ВОРИКОНАЗОЛ ЗЕНТИВА

Состав

Действующее вещество: voriconazole;

1 флакон содержит вориконазол 200 мг;

Другие составляющие: гидроксипропил-бета-декстрин, натрия хлорид, кислота хлористоводородная концентрированная (для регулирования рН).

Лекарственная форма

Порошок для инфузий.

Основные физико-химические свойства: от белого до почти белого цвета лиофилизированный порошок.

Фармакотерапевтическая группа

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола.

Код ATX J02A C03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Вориконазол является триазольным противогрибковым веществом. Первичный механизм действия состоит в угнетении реакции деметилирования 14α-ланостерола, опосредованной грибковым цитохромом P450, являющимся главным звеном биосинтеза эргостерола. Кумуляция 14-метил-стерола коррелирует с последующей потерей эргостерола мембранами грибковых клеток и может отвечать за противогрибковую активность вориконазола.

Связь между средними, максимальными или минимальными плазменными концентрациями вориконазола и эффективностью не была установлена в ходе терапевтических исследований и в исследованиях профилактики.

Исследования показали положительную связь между плазменными концентрациями вориконазола и отклонениями в результатах печеночных проб и нарушениями органов зрения. Корректировка дозы не была установлена в исследованиях профилактики.

Фармакокинетика

При пероральном применении препарата в дозах 200 мг или 300 мг 2 раза в сутки в течение 14 суток у пациентов с повышенным риском развития аспергиллеза (главным образом у пациентов со злокачественными новообразованиями лимфатических и кроветворных тканей) фармакокинетические характеристики, которые исследовались, а именно: абсорбции, кумуляция и нелинейный характер фармакокинетики – были аналогичны таковым у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика вориконазола нелинейна из-за его интенсивного метаболизма. При повышении дозы экспозиция повышается больше пропорционально. Подсчитано, что при пероральном применении увеличение дозы препарата с 200 до 300 мг 2 раза в сутки приводит к повышению его экспозиции (площадь под кривой «концентрация-время» (AUC)) в среднем в 2,5 раза. Пероральная погрузочная доза 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей 3 мг/кг при применении внутривенно. Пероральная погрузочная доза 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела ниже 40 кг) достигает экспозиции, соответствующей 4 мг/кг при применении внутривенно. При применении нагрузочных доз вориконазола перорально или внутривенно его плазменные концентрации, близкие к равновесным, достигаются в течение первых 24 ч терапии. Если режим погрузочных доз не используют, при многократном применении вориконазола 2 раза в сутки у большинства пациентов его кумуляция с достижением равновесной плазменной концентрации происходит на шестые сутки.

Абсорбция. Вориконазол быстро и почти полностью абсорбируется после перорального применения с максимальной концентрацией (Cmax) через 1–2 ч после применения. Абсолютная биодоступность вориконазола после перорального применения составляет 96%. При многократном применении вориконазола с пищей с высоким содержанием жиров уровни Cmax и AUC снижались на 34% и 24% соответственно. Изменение рН желудочного сока не влияет на абсорбцию вориконазола.

Деление. Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии оценивается на уровне 4,6 л/кг, что свидетельствует о значительном его распределении в тканях. Связывание вориконазола с белками плазмы крови оценивается на уровне 58%. Вориконазол был обнаружен во всех образцах спинномозговой жидкости.

Метаболизм. Исследования in vitro продемонстрировали, что вориконазол метаболизируется изоферментами CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 цитохрома P450. Вориконазол характеризуется высокой межсубъектной вариабельностью фармакокинетики.

Исследования in vivo показали, что CYP2C19 играет значительную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. Например, можно ожидать, что 15-20% пациентов монголоидной расы будет свойственен медленному метаболизму этого препарата. Среди представителей европеоидной и негроидной рас количество лиц с медленным метаболизмом составляет 35%. Исследования, проведенные с участием здоровых добровольцев европеоидной расы и японцев, продемонстрировали, что у медленных метаболизаторов вориконазола AUC препарата в среднем в 4 раза выше, чем в группе сравнения – у гомозиготных быстрых метаболизаторов вориконазола. Гетерозиготные «быстрые метаболизаторы» вориконазола имеют в среднем в 2 раза более высокую экспозицию препарата, чем в группе сравнения – у гомозиготных «быстрых метаболизаторов».

Главным метаболитом вориконазола является N-оксид, составляющий 72% всего количества меченных радиоактивным изотопом циркулирующих метаболитов в плазме крови. Этот метаболит характеризуется минимальной противогрибковой активностью и не влияет на общую эффективность вориконазола.

Экскреция. Вориконазол выводится из организма путем печеночного метаболизма, менее 2% применяемой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

При использовании меченого радиоактивным изотопом вориконазола в моче определялось примерно 80% радиоактивности после многократного внутривенного применения препарата и 83% после многократного перорального применения. Большая часть (>94%) радиоактивных веществ выводилась из организма в течение первых 96 часов как после внутривенного, так и после перорального применения препарата.

Продолжительность полувыведения вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч после перорального применения дозы 200 мг. Из-за нелинейной фармакокинетики период полувыведения не используется для оценки кумуляции или элиминации вориконазола.

Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (уровень креатинина в сыворотке крови β-циклодекстрина сульфобутилового эфира).

Нарушение функции печени. После разового перорального применения препарата (200 мг) у пациентов с легким или умеренным циррозом печени (класс А и В по классификации Чайлда-Пью) уровень AUC был на 233% выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не оказывает влияния на связывание вориконазола с белками крови.

В ходе исследования многократного применения препарата перорально уровень AUC был сходен у пациентов с умеренным циррозом печени (класс В по классификации Чайлда-Пью), применявших поддерживающую дозу 100 мг 2 раза в сутки, и у пациентов с нормальной функцией печени, применявших по 200 мг 2 раза в сутки. Данные о фармакокинетике препарата у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по классификации Чайлда-Пью) отсутствуют.

Показания

Профилактика инвазивных грибковых инфекций при аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с высоким риском такого осложнения.

Вориконазол применять взрослым и детям в возрасте от 2 лет для лечения:

– инвазивного аспергиллеза;

– кандидемии, не сопровождающейся нейтропенией;

– тяжелых инвазивных инфекций, вызванных Candida (включая С. krusei ), резистентных к флуконазолу;

– тяжелых грибковых инфекций, вызванных видами Scedosporium и Fusarium .

Пациентам с прогрессирующими инфекциями и потенциально угрожающими инфекциями вориконазол применять как стартовую терапию.

Противопоказания

– Гиперчувствительность к вориконазолу или любому вспомогательному веществу препарата.

– Одновременное применение вместе с субстратами CYP3A4, терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином, поскольку повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может привести к удлинению интервала QTс и изредка – к развитию желудочковой тахикардии типа « пируэт » (torsades).

– одновременное применение с рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом, поскольку эти лекарственные средства способны существенно снижать плазменные концентрации вориконазола.

– Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом в дозе 400 мг/сут, поскольку применение эфавиренза в таких дозах значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев. Вориконазол также значительно повышает концентрацию эфавиренза в плазме крови (при применении низших доз см. раздел «Особенности применения»).

– Одновременное применение с высокими дозами ритонавира (400 мг или выше 2 раза в сутки), поскольку применение таких доз ритонавира приводит к существенному снижению концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев (при применении низших доз ритонавира см. раздел «Особенности применения»).

– Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), которые являются субстратами CYP3A4, поскольку повышение плазменных концентраций этих лекарственных средств может привести к эрготизму.

– одновременное применение с сиролимусом, поскольку вориконазол может существенно повышать плазменные концентрации сиролимуса.

– Одновременное применение с препаратами зверобоя.

– Одновременное применение с венетоклаксом в начале и во время фазы титрования дозы венетоклакса, поскольку вориконазол, вероятно, существенно повышает плазменные концентрации венетоклакса и увеличивает риск синдрома лизиса опухоли (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Вориконазол ингибирует активность и метаболизируется изоферментами цитохрома P450: CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов способны соответственно повышать или снижать плазменные концентрации вориконазола, а вориконазол имеет потенциал повышать плазменные концентрации субстанций, метаболизирующихся этими изоферментами цитохрома P450.

Исследование врачебного взаимодействия проводили с участием здоровых добровольцев мужского пола, применявших вориконазол 200 мг 2 раза в сутки перорально и многократно до достижения равновесного состояния. Полученные результаты также применимы к другим группам пациентов и способам применения.

Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам, одновременно принимающим другие лекарственные средства, пролонгирующие интервал QTс. В случаях, когда вориконазол также имеет потенциал повышать плазменные концентрации субстанций, метаболизирующихся изоферментами CYP3A4 (некоторые антигистаминные средства, хинидин, цизаприд, пимозид), их одновременное применение противопоказано.

Информация о взаимодействии вориконазола и других лекарственных средств приведена в таблице 1. Направление стрелок для каждого параметра фармакокинетики базируется на доверительном интервале 90% геометрического среднего коэффициента.

Символы и сокращения, использованные в таблице, и их значение: ↔ – находится в пределах 80-125%; ↑ – выше 80-125 %; ↓ – ниже 80-125%; * – двусторонние взаимодействия; AUCτ – площадь под кривой над дозовым интервалом; AUCt – площадь под кривой от времени «0» до времени с определяемым показателем; AUC0-∞ – площадь под кривой от времени «0» до бесконечности; н/з – не применимо.

Взаимодействия в таблице приведены в следующем порядке: одновременное применение противопоказано, одновременное применение требует подбора дозы и тщательного клинического и биологического наблюдения, одновременное применение не имеет значимых фармакокинетических взаимодействий.

Таблица 1

Особенности применения

Гиперчувствительность. Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам.

Продолжительность применения. Не следует применять вориконазол внутривенно дольше 6 месяцев.

Сердечно-сосудистая система. Вориконазол ассоциируется с удлинением интервала QTс. При применении вориконазола редко наблюдались случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов с такими факторами риска как кардиотоксическая химиотерапия в анамнезе, кардиомиопатия, гипокалиемия и одновременная терапия лекарственными средствами, способствующими развитию указанного выше состояния. Вориконазол следует применять с осторожностью пациентам с потенциально проаритмическими состояниями, такими как:

– врожденное или приобретенное удлинение интервала QTс;

– кардиомиопатия, особенно при наличии сердечной недостаточности;

– синусовая брадикардия;

– наличие симптомных аритмий;

– одновременное применение лекарственных средств, которые могут продлевать интервал QTс.

Следует осуществлять мониторинг таких электролитных нарушений как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, а при необходимости проводить их коррекцию перед началом применения вориконазола и в течение лечения. С участием здоровых добровольцев было проведено исследование влияния на интервал QTс разового применения вориконазола в дозах

4 раза превышали обычную суточную дозу. Ни у одного участника исследования этот интервал не превышал потенциально клинически значимый порог в 500 мс.

Реакции, связанные с введением препарата путём инфузии.

При введении препарата путем инфузии наблюдались реакции, связывающие с введением препарата путем инфузии, главным образом притоков и тошноты. В зависимости от тяжести симптомов следует рассмотреть возможность прекращения терапии.

Гепатотоксичность. В ходе исследований при применении вориконазола редко наблюдались серьезные реакции со стороны печени (включая клинически выраженный гепатит, холестаз и фульминантную печеночную недостаточность, в том числе с летальным исходом). Реакции со стороны печени наблюдались, в первую очередь, у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями (особенно при злокачественных заболеваниях крови). Транзиторные реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху, наблюдались у пациентов при отсутствии других идентифицированных факторов риска. Нарушения функции печени обратимы и обычно исчезали после отмены терапии.

Мониторинг функций печени. Пациентов, применяющих вориконазол, следует регулярно осматривать гепатотоксичность. Наблюдение за пациентами должно включать лабораторную оценку функций печени (в частности, аспартатаминотрансфераза (АТС) и аланинаминотрансфераза (АЛТ)) в начале применения препарата и по меньшей мере 1 раз в неделю в течение первого месяца лечения. Продолжительность лечения должна быть настолько короткой, насколько это возможно, однако, если учитывая оценку соотношения риск/польза лечение продолжается, частота обследования может быть уменьшена до

1 раза в месяц при отсутствии изменений результатов печеночных проб.

Если результаты печеночных проб демонстрируют значительное повышение, применение препарата следует прекратить, за исключением случаев, когда после медицинской оценки соотношения риск-польза целесообразно продолжить применение препарата.

Мониторинг функционального состояния печени следует проводить как у детей, так и у взрослых.

Побочные реакции со стороны органов зрения. Сообщалось о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения, включая нечеткость зрения, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва.

Побочные реакции со стороны почек. Сообщалось о развитии ОПН при применении препарата пациентам с тяжелыми заболеваниями. У пациентов, применяющих вориконазол, возможно снижение функции почек при одновременном применении нефротоксических лекарственных средств и/или при сопутствующих состояниях.

Мониторинг функции почек. Следует проводить мониторинг состояния пациентов по поводу возможного нарушения функции почек. Мониторинг должен включать оценку лабораторных показателей, особенно уровня креатинина в сыворотке крови.

Мониторинг функции поджелудочной железы. При применении препарата следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов, особенно детского возраста, с такими факторами риска развития острого панкреатита, как недавно проведенная химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Может потребоваться наблюдение за уровнем амилазы или липазы в сыворотке крови.

Серьезные побочные реакции со стороны кожи.

§ Фототоксичность. Применение вориконазола дополнительно связывалось с появлением таких реакций фототоксичности как веснушки, лентиго, актинический кератоз и псевдопорфирия. Всем пациентам, включая детей, во время применения вориконазола рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей, носить защитную одежду и использовать солнцезащитное средство с высоким фактором защиты (SPF).

§ Плоскоклеточная карцинома кожи. Среди пациентов, у которых была зафиксирована плоскоклеточная карцинома кожи, были пациенты, ранее имевшие проявления реакций фототоксичности. В случае появления реакций фототоксичности необходимо провести междисциплинарные консультации врачей, прекратить применение вориконазола, рассмотреть возможность применения других противогрибковых средств и направить пациента к дерматологу. Если лечение вориконазолом продолжается, врач-дерматолог должен регулярно и регулярно осматривать пациента с целью раннего выявления и лечения возможных предраковых поражений. При обнаружении предраковых поражений кожи или плоскоклеточной карциномы применение вориконазола необходимо прекратить (см. раздел «Длительное лечение» ниже).

§ Эксфолиативные реакции со стороны кожи. При применении вориконазола сообщали о случаях тяжелых побочных реакций со стороны кожи, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или летальными. По состоянию пациентов с проявлениями сыпи необходимо тщательно наблюдать и прекратить применение вориконазола при наличии признаков прогресса заболевания.

Длительное лечение. При необходимости применения препарата (лечение или профилактика) более 180 дней (6 месяцев) следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска; врачам следует рассмотреть возможность ограничить экспозицию препарата.

О развитии нижеперечисленных тяжелых побочных реакций сообщали в связи с длительным применением препарата.

Были сообщения о случаях плоскоклеточной карциномы кожи, связанных с длительным применением вориконазола.

У пациентов, перенесших операции по трансплантации, наблюдался неинфекционный периостит с повышенными уровнями фтора и щелочной фосфатазы. Если у пациента развивается скелетная боль, а рентгенологические признаки указывают на наличие периостита, следует провести междисциплинарную консультацию врачей и рассмотреть необходимость прекращения применения вориконазола.

Сообщение о реакциях со стороны надпочечников

Были сообщения о недостаточности надпочечников у пациентов, получавших другие азолы (например, кетоконазол), а также об обратимой недостаточности надпочечников у пациентов, получавших вориконазол.

Пациентам, принимающим вориконазол и кортикостероиды (включая ингаляционные кортикостероиды, такие как будесонид и интраназальные кортикостероиды) длительно, необходимо контролировать состояние надпочечников как во время лечения, так и после отмены вориконазола.

Случаи неинфекционного периостита с повышением уровней фторидов и щелочной фосфатазы отмечали у пациентов после трансплантации. При появлении боли в костях и рентгенографической картины, характерной для периостита, после консультации с соответствующими специалистами следует рассмотреть возможность прекращения применения препарата.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата детям до 2 лет не установлены. Вориконазол рекомендуется применять детям от 2 лет. Как взрослым, так и детям необходим мониторинг функции печени. У пациентов в возрасте 2-12 лет пероральная биодоступность препарата может быть ограничена в связи с мальабсорбцией и очень низкой массой тела. Таким пациентам рекомендуется применять препарат внутривенно.

§ Серьезные побочные реакции со стороны кожи (включая плоскоклеточную карциному кожи). У детей частота возникновения реакций фототоксичности выше. Если у пациентов этой группы наблюдается прогрессирование поражений в сторону плоскоклеточной карциномы кожи, необходимо принять усиленные меры для защиты от солнечных лучей. Детям, имеющим признаки фотостарения, например веснушки или лентиго, рекомендуется наблюдение врача-дерматолога и избегание воздействия солнечных лучей даже после прекращения применения препарата.

Профилактика В случае возникновения связанных с лечением побочных реакций (гепатотоксичности, тяжелых кожных реакций, включая фототоксичность и плоскоклеточной карциномы, тяжелых или длительных расстройств зрения и периостита) следует рассмотреть возможность прекращения использования вориконазола и применения альтернативных противогрибковых препаратов.

Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450). При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется проводить тщательный контроль уровня фенитоина. Одновременное применение вориконазола и фенитоина следует избегать, если только польза не преобладает.

Эфавиренз (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4). При одновременном применении вориконазола и эфавиренза дозу вориконазола следует повысить до 400 мг каждые 12 часов, а дозу эфавиренза – уменьшить до 300 мг каждые 24 часа.

Рифабутин (мощный индуктор CYP450). При одновременном применении вориконазола и рифабутина необходим тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и побочных реакций, которые могут вызвать рифабутин (например, увеит). Одновременное применение вориконазола и рифабутина следует избегать, если только польза не преобладает.

Ритонавир (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4). Следует избегать одновременного применения вориконазола и низких доз ритонавира (100 мг 2 раза в сутки), если только польза для пациента от применения вориконазола не превышает риска.

Эверолимус (субстрат CYP3A4, субстрат р-гликопротеина). Одновременное применение эверолимуса и вориконазола не рекомендуется, поскольку предполагается, что вориконазол влечет за собой значительное повышение концентрации эверолимуса. В настоящее время информации относительно дозового режима недостаточно.

Налоксегол (субстрат CYP3A4)

Не рекомендуется одновременное применение вориконазола и налоксегола, поскольку ожидается, что вориконазол значительно увеличит концентрацию налоксегола в плазме крови. В настоящее время данных недостаточно, чтобы разрешить рекомендации по дозировке налоксегола в этой ситуации (см. раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» ).

Метадон (субстрат CYP3A4). При одновременном применении метадона и вориконазола рекомендуется тщательное обследование развития побочных реакций и проявлений токсичности, которые могут вызвать метадон (включая удлинение интервала QTс), поскольку уровни метадона повышаются при одновременном применении вориконазола. Может возникнуть необходимость в снижении дозы метадона.

Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4). При одновременном применении опиатов короткого действия и вориконазола следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, сходных по структуре альфентанила и метаболизирующихся CYP3A4 (таких как суфентанил). Может быть необходим мониторинг побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов (включая более длительную продолжительность мониторинга дыхательных функций), поскольку при одновременном применении опиатов короткого действия с вориконазолом период полувыведения альфентанила удлиняется в 4 раза, а в соответствии с опубликованными данными. к повышению среднего уровня AUC0-∞ фентанила.

Опиаты длительного действия (субстраты CYP3A4). При одновременном применении опиатов длительного действия и вориконазола следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия метаболизирующихся CYP3A4 (например гидрокодона). Может требоваться мониторинг побочных реакций, ассоциированных с применением опиатов.

Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4). Одновременное пероральное применение вориконазола и флуконазола приводит к значительному повышению Сmax и AUCτ вориконазола у здоровых добровольцев. Неизвестно, какое снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола могло привести к исчезновению такого эффекта. При применении вориконазола после флуконазола рекомендуется мониторинг побочных реакций, ассоциированных с вориконазолом.

Содержание натрия . Каждый флакон содержит 88,74 мг натрия, что следует учитывать при применении препарата пациентам, которым необходимо контролировать потребление натрия.

Циклодекстрины. Порошок для раствора для инфузий содержит циклодекстрины (3200 мг циклодекстринов в каждом флаконе, что эквивалентно 160 мг/мл при восстановлении в 20 мл), что может повлиять на свойства (например, токсичность) активного вещества и других лекарственных средств.

Поскольку циклодекстрины выводятся почками, у пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени может возникнуть накопление циклодекстрина.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность. Нет данных о применении вориконазола беременным женщинам.

Потенциальный риск применения препарата для человека неизвестен.

Вориконазол не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда польза матери превышает потенциальный риск для плода.

Женщинам репродуктивного возраста, которые могут забеременеть, в период применения препарата следует применять эффективные противозачаточные средства.

Период кормления грудью . Экскрецию вориконазола в грудное молоко не исследовали, поэтому кормление грудью следует прекратить на период терапии препаратом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Вориконазол оказывает умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Применение препарата может вызвать обратимые нарушения зрения, включая нечеткость зрения, измененное/усиленное зрительное восприятие и/или фотофобию. При возникновении таких симптомов пациентам следует избегать потенциально опасной деятельности, например, управления транспортными средствами и работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Перед началом применения препарата и его применения необходимо проводить мониторинг нарушений электролитного баланса, таких как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, и при необходимости провести их коррекцию.

Рекомендуется вводить препарат с максимальной скоростью 3 мг/кг/ч в течение

1-3 часа.

Лечение.

Взрослые. Для достижения в первый день плазменных концентраций, близких к равновесным, терапию препаратом следует начинать с соответствующего режима погрузочных доз, которые применяют перорально или внутривенно. Учитывая высокую биодоступность препарата при его пероральном применении (96%), при наличии клинических показаний можно изменять путь введения препарата с в/в на пероральный и наоборот.

Подробные рекомендации по дозировке приведены в таблице 2.

Таблица 2

* В том числе пациенты в возрасте от 15 лет.

Продолжительность лечения. Продолжительность лечения должна быть как можно короче, в зависимости от клинического и микологического ответа пациента. При необходимости применения препарата более 180 дней (6 месяцев) следует провести тщательную оценку соотношения пользы и риска.

Коррекция дозы для взрослых.

Если пациенты не способны переносить внутривенное применение препарата в дозе 4 мг/кг 2 раза в сутки, следует снизить дозу препарата до 3 мг/кг 2 раза в сутки.

Если у пациента адекватный ответ на лечение отсутствует, поддерживающую дозу можно увеличить до 300 мг 2 раза в день перорально. Пациентам с массой тела менее 40 кг дозу можно увеличить до 150 мг 2 раза в сутки перорально.

Пациентам с непереносимостью применения увеличенных доз препарата следует постепенно снижать дозу на 50 мг до достижения поддерживающей дозы 200 мг 2 раза в сутки перорально (или 100 мг 2 раза в сутки перорально пациентам с массой тела менее 40 кг).

При появлении побочных реакций, связанных с лечением, следует рассмотреть возможность прекратить применение вориконазола и начать применение альтернативных противогрибковых средств.

Подбор дозы при одновременном применении с другими средствами.

Одновременно с вориконазолом можно применять рифабутин или фенитоин при повышении поддерживающей дозы вориконазола до 5 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно.

Одновременно с вориконазолом можно применять эфавиренз при повышении поддерживающей дозы вориконазола до 400 мг каждые 12 часов и снижении дозы эфавиренза на 50%, то есть до 300 мг 1 раз в сутки. После отмены вориконазола следует применять начальную дозу эфавиренза.

Пациенты пожилого возраста . Нет необходимости в коррекции дозы пациентам пожилого возраста.

Пациенты с нарушением функции почек.

У пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (клиренс креатинина).

Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. Количество вориконазола, выводимого в течение сеанса гемодиализа длительностью 4 ч, незначительно, поэтому нет необходимости в коррекции дозы препарата.

Клиренс натрия -циклодекстрина сульфобутилового эфира при гемодиализе составляет 55 мл/мин.

Пациенты с нарушением функции печени.

Пациентам с циррозом печени легкой и умеренной степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлда-Пью) рекомендуется применять обычные режимы погрузочных доз, при этом поддерживающую дозу необходимо уменьшить вдвое.

Исследование применения вориконазола пациентам с тяжелым хроническим циррозом печени (класс С по классификации Чайлда-Пью) не проводилось.

Информация о безопасности вориконазола при применении пациентам с отклонениями в результатах печеночных проб ограничена.

Применение препарата ассоциировалось с повышением уровня показателей функций печени и клиническими признаками поражения печени, такими как желтуха, поэтому применять препарат пациентам с нарушением функций печени тяжелой степени следует только тогда, когда польза преобладает над потенциальным риском. Следует осуществлять тщательное наблюдение за пациентами с нарушением функции печени относительно развития токсических эффектов препарата.

Метод применения.

Перед применением внутривенной инфузии препарат следует восстановить и развести. Препарат не предназначен для болюсного введения.

Для получения 20 мл прозрачного концентрата, содержащего 10 мг/мл вориконазола, порошок следует растворить в 19 мл воды для инъекций или в 19 мл раствора хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) для инфузий. Не следует использовать флакон с препаратом, если растворитель не всасывается во флакон под вакуумом. Рекомендуется использовать стандартный (не автоматический) шприц емкостью 20 мл для обеспечения точного внесения объема (19 мл) воды для инъекций или раствора натрия хлорида для инфузий 9 мг/мл (0,9 %).

Препарат предназначен только для разового использования; использовать можно только прозрачный раствор, свободный от механических примесей.

Для получения раствора, пригодного для инфузии, необходимый объем полученного после растворения концентрата следует добавить в совместимый с препаратом рекомендуемый раствор для инфузий (подробная информация приведена ниже) для получения раствора вориконазола с концентрацией 0,5-5 мг/мл.

Необходимые объемы концентрата препарата (10 мг/мл).

Таблица 3

Восстановленный раствор можно разбавить следующими растворами:

– 9 мг/мл (0,9%) раствором натрия хлорида для инъекций;

– сложным раствором натрия лактата для внутривенных инфузий;

– 5% раствором глюкозы и лактатным раствором Рингера для внутривенных инфузий;

– 5% раствором глюкозы и 0,45% раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий;

– 5% раствором глюкозы для внутривенных инфузий;

– 5% раствором глюкозы в 20 мЭкв калия хлорида для внутривенных инфузий;

– 0,45% раствором натрия хлорида для внутривенных инфузий;

– 5% раствором глюкозы и 0,9% раствором хлорида натрия для внутривенных инфузий.

Совместимость вориконазола с другими растворителями неизвестна.

Любые остатки неиспользованного раствора следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Информация о применении препарата для профилактики приведена ниже.

Профилактика у взрослых и детей

Профилактику следует начать в день трансплантации; Ее продолжительность может составлять до 100 дней. Профилактика должна быть как можно короче в зависимости от риска развития инвазивных грибковых инфекций, определяемых по признакам нейтропении или иммуносупрессии. Продолжение профилактики до 180 дней после трансплантации возможно только в случае продолжающейся иммуносупрессии или реакции «трансплантат против хозяина».

Дозировка.

Рекомендуемый режим дозирования в целях профилактики такой же, как при лечении в соответствующих возрастных группах. См. раздел таблицы 2 и 4

Продолжительность профилактики.

Безопасность и эффективность применения вориконазола на протяжении более 180 дней не были должным образом изучены в клинических испытаниях.

Применение вориконазола в качестве профилактики в течение более 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Корректировка дозы (касается как лечения, так и профилактики).

Корректировка дозы при недостаточной эффективности или развитии связанных с лечением побочных реакций не рекомендуется при использовании препарата с целью профилактики.

Дети.

Препарат применять детям от 2 лет. Безопасность и эффективность применения вориконазола детям младше 2 лет не установлены.

Информация о применении препарата для профилактики детям приведена выше.

Дети 2-12 лет и дети 12-14 лет с массой тела Рекомендуется такая схема лечения.

Таблица 4

Рекомендуется начинать терапию внутривенно, а возможность применять препарат перорально следует рассмотреть только после достижения значимого клинического улучшения состояния. Следует отметить, что внутривенная доза 8 мг/кг обеспечит экспозицию вориконазола примерно в 2 раза больше экспозиции при применении дозы 9 мг/кг перорально. Не для болюсной инъекции.

Детям 12-14 лет с массой тела ≥ 50 кг и 15-17 лет независимо от массы тела следует применять такие же дозы вориконазола, как и для взрослых.

Подбор дозы для детей 2-12 лет и детям 12-14 лет с массой тела . Если ответ пациента на лечение недостаточен, дозу препарата можно увеличивать по 1 мг/кг. Если пациент не переносит лечение, дозу препарата необходимо снижать по 1 мг/кг.

Применение препарата пациентам 2-12 лет с почечной или печеночной недостаточностью не исследовали.

Передозировка

Сообщалось о трех случаях непреднамеренной передозировки. Все три случая наблюдались у детей при в/в применении препарата в дозах, которые до 5 раз превышали рекомендованную. Единственной побочной реакцией, о которой сообщалось, была фотофобия продолжительностью 10 минут. Антидот к вориконазолу неизвестен.

Клиренс вориконазола при гемодиализе составляет 121 мл/мин. Клиренс натрия -циклодекстрина сульфобутилового эфира при гемодиализе составляет 55 мл/мин.

При передозировке гемодиализ может способствовать выведению вориконазола и β-циклодекстрина натрия сульфобутилового эфира из организма.

Побочные реакции

К наиболее распространенным побочным реакциям относились расстройства зрения, пирексия, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, аномальные результаты печеночных проб, нарушения дыхания и боль в животе.

В общем, побочные реакции были от легкой до умеренной степени тяжести. Анализ данных по безопасности не продемонстрировал никаких клинически значимых отличий в зависимости от возраста, расы или пола.

Побочные реакции приведены по системам и классам органов и частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и

Инфекции и инвазии: часто – синусит; нечасто – псевдомембранозный колит.

Доброкачественные, злокачественные и неустановленные новообразования (включая кисту и полипы): частота неизвестна – плоскоклеточная карцинома*.

Со стороны системы крови: часто – агранулоцитоз ¹ , панцитопения, тромбоцитопения ² , лейкопения, анемия; нечасто – недостаточность костного мозга, лимфаденопатия, эозинофилия; редко – синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Со стороны иммунной системы: редко – гиперчувствительность; редко – анафилактоидные реакции.

Со стороны эндокринной системы: нечасто – недостаточность надпочечников, гипотиреоз; редко – гипертиреоз.

Со стороны метаболизма: очень часто – периферический отек; часто – гипогликемия, гипокалиемия, гипонатриемия.

Со стороны психики: часто – депрессия, галлюцинации, тревожные состояния, бессонница, ажитация, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; часто – судороги, тремор, парестезия, гипертонус ³ , сонливость, синкопе, головокружение; нечасто – отек головного мозга, энцефалопатия ⁴ , экстрапирамидные симптомы ⁵ , периферическая нейропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия; редко – нистагм, печеночная энцефалопатия, синдром Гийена-Барре.

Со стороны органов зрения: очень часто – ухудшение зрения ⁶ (включая нечеткость зрения, хроматопсию и фотофобию); часто – кровоизлияния в сетчатку; нечасто – окулогирный криз, расстройства со стороны зрительного нерва ⁷ (включая неврит зрительного нерва), отек диска зрительного нерва ⁸ , склерит, блефарит, диплопия; редко – атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы.

Со стороны органов слуха: нечасто – снижение слуха, вертиго, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия, фибрилляция желудочков, артериальная гипотензия, флебит; нечасто – желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия, тромбофлебит, лимфангит; редко – желудочковая тахикардия типа «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловой ритм, тромбофлебит.

Со стороны дыхательной системы: очень часто – нарушение дыхания ⁹ ; часто – острый респираторный дистресс-синдром, отек легких.

Со стороны пищеварительного тракта: очень часто – боль в животе, тошнота, рвота, диарея; часто – диспепсия, запор, хейлит, гингивит; нечасто – панкреатит, дуоденит, глоссит, отек языка, гастроэнтерит, перитонит.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто – отклонение от нормы результатов печеночных проб (включая АСТ, АЛТ, щелочную фосфатазу, гамма-глутамилтранспептидазу, лактатдегидрогеназу, билирубин); часто - желтуха, холестатическая желтуха, гепатит ¹⁰ ; нечасто – печеночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, желчекаменная болезнь.

Со стороны кожи и подкожной ткани: очень часто – сыпь; часто – эксфолиативный дерматит, макулопапулезная сыпь, зуд, алопеция, эритема; нечасто – синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, ангионевротический отек, псориаз, крапивница, аллергический дерматит, фототоксичность, макулезная сыпь, папулезная сыпь, пурпура, экзема; редко – токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), ангионевротический отек, актинический кератоз*, псевдопорфирия, мультиформная эритема, псориаз, токсидермия; частота неизвестна - кожная красная волчанка*, веснушки*, лентиго*.

Со стороны костно-мышечной системы: часто – боль в спине; нечасто – артрит; частота неизвестна – периостит*.

Со стороны мочевыделительной системы: часто – острая почечная недостаточность, гематурия; нечасто – острый некроз канальцев, протеинурия, альбуминурия, нефрит.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто – пирексия; часто – боль в груди, отек лица ¹¹ , астения, озноб; нечасто – гриппоподобные заболевания, реакции в месте введения.

Лабораторные показатели: часто – повышение уровня креатинина в крови; нечасто – удлинение интервала QTс на электрокардиограмме, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня холестерина в крови.

* Побочные реакции, обнаруженные после выхода препарата на рынок.

¹ Включая фебрильную нейтропению и нейтропению.

² Включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру.

³ Включая ригидность затылочных мышц и тетанию.

⁴ Включая гипоксически ишемическую энцефалопатию и метаболическую энцефалопатию.

⁵ Включая акатизию и паркинсонизм.

⁶ См. пункт "Ухудшение зрения" в разделе "Побочные реакции".

⁷ После выхода препарата на рынок сообщали о длительном неврите зрительного нерва (см. раздел «Особенности применения»).

⁸ См. См. раздел «Особенности применения».

⁹ Включая одышку и одышку при физической нагрузке.

¹⁰ Включая медикаментозное поражение печени, токсический гепатит, поражение клеток печени и гепатотоксичность.

¹¹ Включая отек вокруг глаз, отек губ и отек полости рта.

Описание отдельных побочных реакций

Со стороны органов зрения. В ходе исследований очень часто наблюдалось ухудшение зрения, связанное с применением вориконазола. Как при краткосрочной, так и при длительной терапии у пациентов наблюдалось измененное/усиленное зрительное восприятие, нечеткость зрения, нарушение цветового восприятия или фотофобия. Такие расстройства зрения носили обратимый характер и в большинстве случаев спонтанно исчезали в течение 60 минут; клинически значимых длительных реакций со стороны зрения не наблюдалось. После многократного применения вориконазола сообщалось об ослаблении симптоматики. Расстройства зрения в целом были легкими, редко приводили к отмене препарата и не ассоциировались с длительными остаточными реакциями. Расстройства зрения могут быть связаны с высокими концентрациями в плазме крови и/или дозами препарата.

Механизм возникновения расстройств зрения неизвестен, хотя, вероятнее всего, препарат влияет на сетчатку. Применение вориконазола привело к снижению амплитуды волн на электроретинограмме во время клинического исследования влияния вориконазола на функцию сетчатки с участием здоровых добровольцев. Изменения электроретинограммы не прогрессировали в течение 29 дней терапии и полностью исчезали после отмены вориконазола.

Сообщалось о длительных побочных реакциях со стороны органов зрения.

Со стороны кожи. У пациентов, применявших вориконазол в ходе исследований, часто наблюдались реакции со стороны кожи, но такие пациенты одновременно применяли многие другие лекарственные средства для лечения основного тяжелого заболевания. Большинство высыпаний было легким или умеренным по степени тяжести. Во время применения вориконазола возникали тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона (нечасто), токсический эпидермальный некролиз (редко), медикаментозную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) (редко) и мультиформную эритему (редко) (см. раздел «О» применение»).

При развитии сыпи следует тщательно наблюдать за состоянием пациента, в случае прогрессирования поражений применение препарата следует прекратить.

Сообщалось о редких случаях развития серьезных реакций фоточувствительности, особенно в течение длительного применения препарата.

Сообщалось о случаях плоскоклеточной карциномы у пациентов, применявших вориконазол в течение длительного времени; механизм этого не установлен.

Функциональные пробки печени. Отклонение от нормы функции печени может быть связано с высокими плазменными концентрациями и/или дозами препарата. Большинство отклонений от нормы функции печени исчезали при дальнейшем применении препарата без коррекции его дозы или после коррекции дозы, включая отмену препарата.

У пациентов с другими тяжелыми основными заболеваниями применение вориконазола иногда связано со случаями серьезных гепатотоксических реакций. Такие реакции включали желтуху, редко – гепатит и печеночную недостаточность с летальным исходом.

Реакции, связанные с введением препарата путём инфузии.

Сообщалось о развитии реакций анафилактоидного типа, включая приливы, лихорадку, повышенное потоотделение, тахикардию, ощущение сжатия за грудиной, диспное, обморок, тошноту, зуд и сыпь. Симптомы возникали сразу после начала инфузии.

Дети. Безопасность вориконазола изучалась у детей 2-12 лет при применении вориконазола в фармакокинетических исследованиях и в рамках благотворительно-исследовательских программ. Профиль побочных реакций у детей был аналогичным таковому у взрослых. Сообщалось, что у детей частота развития побочных реакций со стороны кожи (особенно эритема) может быть несколько выше по сравнению со взрослыми. У пациентов в возрасте до 2 лет при применении вориконазола в рамках благотворительно-исследовательской программы наблюдались такие побочные реакции, причинно-следственная связь которых с вориконазолом не может быть исключена: фоточувствительность, аритмия, панкреатит, повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня печеночных ферментов, сыпь и отек диска зрительного нерва. Также сообщалось о развитии панкреатита у детей при применении вориконазола.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях . Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить непрерывный мониторинг отношения между пользой и рисками, связанными с применением этого лекарственного средства. Врачам следует отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Не требует специальных требований хранения.

Химическая и физическая устойчивость восстановленного и растворенного продукта была продемонстрирована в течение 72 часов при комнатной температуре и при температуре 2-8 °C.

С микробиологической точки зрения (после разбавления и растворения) продукт должен использоваться немедленно. Если раствор не использован сразу, обычно сроки хранения не должны превышать 24 часа при 2-8 °C (в холодильнике), если восстановление и разведение не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Несовместимость

Инфузию препарата нельзя осуществлять одновременно с другими средствами для введения, используя общую капельницу или канюлю. После окончания инфузии препарата капельницу можно использовать для введения других лекарственных средств.

Препараты крови и кратковременные инфузии концентрированных растворов электролитов : электролитные расстройства, такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, следует скорректировать до начала терапии вориконазолом. Вориконазол не следует применять одновременно с каким-либо препаратом крови или с какой-либо кратковременной инфузией концентрированных растворов электролитов, даже если инфузия обоих растворов осуществляется через отдельные капельницы.

Полное парентеральное питание: полное парентеральное питание не следует прекращать при применении препарата, но следует осуществлять через отдельные капельницы. При инфузии через многоканальный катетер ППХ следует осуществлять через отдельный порт, а не через порт, через который осуществляется инфузия препарата. Препарат нельзя разводить 4,2% раствором бикарбоната натрия для инфузий. Совместимость с этим раствором в других концентрациях неизвестна.

Этот препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка

По 200 мг порошка в стеклянном флаконе тип I объемом 25 мл, закупоренном серой резиновой пробкой и алюминиевым колпачком и пластиковым колпачком красного цвета. По 1 стеклянному флакону в картонной пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Анформ Эллас С. А.

ФОРМАТЕН С. А.

Местонахождение производителей и адрес места их деятельности

61 км НАТ. РД. АФИНЫ-ЛАМИЯ, Схиматори Виотиас, 32009, Греция.

6, Дервенакион, Паллин Аттики, 15351, Греция.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины