отрицательным прогрессирующим раком молочной железы, получавших комбинацию.

Одновременное применение таблеток эверолимуса с октреотидом длительного действия повышало октреотид Син примерно на 50%.

Воздействие эверолимуса на противоэпилептические препараты (ПЭП).
Эверолимус повышает концентрацию карбамазепина, клобазама, окскарбазепина и метаболита клобазама N-десметилклобазама в крови до применения очередной дозы примерно на 10%. Эверолимус не влияет на концентрации ПЭП в крови до применения очередной дозы, являющихся субстратами CYP3A4 (например, клоназепам и зонисамид) или других ПЭП, включая вальпроевую кислоту, топирамат, фенобарбитал и фенитоин.

Показания

Таблетки Эверолимус показаны для лечения женщин в постменопаузном периоде с прогрессирующим HER2-отрицательным раком молочной железы с рецепторами гормонов в сочетании с экземестаном после неэффективности лечения летрозолом или анастрозолом.

Таблетки Эверолимус показаны для лечения взрослых пациентов с почечной ангиомиолипомой и туберозно-склерозным комплексом (ТСК), не требующих немедленного хирургического вмешательства.

Таблетки Эверолимус показаны взрослым и детям от 1 года с туберозно-склерозным комплексом (ТСК) для лечения субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомы (СЭГА), которая требует терапевтического вмешательства, но не может быть хирургически удалена.

Противопоказания

Таблетки Эверолимус противопоказаны пациентам с клинически значимой гиперчувствительностью к эверолимусу или другим производным рапамицина.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние других лекарственных средств на Эверолимус

Ингибиторы

Избегать одновременного применения P-gp и сильных ингибиторов CYP3A4 (см. «Способ применения и дозы», «Фармакологические свойства»).

Уменьшить дозу для пациентов, принимающих эверолимус с P-gp и умеренным ингибитором CYP3A4, как рекомендовано (см. «Способ применения и дозы», «Фармакологические свойства»).

Индукторы

Увеличить дозу для пациентов, принимающих эверолимус с P-gp и сильным индуктором CYP3A4, как рекомендуется (см. «Способ применения и дозы», «Фармакологические свойства»).

Эффекты комбинированного применения ингибиторов ангиотензинперобразующего фермента (АПФ).

Пациенты, одновременно принимающие ингибиторы АПФ с эверолимусом, могут быть в группе повышенного риска развития ангионевротического отека. Избегать одновременного применения ингибиторов АПФ с эверолимусом (см. «Особенности применения»).

Особенности применения

Неинфекционный пневмонит

Неинфекционный пневмонит является эффектом класса производных рапамицина. В клинических исследованиях сообщалось о неинфекционном пневмоните у до 19% пациентов, получавших эверолимус, в некоторых случаях сообщалось о легочной гипертензии (включая легочную артериальную гипертензию) как вторичное событие. Частота неинфекционных пневмонитов 3 и 4 степени составляла до 4% и до 0,2% соответственно (см. «Побочные реакции»). Наблюдались летальные исходы.

Рассмотрим диагноз неинфекционного пневмонита у пациентов с неспецифическими респираторными признаками и симптомами. Учитывать оппортунистические инфекции, такие как пневмоцистная пневмония (ПЦП) в дифференциальной диагностике. Пациентам рекомендовано немедленно сообщать обо всех новых и усиление уже имеющихся респираторных симптомах. Пациенты, у которых на рентгеновских снимках обнаружены изменения, указывающие на неинфекционный пневмонит и имеющие незначительное количество симптомов или совсем их не имеющие, могут продолжать применение эверолимуса без коррекции дозы. Оказывается, что визуализация переоценивает частоту клинических пневмонитов.

При неинфекционном пневмоните 2-4 степени приостановить или полностью прекратить прием эверолимуса в зависимости от тяжести (см. «Способ применения и дозы»). Кортикостероиды могут быть показаны до исчезновения клинических симптомов. Осуществить профилактику пневмоцистной пневмонии, если требуется одновременное применение кортикостероидов или других иммуносупрессивных средств. Сообщалось о развитии пневмонита даже при пониженной дозе.

Инфекции

Эверолимус обладает иммуносупрессивными свойствами и может способствовать развитию у пациента бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, включая инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами (см. «Побочные реакции»). У пациентов, применявших эверолимус, наблюдалось развитие местных и системных инфекций, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, инвазивные грибковые инфекции (например, аспергиллез, кандидоз или пневмоцистная пневмония) и вирусные инфекции (например, реактивацию вируса гепатита В). Некоторые из этих инфекций были тяжелыми (например, привели к сепсису, септическому шоку или вызывали полисистемную недостаточность), а иногда летальными. Заболеваемость инфекциями 3 и 4 степени составляла до 10% и до 3% соответственно. Сообщалось о случаях серьезных инфекций с более высокой частотой у пациентов младше 6 лет (см. «Особенности применения»).

Полное лечение имеющихся инвазивных грибковых инфекций до начала лечения. При применении эверолимуса следует внимательно наблюдать за возможным появлением признаков и симптомов развития инфекций. Приостановить или окончательно прекратить применение эверолимуса в зависимости от тяжести инфекции (см. «Способ применения и дозы»).

Осуществить профилактику пневмоцистной пневмонии, если требуется одновременное применение кортикостероидов или других иммунодепрессантов.

Тяжелые реакции гиперчувствительности

При применении эверолимуса наблюдались проявляющиеся реакции повышенной чувствительности, но не были ограничены такими симптомами, как анафилаксия, диспноэ, приливы, гиперемия, боль в груди или ангионевротический отек (например, отек дыхательных путей или язык с нарушением дыхания или без него) (см. .«Противопоказания»). Частота реакций гиперчувствительности 3 степени составляла до 1%. Полностью прекратить применение эверолимуса из-за развития клинически значимой гиперчувствительности.

Ангионевротический отек при одновременном применении с ингибиторами АПФ

Пациенты, которые параллельно принимающие ингибитор АПФ (например, рамиприл), имеют повышенный риск развития ангионевротического отека (проявляется в виде отека дыхательных путей или языка, с нарушением функции дыхания или без такового). В совокупном анализе рандомизированных двойных слепых онкологических клинических исследований частота возникновения ангионевротического отека у пациентов, принимавших эверолимус в таблетках с ингибитором АПФ, составила 6,8% по сравнению с 1,3% в контрольной группе с ингибитором АПФ. Полностью прекратить прием эверолимуса в случае ангионевротического отека.

Стоматит

У пациентов, получавших эверолимус, стоматит, в том числе язвы полости рта и слизистые полости рта, встречался с частотой от 44% до 78% в клинических исследованиях. О стоматите 3-4 степени сообщалось у 4-9% пациентов (см. «Побочные реакции»). Стоматит чаще возникает в течение первых 8 недель лечения. В начале приема эверолимуса применение дексаметазона безалкогольного перорального раствора в виде жидкости для полоскания рта уменьшает частоту и тяжесть стоматита (см. «Побочные реакции»). Если стоматит все же возник, рекомендуемые ополаскиваемые полости рта и/или другие средства местного лечения. Избегать продуктов, содержащих спирт, перекись водорода, йод или чабрец, поскольку они могут ухудшить состояние. Не назначать противогрибковые средства для установления диагноза грибковой инфекции.

Почечная недостаточность

Случаи почечной недостаточности (включая острую почечную недостаточность), некоторые с летальным исходом, сообщались у пациентов, принимавших таблетки эверолимуса. Сообщалось о повышении уровня креатинина в сыворотке крови и протеинурии у пациентов, принимавших эверолимус (см. «Побочные реакции»). Частота повышения уровня креатинина в сыворотке крови 3 и 4 степени составляла до 2% и до 1% соответственно. Частота протеинурии 3 и 4 степени составляла до 1% и до 0,5% соответственно. Контролировать функцию почек перед началом лечения эверолимусом и каждый год после этого. Контролировать функцию почек по крайней мере каждые 6 месяцев у пациентов с дополнительными факторами риска почечной недостаточности.

Осложнения при заживлении ран

Осложнение заживления ран может возникнуть у пациентов, получающих препараты, ингибирующие сигнальный путь фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). Таким образом, эверолимус может отрицательно влиять на заживление ран.

Отказаться от применения эверолимуса не менее 1 недели до плановой операции.

Не применять не менее 2 недель после серьезной операции и до стабильного заживления раны. Безопасность восстановления лечения после устранения осложнений заживления ран не установлена.

Пациенты пожилого возраста

В рандомизированном исследовании гормон-рецептор-положительного НЕR2-отрицательного рака молочной железы (BOLERO-2) частота смертей от любой причины в течение 28 дней после последней дозы таблеток эверолимуса составляла 6% у пациентов в возрасте ≥ 65 лет по сравнению с 2% у пациентов в возрасте <65 лет. Побочные реакции, которые привели к окончательному прекращению лечения, наблюдались у 33% пациентов в возрасте >65 лет по сравнению с 17% у пациентов в возрасте <65 лет. Рекомендуется тщательный мониторинг и соответствующая корректировка дозы побочных реакций (см. «Способ применения и дозы», «Применение в особых группах пациентов»).

Нарушение обмена веществ

Сообщалось о гипергликемии, гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии у пациентов, принимавших эверолимус с частотой до 75%, 86% и 73% соответственно. Частота этих лабораторных отклонений 3 и 4 степени составляла до 1.5% и до 0,4% соответственно (см. «Побочные реакции»). У пациентов, не страдающих сахарным диабетом, следует контролировать уровень глюкозы в сыворотке крови натощак перед началом лечения эверолимусом и ежегодно после этого. У пациентов с сахарным диабетом следует чаще контролировать уровень глюкозы в сыворотке крови натощак по клиническим показаниям. Следует контролировать липидный профиль перед началом приема эверолимуса и ежегодно после этого. Если возможно, добиться оптимального контроля уровня глюкозы и липидов до начала приема эверолимуса. При метаболических событиях 3-4 степени приостановить или полностью прекратить применение эверолимуса в зависимости от тяжести (см. «Способ применения и дозы»).

Миелосупрессия

У пациентов, принимавших эверолимус, сообщалось об анемии, лимфопении, нейтропении и тромбоцитопении. Частота этих лабораторных отклонений 3 и 4 степени составляла до 16% и до 2% соответственно (см. «Побочные реакции»). Контролировать общий анализ крови (ЗАК) перед началом лечения эверолимусом каждые 6 месяцев в течение первого года лечения и ежегодно после этого. Приостановить или полностью прекратить прием эверолимуса в зависимости от тяжести (см. «Способ применения и дозы»).

Риск заражения или снижения иммунного ответа при вакцинации

Безопасность иммунизации живыми вакцинами во время терапии эверолимусом не изучалась. Из-за потенциального повышенного риска заражения следует избегать использования живых вакцин и тесного контакта с лицами, получившими живые вакцины во время лечения эверолимусом. Из-за потенциального повышенного риска заражения или снижения иммунного ответа во время вакцинации, перед началом терапии следует пройти серию детских прививок живыми вирусными вакцинами в соответствии с рекомендациями. Консультативного совета по практике иммунизации (АСИР). Может быть целесообразным ускоренный график вакцинации.

Радиационная сенсибилизация и местная воспалительная реакция в ранее облученной области

У пациентов, получавших облучение до, во время или после лечения эверолимусом, сообщалось о радиационной сенсибилизации и местной воспалительной реакции в ранее облученной области, в некоторых случаях тяжелую, охватывающую кожу и внутренние органы (включая радиационный эзофагит и пневмонит) (см. «Побочные реакции»).

Тщательно следить за состоянием пациентов, если эверолимус вводят во время или последовательно с лучевым лечением.

Эмбриофетальная токсичность

На основе исследований на животных и механизма действия эверолимус может нанести вред плоду при введении беременной женщине. В исследованиях на животных эверолимус вызывал эмбриофетальную токсичность у крыс при введении в течение периода органогенеза при воздействии на организм матери, который был ниже, чем у человека при клинической дозе 10 мг 1 раз в сутки. Сообщить беременным женщинам о потенциальном риске для плода. Посоветовать пациенткам репродуктивного возраста избегать беременности и использовать эффективные средства контрацепции во время лечения эверолимусом в течение 8 недель после последней дозы. Посоветовать пациентам-мужчинам с женщинами-партнерами репродуктивного возраста использовать эффективную контрацепцию во время лечения эверолимусом и в течение 4 недель после последней дозы (см. «Особенности применения»).

Применение в период беременности или кормления грудью

Контрацепция

Женщины репродуктивного возраста во время применения эверолимуса и в течение 8 недель после окончания лечения должны использовать высокоэффективный метод контрацепции (например, пероральий, инъекционный или имплантационный гормональный, без содержания эстрогенов, метод контроля рождаемости, контрацептивы на основе прогестерона, гистерэктомия, перевязка маточных труб, полное воздержание от половых отношений, барьерные методы, внутриматочные средства и/или женскую/мужскую стерилизацию). У пациентов мужского пола нет помех для планирования отцовства.

Беременность

Достаточных данных по применению эверолимуса беременным женщинам отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Эверолимус не рекомендован во время беременности и женщинам репродуктивного возраста, не использующим средства контрацепции.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли эверолимус в грудное молоко женщин. Однако исследования действия эверолимуса и/или его метаболитов на животных обнаружили, что эти вещества проникают в молоко лактирующих крыс. Поэтому женщины, принимающие эверолимус, не должны кормить ребенка грудью во время лечения и в течение 2 недель после приема последней дозы.

Фертильность

Данные о возможности эверолимуса приводить к мужскому и женскому бесплодию отсутствуют, однако у пациентов женского пола под влиянием препарата наблюдалась аменорея (вторичная аменорея и другие нарушения менструального цикла) и ассоциированный с ней дисбаланс лютеинизирующего гормона (ЛГ)/фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). На основе данных доклинических исследований установлено, что существует риск нарушения фертильности у мужчин и женщин, применяющих эверолимус.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Эверолимус оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами. Если во время лечения Эверолимусом пациенты испытывают усталость, то они должны воздерживаться от вождения и работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение Эверолимусом следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противораковой терапии с целью проведения необходимого клинического мониторинга применения лекарственного средства.

Рекомендуемая доза для лечения гормон-рецептор-положительного, НЕR2-отрицательного рака молочной железы.

Рекомендуемая доза эверолимуса составляет 10 мг перорально 1 раз в сутки до прогрессирования заболевания или неприемлемых проявлений токсичности.

Рекомендуемая доза для лечения почечной, ангиомиолипомы, связанной с туберозно-склерозным комплексом (ТСК)

Рекомендуемая доза эверолимуса составляет 10 мг перорально 1 раз в сутки до прогрессирования заболевания или неприемлемых проявлений токсичности.

Рекомендуемая доза для лечения субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомы (СЭГА), связанной с туберозно-склерозным комплексом (ТСК)

Рекомендуемая начальная доза эверолимуса составляет 4,5 мг/м2 перорально один раз в сутки до прогрессирования заболевания или неприемлемых проявлений токсичности.

Терапевтический мониторинг лекарственного средства (ТЛМ) и титрование дозы для субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомы (СЭГА), связанной с туберозно-склерозным комплексом (ТСК)

• Контролировать минимальные концентрации эверолимуса в цельной крови при временных точках, рекомендованных в таблице 1.
• Дозу следует титровать для достижения минимальных концентраций от 5 до 15 нг/мл.
• Рассчитывать дозу по следующему уравнению:

Новая доза эверолимуса* = текущая доза х (целевая концентрация/текущая концентрация).

* Максимальное увеличение дозы при любом титровании не должно превышать 5 мг. Для достижения целевой минимальной концентрации может потребоваться многократное титрование доз.

• По возможности использовать тот же анализ и лабораторию для ТЛМ на протяжении всего лечения.

Таблица 1. Рекомендуемые временные интервалы терапевтического мониторинга лекарственных средств

В таблице 2 обобщены рекомендации по коррекции дозы эверолимуса для лечения побочных реакций.

Таблица 2. Рекомендуемая коррекция дозы эверолимуса для побочных реакций

Рекомендуемые дозы эверолимуса для пациентов с нарушением функции печени описаны в таблице 3 (см. «Особенности применения»).

Таблица 3. Рекомендуемая коррекция дозы для пациентов с печеночной недостаточностью

Коррекция дозы P-gp и CYP3A4 ингибиторов.

Избегать одновременного применения P-gp и сильных ингибиторов CYP3A4 (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Избегать употребления грейпфрута и грейпфрутового сока.
Уменьшить дозу для пациентов, принимающих эверолимус с P-gp и умеренным ингибитором CYP3A4, как рекомендовано в таблице 4 (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакологические свойства»).
 

Таблица 4. Рекомендуемая коррекция дозы одновременного применения Эверолимуса с P-gp и умеренным ингибитором CYP3A4

Коррекция дозы индукторов P-GP и CYP3A4.

Избегать одновременного применения зверобоя (Hypericum perforatum).

Увеличить дозу для пациентов, принимающих эверолимус с P-gp и сильным индуктором CYP3А4, как рекомендуется в таблице 5 (см. «Фармакологические свойства»).

Применение и приготовление

• Принимать таблетки эверолимуса в одно и то же время каждый день.
• Принимать таблетки эверолимуса последовательно независимо от приема пищи (см. «Фармакологические свойства»).
• Если пропущен прием таблеток эверолимуса, его можно принять через 6 ч после обычного приема. Если прошло более 6 часов пропущенной дозы, следует полностью пропустить дозу этого дня. На следующий день эверолимус следует принять как обычно. Не следует принимать двойные дозы, чтобы компенсировать пропущенную дозу.
• Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды. Таблетки не следует разжевывать или измельчать.

Дети

Суббепендимальная гигантоклеточная астроцитома (СЭГА), связанная с туберозно-склерозным комплексом (ТСК)

Безопасность и эффективность эверолимуса были установлены у детей от 1 года с СЕГА связанной с ТСК, которая требует терапевтического вмешательства, но не может быть хирургически удалена. Применение эверолимуса по этому показанию подтверждается доказательствами рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с участием взрослых и детей (EXIST-1); открытое, неконтролируемое исследование у взрослых и детей (исследование 2485); и дополнительные фармакокинетические данные у детей (см. «Побочные реакции», «Фармакологические свойства»). Безопасность и эффективность эверолимуса не были установлены у детей до 1 года с СЕЭА, связанной с ТСК.

В EXIST-1 сообщалось о случаях инфекций и серьезных инфекций с более высокой частотой у пациентов в возрасте до 6 лет. Девяносто шесть процентов из 23 пациентов в возрасте до 6 лет, получавших таблетки эверолимуса, имели по меньшей мере одну инфекцию по сравнению с 67% из 55 пациентов в возрасте ≥ 6 лет, получавших таблетки эверолимуса. 35% из 23 пациентов в возрасте до 6 лет, получавших таблетки эверолимуса, имели по крайней мере 1 серьезную инфекцию по сравнению с 7% из 55 пациентов в возрасте ≥ 6 лет, получавших таблетки эверолимуса.

Хотя окончательное определение не может быть сделано из-за ограниченного количества пациентов и отсутствия группы сравнения в периоды открытого наблюдения EXIST-1 и исследования 2485, таблетки эверолимуса не оказали негативного влияния на рост и половое развитие у 115 детей, получавших таблетки эверолимуса в среднем в течение 4,1 год.

Другие показания

Безопасность и эффективность эверолимуса у детей не были установлены в:

• Гормон-рецептор-положительного, НЕR2-отрицательного рака молочной железы.
• Нейроэндокринные опухоли (НЭП).
• Почечно-клеточный рак (НКР).
• Почечная ангиомиолипома, связанная с туберозно-склерозным комплексом (ТСК).

Передозировка

Опыт передозировки у человека очень ограничен. В популяции взрослых пациентов однократные дозы до 70 мг приводили к восприимчивому профилю острой переносимости. Во всех случаях передозировку следует начать общие поддерживающие меры.

Побочные реакции

Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-позитивным раком молочной железы.

Профиль безопасности установлен по объединенным данным относительно 2879 пациентов, принимавших Афинитор по показаниям НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительный рак молочной железы, в 11 клинических исследованиях, 5 из которых были рандомизированы вдвойне слепыми плацебо-контролируемыми исследованиями фазы III, а 6 – открытыми исследованиями фазы I и фазы II.

Согласно объединенным данным по безопасности наиболее распространенными нежелательными реакциями (частота возникновения ≥ 1/10) были (в порядке уменьшения): стоматит, сыпь, усталость, диарея, инфекции, тошнота, снижение аппетита, анемия, нарушение вкусовых ощущений, пневмонит , периферические отеки, гипергликемия, астения, зуд, снижение массы тела, гиперхолестеринемия, носовое кровотечение, кашель и головные боли.

Наиболее распространенными нежелательными реакциями 3-4 степени тяжести (частота ≥ 1/100 и < 1/10) были стоматит, анемия, гипергликемия, инфекции, усталость, диарея, пневмонит, астения, тромбоцитопения, нейтропения, одышка, протеинурия, лимфопения, кровотечение, гипофосфатемия, сыпь, артериальная гипертензия, пневмония, повышение уровня аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и сахарный диабет. Ступени тяжести указаны по СТСАЭ версии 3.0 и 4.03.

Таблица 3 содержит данные, охватывающие побочные реакции, зарегистрированные с высокой частотой в ходе клинических исследований у пациентов, применявших эверолимус по 10 мг/сут, по сравнению с группой пациентов, применявших плацебо. Таблица 5 содержит данные, охватывающие побочные реакции по количеству случаев на основе объединенных данных пациентов, принимавших эверолимус в рамках трех исследований ТСК (включая оба двойных слепых и открытое дополнительное исследование). В таблицах 4 и 5 побочные реакции приведены в соответствии с классификацией систем и органов MedDRA и по частоте возникновения. Категория частоты определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным). В рамках каждой группы по частоте побочные реакции указаны в порядке убывания проявлений.

Таблица 3

Инфекции и инвазии

Очень часто: инфекции^а*.

Нарушения о стороны крови и лимфатической системы

Очень часто анемия.

Часто: тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, лимфопения.

Нечасто: панцитопепия.

Редко: истинная эритроцитарная аплазия.

Со стороны иммунной системы

Нечасто: гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ и питания

Очень часто: снижение аппетита, гипергликемия, гиперхолестеринемия.

Часто: гипертриглицеридемия, гипофосфатемия, сахарный диабет, гиперлипидемия, гипокалиемия, дегидратация, гипокальциемия.

Психические расстройства

Часто: бессонница.

Со стороны нервной системы

Очень часто: нарушение вкусовых ощущений, головная боль.

Нечасто: агрессия.

Со стороны органов зрения

Часто: отек век.

Нечасто: конъюнктивиты.

Со стороны сердца

Нечасто: застойная сердечная недостаточность.

Со стороны сосудистой системы

Часто: кровотечения^b, артериальная гипертензия.

Нечасто: приливы, тромбоз глубоких вен.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения

Очень часто: пневмонит^с, эпистаксис, кашель.

Часто: диспное.

Нечасто: кровохарканье, легочная эмболия.

Редко: острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: стоматит^d, диарея, тошнота.

Часто: рвота, ощущение сухости во рту, боль в животе, воспаление слизистых, боль в полости рта и гортани, диспепсия, дисфагия.

Со стороны печени

Часто: повышение уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Очень часто: сыпь, зуд.

Часто: сухость кожи, поражение ногтей, умеренная алопеция, акне, эритема, онихоклазия, ладонно-подошвенный эритродизестезионный синдром, кожная эксфолиация, поражение кожи.

Редко: ангионевротический отек*.

Со стороны скелетной системы и соединительных тканей

Часто: боли в суставах.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: протеинурия*, повышение уровня креатинина, почечная недостаточность*.

Нечасто: повышенная частота мочеиспускания в дневное время, острая почечная недостаточность*.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Часто: нерегулярные менструации^с.

Нечасто: аменорея^с*.

Общие расстройства

Очень часто: утомляемость, астения, периферические отеки.

Часто: лихорадка.

Нечасто: боль в груди некардиологического происхождения, нарушение заживления ран.

Исследование

Очень часто: уменьшение массы тела.

*См. также подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций».

аВключая (часто) пневмонию, инфекции мочевых путей; (нечасто) бронхит, опоясывающий лишай, сепсис, абсцесс и частные случаи оппортунистических инфекций [например, аспергиллез, кандидоз, пневмоцистная пневмония PJP/PCP и гепатит В (см. раздел «Особенности применения»)] и (редко) вирусный миокард.

bВключая различные случаи кровотечений из разных мест, не указанных отдельно.

сВключая (очень часто) пневмонит, (часто) интерстициальные заболевания легких, легочные инфильтрации и (редко) легочные альвеолярные кровотечения, легочную токсичность и альвеолит.

dВключая (очень часто) стоматит, (часто) афтозный стоматит, появление язв на слизистой оболочке полости рта и языка и (нечасто) боль десен, глоссит, глосодиния.

eЧастота базируется на количестве женщин в возрасте от 10 до 55 лет, указанных в обобщенных данных.

Описание отдельных нежелательных реакций.

Применение эверолимуса при клинических исследованиях приводило к серьезным случаям реактивации вируса гепатита В, включая летальные случаи. Реактивация инфекции является ожидаемым явлением в течение периода иммуносупрессии.

В ходе клинических исследований и постмаркетинговых спонтанных сообщениях применение эверолимуса было связано со случаями почечной недостаточности (в том числе с летальным исходом), протеинурии и повышенной концентрации креатинина сыворотки крови. Рекомендуется мониторинг функции почек.

По данным клинических исследований и спонтанных сообщений в послерегистрационный период, применение эверолимуса сопровождалось случаями аменореи (вторичной аменореи и других нарушений менструального цикла).

По данным клинических исследований и спонтанных сообщений во время постмаркетингового наблюдения, применение эверолимуса было связано со случаями пневмонии PJP/PCP, иногда с летальным исходом.

По данным клинических исследований и спонтанных сообщений в послерегистрационный период, были случаи ангиоэвротиаеого отека как при сопутствующем применении ингибиторов АПФ, так и без него.

Пациенты пожилого возраста.

В объединенной популяции для оценки безопасности 37% пациентов, принимавших Афинитор, были старше 65 лет. Частота нежелательных реакций, приводивших к прекращению применения препарата, была больше у пациентов в возрасте ≥ 65 лет (20% против 13%). Наиболее часто нежелательными реакциями, которые приводили к прекращению применения препарата, были пневмонит (в том числе интерстициальное заболевание легких), стоматит, усталость и одышка.

Постмаркетинговый опыт.

Последующие побочные реакции были обнаружены при использовании после регистрации препарата Эверолимус. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно от популяции неточного количества, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить прицепно-следственную связь с влиянием препарата.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромботическая микроангиопатия.

Со стороны сердца: сердечная недостаточность с некоторыми случаями, зарегистрированными с легочной гипертензией (включая легочную артериальную гипертензию) как вторичное событие.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: острый панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: холецистит и желчнокаменная болезнь.

Инфекции: сепсис и септический шок.

Со стороны нервной системы: рефлекторная привлекательная дистрофия.

Со стороны сосудистой системы: артериальные тромботические явления, лимфедемы

Травмы, отравления и процедурные осложнения: радиационная сенсибилизация и местная воспалительная реакция в облученной области.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить при температуре 25°С (77°F), возможны отклонения от 15°С до 30°С (59°F до 86°F).

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света и влаги.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 7 таблеток в блистере; по 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Биокон Фарма Лимитед/Biocon Pharma Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Спешиал Экономик Зоун, Плот № 5, Фейз IV, Буммассандра – Джигани Линк Роуд, Буммассандра Пост, Бенгалуру, Карнатака 560099, Индия (ИНД)/Special Economic Zone, Plot No.5, Phase IV, Bommasandra – Jigani Link Road, Bommasandra Post, Bengaluru, Karnataka 560099, India (IND).

Заявитель

Скай Фарма B3-TOB/Sky Pharma FZ-LLC.

Местонахождение заявителя

Помещение № 708S, Этаж 7, Научный Парк Дубай (НПД), Башня-Южная, Научный Парк Дубай, Дубай/Premises No.708S, Floor 7, Dubai Science Park (DSP), Towers - South, Dubai Science Park, Dubai.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины