ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТИВА

Состав

Действующее вещество: voriconazole;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит вориконазол 50 мг или 200 мг;

Другие составляющие: лактоза, моногидрат; крахмал кукурузный прежелатинизированный; натрия кроскармелоза; повидон К30; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат;

Пленочная оболочка: Опадрай II белый OY-LS-28908, содержащий: титана диоксид (Е 171); лактоза, моногидрат; гипромеллоза 15сР; гипромеллоза 3сР; гипромеллоза 50сР, макрогол 4000.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки по 50 мг: белые до белого с оттенком, круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с кодировкой V50 с одной стороны;

Таблетки по 200 мг: белые до белого с оттенком, овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с кодировкой V200 с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код ATX J02A C03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Вориконазол является триазольным противогрибковым веществом. Первичный механизм действия состоит в угнетении реакции деметилирования 14α-ланостерола, опосредованной грибковым цитохромом P450, являющимся главным звеном биосинтеза эргостерола. Кумуляция 14-метил-стерола коррелирует с последующей потерей эргостерола мембранами грибковых клеток и может отвечать за противогрибковую активность вориконазола.

Положительная связь между средними, максимальными или минимальными плазменными концентрациями вориконазола и эффективностью не была установлена в ходе терапевтических исследований и такая связь не была продемонстрирована в исследованиях профилактики.

Исследования показали положительную связь между плазменными концентрациями вориконазола и отклонениями в результатах печеночных проб и нарушениями органов зрения. Корректировка дозы не была установлена в исследованиях профилактики.

Вориконазол in vitro продемонстрировал противогрибковую активность против широкого спектра видов Candida (включая резистентный к флуконазолу вид С. krusei и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans ) и фунгицидную активность против всех исследованных видов Aspergillus . Кроме того, вориконазол in vitro продемонстрировал фунгицидную активность против новых патогенных грибков, включая такие виды как Scedosporium или Fusarium, чувствительность которых к существующим противогрибковым средствам ограничена.

Клиническая эффективность (определяемая как частичный или полный ответ) вориконазола была продемонстрирована для различных видов Aspergillus, включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, различных видов Candida, включая C. albicans, C glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С. tropicalis, ограниченного количества штаммов видов С. dubliniensis, С. inconspicua и С. guilliermondii , различных видов Scedosporium , включая S. apiospermum, S. prolificans, и различных видов Fusarium .

Другие грибковые инфекции, против которых эффективный вориконазол (часто как с частичным, так и с полным ответом), включают отдельные инфекции, вызванные различными видами Alternaria , Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus , различными видами Cladosporium, Coccidioides immitis, rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus , различными видами Penicillium, включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, и различными видами Trichosporon, включая инфекции .

In vitro активность против клинических штаммов наблюдалась для различных видов Acremonium , Alternaria , Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, при этом ингибирование большинства штаммов происходило при концентрациях вориконазола 0,05-2 мкг/мл.

Продемонстрирована in vitro активность препарата против разных видов Curvularia и различных видов Sporothrix , но клиническая значимость этой активности еще не выяснена.

Контрольные точки. Прежде чем начать терапию, необходимо получить образцы грибковой культуры и провести другие лабораторные исследования (серологические, гистопатологические) для выделения и идентификации патогенных микроорганизмов, которые являются причиной инфекции. Терапию можно приступить к тому, как станут известны результаты культурных и лабораторных исследований; однако, как только результаты этих исследований станут доступны, следует соответственно скорректировать этиотропную терапию.

Виды, наиболее часто вызывающие инфекционные заболевания у человека, включают С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata и С. krusei , причем для всех этих видов минимальная ингибирующая концентрация (МИК) вориконазола составляет менее 1 мг/л. .

Однако in vitro активность вориконазола против различных видов Candida не одинакова. В частности, для С. glabrata MIК вориконазола для резистентных к флуконазолу штаммов пропорционально выше, чем для штаммов, чувствительных к флуконазолу. Таким образом, следует приложить все возможные усилия для идентификации Candida до уровня вида. Если доступны результаты тестирования чувствительности возбудителей к противогрибковым препаратам, данные о МИК могут быть интерпретированы с использованием критериев пределов чувствительности, установленных Европейским комитетом по тестированию чувствительности возбудителей к антимикробным средствам (EUCAST).

Таблица 1

Пределы чувствительности EUCAST

В рамках данного раздела благоприятный результат применения препарата определен как полный или частичный ответ.

Инфекции, вызванные Aspergillus: эффективность в случае аспергиллеза у пациентов с неблагоприятным прогнозом. Вориконазол проявляет in vitro фунгицидную активность против различных видов Aspergillus . Эффективность вориконазола и его преимущества по выживанию пациентов по сравнению со стандартным препаратом амфотерицин В в качестве терапии первой линии острого инвазивного аспергиллеза были продемонстрированы в открытом рандомизированном многоцентровом исследовании с участием пациентов с нарушением иммунитета, получавших лечение в течение 12 недель. Вориконазол вводили внутривенно с дозой нагрузки 6 мг/кг каждые 12 часов в течение первых 24 часов, после чего применяли поддерживающую дозу 4 мг/кг каждые 12 часов в течение 7 дней. Путь введения мог быть изменен пероральным применением дозы 200 мг каждые 12 часов. Медиана продолжительности терапии вориконазолом внутривенно составляла 10 дней (2-85 дней). После терапии внутривенно медиана продолжительности применения вориконазола перорально составляла 76 дней (2-232 дня). Удовлетворительный общий ответ (полное или частичное исчезновение всех ассоциированных симптомов и рентгенографических/бронхоскопических изменений, которые были до начала лечения) наблюдался у 53% пациентов, применявших вориконазол, по сравнению с 31% пациентов, применявших препарат сравнения. Выживаемость пациентов за 84-дневный период на фоне применения вориконазола была статистически значимо выше, чем на фоне применения препарата сравнения, и были продемонстрированы клинически и статистически значимые преимущества вориконазола как относительно продолжительности периода до наступления летального исхода, так и продолжительности периода до отмены. препарата из-за его токсичности. Это исследование подтвердило результаты предыдущего проспективного исследования, в рамках которого был получен положительный результат применения препарата пациентам с факторами риска неблагоприятного прогноза, включая реакцию трансплантат против хозяина и особенно церебральные инфекции (обычно ассоциированные со 100% летальностью). В этих исследованиях препарат изучали при лечении аспергиллеза придаточных пазух носа, церебрального, легочного и диссеминированного аспергиллеза у пациентов после трансплантации костного мозга и паренхиматозных органов, у пациентов со злокачественными заболеваниями крови, злокачественными опухолями и СПИДом.

Кандидемия у пациентов без нейтропении. Эффективность вориконазола по сравнению со схемой лечения амфотерицином B с последующим применением флуконазола в качестве терапии первой линии кандидемии была продемонстрирована в ходе открытого сравнительного исследования. Исследовались пациенты без нейтропении (в возрасте от 12 лет) с документально подтвержденной кандидемией. Пациенты с почечной недостаточностью не включались в исследование. Медиана продолжительности лечения в обеих исследуемых группах составляла 15 дней. По результатам первичного анализа благоприятный ответ на лечение согласно оценке Комитета по контролю данных слепого исследования был определен как исчезновение/уменьшение всех клинических симптомов инфекции вместе с эрадикацией Candida из крови и инфицированных участков глубоких тканей через 12 недель после завершения терапии. Результат для пациентов, не оценивавшихся через 12 недель после завершения терапии, рассматривался как неблагоприятный. По результатам этого анализа, благоприятный результат лечения наблюдался у 41% пациентов в обеих группах терапии.

В рамках вторичного анализа, в котором были использованы оценки Комитета по контролю данных исследования на момент последней точки времени, которая может быть оценена (завершение терапии или через 2, 6 или 12 недель после завершения терапии), частота благоприятного ответа на терапию вориконазолом и амфотерицином В с последующим применением флуконазола составляла 65% и 71% соответственно. Частота благоприятного результата лечения по оценке исследователей в каждой из этих точек времени, которые могут быть оценены, приведена в таблице 2.

Таблица 2

Тяжелые рефрактерные инфекции, вызванные видами Candida. Исследовали пациентов с тяжелыми рефрактерными системными инфекциями, вызванными видами Candida (включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивного кандидоза), у которых предыдущая противогрибковая терапия, в частности флуконазолом, была неэффективной. Благоприятный ответ на лечение вориконазолом наблюдался у 24 пациентов (у 15 – полный ответ, у 9 – частичный ответ). У пациентов, инфицированных резистентными к флуконазолу штаммами, не принадлежащими к виду Candida albicans , благоприятный результат лечения вориконазолом наблюдался у 3 из 3 пациентов, инфицированных C. krusei (у всех – полный ответ), и у 6 из 8 пациентов, инфицированных С. glabrata (у 5 – полный ответ, у 1 – частичный ответ). Данные по клинической эффективности подтверждались ограниченными данными по определению чувствительности возбудителей к препарату.

Инфекции, вызванные разными видами Scedosporium и Fusarium. Была продемонстрирована эффективность вориконазола против таких редких патогенных грибов как Scedosporium и Fusarium .

У большинства пациентов, применявших вориконазол для лечения указанных выше редких инфекционных заболеваний, наблюдалась непереносимость или резистентность к ранее применявшимся противогрибковым средствам.

Первичная профилактика инвазивных грибковых инфекций – эффективность у реципиентов трансплантации стволовых гемопоэтических клеток без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции. Вориконазол сравнивали с итраконазолом как средство первичной профилактики в открытом сравнительном многоцентровом исследовании у взрослых и подростков, являющихся реципиентами аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции. Успех был определен как возможность проводить профилактику исследуемым препаратом в течение 100 дней после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток (непрерывно в течение > 14 дней) и выживаемость без предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекции в течение 180 дней после трансплантации стволовых гемопоэтических. В модифицированную группу «выборка пациентов, которым было назначено лечение» (ИТТ-группа) вошли 465 реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, из которых 45% пациентов имели острый миелоидный лейкоз. Кондиционирование было назначено 58% всех пациентов. Профилактика с использованием исследуемого препарата начиналась сразу после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток: 224 пациента получали вориконазол и 241 пациент получал итраконазол. Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом в

ИВС-группе составляла 96 дней для вориконазола и 68 дней для итраконазола.

Коэффициенты эффективности и другие вторичные критерии оценки эффективности представлены в таблице 3.

Таблица 3

* Первичный критерий эффективности исследования.

** Разница в соотношениях, значения 95% ДИ и P-значения, полученные после поправки на рандомизацию.

Показатели возникновения инвазивной грибковой инфекции ко дню 180 и первичный критерий эффективности исследования, то есть эффективность на день 180, для пациентов с острым миелоидным лейкозом и кондиционированием соответственно, представлены в таблице 4.

Таблица 4

Острый миелоидный лейкоз

* Первичный критерий эффективности исследования.

** Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5%.

*** Разница в соотношениях и 95% ДИ получены после поправки на рандомизацию.

Таблица 5

Миелоаблативный режим кондиционирования.

* Первичный критерий эффективности исследования.

** Демонстрируется не меньшая эффективность с запасом 5%.

*** Разница в соотношениях и 95% ДИ получены после поправки на рандомизацию.

Вторичная профилактика инвазивной грибковой инфекции – эффективность у реципиентов трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией. Вориконазол исследовали как средство вторичной профилактики в открытом несравнимом многоцентровом исследовании взрослых реципиентов аллогенной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток с предварительно подтвержденной или подозреваемой инвазивной грибковой инфекцией. Первоначальным критерием эффективности была частота развития предварительно подтвержденных или подозреваемых инвазивных грибковых инфекций в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток. В ИВС-группу входило 40 пациентов с предварительными инвазивными грибковыми инфекциями, в том числе 31 – с аспергиллезом, 5 – с кандидозом и 4 – с другими видами инвазивной грибковой инфекции. Средняя продолжительность профилактики исследуемым препаратом в ИВС-группе составляла 95,5 дня.

ПредварительноПодтвержденные или подозреваемые инвазивные грибковые инфекции возникли у 7,5% (3/40) пациентов в течение первого года после трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, включая один случай кандидемии, один случай сцедоспориоза (оба были рецидивами предыдущей инвазивной грибковой инфекции). Коэффициент выживания в день 180 составил 80,0% (32/40), а в течение 1 года – 70,0% (28/40).

Продолжительность терапии. Во время исследований 705 пациентов применяли вориконазол дольше.

12 недель, а 164 пациента – дольше 6 месяцев.

Дети. 61 педиатрический пациент в возрасте от 9 месяцев до 15 лет получали лечение вориконазолом с подтвержденными или подозреваемыми инвазивными грибковыми инфекциями. Эта группа пациентов включала 34 пациента в возрасте 2-12 лет и пациентов в возрасте 12-15 лет. У большинства пациентов (57 из 61) предварительное применение противогрибковых препаратов было неэффективным. В терапевтических исследованиях принимали участие 5 пациентов в возрасте 12-15 лет, а остальные применяли вориконазол в рамках других программ. Основные заболевания этих пациентов включали злокачественные заболевания крови и апластическую анемию (27 пациентов) и хронический гранулематоз (14 пациентов). Самым распространенным грибным заболеванием был аспергилез (43 из 61 пациента, 70%).

Исследование по определению интервала QTс. Для оценки влияния опытных средств на интервал QTс здоровых добровольцев было проведено плацебо-контролируемое рандомизированное перекрестное исследование с разовым применением исследуемого препарата. В ходе исследования применялись три дозы вориконазола и кетоконазола перорально. Скорректированное относительно плацебо среднее максимальное удлинение интервала QTc по сравнению с начальным уровнем составляло 5,1, 4,8 и 8,2 мс после применения 800, 1200 и 1600 мг вориконазола и соответственно 7,0 мс после применения 800 мг кетоконазола. Ни у одного участника исследования удлинение интервала QTc не достигло ≥ 60 мс относительно начального уровня. Превышение потенциально клинически значимого порога 500 мс ни у одного участника исследования не наблюдалось.

Фармакокинетика

Общие фармакокинетические свойства. Фармакокинетику вориконазола исследовали у здоровых добровольцев, в группе лиц с определенными особенностями и у больных. При пероральном применении препарата в дозах 200 мг или 300 мг 2 раза в сутки в течение 14 суток у пациентов с повышенным риском развития аспергиллеза (главным образом у пациентов со злокачественными новообразованиями лимфатических и кроветворных тканей) фармакокинетические характеристики и быстрота, а именно – абсорбция, кумуляция и нелинейный характер фармакокинетики, были аналогичны таковым у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика вориконазола нелинейна благодаря его интенсивному метаболизму. При повышении дозы увеличение экспозиции выше, чем пропорциональное. Подсчитано, что при пероральном применении увеличение дозы препарата с 200 до 300 мг 2 раза в сутки приводит к повышению его экспозиции (AUCτ) в среднем в 2,5 раза. Пероральная погрузочная доза 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей 3 мг/кг при применении внутривенно. Пероральная погрузочная доза 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей 4 мг/кг при применении внутривенно. При применении нагрузочных доз вориконазола перорально или внутривенно его концентрация в плазме крови близка к равновесной достигается в течение первых 24 часов терапии. Если режим погрузочных доз не используют, при многократном применении вориконазола 2 раза в сутки у большинства пациентов его кумуляция с достижением равновесной концентрации в плазме крови происходит на шестые сутки.

Абсорбция. Вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется после перорального применения Cmax через 1-2 часа после применения. Абсолютная биодоступность вориконазола после перорального применения составляет 96%. При многократном применении вориконазола с пищей с высоким содержанием жиров уровни Cmax и AUCτ снижались на 34% и 24% соответственно. Изменение рН желудочного сока не влияет на абсорбцию вориконазола.

Деление. Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии оценивается на уровне 4,6 л/кг, что свидетельствует о значительном его распределении в ткани. Связывание вориконазола с белками плазмы крови оценивается на уровне 58%. Вориконазол был идентифицирован в обнаруживаемых количествах во всех образцах спинномозговой жидкости, взятых у 8 пациентов в рамках благотворительно-исследовательской программы.

Метаболизм. Исследования in vitro продемонстрировали, что вориконазол метаболизируется изоферментами CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 цитохрома P450. Вориконазол характеризуется высокой межсубъектной вариабельностью фармакокинетики.

Исследования in vivo показали, что CYP2C19 играет значительную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. Например, можно ожидать, что 15-20% пациентам монголоидной расы будет присущ медленный метаболизм этого препарата. Среди представителей европеоидной и негроидной рас количество лиц с медленным метаболизмом составляет 35%. Исследования, проведенные с участием здоровых добровольцев европеоидной расы и японцев, продемонстрировали, что у медленных метаболизаторов вориконазола экспозиция препарата (AUCτ) в среднем в 4 раза выше, чем в группе сравнения – у гомозиготных быстрых метаболизаторов вориконазола. Гетерозиготные «быстрые метаболизаторы» вориконазола имеют в среднем в 2 раза более высокую экспозицию препарата, чем в группе сравнения – у гомозиготных «быстрых метаболизаторов».

Главным метаболитом вориконазола является N-оксид, составляющий 72% всего количества меченных радиоактивным изотопом циркулирующих метаболитов в плазме крови. Этот метаболит характеризуется минимальной противогрибковой активностью и не влияет на общую эффективность вориконазола.

Экскреция. Вориконазол выводится из организма путем печеночного метаболизма, менее 2% применяемой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

При использовании меченого радиоактивным изотопом вориконазола в моче определялось примерно 80% радиоактивности после многократного внутривенного применения препарата и 83% после многократного перорального применения. Большая часть (>94%) радиоактивных веществ выводилась из организма в течение первых 96 часов как после в/в, так и после перорального применения вориконазола.

Продолжительность полувыведения вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч после перорального применения дозы 200 мг. Благодаря нелинейной фармакокинетике период полувыведения не используется для оценки кумуляции или элиминации вориконазола.

Фармакокинетика у особых групп пациентов.

Пол. В исследовании многократного применения вориконазола перорально уровни Cmax и AUCτ у здоровых молодых женщин были соответственно на 83% и на 113% выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет) . В этом же исследовании не наблюдалось никаких статистически значимых различий между этими показателями у здоровых мужчин и женщин пожилого возраста (≥65 лет). В клинической программе не производилась коррекция дозы в зависимости от пола участников исследований. Профили безопасности и концентрации в плазме крови у женщин и мужчин были аналогичными. Следовательно, необходимости коррекции дозы препарата в зависимости от пола нет.

Пациенты пожилого возраста. В исследовании многократного применения препарата перорально уровни Cmax и AUCτ у здоровых мужчин пожилого возраста (≥65 лет) были соответственно на 61% и на 86% выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Не наблюдалось никаких статистически значимых отличий уровней Cmax и AUCτ у здоровых женщин пожилого возраста

(≥65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45 лет).

В программе не производили коррекцию дозы в зависимости от возраста. Наблюдалась взаимосвязь между плазменной концентрацией и возрастом. Профили безопасности вориконазола у молодых пациентов и пожилых людей были подобными, поэтому необходимость в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста отсутствует (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети. Рекомендованная доза для перорального применения детям базируется на фармакокинетическом анализе данных, полученных от 112 детей в возрасте 2-12 лет с нарушением иммунитета и 26 детей в возрасте 12-17 лет с нарушением иммунитета. Применение многократных доз 3, 4, 6, 7 и 8 мг/кг 2 раза в сутки в/в и многократных доз 4 мг/кг, 6 мг/кг и 200 мг 2 раза в сутки перорально (порошок для приготовления суспензии для перорального применения) оценивалось во время 3 фармакокинетических исследований с участием детей. Погрузочные дозы 6 мг/кг 2 раза в сутки в первый день, сопровождавшиеся последующими дозами 4 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно и 300 мг 2 раза в сутки перорально (таблетки), оценивались во время одного фармакокинетического исследования с участием детей. У данной категории пациентов наблюдалась более выраженная межсубъектная вариабельность по сравнению со взрослыми.

Сравнение фармакокинетических параметров детей и взрослых показало, что ожидаемая общая экспозиция (AUCτ) у детей после введения дозы нагрузки 9 мг/кг внутривенно была сравнима с AUCτ у взрослых после применения нагрузочной дозы 6 мг/кг внутривенно. AUCτ у детей после применения поддерживающих доз 4 и 8 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно сравнима с AUCτ у взрослых после применения 3 и 4 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно. AUCτ у детей после применения поддерживающей дозы 9 мг/кг (максимум 350 мг) 2 раза в сутки перорально была сравнима с AUCτ у взрослых после применения 200 мг 2 раза в сутки перорально. Экспозиция вориконазола после применения дозы 8 мг/кг внутривенно в 2 раза выше, чем при дозе 9 мг/кг перорально.

Более высокая, чем для взрослых, поддерживающая доза для внутривенного применения детям отражает большую способность к элиминации в связи с большей массой печени относительно массы тела. При приеме внутрь биодоступность препарата может быть снижена у детей с мальабсорбцией и очень низкой относительно возраста массой тела. В таких случаях рекомендуется использовать вориконазол внутривенно.

Экспозиция вориконазола у большинства детей старшего возраста была сравнима с таковой у взрослых при одинаковом режиме дозировки. Однако у некоторых детей старшего возраста с низкой массой тела наблюдалась более низкая экспозиция вориконазола по сравнению с таковой у взрослых, вероятно потому, что у таких пациентов метаболизм вориконазола происходит путем, подобным таковому у детей, а не у взрослых. Учитывая фармакокинетический анализ популяции, дети в возрасте 12-14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать дозы для детей (см. Способ применения и дозы).

Нарушение функции почек. В ходе исследования применение разовой дозы 200 мг пациентам с нормальной функцией почек, с почечной недостаточностью легкой степени (клиренс креатинина 41-60 мл/мин) и тяжелой степени (клиренс креатинина

Нарушение функции печени. После разового перорального применения препарата (200 мг) у пациентов с легким или умеренным циррозом печени (класс А и В по классификации Чайлда-Пью) уровень AUC был на 233% выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не оказывает влияния на связывание вориконазола с белками крови.

В ходе исследования многократного применения препарата перорально уровень AUCτ был сходным у пациентов с умеренным циррозом печени (класс В по классификации Чайлда-Пью), применявших поддерживающую дозу 100 мг 2 раза в сутки, и у пациентов с нормальной функцией печени, применявших по 200 мг 2 раза в сутки. Данные о фармакокинетике препарата у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по классификации Чайлда-Пью) отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Показания

Профилактика инвазивных грибковых инфекций при аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с высоким риском такого осложнения.

Вориконазол применять взрослым и детям в возрасте от 2 лет для лечения:

– инвазивного аспергиллеза;

– кандидемии, не сопровождающейся нейтропенией;

– тяжелых инвазивных инфекций, вызванных Candida (включая С. krusei ), резистентных к флуконазолу;

– тяжелых грибковых инфекций, вызванных видами Scedosporium и Fusarium .

Пациентам с прогрессирующими инфекциями и потенциально угрожающими инфекциями ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТИВА следует применять как стартовую терапию.

Противопоказания

– Гиперчувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу препарата.

– Одновременное применение с субстратами CYP3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином, поскольку повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может привести к удлинению интервала QTс и изредка – к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de ). "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

– Одновременное применение с рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом, поскольку эти лекарственные средства способны существенно снижать концентрации вориконазола в плазме крови (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

– Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозе 400 мг/сут, поскольку применение эфавиренза в таких дозах значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев. Вориконазол также значительно повышает концентрацию эфавиренза в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); при применении более низких доз см. См. раздел «Особенности применения»).

– Одновременное применение с высокими дозами ритонавира (400 мг или выше 2 раза в сутки), поскольку применение таких доз ритонавира приводит к существенному снижению концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев (при применении низших доз ритонавира см. раздел «Особенности применения»).

– Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), которые являются субстратами CYP3A4, поскольку повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может привести к эрготизму (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

– Одновременное применение с сиролимусом, поскольку вориконазол может существенно повышать концентрацию сиролимуса в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

– Одновременное применение с препаратами зверобоя (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

– Одновременное применение с венетоклаксом в начале лечения и во время фазы титрования дозы венетоклакса, поскольку вориконазол, вероятно, значительно повышает концентрацию венетоклакса в плазме крови и увеличивает риск синдрома лизиса опухоли (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий) .

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Вориконазол ингибирует активность и метаболизируется изоферментами цитохрома P450: CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов способны соответственно повышать или снижать плазменные концентрации вориконазола, а вориконазол имеет потенциал повышать плазменные концентрации субстанций, метаболизирующихся этими изоферментами цитохрома P450.

Исследование врачебного взаимодействия проводили с участием здоровых добровольцев мужского пола, применявших вориконазол 200 мг 2 раза в сутки перорально и многократно до достижения равновесного состояния. Полученные результаты также применимы к другим группам пациентов и способам применения.

Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам, одновременно принимающим другие лекарственные средства, пролонгирующие интервал QTс. Поскольку вориконазол также имеет потенциал повышать плазменные концентрации субстанций, метаболизирующихся изоферментами CYP3A4 (некоторые антигистаминные средства, хинидин, цизаприд, пимозид), их одновременное применение противопоказано.

Информация о взаимодействии вориконазола и других лекарственных средств приведена в таблице 3. Направление стрелок для каждого параметра фармакокинетики базируется на доверительном интервале 90% геометрического среднего коэффициента.

Символы и сокращения, использованные в таблице, и их значение: ↔ – находится в пределах

80-125%; ↑ – выше 80-125 %; ↓ – ниже 80-125%; * – двусторонние взаимодействия; AUCτ – площадь под кривой над дозовым интервалом; AUCt – площадь под кривой от времени «0» до времени с определяемым показателем; AUC0-∞ – площадь под кривой от времени «0» до бесконечности; н/з – не применимо.

Взаимодействия в таблице приведены в следующем порядке: одновременное применение противопоказано, одновременное применение требует подбора дозы и тщательного клинического и биологического наблюдения, одновременное применение не имеет значимых фармакокинетических взаимодействий, но может вызывать клиническую заинтересованность в данной терапевтической области.

Таблица 6

Особенности применения

Гиперчувствительность. Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам (см. раздел «Побочные реакции»).

Сердечно-сосудистая система. Вориконазол ассоциируется с удлинением интервала QTс. При применении вориконазола редко наблюдались случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов с такими факторами риска как кардиотоксическая химиотерапия в анамнезе, кардиомиопатия, гипокалиемия и одновременная терапия лекарственными средствами, способствующими развитию указанного выше состояния. Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам с потенциально проаритмическими состояниями, такими как:

– врожденное или приобретенное удлинение интервала QTс;

– кардиомиопатия, особенно при наличии сердечной недостаточности;

– синусовая брадикардия;

– наличие симптомных аритмий;

– одновременное применение лекарственных средств, которые могут продлевать интервал QTс.

Следует осуществлять мониторинг таких электролитных нарушений как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и в случае необходимости проводить их коррекцию перед началом применения вориконазола и на протяжении лечения. С участием здоровых добровольцев было проведено исследование влияния на интервал QT разового применения вориконазола в дозах, до 4 раз превышавших обычную суточную дозу. Ни у одного участника исследования продолжительность этого интервала не превышала потенциально клинически значимого порога 500 мс (см. раздел «Фармакодинамика»).

Гепатотоксичность. В ходе исследований при применении вориконазола редко наблюдались серьезные реакции со стороны печени (включая клинически выраженный гепатит, холестаз и фульминантную печеночную недостаточность, в том числе с летальным исходом). Реакции со стороны печени наблюдались, в первую очередь, у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями (особенно при злокачественных заболеваниях крови). Транзиторные реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху, наблюдались у пациентов с отсутствием других идентифицированных факторов риска. Нарушения функции печени обратимы и обычно нормализовались после отмены терапии (см. раздел «Побочные реакции»).

Мониторинг функций печени. Пациентов, применяющих вориконазол, следует регулярно осматривать гепатотоксичность. Наблюдение за пациентами должно включать лабораторную оценку функций печени (в частности, аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ)) в начале применения препарата и по меньшей мере 1 раз в неделю в течение первого месяца лечения. Продолжительность лечения должна быть настолько короткой, насколько это возможно, однако если учитывая оценку соотношения риск-польза лечения продолжается, частота мониторинга может быть уменьшена до 1 раза в месяц при отсутствии изменений результатов печеночных проб.

Если результаты печеночных проб демонстрируют значительное повышение, применение вориконазола следует прекратить, за исключением случаев, когда после медицинской оценки соотношения риск-польза целесообразно продолжить применение препарата.

Мониторинг функционального состояния печени следует проводить как для детей, так и для взрослых.

Побочные реакции со стороны органов зрения. Сообщалось о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения, включая нечеткость зрения, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва (см. раздел «Побочные реакции»).

Побочные реакции со стороны почек. Сообщалось о развитии ОПН при применении вориконазола пациентами с тяжелыми заболеваниями. Возможно снижение функции почек при одновременном применении вориконазола с нефротоксическими лекарственными средствами и/или при сопутствующих состояниях (см. «Побочные реакции»).

Мониторинг функции почек. Необходим мониторинг возможного нарушения функции почек, который должен включать оценку лабораторных показателей, особенно уровня креатинина в сыворотке крови.

Мониторинг функции поджелудочной железы. При применении препарата следует проводить тщательный мониторинг пациентов, особенно детского возраста, с такими факторами риска развития острого панкреатита, как недавно проведенная химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Может потребоваться наблюдение за уровнем амилазы или липазы в сыворотке крови.

Серьезные побочные реакции со стороны кожи.

§ Фототоксичность. Применение вориконазола дополнительно связывалось с появлением таких реакций фототоксичности как веснушки, лентиго, актинический кератоз и псевдопорфирия. Всем пациентам, включая детей, во время применения вориконазола рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей, носить защитную одежду и использовать солнцезащитное средство с высоким фактором защиты (SPF).

§ Плоскоклеточная карцинома кожи. Среди пациентов, у которых была зафиксирована плоскоклеточная карцинома кожи, были пациенты, ранее имевшие проявления реакций фототоксичности. В случае появления реакций фототоксичности необходимо провести междисциплинарные консультации врачей, прекратить применение вориконазола, рассмотреть возможность применения других противогрибковых средств и направить пациента к дерматологу. Если лечение вориконазолом продолжается, врач-дерматолог должен регулярно и регулярно осматривать пациента с целью раннего выявления и лечения возможных предраковых поражений. При обнаружении предраковых поражений кожи или плоскоклеточной карциномы применение вориконазола необходимо прекратить (см. раздел «Длительное лечение» ниже).

§ Эксфолиативные реакции со стороны кожи. При применении вориконазола сообщали о случаях тяжелых побочных реакций со стороны кожи, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или летальными. По состоянию пациентов с проявлениями сыпи необходимо тщательно наблюдать и прекратить применение вориконазола при наличии признаков прогресса заболевания.

Были сообщения о недостаточности надпочечников у пациентов, получавших другие азолы (например, кетоконазол), а также об обратимой недостаточности надпочечников у пациентов, получавших вориконазол.

Явления со стороны надпочечников

Надпочечниковая недостаточность возникала у некоторых пациентов вследствие применения других азолов (например, кетоконазола).

Обратные случаи надпочечника наблюдались у пациентов, получавших вориконазол.

За пациентами, проходящими длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (в том числе ингаляционными, например будесонидом и интраназальными кортикостероидами), следует внимательно наблюдать на предмет дисфункции коры надпочечников как во время лечения вориконазолом, так и после его завершения (см. раздел «Взаим другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»).

Длительное лечение. При необходимости применения препарата (лечение или профилактика) более 180 дней (6 месяцев) следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска; врач должен рассмотреть возможность ограничения приема вориконазола (см. «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).

О развитии нижеперечисленных тяжелых побочных реакций сообщали в связи с длительным применением вориконазола.

Плоскоклеточная карцинома кожи наблюдалась у пациентов, некоторые из них ранее сообщали о реакциях фототоксичности. При возникновении реакций фототоксичности необходима консультация разных специалистов, в частности дерматолога. Следует рассмотреть возможность прекращения применения вориконазола и альтернативные противогрибковые средства. Если применение вориконазола продолжается, несмотря на возникновение поражений, связанных с фототоксичностью, пациентам следует проводить системное и регулярное дерматологическое обследование для раннего выявления и лечения предраковых поражений. При выявлении предраковых поражений кожи или плоскоклеточной карциномы применение препарата ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТИВА следует прекратить.

В частности, предраковое поражение кожи (кроме ПКШ) может возникнуть во время

Длительного лечения вориконазолом.

Случаи неинфекционного периостита с повышением уровней фторидов и щелочной фосфатазы отмечали у пациентов после трансплантации. При появлении боли в костях и рентгенографической картины, характерной для периостита, после консультации с соответствующими специалистами следует рассмотреть возможность прекращения применения ВОРИКОНАЗОЛА ЗЕНТИВА.

Дети. Безопасность и эффективность применения вориконазола детям младше 2 лет не установлены (см. раздел «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТИВА рекомендуется применять детям от 2 лет. У детей повышение уровня печеночных ферментов наблюдалось чаще (см. раздел «Побочные реакции»). Как взрослым, так и детям необходим мониторинг функции печени. У пациентов в возрасте 2-12 лет пероральная биодоступность препарата может быть ограничена в связи с мальабсорбцией и очень низкой массой тела. Таким пациентам рекомендуется применять вориконазол внутривенно.

Серьезные побочные реакции со стороны кожи (включая плоскоклеточную карциному кожи). Частота развития реакций фототоксичности у детей выше. Поскольку сообщалось о прогрессировании плоскоклеточной карциномы, необходимо принять строгие меры по обеспечению фотопротекции для этой категории пациентов. Детям, подвергшимся поражениям, приводящим к фотостарению, например лентигинозу и эфелидам, необходимо избегать пребывания на солнце и рекомендовано дерматологическое наблюдение даже после окончания лечения. Профилактика В случае возникновения связанных с лечением побочных реакций (гепатотоксичность, тяжелые кожные реакции, включая фототоксичность и плоскоклеточную карциному, тяжелые или длительные расстройства зрения и периостит) следует рассмотреть возможность прекращения применения вориконазола и назначения альтернативных противогрибковых препаратов.

Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450). При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется проводить тщательный контроль уровня фенитоина. Одновременное применение вориконазола и фенитоина следует избегать, если только польза не преобладает над риском (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Эфавиренз (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4). При одновременном применении вориконазола и эфавиренза дозу вориконазола следует повысить до 400 мг каждые 12 часов, а дозу эфавиренза – уменьшить до 300 мг каждые 24 часа (см. раздел «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» другие виды взаимодействий»).

Рифабутин (мощный индуктор CYP450). При одновременном применении вориконазола и рифабутина необходим тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и побочных реакций, которые могут вызвать рифабутин (например, увеит). Одновременное применение вориконазола и рифабутина следует избегать, если только польза не преобладает (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Ритонавир (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4). Следует избегать одновременного применения вориконазола и низких доз ритонавира (100 мг 2 раза в сутки), если только польза для пациента от применения вориконазола не преобладает над риском (см. раздел «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Эверолимус (субстрат CYP3А4, субстрат р-гликопротеина). Одновременное применение эверолимуса и вориконазола не рекомендуется, поскольку предполагается, что вориконазол влечет за собой значительное повышение концентрации эверолимуса. В настоящее время информации о дозовом режиме недостаточно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Налоксегол (субстрат CYP3A4)

Налоксегол (субстрат CYP3A4). Одновременное применение вориконазола и налоксегола не рекомендуется, поскольку предполагается, что вориконазол значительно повышает концентрацию налогексола. Пока недостаточно данных для предоставления четких указаний по дозировке налоксегола в такой ситуации (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Метадон (субстрат CYP3A4). При одновременном применении метадона и вориконазола рекомендуется тщательное обследование развития побочных реакций и проявлений токсичности, которые могут вызвать метадон (включая удлинение интервала QTс), поскольку уровни метадона повышаются при одновременном применении вориконазола. Может возникнуть необходимость в снижении дозы метадона (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4). При одновременном применении опиатов короткого действия и вориконазола следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, сходных по структуре альфентанила и метаболизирующихся CYP3A4 (таких как суфентанил). Может быть необходим частый мониторинг побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов (включая более длительную продолжительность мониторинга дыхательных функций), поскольку при одновременном применении опиатов короткого действия с вориконазолом период полувыведения альфентанила удлиняется в 4 раза, а также поэтому, одновременное применение фентанила и вориконазола привело к повышению среднего уровня AUC0-∞ фентанила.

Опиаты длительного действия (субстраты CYP3A4). При одновременном применении опиатов длительного действия и вориконазола следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия метаболизирующихся CYP3A4 (например гидрокодона). Может быть необходим частый мониторинг побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4). Одновременное пероральное применение вориконазола и флуконазола приводит к значительному повышению Сmax и AUCτ вориконазола у здоровых добровольцев. Неизвестно, какое снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола обеспечило бы исчезновение данного эффекта. При применении вориконазола после флуконазола рекомендуется мониторинг побочных реакций, ассоциированных с вориконазолом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Препарат содержит лактозу, поэтому не следует применять пациентам с редкими наследственными состояниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа и мальабсорбция глюкозы-галактозы.

1 таблетка 50 мг содержит лактозу, моногидрат 58,77 мг.

1 таблетка 200 мг содержит лактозу, моногидрат 235,08 мг.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность. Нет данных о применении вориконазола беременным женщинам.

Потенциальный риск применения препарата для человека неизвестен.

ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТИВА не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для женщины превосходит потенциальный риск для плода.

Женщинам репродуктивного возраста, которые могут забеременеть, в период применения препарата следует применять эффективные противозачаточные средства.

Период кормления грудью . Экскрецию вориконазола в грудное молоко не исследовали, поэтому кормление грудью следует прекратить на период терапии препаратом ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТИВА.

Фертильность. Исследования на животных не продемонстрировали ухудшение фертильности у самцов и самок крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТИВА оказывает умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Применение препарата может вызвать обратимые нарушения зрения, включая нечеткость зрения, измененное/усиленное зрительное восприятие и/или фотофобию. При возникновении таких симптомов пациентам следует избегать потенциально опасной деятельности, например, управление автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТИВА следует применять не менее 1 часа перед или после приема пищи.

Перед началом применения препарата и в течение его применения необходим мониторинг нарушений электролитного баланса, таких как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и в случае необходимости – их коррекция (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение.

Взрослые. Для достижения в первый день плазменных концентраций, близких к равновесным, терапию препаратом следует начинать с соответствующего режима доз нагрузки перорально или внутривенно. Учитывая высокую биодоступность вориконазола при его пероральном применении (96%), при наличии клинических показаний можно изменять путь введения с внутривенного на пероральный и наоборот, используя соответствующие лекарственные формы вориконазола.

Подробные рекомендации по дозировке приведены в таблице 7.

Таблица 7

* В том числе для пациентов в возрасте от 15 лет.

Продолжительность лечения должна быть как можно короче, в зависимости от клинического и микологического ответа пациента. При необходимости применения препарата более 180 дней (6 месяцев) следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска.

Коррекция дозы для взрослых. Если у пациента адекватный ответ на лечение отсутствует, поддерживающую дозу можно увеличить до 300 мг 2 раза в день перорально. Пациентам с массой тела менее 40 кг дозу можно увеличить до 150 мг 2 раза в сутки перорально.

Пациентам с непереносимостью применения увеличенных доз препарата следует постепенно снижать дозу на 50 мг до достижения поддерживающей дозы 200 мг 2 раза в сутки перорально (или 100 мг 2 раза в сутки перорально пациентам с массой тела менее 40 кг).

Информация о применении препарата для профилактики приведена ниже.

Профилактика у взрослых и детей

Профилактику следует начать в день трансплантации; ее продолжительность может составлять до

100 дней. Профилактика должна быть как можно короче в зависимости от риска развития инвазивных грибковых инфекций, определяемых по признакам нейтропении или иммуносупрессии. Продолжение профилактики до 180 дней после трансплантации возможно только в случае продолжающейся иммуносупрессии или реакции «трансплантат против хозяина».

Дозировка.

Рекомендуемый режим дозирования для профилактики такой же, как и при лечении в соответствующих возрастных группах (см. таблицы 4 и 5).

Продолжительность профилактики.

Безопасность и эффективность использования вориконазола в течение более 180 дней не были должным образом изучены в клинических испытаниях.

Использование вориконазола в качестве профилактики более 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Следующая информация относится как к лечению, так и к профилактике.

Корректировка дозы.

Корректировка дозы при недостаточной эффективности или развитии связанных с лечением побочных реакций не рекомендуется при использовании препарата с целью профилактики.

В случае появления побочных реакций, связанных с лечением, следует рассмотреть возможность прекратить применение вориконазола и начать применение альтернативных противогрибковых средств (см. «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Подбор дозы при одновременном применении с другими средствами. Фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом при повышении поддерживающей дозы вориконазола с 200 мг до 400 мг 2 раза в сутки перорально (со 100 мг до 200 мг 2 раза в сутки перорально пациентам с массой тела менее 40 кг) (см. разделы «Особенности применения » и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Комбинации вориконазола и рифабутина следует избегать. Но в случае необходимости применения такой комбинации поддерживающую дозу вориконазола можно увеличить с 200 мг до 350 мг 2 раза в сутки перорально (со 100 мг до 200 мг 2 раза в сутки перорально пациентам с массой тела менее 40 кг) (см. разделы «Особенности применение» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременно с вориконазолом можно применять эфавиренз при повышении поддерживающей дозы вориконазола до 400 мг каждые 12 часов и снижении дозы эфавиренза на 50%, то есть до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует применять начальную дозу эфавиренза (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста . Нет необходимости в коррекции дозы пациентам пожилого возраста.

Пациенты с нарушением функции почек. Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетические свойства вориконазола при его пероральном применении. Нет необходимости в коррекции дозы пациентам с нарушениями функций почек от умеренной до тяжелой степени (см. раздел Фармакокинетика).

Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. Количество вориконазола, выводимого в течение сеанса гемодиализа длительностью 4 ч, недостаточно для возникновения необходимости в коррекции дозы препарата.

Пациенты с нарушением функции печени. Пациентам с циррозом печени легкой и умеренной степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлда-Пью) рекомендуется применять обычные режимы погрузочных доз, при этом поддерживающую дозу необходимо уменьшить вдвое (см. раздел «Фармакокинетика»).

Исследование применения вориконазола пациентам с тяжелым хроническим циррозом печени (класс С по классификации Чайлда-Пью) не проводилось.

Информация о безопасности вориконазола при применении пациентам с отклонениями в результатах печеночных проб ограничена.

Применение препарата ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТИВА ассоциировалось с повышением уровня показателей функций печени и клиническими признаками поражения печени, такими как желтуха, поэтому применять препарат пациентам с нарушением функций печени тяжелой степени следует только тогда, когда польза преобладает над потенциальным риском. Следует осуществлять тщательное наблюдение за пациентами с нарушением функции печени относительно развития токсических эффектов препарата (см. раздел «Побочные реакции»).

Дети.

Препарат применять детям от 2 лет. Безопасность и эффективность применения вориконазола детям младше 2 лет не установлены.

Дети 2-12 лет и дети 12-14 лет с массой тела 50 кг.

Таблица 8

Рекомендуемая схема лечения

Рекомендуется начинать терапию внутривенно, а возможность применения ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТИВА перорально следует рассмотреть только после достижения значимого клинического улучшения состояния. Следует отметить, что внутривенная доза 8 мг/кг обеспечит экспозицию вориконазола примерно в 2 раза больше экспозиции при применении дозы 9 мг/кг перорально.

Детям 12-14 лет с массой тела ≥ 50 кг и 15-17 лет независимо от массы тела следует применять такие же дозы вориконазола, как и для взрослых.

Подбор дозы детям 2-12 лет и детям 12-14 лет с массой тела 50 кг. Если ответ пациента на лечение недостаточен, дозу можно увеличивать по 1 мг/кг (или по 50 мг, если первоначально применять максимальную дозу 350 мг перорально). Если пациент не переносит лечение, дозу следует снижать по 1 мг/кг (или по 50 мг, если первоначально применять максимальную дозу 350 мг перорально).

Применение препарата пациентам в возрасте 2-12 лет с почечной или печеночной недостаточностью не исследовали (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»).

Информация о применении препарата ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТИВА в качестве профилактики детям приведена выше.

Передозировка

Сообщалось о трех случаях непреднамеренной передозировки. Все три случая наблюдались у детей при внутривенном применении препарата ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТИВА в дозе, до 5 раз выше рекомендованной. Единственной побочной реакцией, о которой сообщалось, была фотофобия продолжительностью 10 минут. Антидот к вориконазолу неизвестен.

Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. При передозировке гемодиализ может способствовать выведению вориконазола из организма.

Побочные реакции

К наиболее распространенным побочным реакциям относились ухудшение зрения, пирексия, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, аномальные результаты печеночных проб, нарушения дыхания и боль в животе.

В общем, побочные реакции по своей степени тяжести были от легкого до умеренного. Анализ данных по безопасности не продемонстрировал никаких клинически значимых отличий в зависимости от возраста, расы или пола.

Побочные реакции приведены по системам и классам органов и частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и

Инфекции и инвазии.

Часто синусит.

Нечасто: псевдомембранозный колит.

Доброкачественные, злокачественные и неустановленные новообразования (включая кисту и полипы).

Неизвестно: плоскоклеточная карцинома*.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Часто: агранулоцитоз ¹ , панцитопения, тромбоцитопения ² , лейкопения, анемия.

Нечасто: недостаточность костного мозга, лимфаденопатия, эозинофилия.

Редко: синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Со стороны иммунной системы.

Нечасто гиперчувствительность.

Редко: анафилактоидные реакции.

Со стороны эндокринной системы.

Нечасто: недостаточность надпочечников, гипотиреоз.

Редко: гипертиреоз.

Расстройства метаболизма и питания.

Очень часто: периферический отек.

Часто: гипогликемия, гипокалиемия, гипонатриемия.

Со стороны психики.

Часто депрессия, галлюцинации, тревожные состояния, бессонница, ажитация, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: головная боль.

Часто: судороги, синкопе, тремор, гипертония ³ , парестезия, сонливость, головокружение.

Нечасто отек головного мозга, энцефалопатия ⁴ , экстрапирамидные расстройства ⁵ , периферическая невропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия.

Редко: печеночная энцефалопатия, синдром Гийена-Барре, нистагм.

Со стороны органов зрения.

Очень часто: ухудшение зрения ^6. Часто: кровоизлияния в сетчатку.

Нечасто: расстройства со стороны зрительного нерва ⁷ , отек диска зрительного нерва ⁸ , окулогирный криз, диплопия, склерит, блефарит.

Редко: атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы.

Со стороны органов слуха и вестибулярной системы.

Нечасто: понижение слуха, вертиго, шум в ушах.

Со стороны сердца.

Часто: наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия.

Нечасто: фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, наджелудочковая тахикардия.

Редко: желудочковая тахикардия типа «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловой ритм.

Со стороны сосудов.

Часто: артериальная гипотензия, флебит.

Нечасто: тромбофлебит, лимфангит.

Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения.

Очень часто: затрудненное дыхание ⁹ .

Часто острый респираторный дистресс-синдром, отек легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: диарея, рвота, боль в животе, тошнота.

Часто: хейлит, диспепсия, запор, гингивит.

Нечасто: перитонит, панкреатит, отек языка, дуоденит, гастроэнтерит, глоссит.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Очень часто отклонение от нормы результатов печеночных проб.

Часто: желтуха, холестатическая желтуха, гепатит ¹⁰ .

Нечасто: печеночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, желчекаменная болезнь.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Очень часто: сыпь.

Часто: эксфолиативный дерматит, алопеция, макулопапулезная сыпь, зуд, эритема.

Нечасто: синдром Стивенса-Джонсона, фототоксичность, пурпура, крапивница, аллергический дерматит, папулезная сыпь, макулезная сыпь, экзема.

Редко: токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, актинический кератоз*, псевдопорфирия, мультиформная эритема, псориаз, токсидермия

Неизвестно: кожная красная волчанка*, веснушки*, лентиго*.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Часто: боли в спине.

Нечасто: артрит.

Неизвестно: периостит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

Часто острая почечная недостаточность, гематурия.

Нечасто: некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Очень часто: пирексия.

Часто: боль в груди, отек лица ¹¹ , астения, озноб.

Нечасто: реакция в месте введения, гриппоподобные заболевания.

Результаты исследований.

Часто повышение уровня креатинина в крови.

Нечасто повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня холестерина в крови.

* Побочные реакции, обнаруженные после выхода препарата на рынок.

¹ Включая фебрильную нейтропению и нейтропению.

² Включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру.

³ Включая ригидность затылочных мышц и тетанию.

⁴ Включая гипоксически ишемическую энцефалопатию и метаболическую энцефалопатию.

⁵ Включая акатизию и паркинсонизм.

⁶ См. пункт "Ухудшение зрения" в разделе "Побочные реакции".

⁷ После выхода препарата на рынок сообщали о длительном неврите зрительного нерва (см. раздел «Особенности применения»).

⁸ См. См. раздел «Особенности применения».

⁹ Включая одышку и одышку при физической нагрузке.

¹⁰ Включая медикаментозное поражение печени, токсический гепатит, поражение клеток печени и гепатотоксичность.

¹¹ Включая отек вокруг глаз, отек губ и отек полости рта.

Описание отдельных побочных реакций

Со стороны органов зрения. В ходе исследований очень часто наблюдалось ухудшение зрения (в частности нечеткость зрения, фотофобия, хлоропсия, хроматопсия, цветовая слепота, цианопсия, расстройства со стороны органов зрения, наличие в поле зрения радужных кругов (гало), ночная слепота, осцилопсия, фотопсия, мерцающая скотина. снижение остроты зрения, зрительная яркость, выпадение поля зрения, плавающие помутнения стеклянного тела и ксантопсия), связанное с применением вориконазола. Такое ухудшение зрения носило обратимый характер и в большинстве случаев спонтанно исчезало в течение 60 минут; клинически значимых длительных реакций со стороны зрения не наблюдалось. После многократного применения вориконазола сообщалось об ослаблении симптомов. Случаи ухудшения зрения в целом были легкими, редко приводили к отмене препарата и не ассоциировались с длительными окончательными реакциями. Ухудшение зрения может быть связано с высокими концентрациями в плазме крови и/или дозами препарата.

Механизм возникновения расстройств зрения неизвестен, хотя, вероятнее всего, препарат влияет на сетчатку. Применение вориконазола привело к снижению амплитуды волн на электроретинограмме при исследовании влияния вориконазола на функцию сетчатки с участием здоровых добровольцев. Изменения электроретинограммы не прогрессировали в течение 29 дней терапии и полностью исчезали после отмены вориконазола.

После выхода препарата на рынок сообщали о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения. См. раздел «Особенности применения».

Со стороны кожи. У пациентов, применявших вориконазол в ходе исследований, очень часто наблюдались реакции со стороны кожи, но такие пациенты одновременно применяли многие другие лекарственные средства для лечения основного тяжелого заболевания. Большинство высыпаний было легким или умеренным по степени тяжести. При применении препарата ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТИВА возникали тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона (нечасто), токсический эпидермальный некролиз (редко) и мультиформную эритему (редко).

При развитии сыпи следует тщательно наблюдать за состоянием пациента, а в случае прогрессирования поражений применения препарата ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТИВА следует прекратить.

Сообщалось о редких случаях развития серьезных реакций фоточувствительности, таких как веснушки, лентиго и актинический кератоз, особенно в течение длительного применения препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о случаях плоскоклеточной карциномы у пациентов, применявших ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТИВА в течение длительного времени; механизм этого явления не установлен (см. раздел «Особенности применения»).

Функциональные пробки печени. В ходе исследований применения вориконазола наблюдалось отклонение от нормы уровня трансаминаз. Отклонение от нормы функции печени может быть связано с высокими плазменными концентрациями и/или дозами препарата. Большинство отклонений от нормы функции печени исчезали при дальнейшем применении препарата без коррекции его дозы или после коррекции дозы, включая отмену препарата.

У пациентов с другими тяжелыми основными заболеваниями применение вориконазола иногда связано со случаями серьезных гепатотоксических реакций. Такие реакции включали желтуху, редко – гепатит и печеночную недостаточность с летальным исходом.

Дети. Безопасность вориконазола изучалась у детей 2-12 лет при применении вориконазола в фармакокинетических исследованиях и в рамках благотворительно-исследовательских программ. Профиль побочных реакций у детей был аналогичным таковому у взрослых. Сообщалось, что у детей частота развития побочных реакций со стороны кожи (особенно эритема) может быть несколько выше по сравнению со взрослыми. У пациентов в возрасте до 2 лет при применении вориконазола в рамках благотворительно-исследовательской программы наблюдались такие побочные реакции, причинно-следственная связь которых с вориконазолом не может быть исключена: фоточувствительность, аритмия, панкреатит, повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня печеночных ферментов, сыпь и отек диска зрительного нерва. Также сообщалось о развитии панкреатита у детей при применении вориконазола.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях . Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить непрерывный мониторинг соотношения пользы и рисков, связанных с применением этого лекарственного средства. Врачам следует отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 7 таблеток в ПВХ/алюминиевом блистере. По 2 или 4 блистера в картонной пачке.

По 10 таблеток в ПВХ/алюминиевом блистере. По 3 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Фарматен С. А.

Фарматен Интернешнл СА.

Местонахождение производителя и адрес места их деятельности.

6, Дервенакион, Паллин Аттики, 15351, Греция.

Индастриал Парк Сейпс в префектуре Родопе, Блок №5, Родопе, 69300, Греция.

Заявитель

Зентива, л. с.

Местонахождение заявителя.

Прага-10 Долни Мехолупы, У кабеловны 130, почтовый индекс 10237, Чешская Республика.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины