ИНБЕК

Состав

Действующие вещества: абакавир, долутегравир и ламивудин;

1 таблетка содержит абакавиру сульфат эквивалентно абакавиру 600 мг, долутегравир натрия эквивалентно долутегравиру 50 мг, ламивудину 300 мг;

Другие составляющие: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмальгликолят (тип А), повидон, магния стеарат, покрытие Opadry II Blue 85F505121 (спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), лакго 1 .

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-синего до синего цвета, с тиснением ЭМ с одной стороны, и 35 – с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации. Код ATX J05A R13.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм деяния.

Долутегравир ингибирует ВИЧ-интегразу, связываясь с активным центром фермента интегразы и блокируя этап интеграции ретровирусной ДНК, являющийся основным для цикла репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Абакавир и ламивудин являются мощными селективными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Как абакавир, так и ламивудин последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами к соответствующим 5'-трифосфатам (TP), которые являются действующими веществами с расширенным внутриклеточным периодом полураспада, при условии применения 1 раз в сутки (см. Фармакокинетика). Ламивудин-TP (аналог цитидина) и карбовир-TP (активная трехфосфатная форма абакавира, аналог гуанозина) являются субстратами и конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ (ЗТ). Однако их главная антивирусная активность осуществляется через включение монофосфатной формы в звено вирусной ДНК, что приводит к обрыву звена. Трифосфаты абакавира и ламивудина демонстрируют значительно меньшую аффинность к полимеразам ДНК клеток хозяина.

Антивирусное действие in vitro.

Долутегравир, абакавир и ламивудин продемонстрировали угнетение репликации лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ в некотором количестве типов клеток, включая трансформированные линии T-лимфоцитов, линии, полученные из моноцитов/макрофагов, первичные культуры активированных мононуклеарных клеток периферической крови. Концентрация лекарственного средства, необходимая для ингибирования вирусной репликации на 50% (IC50 – полумаксимальная подавляющая концентрация), изменяется в соответствии с типом вируса и типом ткани-хозяина.

IC50 для долутегравир в различных лабораторных штаммах с использованием мононуклеарных клеток периферической крови составляла 0,5 нМ, а с использованием клеток MT-4 ее диапазон составляет 0,7-2 нМ. Подобные IC50 были подмечены для клинических изолятов без какой-либо большой разницы между субтипами; в наборе 24 изолятов ВИЧ-1 групп A, B, C, D, E, F и G и группы O среднее значение IC50 составляло 0,2 нМ (диапазон 0,02-2,14). Среднее значение IC50 для 3 ВИЧ-2 изолятов составляло 0,18 нМ (диапазон 0,09-0,61).

Среднее значение IC50 для абакавира по сравнению с лабораторными штаммами ВИЧ-1IIIB и ВИЧ-1HXB2 колебалось в диапазоне от 1,4 до 5,8 мкМ. Медиана средних значений IC50 для ламивудина по сравнению с лабораторными штаммами ВИЧ-1 колебалась в диапазоне от 0,007 до 2,3 мкМ. Среднее значение IC50 по сравнению с лабораторными штаммами ВИЧ-2 (LAV2 и EHO) колебалось в диапазоне от 1,57 до 7,5 мкM для абакавира и от 0,16 до 0,51 мкM для ламивудина.

Значения IC50 абакавира по сравнению с подтипами группы M ВИЧ-1 (AG) колебались в диапазоне от 0,002 до 1,179 мкM по сравнению с группой O – с 0,022 до 1,21 мкM и по сравнению с изолятами ВИЧ-2 – от 0,024 до M0. Для ламивудина значения IC50 по сравнению с подтипами ВИЧ-1 (AG) колебались в диапазоне 0,001-0,170 мкM по сравнению с группой O - 0,030-0,160 мкM и по сравнению с изолятами ВИЧ-2 - от 0,002 до 0,120 мкМ.

Изоляты ВИЧ-1 (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12 и подтип C или CRF_AC, n=13) от 37 нелеченных пациентов в Африке и Азии продемонстрировали чувствительность к действию абакавира (IC50 кратность измерения ламивудина (IC50 изолятов CRF02_AG с кратностью измерения 2,9 и 3,4 для абакавира. Изоляты O группы от пациентов, не получавших лечение антивирусными препаратами, были проверены на действие ламивудина и показали высокую чувствительность.

Комбинация абакавира и ламивудина продемонстрировала антивирусную активность в клеточных культурах против изолятов неподтипа B и изолятов ВИЧ-2 с эквивалентной антивирусной активностью для изолятов подтипа B.

Антивирусное действие в сочетании с другими антивирусными препаратами.

Никакого антагонистического эффекта in vitro не было замечено при применении долутегравир или других антиретровирусных препаратов (испытанные средства: ставудин, абакавир, эфавиренз, невирапин, лопинавир, ампренавир, энфувиртид, мараврик, адефовир и ралтегравир). Кроме этого, рибавирин значительно не повлиял на действие долутегравира.

Антивирусное действие абакавира в культуре клеток не было антагонизовано при комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИЗТ), а именно такими средствами как диданозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин, тенофовир, зальцитабин или зидовудин, и зидовудин, и именно – такими средствами как невирапин или ингибитор протеазы (ИП) ампренавир.

Никакого антагонистического эффекта in vitro не было замечено при применении ламивудина или других антиретровирусных препаратов (испытанные средства: абакавир, диданозин, невирапин, зальцитабин и зидовудин).

Воздействие сыворотки крови человека.

В 100% человеческой сыворотки крови среднее смещение кратности действия долутегравир составляло 75 раз, что привело к коррекции IC90 протеина до количества 0,064 мкг/мл. Исследования связывания с протеинами плазмы in vitro указывают на то, что абакавир связывается только в низко-умеренном диапазоне значений (~49%) с протеинами плазмы человека в терапевтических концентрациях. Ламивудин продуцирует линейную фармакокинетику в рамках терапевтического диапазона и демонстрирует низкое связывание с протеинами плазмы (менее 36%).

Резистентность.

Резистентность in vitro (долютегравир).

Серийный пассаж используется для изучения эволюции резистентности in vitro . При применении лабораторного штамма HIVIII в ходе пассажа в течение 112 суток выбранные мутации появляются медленно, с заменами в позициях S153Y и F. Эти мутации не были отмечены у пациентов, получавших долутегравир в клинических исследованиях. С помощью штамма NL432 были отмечены мутации E92Q (кратность смены 3) и G193E (кратность смены 3). Эти мутации были отмечены у пациентов с предварительно существующей резистентностью к ралтегравиру, и которые получили долутегравир (приведены в перечне как вторичные мутации для долутегравира).

В последующих экспериментах с выбором с использованием клинических изолятов подтипа B мутации R263K были отмечены во всех пяти изолятах (через 20 недель и спустя). У изолятов подтипа C(n=2) и A/G(n=2) замена интегразы R263K была отмечена в одном изоляте и G118R – в двух изолятах. О наличии R263K сообщали у двух отдельных пациентов с подтипом B и подтипом C, получавших антиретровирусные средства и не получавших ингибиторы интегразы, но без влияния на чувствительность к лутегравирю in vitro . G118R снижает чувствительность к долутегравиру к сайт-специфическим мутациям (кратность изменения 10), но не была обнаружена у пациентов, получавших долутегравир в программе фазы III.

Первичные мутации для ралтегравир/элвитегравир (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) не влияют на чувствительность долутегравера in vitro в виде отдельных мутаций. Если мутации перечислены как вторичные, связанные с ингибитором интегразы (для ралтегравир/элвитегравир), добавляются к первичным мутациям (за исключением Q148) в экспериментах с сайт-специфическими мутациями, чувствительность долутегравир остается на уровне дикого типа или приближается к нему. В случае вирусов мутации Q148 увеличение кратности измерения долутегравира рассматривается как количество увеличения вторичных мутаций. Влияние мутаций на основе Q148 (H/R/K) также согласовывалось с экспериментами пассажа in vitro с сайт-специфическими мутантами. В серийном пассаже с сайт-специфическими мутантами на основе штамма NL432 при N155H или E92Q дальнейший выбор резистентности не наблюдался (кратность изменения без изменений на уровне 1). В противоположность этому начальный пассаж мутантов с мутацией Q148H (кратность изменения 1) и разница в количестве ралтегравир ассоциированных вторичных мутаций привели к накоплению со значительным увеличением кратности измерения до значения > 10.

Клинически значимое значение среза фенотипа (кратность изменения по сравнению с вирусом дикого типа) не определено; генотипическая резистентность была признана как лучший прогностический фактор получения результатов.

705 изолятов, резистентных к ралтегравиру, от пациентов, получивших ралтегравир, были проанализированы на чувствительность к долутегравиру. Долутегравир имеет по сравнению с 94% из 705 клинических изолятов.

Резистентность in vivo (долютегравир).

У пациентов, ранее не получавших лечение и получивших долутегравир + 2 нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы (НИОТ) в фазе IIb и фазе III, не наблюдалось никакого развития резистентности к классу интегразы или к классу НИОТ (n=876, период дальнейшего наблюдения 48- недель).

У нереспондентов на предварительное лечение, которые несмотря на это не получали класс интегразы (исследование SAILING), заместители ингибитора интегразы наблюдались у 4/354 пациентов (период последующего наблюдения 48 недель), получивших долутегравир, предоставленный в комбинации с выбранным исследователем. ). Из этих четырех два пациента показали уникальную замену интегразы R263K с максимальной кратностью изменения 1,93, один пациент продемонстрировал замену полиморфной интегразы V151V/I с максимальной кратностью изменения 0,92 и один пациент имел предварительно существующие мутации интегралы; считается, что последний ощутил действие интегразы или был инфицирован вирусом, резистентным к интеграле, из-за передачи этого вируса. Мутация R263K была также выбрана in vitro (см. выше).

Резистентность in vitro и in vivo (абакавир и ламивудин).

Абакавирезистентные изоляты ВИЧ-1 in vitro и in vivo связаны со специфическими генотипическими изменениями в регионе кодона ЗТ (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F). В ходе селекции абакавира in vitro мутация M184V произошла впервые и привела к примерно двукратному увеличению IC50 ниже клинического среза абакавира при 4,5 кратности изменения. Продолжение пассажа при увеличении концентрации препарата привело к выбору для двойных мутантов ЗТ 65R/184V и 74V/184V или тройного мутанта ЗТ 74V/115Y/184V. Две мутации отвечали за 7-8-кратное увеличение чувствительности абакавира, и возникала необходимость в комбинации трех мутаций, которые отвечали за более чем 8-кратное изменение чувствительности.

Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину включает развитие изменений аминокислоты M184I или M184V, близких к активному участку ревертазы вируса. Этот вариант возникает как in vitro, так и у ВИЧ-1 инфицированных пациентов, получивших лечение ламивосодержащей антиретровирусной терапией. Мутанты M184V демонстрируют достаточно пониженную чувствительность к ламивудину и пониженную репликативную способность вируса in vitro . M184V связывается с двукратным увеличением резистентности к абакавиру, но не отвечает за клиническую резистентность к абакавиру.

Изоляты, резистентные к абакавиру, могут также демонстрировать пониженную чувствительность к ламивудину. Комбинация абакавира/ламивудина продемонстрировала сниженную чувствительность к вирусам с заменами K65R с или без замены M184V/I и к вирусам с L74V плюс замена M184V/I.

Перекрестная резистентность между долутегравиром или абакавиром, или ламивудином и антиретровирусными средствами других классов, например, с ингибиторами протеазы или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы маловероятно.

Воздействие на электрокардиограмму.

При применении дозы долутегравир, превышающей терапевтическую дозу примерно в 3 раза, никаких влияний на корректированный интервал QT не наблюдалось. Подобных исследований с абакавиром или ламивудином не проводили.

Фармакокинетика

Всасывание.

Долутегравир, абакавир и ламивудин быстро всасываются после перорального применения. Абсолютная биодоступность долутегравира не была установлена. Абсолютная биодоступность перорального абакавира и ламивудина у взрослых составляет около 83% и 80-85% соответственно. Среднее время достижения максимальной концентрации в сыворотке крови (tmax) составляет 2-3 часа (после дозы для лекарственной формы в виде таблетки), 1,5 часа и 1,0 часа для долутегравира, абакавира и ламивудина соответственно.

Влияние долутегравира было обычно схоже у здоровых добровольцев и ВИЧ-1-инфицированных пациентов. У ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов после применения долутегравир в дозе 50 мг 1 раз в сутки равновесные фармакокинетические параметры (среднее геометрическое [% CV]) на основе фармакокинетического анализа популяции составляли: AUC(0-24) - 53,6(27) мкг·ч/мл, Cmax – 3,67 (20) мкг/мл и Cmin – 1,11 (46) мкг/мл. После разовой дозы 600 мг абакавира среднее (CV) Cmax составляет 4,26 мкг/мл (28%) и среднее (CV) AUC составляет 11,95 мкг·ч/мл (21%). После перорального применения ламивудина в дозе 300 мг раз в сутки в течение 7 суток среднее (CV) равновесное Cmax составляет 2,04 мкг/мл (26%) и среднее (CV) AUC24 составляет 8,87 мкг·ч/мл (21%) .

Значения Cmax и AUC долутегравира в плазме крови вследствие применения Инбека с пищей с высоким содержанием жиров были соответственно на 37% и 48% выше, чем после применения Инбека натощак. Для абакавира наблюдалось снижение Cmax на 23%, а значение AUC оставалось без изменений. Влияние ламивудина было похоже как при применении с пищей, так и при приеме натощак. Эти результаты указывают на то, что Инбек можно применять независимо от еды.

Деление.

Видимый объем распределения долутегравир (после перорального применения в виде суспензии, Vd/F) рассчитан на 12,5 л. Внутривенные исследования с абакавиром и ламивудином продемонстрировали средний видимый объем распределения как 0,8 и 1,3 л/кг соответственно.

Долутегравир имеет высокую степень связывания (>99%) с протеинами плазмы крови на основе данных in vitro . Связывание долутегравира с протеинами плазмы не зависит от концентрации долутегравира. Общие соотношения концентраций радиоактивности, связанных с препаратом, в крови и плазме колеблются в диапазоне от 0,441 до 0,535, что указывает на минимальную связь радиоактивности с клеточными компонентами крови. Несвязанная фракция долутегравира в плазме крови увеличивается при низких уровнях альбумина в сыворотке крови (35 г/л), который наблюдается у пациентов с умеренными расстройствами печени. Исследования связывания с протеинами плазмы in vitro показывают, что абакавир связывается только в низкомерном диапазоне значений (~49%) с протеинами плазмы человека в терапевтических концентрациях. Ламивудин продуцирует линейную фармакокинетику в рамках терапевтического диапазона и демонстрирует низкое связывание с протеинами плазмы in vitro (

Долутегравир, абакавир и ламивудин присутствуют в спинномозговой жидкости (СМР).

У 13 пациентов, ранее не получавших лечение, находившихся на стабильном режиме долутегравира в комбинации с абакавиром/ламивудином, концентрация долутегравира в СМР в среднем составляла 18 нг/мл (по сравнению с несвязанной концентрацией в плазме и выше IC50). Исследования с абакавиром показывают, что соотношение AUC в спинномозговой жидкости и плазме составляет 30-44%. Замеченные значения пиковых концентраций были в 9 раз выше IC50 абакавира 0,08 мкг/мл или 0,26 мкМ при применении абакавира в дозировке 600 мг дважды в сутки. Среднее соотношение между концентрациями ламивудина в спинномозговой жидкости и в сыворотке крови через 2-4 часа после перорального применения составило примерно 12%. Уровень проникновения ламивудина в центральную нервную систему и его связь с клинической эффективностью неизвестен.

Долутегравир присутствует в половой системе мужчин и женщин. Значение AUC в вагинальной жидкости, ткани шейки матки и влагалищной ткани составило 6-10% от соответствующего показателя в плазме в равновесном состоянии. Значение AUC составляло 7% в сперме и 17% на прямой слизистой кишки от соответствующего показателя в плазме крови в равновесном состоянии.

Биотрансформация.

Долутегравир предпочтительно метаболизируется через UGT1A1, в меньшей степени через CYP3A (9,7% всей применяемой дозы в исследовании баланса массы человека). Долутегравир является предаминантным циркулирующим компонентом в плазме крови; выведение почками неизмененного действующего вещества является низким (

Абакавир предпочтительно метаболизируется в печени, примерно 2% полученной дозы выводится почками в виде неизмененного компонента. Первичные пути метаболизма у человека обеспечены алкогольдегидрогеназой и глюкуронидизацией, в результате чего образуются 5'-карбоксиловая кислота и 5'-глюкуронид, составляющие около 66% полученной дозы. Эти метаболиты выводятся с мочой.

Большая часть ламивудина выводится неизмененной и лишь незначительная часть подвергается метаболизму. Ламивудин выводится преимущественно почками в неизмененном виде. Вероятность метаболических взаимодействий других субстанций с ламивудином является низкой из-за невысокой скорости метаболизма в печени (5-10%).

Взаимодействие с лекарственными средствами.

In vitro долутегравир не показал прямого или слабого угнетения (IC50 > 50 мкM) ферментов цитохрома P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C6, CYP2D6, CYP3A , OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2, или MRP4. In vitro долутегравир не индуцирует ферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. На основе этих данных не ожидается влияние долутегравир на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами основных ферментов или переносчиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

In vitro долутегравир не являлся субстратом OATP1B1, OATP1B3 или OCT1 человека.

Вывод.

Период полувыведения долутегравир составляет около 14 часов. Общий клиренс (CL/F) составляет примерно 1 л/ч у ВИЧ-инфицированных пациентов на основе фармакокинетического анализа популяции.

Средний период полувыведения абакавира составляет 1,5 часа. Средний геометрический конечный период полувыведения внутриклеточного действующего вещества карбовертрифосфата (TP) в равновесной концентрации составляет 20,6 часа. После многих пероральных доз абакавира (300 мг дважды в сутки) статистически значимого накопления абакавира не замечено. Элиминация абакавира происходит путем метаболизма в печени с последующим выведением метаболитов преимущественно с мочой. Метаболиты и неизмененный абакавир в моче равны около 83% полученной дозы абакавира. Остальные выводятся с калом.

Ожидаемый период полувыведения ламивудина составляет от 5 до 7 часов. Для пациентов, получающих ламивудин в дозе 300 мг 1 раз в сутки, конечный период полувыведения ламивудина-TP составлял от 16 до 19 часов. Средний системный клиренс ламивудина составляет примерно 0,32 л/ч/кг, преимущественно через почечный клиренс (>70%) благодаря системе транспортировки органических катионов. Исследования с участием пациентов с почечной недостаточностью показывают, что при почечных расстройствах снижается выведение ламивудина. Для пациентов с клиренсом креатинина

Связь фармакокинетики/фармакодинамики.

В рандомизированном исследовании с ранжированием доз у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получивших долутегравир в виде монотерапии (ING111521), продемонстрировано быстрое и дозозависимое антивирусное действие со средним снижением РНК ВИЧ-1 в 2,5 log10 на 11-й день мг. Антивирусный ответ поддерживался от 3 до 4 дней после последней дозы в группе применения 50 мг.

Внутриклеточная фармакокинетика.

Среднее геометрическое концевой период внутриклеточного полураспада карбовира-TP в равновесном состоянии составляет 20,6 часа по сравнению со средним геометрическим периодом полураспада абакавира в плазме 2,6 часа. Конечный период внутриклеточного полураспада ламивудина-TP был продлен до 16-19 суток по сравнению с периодом полураспада ламивудина в плазме 5-7 часов, что свидетельствует об обоснованности дозировки 1 раз в сутки для абакавира и ламивудина.

Особые группы пациентов.

Печеночная недостаточность

Данные фармакокинетики были получены для долутегравира, абакавира и ламивудина отдельно.

Долутегравир предпочтительно метаболизируется и выводится через печень. Одна доза 50 мг долутегравир была предоставлена 8 пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (класс B по шкале Чайлда-Пью) и 8 подобранным здоровым контрольным добровольцам. В то время как общая концентрация в плазме крови была похожей, наблюдалось 1,5-2-кратное увеличение экспозиции долутегравир у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. Никакая корректировка дозы не считается необходимой для пациентов с печеночной недостаточностью от легкой до умеренной степени. Влияние тяжелой печеночной недостаточности на фармакокинетику долутегравир не изучали.

Абакавир метаболизируется преимущественно в печени. Фармакокинетику абакавира изучали у пациентов с легкой печеночной недостаточностью (5-6 баллов по шкале Чайлда-Пью), получавших однократную дозу 600 мг. Результат продемонстрировал среднее увеличение AUC абакавира в 1,89 раза [1,32; 2,70] и периода полувыведения абакавира в 1,58 [1,22; 2,04] раза. Рекомендовать снижение дозы пациентам с легкой печеночной недостаточностью не представляется возможным из-за значительной вариабельности воздействия различных экспозиций абакавира.

Данные, полученные у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью, показывают, что фармакокинетика ламивудина статистически значимо не влияет на нарушение функции печени.

На основе данных, полученных для абакавира, Инбек не рекомендуется для пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность

Данные фармакокинетики были получены для долутегравира, абакавира и ламивудина отдельно.

Лишь незначительная часть действующего вещества долутегравир метаболизируется почками. Исследование фармакокинетики долутегравира было проведено у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (CLcr)). не ожидалось.

Абакавир преимущественно метаболизируется в печени, примерно 2% абакавира выводится неизмененным с мочой. Фармакокинетика абакавира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности подобна таковой у пациентов с нормальной функцией почек.

Исследования ламивудина показывают, что концентрации в плазме крови (AUC) увеличиваются у пациентов с нарушением функции почек из-за сниженного клиренса.

На основе данных относительно ламивудина, Инбек не рекомендуется для применения пациентам с клиренсом креатинина.

Пациенты пожилого возраста

По результатам популяционного анализа пациентов, инфицированных ВИЧ-1, не выявлено клинически значимого влияния возраста на фармакокинетику долутегравир.

Фармакокинетические данные при долутегравире, абакавире и ламивудине в отношении пациентов в возрасте > 65 лет ограничены.

Дети

Продемонстрировано, что фармакокинетика 50 мг долутегравир в 10 ВИЧ-1 инфицированных подростков (возраст от 12 до 17 лет), предварительно леченных антиретровирусными препаратами, была сопоставимой по уровню экспозиции с таковой у взрослых, получавших долутегравир в дозе 5.

Данные о подростках, получавших суточную дозу 600 мг абакавира и 300 мг ламивудина, до сих пор ограничены. Фармакокинетические показатели сопоставимы с параметрами, которые регистрировались у взрослых пациентов.

Полиморфизм ферментов, метаболизирующих лекарственное средство

Не существует доказательств клинически значимого влияния полиморфизма энзимов, метаболизирующих лекарственные средства, на фамакокинетику долутегравир. В метаанализе с использованием фармагеномных моделей, отобранных в клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев с генотипами UGT1A1 (n=7), наблюдалось 32% снижение клиренса долутегравир и 46% увеличение AUC по сравнению с соответствующими показателями у пациентов с генотипами, связанными с нормальными нормами. через UGT1A1 (n=41).

Пол

Популяционный анализ фармакокинетики с использованием сводных фармакокинетических данных исследований фазы IIb и фазы III с участием взрослых пациентов не выявил никакого клинически значимого влияния пола на применение долутегравира. Не существует доказательств необходимости корректировки дозы долутегравира, абакавира или ламивудина на основе влияния пола на фармакокинетические параметры.

Расовая принадлежность

Популяционный анализ фармакокинетики с использованием сводных фармакокинетических данных по исследованиям фазы IIb и фазы III с участием взрослых пациентов не выявил никакого клинически значимого влияния расовой принадлежности на экспозицию долутегравир. Фармакокинетика однократной дозы долутегравира у японцев сопоставима с фармакокинетикой у граждан США. Не существует доказательств в пользу необходимости коррекции дозы долутегравира, абакавира или ламивудина на основе влияния расовой принадлежности на фармакокинетические параметры.

Коинфекция вируса гепатита B или C

Популяционный анализ фармакокинетики указывает на то, что коинфекция вируса гепатита C не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию долутегравир. Фармакокинетические данные о пациентах с коинфекцией вируса гепатита B ограничены (см. раздел «Особенности применения»).

Показания

Лечение взрослых и детей от 12 лет, с массой тела от 40 кг, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Перед началом терапии средствами, содержащими абакавир, необходимо провести проверку всех ВИЧ-инфицированных пациентов на наличие HLA-B*5701 аллеля независимо от расовой принадлежности (см. раздел «Особенности применения»). Абакавир не следует назначать пациентам, являющимся носителями HLA-B*5701 аллели.

Противопоказания

Гиперчувствительность к долутегравиру, абакавиру, ламивудину или любому вспомогательному веществу препарата.

Одновременное применение с дофетилидом (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Инбек содержит долутегравир, абакавир и ламивудин, поэтому любые отдельные взаимодействия для этих компонентов относятся также к Инбеку. Никаких клинически значимых медикаментозных взаимодействий между долутегравиром, абакавиром и ламивудином не ожидается.

Воздействие других веществ на фармакокинетику долутегравир, абакавир и ламивудин.

Долутегравир выводится преимущественно путем метаболизма UGT1A1. Долутегравир также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp и BCRP. Одновременное применение Инбека с другими средствами, подавляющими UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 и/или Pgp может увеличить концентрацию долутегравера в плазме крови. Лекарственные средства, активирующие эти ферменты или переносчики, могут уменьшить концентрацию долутегравира в плазме крови и уменьшить терапевтический эффект долутегравира (см. таблицу 1).

Всасывание долутегравира снижается под действием некоторых антацидных агентов (см. таблицу 1).

Абакавир метаболизируется ферментами УДФ-глюкуронилтрансферазой (UGT) и алкогольдегидрогеназы; одновременное применение индукторов или ингибиторов фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы или компонентов, выводимых через алкогольдегидрогеназу, может изменить экспозицию абакавира.

Ламивудин выводится почками. Активная почечная секреция ламивудина в мочу происходит через переносчик органических катионов (OCT2) и переносчики, элиминирующие лекарственные средства и токсины (MATE1 и MATE2-K). Одновременное применение ламивудина с ингибиторами OCT и MATE может увеличить экспозицию ламивудина. Долутегравир является ингибитором OCT2 и MATE1, однако исходя из результатов перекрестного исследования концентрации ламивудина были сходны при сопутствующем применении долутегравир или без него, что указывало на то, что долутегравир не влияет на экспозицию ламивудина in vivo .

Абакавир и ламивудин значимо не метаболизируются ферментами CYP.

В исследованиях in vitro абакавир не является субстратом OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 или MRP4. Поэтому не ожидается, что модулирующие указанные выше переносчики лекарственные средства могут влиять на уровень абакавира в плазме крови.

Несмотря на то, что абакавир и ламивудин также являются субстратами BCRP и Pgp в исследованиях in vitro, клинические исследования указывают на отсутствие существенных изменений фармакокинетики абакавира при его одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром (ингибиторы BCRP и Pgp) и маловероятно, что другие изменять фармакокинетику ламивудина, учитывая его высокую биодоступность. В исследованиях in vitro ламивудин является субстратом Mate1, MATE2-K и OCT2. При применении триметоприма (ингибитора указанных выше переносчиков препаратов) было отмечено увеличение концентрации ламивудина в плазме крови, однако это взаимодействие не считается клинически значимым, поэтому корректировка дозы ламивудина не рекомендуется. Ламивудин является субстратом переносчика печеночного поглощения OCT1. Благодаря незначительной роли печени в выведении ламивудина лекарственное взаимодействие через ингибицию OCT1 вряд ли является клинически значимым.

Влияние долтегравира, абакавира и ламивудина на фармакокинетику других веществ.

In vivo долутегравир не влияет на действие мидазолама, являющегося тестером CYP3A4. На основе данных in vitro и/или in vivo не ожидают влияния долутегравир на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами любого главного фермента или переносчика, такого как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp (см. Фармакокинетика).

In vitro долутегравир подавлял почечные переносчики OCT2 и MATE1. In vivo у пациентов наблюдалось 10-14% снижение клиренса креатинина (секреторная фракция зависит от переносчика OCT2 и MATE1). In vivo долутегравир способен увеличить концентрации в плазме лекарственных средств, вывод которых зависит от OCT2 или MATE1 (например, дофетилида, метформина) (см. таблицу 1 и раздел «Противопоказания»).

In vitro долутегравир подавлял накопление транспортных органических анионов в почках OAT1 и OAT3. Из-за отсутствия влияния на фармакокинетику in vivo субстрата транспортных органических анионов тенофовира угнетение OAT1 in vivo маловероятно. Подавление OAT3 in vivo не изучали. Долутегравир способен увеличивать концентрацию лекарственных средств в плазме крови, секреция которых зависит от OAT3.

Абакавир и ламивудин не ингибируют и не индуцируют ферменты CYP (такие как CYP3A4, CYP2C9 или CYP2D6) и демонстрируют отсутствие ингибирования или слабую ингибицию OATP1B3, BCRP, Pgp или MATE2-K. Данные in vitro указывают на то, что угнетение Pgp и BCRP абакавиром нельзя исключать на уровне кишечника. Ламивудин демонстрирует отсутствие ингибирования или слабую ингибицию переносчиков лекарственных средств MATE1 или OCT3 и абакавир демонстрирует минимальное угнетение OCT1 и OCT2. Таким образом, не ожидается, что абакавир и ламивудин способны изменять концентрацию в плазме крови лекарственных средств, являющихся субстратами этих ферментов или переносчиков. In vitro ламивудин угнетает OCT1 и OCT2.

Несмотря на то, что абакавир является ингибитором MATE1, а ламивудин является ингибитором OCT1 и OCT2 in vitro, они обладают низким потенциалом влияния на концентрацию субстратов этих переносчиков в плазме крови, при терапевтических уровнях экспозиций (абакавир – до 600 мг, ламивудин - 30) .

Имеющиеся и ожидаемые взаимодействия с выбранными антиретровирусными и неантиретровирусными лекарственными средствами содержатся в таблице 1 (повышение обозначено как «↑», снижение – как «↓», без изменений – как «↔», площадь под кривой концентрация-время – как «AUC», пик концентрации как "Cmax"). Таблица не может считаться исчерпывающей, но репрезентативной относительно изучаемых классов.

Таблица 1

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Дети.

Исследование взаимодействия проводилось только с участием взрослых пациентов.

Особенности применения

Передача ВИЧ.

Несмотря на то, что эффективное применение антиретровирусной терапии значительно снизило риск передачи вирусов половым путем, окончательные риски нельзя исключить. Меры по предотвращению передачи вируса следует принимать с учетом национального регуляторного законодательства.

Реакции гиперчувствительности (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение абакавира и долутегравир связано с риском развития реакций гиперчувствительности (см. раздел «Побочные реакции»), которые характеризуются общими симптомами, такими как лихорадка и/или сыпь, с другими симптомами, свидетельствующими о полиорганном поражении. Клиническим путем невозможно определить, вызывают ли абакавир и долутегравир в составе препарата реакции гиперчувствительности. Реакции гиперчувствительности чаще наблюдались вследствие применения абакавира, некоторые из них были угрожающими жизни пациента и иногда имели летальное последствие, если пациентам не оказывалась надлежащая помощь. Риск развития реакций гиперчувствительности высок у пациентов, имеющих положительные результаты исследования на наличие аллели HLA-B*5701. Однако у пациентов, не являвшихся носителями этой аллели, реакции гиперчувствительности на абакавир наблюдались, но с низкой частотой.

Таким образом, необходимо соблюдать следующие правила:

- статус HLA-B*5701 необходимо всегда документировать до начала терапии;

- Терапию препаратом не следует назначать пациентам с положительным статусом HLA-B*5701 или отрицательным статусом HLA-B*5701 с подозрением на реакции гиперчувствительности на абакавир в предыдущей терапевтической схеме с применением абакавира;

- лечение препаратом Инбек необходимо прекратить немедленно , даже при отсутствии аллели HLA-B*5701, в случае подозрения на реакцию гиперчувствительности. Задержка с немедленным прекращением терапии Инбеком после начала гиперчувствительности может привести к прогрессированию реакции и угрозе жизни пациента. Рекомендуется мониторинг клинического статуса, включая аминотрансферазы печени и билирубин;

- после прекращения лечения Инбеком по причине подозреваемой реакции гиперчувствительности, лечения препаратом Инбек или каким-либо другим лекарственным средством, содержащим абакавир или долутегравир, никогда нельзя восстанавливать ;

- повторная терапия средствами, содержащими абакавир, после подозреваемой реакции гиперчувствительности может привести к возобновлению симптомов в течение нескольких часов. Такие рецидивы обычно более тяжелы, чем при предварительном лечении, и могут включать приступы артериальной гипотензии, которые могут угрожать жизни и летальным исходам;

- во избежание повторного лечения абакавиром и долутегравиром, пациентам, у которых подозревались реакции гиперчувствительности, следует получить инструкции по утилизации остатков препарата.

- пациентов нужно проинформировать о необходимости ознакомления с инструкцией и «Предупреждающей картой», которую следует извлечь из упаковки препарата и постоянно держать при себе.

Клиническая картина реакций гиперчувствительности.

О реакциях гиперчувствительности сообщали

Реакции гиперчувствительности в результате применения абакавира получили соответствующую оценку в клинических исследованиях и в ходе послерегистрационного наблюдения. Симптомы, обычно появляющиеся в первые 6 недель (медиана времени до возникновения 11 суток) от начала лечения абакавиром, также могут возникать в любое время в ходе лечения.

Почти все реакции гиперчувствительности, возникающие вследствие применения абакавира, включают лихорадку и/или сыпь. Другие признаки и симптомы, которые наблюдались как составная реакция гиперчувствительности вследствие применения абакавира, подробно описаны в разделе «Побочные реакции», включая респираторные и желудочно-кишечные симптомы. Важно понимать, что такие симптомы могут привести к ложной интерпретации реакций гиперчувствительности как проявления респираторного заболевания (пневмония, бронхит, фарингит) или гастроэнтерита. Симптомы, связанные с реакциями гиперчувствительности, могут ухудшаться с продолжением лечения и могут быть угрожающими жизни пациента . Эти симптомы, как правило, исчезают после прекращения применения абакавира.

В редких случаях пациенты, прекратившие принимать абакавир по другим причинам, чем симптомы гиперчувствительности, также ощущали угрожающие жизни реакции в течение нескольких часов после продолжения лечения абакавиром (см. «Побочные реакции»). Восстановление приема абакавира у таких пациентов должно происходить при возможности оказания неотложной медицинской помощи.

Лактоацидоз.

При применении аналогов нуклеозидов наблюдался лактоацидоз, обычно ассоциированный с гепатомегалией и стеатозом печени. Ранние симптомы (симптоматическая гиперлактатемия) включают доброкачественные симптомы со стороны пищеварительной системы (тошнота, рвота и боль в животе), общую слабость, потерю аппетита, уменьшение массы тела, респираторные симптомы (ускоренное и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая мотор ).

Лактоацидоз характеризуется высокой летальностью и может быть связан с панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью.

Лактоацидоз обычно возникает после нескольких месяцев лечения.

Лечение аналогами нуклеозидов необходимо прекратить в условиях симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессивной гепатомегалии или быстро повышающихся уровней аминотрансферазы.

Необходимо с осторожностью назначать аналоги нуклеозидов любому пациенту (в частности, женщинам с избыточной массой тела) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска развития заболевания печени и стеатоза печени (включая некоторые медицинские средства и алкоголь). Пациенты, коинфицированные вирусом гепатита C, получившие лечение альфа-интерфероном и рибавирином, могут иметь определенный риск.

Пациенты группы повышенного риска нуждаются в тщательном мониторинге.

Масса тела и параметры метаболизма.

Масса тела, уровни липидов сыворотки крови и глюкозы могут повышаться в течение антиретровирусной терапии. Факторами воздействия на указанные уровни могут быть контроль болезни и изменение стиля жизни. Относительно увеличения уровня липидов в некоторых случаях имеется подтверждение влияния лечения, в то время как увеличение массы тела не имеет такого подтверждения. Мониторинг уровней липидов сыворотки крови и глюкозы крови проводится в соответствии с утвержденными протоколами лечения ВИЧ. Лечение нарушений липидов следует проводить по клиническим показателям.

Заболевание печени.

Безопасность и эффективность препарата не оценивалась у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени. Инбек не рекомендуется применять пациентам с умеренной или тяжелой степенью печеночной недостаточности (см. «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушениями функции печени, которые наблюдались еще до начала лечения, включая хронический активный гепатит, обладают повышенной частотой расстройств нарушений печени во время применения комбинированной антиретровирусной терапии и подлежат мониторингу в соответствии со стандартной практикой. В случае прогрессирования заболеваний печени следует рассмотреть вопрос о частичном или полном прекращении лечения.

Пациенты с хроническим гепатитом B или C.

Пациенты с хроническим гепатитом B или C, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют риск тяжелых и потенциально летальных нежелательных реакций со стороны печени. В случае назначения сопутствующей антивирусной терапии против гепатита B или C следует учесть соответствующую инструкцию по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Препарат включает ламивудин, который является компонентом лечения гепатита B. Абакавир и долутегравир не оказывают такого действия. Монотерапия ламивудином обычно не считается достаточным средством лечения гепатита B, поскольку риск развития резистентности к гепатиту B является высоким. При применении препарата пациентам, коинфицированным гепатитом B, следует назначить дополнительную антивирусную терапию. Следует пользоваться соответствующими инструкциями по медицинскому применению.

При прекращении применения препарата пациентам, коинфицированным вирусом гепатита B, рекомендуется осуществлять периодический контроль как печеночных проб, так и маркеров репликации вируса гепатита B, поскольку отказ от применения ламивудина может привести к обострению гепатита.

Синдром восстановления иммунного ответа.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом при внедрении комбинированной антиретровирусной терапии (CART) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические возбудители, которая может вызвать серьезные клинические проявления или ухудшение симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала назначения комбинированной антиретровирусной терапии. Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или локальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванные Pneumocystis jiroveci (часто известно под названием PCP). Любые симптомы воспаления необходимо оценить и провести лечение, когда это необходимо. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса) также наблюдались в условиях возобновления иммунного ответа; однако ожидаемое время до начала заболевания имело большую вариабельность, и поэтому эти явления могут возникать спустя много месяцев после начала лечения.

Повышение уровней печеночных проб согласуется с синдромом восстановления иммунного ответа, который наблюдался у некоторых пациентов, коинфицированных вирусом гепатита B и/или C до начала лечения долутегравиром. У пациентов, коинфицированных вирусом гепатита B и/или C, рекомендуется осуществлять контроль уровней печеночных проб (см. Пациенты с хроническим гепатитом B или C и раздел «Побочные реакции»).

Нарушение функций митохондрий

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут вызывать нарушение функций митохондрий различной степени, особенно выраженные при совместном применении со ставудином, диданозином и зидовудином. Были сообщения о случаях митохондриальных дисфункций у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергшихся влиянию нуклеозидных ингибиторов во внутриутробный и/или постнатальный период, главным образом это касалось режимов лечения, включавших зидовудин. Главные побочные реакции, о которых были сообщения – это гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто были транзиторными. Были редкие сообщения о поздних неврологических нарушениях (гипертония, судороги, нарушения поведения). Являются ли такие неврологические нарушения транзиторными или постоянными, в настоящее время неизвестно. Эти нарушения должны быть учтены в отношении каждого ребенка, который испытал влияние нуклеозидных и нуклеотидных аналогов во внутриутробный период, и имеет тяжелые клинические нарушения неизвестной этиологии, особенно неврологические. Эти данные не влияют на современные национальные рекомендации по применению антиретровирусных препаратов для предупреждения вертикальной трансмиссии ВИЧ.

Инфаркт миокарда.

Наблюдательные эпидемиологические исследования показали связь между инфарктом миокарда у больных и лечением абакавиром. В основном это были пациенты с антиретровирусной терапией в анамнезе. Данные клинических исследований определили ограниченное количество инфарктов миокарда, исключить незначительное повышение риска нельзя. В целом, данные от наблюдаемых когорт и рандомизированных исследований несколько противоречивы, и не могут ни подтвердить, ни опровергнуть причинно-следственную связь между применением абакавира и риском развития инфаркта миокарда. В настоящее время нет единого установленного биологического механизма для объяснения потенциального увеличения риска. При назначении препарата меры предосторожности следует принять, чтобы минимизировать все факторы риска (такие как курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия).

Остеонекроз.

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, бисфосфонатов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, увеличенный индекс массы тела), были сообщения о случаях остеонекроза у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном применении. Пациенты должны быть предупреждены, что при появлении у них боли в суставах, ригидности суставов или трудностей при движении им следует обратиться за консультацией к врачу.

Инфекции, вызванные условно-патогенными организмами.

Пациенты должны осознавать, что Инбек или другие антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и у них могут развиваться инфекции, вызванные условно-патогенными организмами, и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения этих заболеваний, связанных с ВИЧ.

Резистентность к препарату.

Поскольку рекомендованная для пациентов с резистентностью к ингибиторам интегразы доза долутегравира составляет 50 мг дважды в сутки, применение препарата Инбек не рекомендовано пациентам с резистентностью к ингибитору интегразы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Поскольку рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг дважды в сутки, одновременное применение препарата с этравирином (без бустированных ингибиторов протеазы), эфавирензом, невирапином, рифампицином, типранавиром/ритонавиром, карбамазепином, фенитоином, феноиноемом, феноиноемом. лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»).

Инбек не следует назначать вместе с поливалентными катионсодержащими антацидными средствами. Инбек рекомендуется применять за 2 часа до или через 6 часов после применения этих средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Инбек рекомендуется к применению за 2 ч до или через 6 ч после применения препаратов кальция или железосодержащих пищевых добавок (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Долутегравир повышает концентрацию метформина. Врачу следует рассмотреть коррекцию дозы метформина в начале и при завершении совместного с долутегравиром лечения для поддержания гликемического контроля (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Метформин выводится почками, поэтому важно контролировать функцию почек при совместном лечении с долутегравиром. Комбинация этих лекарственных средств может повысить риск лактоацидоза у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (стадия 3а, клиренс креатинина [CrCl] 45-59 мл/мин), также рекомендуется особое внимание. Врачу следует особо рассмотреть вопрос о снижении дозы метформина.

Комбинация ламивудина с кладрибином не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Инбек не рекомендуется применять с какими-либо лекарственными средствами, содержащими долутегравир, абакавир, ламивудин или эмтрицитабин.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность.

Как правило, при выборе антиретровирусных средств для лечения ВИЧ у беременных женщин и дальнейшего снижения риска ВИЧ из-за вертикальной передачи к новорожденному необходимо учесть данные, полученные в исследованиях на животных, и клинический опыт применения беременных женщин.

Отсутствуют данные о применении препарата беременным.

Доказательства применения долутегравира беременным женщинам отсутствуют или ограничены. Влияние долутегравира на беременность неизвестно. Согласно информации об умеренном количестве беременных женщин, самостоятельно принимавших комбинацию абакавира и ламивудина, мальформационная токсичность не выявлена (более 400 результатов после применения в I триместре). В случае применения ламивудина большое количество данных (более 3000 результатов после применения в I триместре) не указывает на мальформационную токсичность. Умеренный объем данных (более 600 результатов после применения в I триместре) также не свидетельствует о мальформационной токсичности абакавира.

В исследованиях репродуктивной токсичности на животных долутегравир проникал через плаценту. Опыты на животных не указывают на прямое или косвенное вредное воздействие на репродуктивную токсичность. Абакавир и ламивудин способны подавлять клеточную репликацию ДНК, а абакавир проявил канцерогенность в исследованиях на животных. Клиническая значимость полученных результатов неизвестна.

Инбек необходимо применять в период беременности, только если ожидаемая польза превосходит потенциальные риски для плода.

У пациенток, коинфицированных гепатитом B, получавших лечение ламивудиносодержащим препаратом, таким как Инбек, и впоследствии забеременевших, следует учесть возможность рецидива гепатита в случае прекращения приема ламивудина.

Дисфункция митохондрий.

Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов продемонстрировали in vitro и in vivo разные уровни поражения митохондрий. Сообщалось о дисфункции митохондрий у ВИЧ-отрицательных младенцев, получавших аналоги нуклеозидов in utero и/или после рождения (см. раздел «Особенности применения»).

Кормление грудью.

Неизвестно, проникает ли долуте гравир в грудное молоко человека. Имеющиеся данные токсикологических исследований на животных указывают на экскрецию долутегравир в молоко. При применении долутегравир лактирующим животным в дозе 50 мг/кг/сут в течение 10 суток после родов, долутегравир определяли в молоке в концентрациях, которые были выше концентраций долутегравир в крови.

Абакавир и его метаболиты экскретируются в молоко лактирующих крыс. Абакавир также экскретируется в грудное молоко человека.

На основе исследований более 200 пар матерей и младенцев, которые проходят лечение по поводу ВИЧ, концентрации абакавира в сыворотке крови грудных детей очень низкие ( 24 недель от рождения. Нет данных относительно безопасности применения абакавира и ламивудина детям в возрасте до 3 месяцев.

ВИЧ-инфицированным беременным женщинам не рекомендуется кормить грудью младенцев ни при каких обстоятельствах во избежание передачи ВИЧ.

Репродуктивная функция.

Нет данных о влиянии долутегравира, абакавира или ламивудина на репродуктивную функцию мужчин или женщин. Исследования на животных не продемонстрировали влияния долутегравира, абакавира или ламивудина на репродуктивную функцию самцов и самок.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Пациенты должны быть проинформированы о случаях головокружения в ходе применения долутегравира. Следует учитывать клинический статус пациента и профиль побочных реакций Инбека при оценке возможности пациента управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Терапию должен назначать специалист, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Дозировка.

Взрослые и дети (с массой тела 40 кг).

Рекомендованная доза для взрослых и детей составляет 1 таблетку 1 раз в сутки.

Препарат не следует назначать взрослым и детям с массой тела менее 40 кг, так как таблетка содержит фиксированную терапевтическую дозу, которая не может быть уменьшена.

Препарат является средством в виде таблетки с фиксированной дозой, которое не рекомендуется назначать пациентам, нуждающимся в корректировке дозы. В случае необходимости прекращения приема или корректировки дозы одного из назначенных действующих веществ специалист может применить отдельные препараты долутегравир, абакавир или ламивудин. В таком случае врач должен руководствоваться инструкцией по медицинскому применению каждого из этих лекарственных средств.

Пропущенные дозы.

Пропущенную дозу можно принять за 4 часа до установленного времени применения следующей дозы. Если до применения следующей дозы менее 4 часов, пропущенную дозу принимать не следует, следует продлить обычный режим применения.

Пациенты пожилого возраста.

Данные по применению долутегравира, абакавира и ламивудина пациентам в возрасте от 65 лет ограничены. Отсутствуют данные о том, что пациенты пожилого возраста нуждаются в дозировке, отличной от дозировки, назначаемой взрослым пациентам младшего возраста (см. раздел «Фармакологические свойства»). Этой возрастной группе рекомендуется специальный уход с учетом возрастных изменений, таких как снижение почечной функции и изменение гематологических параметров.

Нарушение функции почек.

Препарат не рекомендован для применения пациентам с клиренсом креатинина.

Нарушение функции печени.

Абакавир метаболизируется главным образом в печени. Нет клинических данных о пациентах с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью, поэтому применение Инбека не рекомендуется, кроме случаев особой необходимости. Подробное наблюдение требуется за пациентами с легкой степенью печеночной недостаточности (индекс Чайлда-Пью – 5-6), включая мониторинг уровней абакавира в плазме крови при необходимости (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Способ применения и дозы

Пероральное применение.

Препарат можно принимать независимо от еды (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата детям до 12 лет в настоящее время не установлены.

Передозировка

Не установлены особые симптомы или признаки острой передозировки долутегравира, абакавира или ламивудина, кроме тех, которые содержатся в перечне побочных реакций.

Дальнейшее лечение должно быть клинически обоснованным или рекомендованным национальным центром отравлений, где это возможно. Специального антидота для лечения передозировки Инбека не существует. При передозировке пациенты должны получить соответствующее лечение, если это необходимо, с надлежащим контролем. Поскольку ламивудин может выводиться путем диализа, для лечения передозировки можно использовать длительный гемодиализ, хотя последний не исследован. Неизвестно, может ли абакавир выводиться путем перитонеального диализа или гемодиализа. Поскольку долутегравир имеет высокую степень связывания с протеинами плазмы, маловероятно, что он будет существенно удаляться при диализе.

Побочные реакции

Краткий обзор профиля безопасности.

Клинические данные по безопасности препарата ограничены. Побочными реакциями, о которых сообщали чаще всего и которые, возможно или вероятно, были связаны с долутегравиром и абакавиром/ламивудином (из клинических исследований IIb - IIIb фаз были собраны данные о 679 пациентах, принимавших комбинации долутегравир, абакавира и ламивудина и не получавших препараты к тому), были тошнота (12%), бессонница (7%), головокружение (6%) и головная боль (6%).

Многие побочные реакции (тошнота, рвота, диарея, лихорадка, заторможенность, сыпь), приведенные в таблице 2, возникают часто у пациентов с гиперчувствительностью к абакавиру. Поэтому пациенты с любыми этими симптомами должны быть тщательно обследованы в отношении гиперчувствительности к абакавиру (см. раздел «Особенности применения»). Известны очень редкие случаи мультиформной эритемы, синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза, когда реакции гиперчувствительности к абакавиру не удавалось исключить. В таких случаях применение лекарственных средств, содержащих абакавир, должно быть прекращено.

Самой тяжелой побочной реакцией, которая, вероятно, могла быть связана с применением долутегравира и абакавира/ламивудина, и наблюдалась у отдельных пациентов, была реакция гиперчувствительности, которая включала высыпания и тяжелые поражения печени (см. раздел «Особенности применения» и подраздел «Описание отдельных побочных реакций» в данной главе).

Побочные реакции, считающиеся как минимум связанными с лечением компонентами препарата по данным клинических исследований и послерегистрационного применения, указаны в таблице 2 и классифицированы по органам и системам и частоте их возникновения. Частота возникновения определяется как: очень часто (³ 1/10), часто (³ 1/100 – 1/10), нечасто (³ 1/1000 – 1/100), редко (³ 1/10000 – 1/1000), очень редко (1/10000).

Побочные реакции, наблюдавшиеся при применении комбинации долутегравир + абакавир/ламивудин, при анализе сводных данных по клиническим исследованиям фаз IIb - IIIb в целом соответствуют профилям побочных реакций для отдельных компонентов: долутегравир, абакавир и ламивудин.

Различия в тяжести каких-либо побочных реакций при применении комбинации и отдельных компонентов не было.

Таблица 2

Резюме побочных реакций, связанных с комбинацией долутегравир + абакавир/ламивудин в анализе сводных данных полученных во время клинических испытаний фаз IIb – IIIb или послерегистрационного применения, и побочных реакций на долутегравир, абакавир и ламивудин из клинических исследований и при послерегистрации применении с другими антиретровирусными средствами

Описание отдельных побочных реакций.

Реакции гиперчувствительности.

Абакавир и долутегравир связаны с риском развития реакций гиперчувствительности, которые чаще всего наблюдались при применении абакавира. Реакции гиперчувствительности для каждого из этих препаратов (описанные ниже) имеют некоторые общие черты, такие как лихорадка и/или сыпь с другими симптомами, свидетельствующими о вовлечении многих органов. Время до начала реакций, связанных с абакавиром и долутегравиром, обычно составляло 10-14 суток, хотя реакции в результате применения абакавира могут развиться в любой момент в ходе лечения. Лечение Инбеком следует немедленно прекратить, если реакции гиперчувствительности нельзя исключить на основе клинических данных. Терапию Инбеком или другими препаратами, содержащими абакавир и долутегравир, нельзя восстанавливать позже. Для получения подробной информации по ведению пациентов в случае возникновения подозрения на реакцию гиперчувствительности к Инбеку см. См. раздел «Особенности применения».

Гиперчувствительность к долутегравиру

Симптомы включали сыпь, системные изменения и иногда дисфункцию органов, включая тяжелые реакции со стороны печени.

Гиперчувствительность к абакавиру

Признаки и симптомы реакции гиперчувствительности указаны ниже. Они были идентифицированы в клинических исследованиях или послерегистрационного применения. Если о признаках и симптомах гиперчувствительности сообщалось не менее чем у 10% пациентов, эти проявления выделены жирным шрифтом.

Почти все пациенты, у которых развиваются реакции гиперчувствительности, имели лихорадку и/или сыпь (обычно макулопапулезную или в виде крапивницы) как часть этого синдрома, однако реакции возникали и без сыпи или лихорадки. Другие ключевые симптомы включают в себя желудочно-кишечные, респираторные или системные симптомы, такие как заторможенность и недомогание (таблица 3).

Таблица 3

Симптомы, связанные с реакциями гиперчувствительности, могут ухудшиться с продолжением лечения, быть угрожающими жизни пациента и в редких случаях – летальными.

Восстановление приема абакавира после реакций гиперчувствительности может привести к быстрому возвращению симптомов в течение нескольких часов. Такие рецидивы реакций гиперчувствительности обычно более тяжелые, чем в начале лечения, и могут включать приступы угрожающей жизни артериальной гипотензии и летальные случаи. Подобные реакции также возникают нечасто после повторного применения абакавира у пациентов, у которых только один из ключевых симптомов гиперчувствительности (см. выше) до прекращения применения абакавира; и очень редко наблюдались у пациентов, вновь начавших лечение, без предварительных симптомов гиперчувствительности (т. е. пациенты предварительно демонстрировали надлежащую переносимость к абакавиру).

Лактоацидоз

Сообщалось о случаях лактоацидоза, иногда летальных, как правило, связанных с тяжелой гепатомегалией и стеатозом печени, при применении аналогов нуклеозидов (см. раздел «Особенности применения»).

Параметры метаболизма.

Масса тела, уровни липидов сыворотки крови и глюкозы могут повышаться в течение антиретровирусной терапии (см. Особенности применения).

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекроза, в частности у пациентов с общепринятыми факторами риска, ВИЧ-заболеванием на поздней стадии или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этого явления неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Синдром восстановления иммунного ответа

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом при внедрении комбинированной антиретровирусной терапии (CART) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса) также наблюдались в условиях возобновления иммунного ответа; однако время до начала заболевания было вариабельным и эти явления могут возникать много месяцев спустя после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Изменения в лабораторных показателях

Увеличение количества креатинина в сыворотке крови выявляли в течение первой недели применения долутегравир, и этот показатель оставался стабильным в течение 96 недель. В исследовании SINGLE среднее отклонение от исходного уровня на 12,6 мкмоль/л наблюдалось через 96 нед после лечения. Эти изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не отражают изменения скорости клубочковой фильтрации.

Также сообщали об асимптоматическом повышении уровней креатининфосфокиназы (КФК), преимущественно связанном с физическими нагрузками при применении долутегравир.

Коинфекция вирусом гепатита B или C

В исследованиях фазы III включали пациентов с гепатитом B и/или C, получавших долутегравир, при условии, что начальные значения печеночных проб не превышали верхний предел нормы в 5 раз. В целом профиль безопасности у пациентов, коинфицированных вирусом гепатита B и/или C, был похож на наблюдавшийся у пациентов без конфекции вирусом гепатита В или С, несмотря на то что уровни АСТ и АЛТ были выше в подгруппе с коинфекцией вирусом гепатита B и/ или C для всех групп лечения.

Дети

Данные клинических исследований применения детям отсутствуют. С участием детей от 12 до 17 лет исследовали отдельные компоненты средства.

Из-за ограниченного количества имеющихся данных по применению только долутегравир в комбинации с другими антиретровирусными средствами для лечения пациентов детского возраста от 12 до 17 лет не было выявлено дополнительных типов побочных реакций, кроме наблюдавшихся у взрослых пациентов.

Монопрепараты абакавира и ламивудина исследовали отдельно и в нуклеозидной комбинации, в сочетании с антиретровирусной терапией для лечения двух групп ВИЧ-инфицированных детей, не получавших ранее антиретровирусной терапией и получавших это лечение (данные на основе применения абакавира и тамивудина ограниченными). Не сообщали о дополнительных типах побочных реакций, за исключением наблюдавшихся у взрослых пациентов.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 30 или 90 таблеток в пластиковом флаконе, содержащем контейнер с силикагелем.

По 30 или 90 таблеток в пластиковом флаконе, содержащем контейнер с силикагелем; по 1 пластиковому флакону в картонной упаковке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Эмкур Фармасьютикалс Лтд.

Адрес

Забор № П-1 и П-2, И. Т. В. Т. Парк, Фаза II, МИДС, Хиндивади, Пуне – 411 057, Махараштра, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины