ЭНВАРСУС

Состав

Действующее вещество: такролимус (в виде моногидрата);

1 таблетка содержит 0,75 мг, 1 мг или 4 мг такролимуса (в виде моногидрата);

Другие составляющие: гипромелоза; лактоза, моногидрат; макрогол 6000; полоксамер 188; магния стеарат; кислота виновата (Е 334); бутилгидрокситолуол (Е 321); диметикон 350.

Лекарственная форма

Таблетки пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки 0,75 мг:

Овальные, от белого до почти белого цвета таблетки без оболочки с гравировкой «0.75» на одной стороне и «TCS» на другой стороне.

Таблетки 1 мг:

Овальные, от белого до почти белого цвета таблетки без оболочки с гравировкой «1» на одной стороне и «TCS» на другой стороне.

Таблетки 4 мг:

Овальные, от белого до почти белого цвета таблетки без оболочки с гравировкой «4» на одной стороне и «TCS» на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Иммуносупрессанты, ингибиторы кальциневрина.

Код АТН: L04A D02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP 12), отвечающим за внутриклеточное накопление соединения. Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальциневрин, обеспечивая кальцийзависимую блокировку путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.

Такролимус – высокоактивное иммуносупрессивное средство, активность которого была доказана в экспериментах in vitro и in vivo. Такролимус четко уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов, играющих ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Такролимус ингибирует образование лимфокинов (интерлейкин -2, -3, γ-интерферон), активацию Т-клеток, экспрессию рецептора интерлейкина-2, а также зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток.

Фармакокинетика

Абсорбция

Установлено, что в организме человека такролимус быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Доступный такролимус, как правило, быстро всасывается. Энварсус является лекарственной формой пролонгированного действия такролимуса, обеспечивающего длительную абсорбцию такролимуса в желудочно-кишечном тракте со средним временем достижения максимальной концентрации (Сmax) примерно 2 часа. Абсорбция такролимуса вариабельна, а средняя биодоступность такролимуса при пероральном применении составляет 20-25% (вариабельность абсорбции у взрослых пациентов составляет 6-43%). Биодоступность, а также скорость и степень абсорбции такролимуса при одновременном приеме с пищей снижаются. Характер желчевыделения не влияет на абсорбцию препарата. После достижения равновесной концентрации такролимуса при приеме отмечается высокая корреляция между площадью под фармакокинетической кривой концентрация-время (AUC) и минимальным (C) уровнем такролимуса в крови. Поэтому мониторинг минимальных (С) концентраций такролимуса в крови позволяет выявить системную экспозицию препарата.

Результаты анализов in vitro не выявили риска ослабления дозы in vivo в связи с приемом алкоголя.

Распределение и элиминация

Распределение такролимуса в организме человека после внутривенного введения носит двухфазный характер. В системном кровотоке такролимус хорошо связывается с эритроцитами. Соотношение концентраций в цельной крови и плазме крови составляет 20:1. Значительная часть такролимуса плазмы (>98,8%) находится в связанном с белками плазмы крови (сывороточный альбумин, α-1-кислый гликопротеин) состоянии.

Такролимус широко распределяется в организме. Стационарный объем распределения с учетом концентраций в плазме крови составляет около 1300 л (у здоровых добровольцев), а по показателям на цельной крови – в среднем 47,6 л.

Такролимус – вещество с низким клиренсом. У здоровых добровольцев средний общий клиренс, рассчитанный по концентрации в неразведенной крови, составил 2,25 л/ч. У взрослых пациентов после пересадки печени, почки и сердца клиренс составлял 4,1 л/ч, 6,7 л/ч и 3,9 л/ч соответственно. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса, ускоряя клиренс такролимуса. Кортикостероиды, применяемые при трансплантации, могут повысить интенсивность метаболизма и ускорить клиренс такролимуса.

Период полувыведения такролимуса длительный и изменчивый. У здоровых добровольцев средний период полувыведения в цельной крови составляет около 30 часов.

Метаболизм и биотрансформация

Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом посредством цитохрома P450-3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Установлено несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах in vitro было показано, что только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты обладают только слабой или нулевой иммуносупрессивной активностью. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Следовательно, фармакологическая активность такролимуса почти не зависит от метаболитов.

Вывод

После введения и перорального приема14C-меченого такролимуса основная доля радиоактивности проявлялась в фекалиях. Приблизительно 2 % радиоактивности регистрировалось в моче. В моче и фекалиях примерно 1% такролимуса определялся в неизмененном состоянии. Следовательно, такролимус перед элиминацией практически полностью метаболизировался; основным путем выведения была желчь.

Показания

Предупреждение отторжения аллотрансплантата почек или печени у взрослых реципиентов.

Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к лечению другими иммуносупрессивными лекарственными средствами, у взрослых пациентов.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.

Гиперчувствительность к другим макролидам.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Метаболические взаимодействия

Системно доступный такролимус метаболизируется в печени CYP3A4. Есть также доказательства желудочно-кишечного метаболизма CYP3A4 в стенке кишечника. Одновременный прием препаратов с установленным ингибирующим или индуцирующим действием на CYP3A4 может соответственно повышать или уменьшать концентрацию такролимуса в крови. Аналогично, прекращение приема таких препаратов или растительных средств может повлиять на скорость метаболизма такролимуса и, таким образом, уровень такролимуса в крови.

Фармакокинетические исследования показали, что повышение уровня такролимуса в крови при одновременном применении с ингибиторами CYP3A4 является главным образом результатом повышения биодоступности такролимуса при пероральном приеме вследствие угнетения метаболизма желудочно-кишечного тракта. Воздействие на печеночный клиренс менее выражено.

Строго рекомендуется внимательно следить за уровнем такролимуса в крови, а также за удлинением интервала QT (ЭКГ), контролировать функцию почек и другие побочные реакции, при одновременном применении веществ, которые могут изменять метаболизм CYP3A4 или иным образом влиять на уровень такролимуса в крови, и, при необходимости, прекратить прием или изменить дозу такролимуса для поддержания эквивалентной экспозиции такролимуса (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Аналогично следует тщательно наблюдать за пациентами при одновременном применении такролимуса с несколькими веществами, влияющими на CYP3A4, поскольку влияние на экспозицию такролимуса может быть усилено или нейтрализовано.

Лекарственные средства, влияющие на такролимус, приведены ниже. Примеры взаимодействий лекарственных средств не являются исчерпывающими или полными, поэтому следует ознакомиться с инструкцией каждого препарата, который назначается одновременно с такролимусом, чтобы получить информацию о путях метаболизма, путях взаимодействия, потенциальных рисках и конкретных действиях одновременного применения.

Лекарственные средства, влияющие на такролимус

Грейпфрут или грейпфрутовый сок: могут повышать минимальную концентрацию такролимуса в крови и риск серьезных побочных реакций (например, нейротоксичности, удлинение интервала QT) (см. раздел «Особенности применения»). Рекомендуется избегать употребления грейпфрута или грейпфрутового сока.

Циклоспорин может повышать минимальную концентрацию такролимуса в крови. Кроме того, могут возникать синергические/аддитивные нефротоксические эффекты. Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса (см. раздел «Особенности применения»).

Препараты с известным нефротоксическим или нейротоксическим действием (аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, комбинация сульфаметоксазол/триметоприм, НПВП, ганцикловир, ацикловир, амфотерицин В, ибупрофен, цитофовир, фоскарнет) такролимусом. Если это невозможно, следует контролировать функцию почек, мониторить пациента по другим побочным эффектам и, если необходимо, корректировать дозу такролимуса.

Сильные ингибиторы CYP3A4 (противогрибковые средства (например, кетоконазол, итраконазол, внеконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (например, телитромицин, тролеандомицин, кларитромицин, джозамицин), ингибиторы ВИЧ-протеазир, ингибиторы ВИЧ-протеазир, например, у гепатита С (например, телопревер, боцепревер и комбинация омбитасвира и паритапревира с ритонавиром, при применении с дасабувиром или без него), нефазодон, фармакокинетический усилитель кобицистат и ингибиторы киназы иделалисиб, церитиниб). Сильные взаимодействия также наблюдались с макролидным антибиотиком эритромицина: могут увеличивать минимальную концентрацию такролимуса в крови и повышать риск серьезных побочных реакций (например, нефротоксичность, нейротоксичность, удлинение интервала QT), что требует тщательного контроля (см. раздел «Особенности применения»).

Быстрое и резкое повышение уровня такролимуса может наблюдаться в течение 1–3 дней после одновременного применения, несмотря на немедленное снижение дозы такролимуса. Общая экспозиция такролимуса может увеличиться в 5 раз. При одновременном применении с ритонавиром экспозиция такролимуса может увеличиваться в 50 раз. Практически всем пациентам может потребоваться понижение дозы, также временное прекращение приема такролимуса. Воздействие на концентрацию такролимуса в крови может сохраняться в течение нескольких дней после завершения одновременного применения, поэтому рекомендуется избегать. Если это невозможно, следует рассмотреть возможность отказа от дозы такролимуса в день начала применения сильного ингибитора CYP3A4 и повторно начать прием такролимуса на следующий день в уменьшенной дозе в зависимости от его концентрации в крови. Изменения дозы и/или частоты применения такролимуса следует подбирать индивидуально и корректировать при необходимости на основе минимальных концентраций такролимуса, которые следует оценивать в начале лечения, часто контролировать в течение первых нескольких дней и повторно оценивать в течение и после приема ингибитора CYP3A4. После этого следует руководствоваться концентрацией такролимуса в крови для подбора соответствующей дозы и частоты приема такролимуса. Необходимо тщательно контролировать функцию почек, показатели ЭКГ на удлинение интервала QT и возникновение других побочных эффектов.

Умеренные или слабые ингибиторы CYP3A4 (противогрибковые средства (например, флуконазол, изовуконазол, клотримазол, миконазол), макролидные антибиотики (например, азитромицин), блокаторы кальциевых каналов (например, нифедипин, никардипин, дилтиазем, дилтиазем) ол, лансопразол, омепразол, препараты против вируса гепатита С (элбасвир/гразопревир и глекапревир/пибрентасвир), летермовир против цитомегаловирусной инфекции, а также ингибиторы тирозинкиназы нилотиниб, кризотиниб и иматиниб, и (китайские) травяные препараты могут повышать концентрацию такролимуса в крови и повышать риск серьезных побочных реакций (например, нейротоксичность, удлинение интервала QT) (см. раздел «Особенности применения»). Может наблюдаться быстрое повышение уровня такролимуса, поэтому рекомендуется частый контроль минимальных концентраций такролимуса в крови, начиная с первых нескольких дней одновременного применения. При необходимости необходимо снизить дозу такролимуса (см. «Способ применения и дозы»). Следует тщательно контролировать функцию почек, показатели ЭКГ за счет удлинения интервала QT и других побочных эффектов.

Следующие вещества, которые в исследованиях in vitro оказывались потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса (бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, мидазолам, нилвадипин, норетистерон, хинидин, тамоксифен); (например, нейротоксичность, удлинение интервала QT) (см. раздел «Особенности применения»). Необходимо контролировать минимальные концентрации такролимуса в крови и, при необходимости, уменьшать дозу такролимуса (см. «Способ применения и дозы»). Следует тщательно контролировать функцию почек, показатели ЭКГ за счет удлинения интервала QT и других побочных эффектов.

Сильные индукторы CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, карбамазепин, апалутамид, энзалутамид, митотан или зверобой (Hypericum perforatum)): могут снижать минимальную концентрацию такролимуса в крови и повышать риск отторжения трансплантата (см. Максимальное влияние на концентрацию такролимуса в крови может оказаться через 1–2 недели после одновременного применения, а эффект сохраняться в течение 1–2 нед после завершения лечения, поэтому одновременного применения рекомендуется избегать. Если невозможно избежать, пациентам может потребоваться увеличение дозы такролимуса. Изменения дозы такролимуса следует подбирать индивидуально и корректировать при необходимости на основе минимальных концентраций такролимуса, которые следует оценивать в начале и часто контролировать в течение всего периода лечения (начиная в течение первых нескольких дней) и повторно оценивать в течение и после завершения применения индукторов CYP3A4. После этого дозу такролимуса может потребоваться постепенно корректировать. Необходимо контролировать функцию трансплантата.

Умеренные индукторы CYP3A4 (метамизол, фенобарбитал, изониазид, рифабутин, эфавиренц, этравирин, невирапин) и слабые индукторы CYP3A4 (флуклоксацилин): могут снижать минимальные концентрации такролимуса в крови и повышать. Следует контролировать минимальные концентрации такролимуса в крови и, если необходимо, увеличивать дозу такролимуса (см. «Способ применения и дозы»). Необходимо внимательно следить за функцией трансплантата.

Препараты с известным высоким сродством к белкам плазмы (например, НПВП, пероральные антикоагулянты, пероральные антидиабетические средства): такролимус в значительной степени связывается с белками плазмы крови, поэтому следует учитывать возможные взаимодействия с другими действующими веществами с известным высоким сродством к белкам. Необходимо контролировать минимальные концентрации такролимуса в крови и, при необходимости, корректировать дозу (см. «Способ применения и дозы»).

Прокинетические средства (метоклопрамид, цизаприд, циметидин и магний-алюминий гидроксид): могут повышать минимальную концентрацию такролимуса в крови и риск серьезных побочных реакций (например, нейротоксичность, удлинение интервала QT): необходимо контролировать минимальные концентрации такролимуса в крови и уменьшать необходимо (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует тщательно контролировать функцию почек, показатели ЭКГ за счет удлинения интервала QT и других побочных эффектов.

Поддерживающие дозы кортикостероидов: могут снижать минимальную концентрацию такролимуса в крови и повышать риск отторжения трансплантата (см. «Особенности применения»). Следует контролировать минимальные концентрации такролимуса в крови, увеличивая дозу такролимуса, при необходимости (см. «Способ применения и дозы») и внимательно следить за функцией трансплантата.

Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона: могут влиять на уровень такролимуса в крови (увеличение или снижение) при применении в качестве терапии острого отторжения. Следует контролировать минимальную концентрацию такролимуса в крови и при необходимости корректировать дозу такролимуса.

Противовирусная терапия прямого действия (ПТПД): может влиять на фармакокинетику такролимуса путем изменения функции печени во время ПТПД, что связано с клиренсом вируса гепатита. Может наблюдаться снижение уровня такролимуса в крови, однако потенциал ингибирования CYP3A4 некоторых ПТПД может противодействовать этому эффекту или приводить к повышению уровня такролимуса в крови. Следует контролировать минимальные концентрации такролимуса в крови и при необходимости корректировать дозу такролимуса для обеспечения непрерывной эффективности и безопасности.

Каннабидиол (ингибитор P-гликопротеина): были сообщения о повышении уровня такролимуса в крови при одновременном применении такролимуса с каннабидиолом. Это может быть связано с подавлением кишечного Р-гликопротеина, что приводит к повышению биодоступности такролимуса. Такролимус и каннабидиол следует с осторожностью назначать одновременно, внимательно отслеживая наличие побочных эффектов, контролировать минимальные концентрации такролимуса в крови и, если необходимо, корректировать дозу такролимуса (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Прием высоких доз калия или применение калийсберегающих диуретиков (например, амилорид, триамтерен или спиронолактон): может быть связано с гиперкалиемией или может увеличить проявления уже существующей гиперкалиемии. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении такролимуса с другими средствами, которые повышают уровень калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку триметоприм, как известно, действует как калийсберегающий диуретик по типу амилорида. в сыворотке крови.

Воздействие такролимуса на метаболизм других лекарственных средств

Такролимус – известный ингибитор CYP3A4, поэтому одновременное применение такролимуса с лекарственными средствами, метаболизируемыми с участием CYP3A4, может влиять на метаболизм таких лекарственных средств.

Период полувыведения циклоспорина увеличивается при одновременном применении с такролимусом. Кроме того, может наблюдаться синергический эффект/дополнительное нефротоксическое воздействие. По этим причинам комбинированное введение циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а врачу следует проявлять осторожность при назначении такролимуса пациентам, ранее получавшим циклоспорин (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Доказано, что такролимус может вызвать повышение уровня фенитоина в крови.

Поскольку такролимус может снизить терапевтический диапазон гормональных контрацептивов, что обычно приводит к увеличению гормональной экспозиции, следует проявлять особое внимание и осторожность при принятии решения о методах контрацепции.

До сих пор недостаточно информации о взаимодействии между такролимусом и статинами. Клинические данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика статинов в значительной степени не изменяется при одновременном применении с такролимусом. Исследования на животных показали, что такролимус может потенциально снизить клиренс и увеличить период полураспада пентобарбитала и антипирина.

Микофеноловая кислота

Следует соблюдать осторожность при переводе больных, получающих комбинированную терапию с циклоспорином (влияющим на кишечно-печеночную рециркуляцию микофеноловой кислоты), на такролимус, не имеющий такого эффекта, поскольку это может привести к изменению влияния микофеноловой кислоты. Препараты, влияющие на кишечно-печеночный цикл микофеноловой кислоты, могут снизить уровень в плазме крови и эффективность микофеноловой кислоты. При переходе из циклоспорина на такролимус или наоборот может быть целесообразным проведение мониторинга терапевтического эффекта микофеноловой кислоты.

Иммуносупрессанты могут повлиять на ответ на вакцинацию, поэтому проведение вакцинации при лечении такролимусом может быть менее эффективным. Следует избегать применения ослабленных живых вакцин (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения

Зафиксированы ошибки при применении лекарственного средства, в том числе при случайном, непреднамеренном или неконтролируемом замещении лекарственных форм такролимуса немедленного или пролонгированного высвобождения. Это может привести к серьезным побочным реакциям, включая отторжение трансплантата, или другие побочные реакции, которые могут быть следствием недостаточного или чрезмерного действия такролимуса. Пациенты должны получать одну лекарственную форму такролимуса с соответствующим ежедневным режимом дозировки; изменения в лекарственных формах или режимах должны происходить только под тщательным наблюдением специалиста по трансплатации (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Такролимус не рекомендуется применять детям младше 18 лет из-за ограниченных данных по безопасности и/или эффективности его применения для этой категории пациентов.

У взрослых пациентов отсутствуют клинические данные по применению такролимуса пролонгированного действия при отторжении аллотрансплантата, устойчивого к лечению другими иммуносупрессорами.

До сих пор нет клинических данных по применению такролимуса с целью профилактики отторжения трансплантата при пересадке сердца.

В начальный посттрансплантационный период следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: АД, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень гликемии натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, коагулограмма, определение уровня белка в плазме. При наличии клинически значимых изменений необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.

Вещества с потенциальным взаимодействием

Ингибиторы или индукторы CYP3A4 следует одновременно применять с такролимусом только после консультации со специалистом по трансплантации из-за возможности лекарственных взаимодействий, которые могут привести к серьезным побочным реакциям, включая отторжение или токсичность (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами или другие виды взаимодействий).

Ингибиторы CYP3A4

Одновременное применение с ингибиторами CYP3A4 может повысить уровень такролимуса в крови, что может привести к серьезным побочным реакциям, включая нефротоксичность, нейротоксичность и удлинение интервала QT. Следует избегать одновременного применения такролимуса с ингибиторами CYP3A4 (например, ритонавир, кобицистат, кетоконазол, итраконазол, внеконазол, вориконазол, телитромицин, кларитромицин или джозамицин). Если невозможно избежать, следует часто контролировать уровень такролимуса в крови под наблюдением специалиста по трансплантации, начиная в течение первых нескольких дней, для приведения дозирования в соответствии с необходимым уровнем для поддержания аналогичной экспозиции такролимуса.

Следует также тщательно контролировать функцию почек, ЭКГ, включая интервал QT и клиническое состояние пациента.

Корректировка дозы должна зависеть от индивидуальной ситуации каждого пациента. Может потребоваться немедленное снижение дозы сразу в начале лечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Аналогично, прекращение приема ингибиторов CYP3A4 может повлиять на скорость метаболизма такролимуса, что может приводить к субтерапевтическому уровню такролимуса в крови, и поэтому требует тщательного наблюдения и наблюдения специалиста по трансплантации.

Индукторы CYP3A4

Одновременное применение с индукторами CYP3A4 может снизить уровень такролимуса в крови, потенциально повышая риск отторжения трансплантата. Рекомендуется избегать одновременного применения сильных индукторов CYP3A4 (таких как рифампицин, фенитоин, карбамазепин) с такролимусом. Если невозможно избежать, следует часто контролировать уровень такролимуса в крови под наблюдением специалиста по трансплантации, начиная в течение первых нескольких дней, для приведения дозирования в соответствии с необходимым уровнем для поддержания аналогичной экспозиции такролимуса.

Также следует тщательно контролировать функцию трансплантата (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий)

Аналогично, прекращение приема индукторов CYP3A4 может повлиять на скорость метаболизма такролимуса, что может приводить к супратерапевтическому уровню такролимуса в крови, и поэтому требует тщательного наблюдения и наблюдения специалиста по трансплантации.

Р-гликопротеин

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении такролимуса с ингибиторами Р-гликопротеина, поскольку возможно повышение уровня такролимуса. Необходимо тщательно контролировать уровень такролимуса в крови и клиническое состояние пациента. Может потребоваться корректировка дозы такролимуса (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Препараты растительного происхождения

При применении такролимуса следует избегать приема препаратов растительного происхождения, содержащих зверобой (Hypericum perforatum), из-за риска возникновения взаимодействий, приводящих к снижению уровня такролимуса в крови и его терапевтического эффекта (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий) ).

Другие взаимодействия

Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса и с осторожностью применять такролимус пациентам, ранее получавшим циклоспорин (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Также следует избегать приема препаратов/продуктов, содержащих высокое количество калия или калийсберегающих диуретиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При одновременном применении такролимуса с лекарственными средствами с известным нефротоксическим или нейротоксическим действием может повышаться риск возникновения нефротоксических и нейротоксических реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вакцинация

Иммуносупрессанты могут повлиять на ответ на вакцинацию, поэтому вакцинация может быть менее эффективной при лечении такролимусом. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Нефротоксичность

Такролимус может привести к нарушению функции почек у пациентов после трансплантации. Пациенты с нарушением функции почек должны находиться под тщательным наблюдением, поскольку может потребоваться снизить дозу такролимуса. Риск возникновения может повышаться при одновременном применении такролимуса с лекарственными средствами, вызывающими нефротоксичность (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), поэтому следует избегать одновременного применения такролимуса с лекарственными средствами, обладающими нефротоксическим действием. Если невозможно избежать одновременного применения, следует тщательно контролировать уровень такролимуса в крови и функцию почек, а при возникновении нефротоксичности рассмотреть возможность снижения дозы.

Желудочно-кишечные расстройства

У пациентов, получавших такролимус, сообщалось о желудочно-кишечных перфорациях. Перфорация желудочно-кишечного тракта является медицински важным осложнением, что может привести к состоянию, которое угрожает жизни. Следует немедленно при появлении подозреваемых симптомов или признаков назначить соответствующее лечение.

При диарее уровень такролимуса в крови может значительно изменяться; При возникновении диареи необходим тщательный мониторинг концентрации такролимуса в крови.

Со стороны органов зрения

У пациентов, получавших такролимус, зафиксированы нарушения со стороны органов зрения, иногда прогрессировавшие до потери зрения. В некоторых случаях сообщали о решении вопроса о переходе на альтернативную иммуносупрессивную терапию. Пациентов следует предупредить о необходимости сообщать об изменениях остроты зрения, изменениях восприятия цвета, помутнении зрения или появлении дефектов поля зрения; в таких случаях рекомендуется немедленное обследование с направлением к офтальмологу, при необходимости.

Сердечные заболевания

Случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии перегородок сердца, о которых сообщалось как о кардиомиопатии, отмечались редко у пациентов, принимавших такролимус. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратима и наблюдалась при концентрациях такролимуса в крови, превышавших максимальные рекомендуемые уровни. Другие факторы, повышающие риск этого побочного действия, включают наличие предыдущего заболевания сердца, применение кортикостероидов, артериальную гипертензию, почечную или печеночную дисфункцию, инфекции, гиперволемию или отеки. Пациентам с высоким риском и получающим интенсивную иммуносупрессивную терапию до и после трансплантации (через 3 месяца и затем через 9–12 месяцев) необходимо проводить эхокардиографический или ЭКГ-контроль. Если выявляются аномалии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы такролимуса или замене препарата другим иммуносупрессантом.

Такролимус может удлинять интервал QT и вызывать Torsades de Pointes. Следует соблюдать осторожность при применении лекарственного средства пациентам с факторами риска удлинения QT-интервала, включая пациентов с индивидуальным или наследственным удлинением интервала QT, пациентов с застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмией, нарушением уровня электролитов. Также следует соблюдать осторожность пациентам с диагностированным или подозреваемым врожденным синдромом удлинения интервала QT или приобретенным удлиненным интервалом QT и пациентам, одновременно принимающим лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, включая нарушение уровня электролитов или известное повышение уровня электролитов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»).

Лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования

У пациентов, лечившихся такролимусом, возможно развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛС), ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр (EBV) (см. раздел «Побочные реакции»). При одновременном применении иммуносупрессоров с антилимфоцитарными антителами (такими как базиликсимаб, даклизумаб) повышается риск возникновения ПТЛС, ассоциированных с EBV. Также имеются сведения о повышении риска возникновения лимфопролиферативных расстройств у пациентов с отрицательным EBV-VCA (вирусный капсидный антиген). Поэтому перед назначением такролимуса этой группе следует провести серологическое исследование на EBV-VCA. В течение лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг EBV с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Положительная EBV-ПЦР может сохраняться в течение месяцев и сама по себе не является свидетельством ПТЛС или лимфомы.

Как и для других сильных иммуносупрессивных препаратов, риск возникновения вторичного рака неизвестен (см. раздел «Побочные реакции»).

Как и для других иммуносупрессивных препаратов, в связи с потенциальным риском злокачественных новообразований кожи необходимо ограничивать влияние солнечного света и ультрафиолетового излучения, следует носить защитную одежду и использовать солнцезащитный крем с высоким фактором защиты.

Инфекции, включая оппортунистические инфекции

У пациентов, получавших иммуносупрессанты, в том числе такролимус, существует повышенный риск возникновения оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), особенно таких как нефропатия, обусловленная ВК-вирусами, и прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) . Пациенты также имеют повышенный риск возникновения вирусных гепатитов (например реактивация и новое инфицирование гепатитами В и С, а также гепатитом Е, который может перейти в хроническую форму). Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой и могут приводить к серьезным или летальным исходам, что следует принимать во внимание врачам при проведении дифференциальной диагностики у пациентов с ослабленным иммунитетом при нарушении функции почек или появлении неврологических симптомов. Профилактика и лечение должны соответствовать надлежащим клиническим рекомендациям.

Синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES)

Как сообщалось, у пациентов, применявших такролимус, развивается синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES). Если у пациентов, принимающих такролимус, отмечаются симптомы PRES, такие как головные боли, изменения психического состояния, судороги и нарушения зрения, следует проводить соответствующие диагностические процедуры (например, МРТ). При диагностировании синдрома PRES необходимо немедленно прекратить системное применение такролимуса, провести адекватный контроль уровня АД и появления судорог. Большинство пациентов полностью поправлялись после проведения соответствующего лечения.

Случаи истинной эритроцитарной аплазии

У пациентов, засосывающих такролимус, зафиксированы случаи истинной эритроцитарной аплазии (ИЭА). У всех пациентов наблюдались факторы риска ИЭА, такие как инфекция парвовируса B19, наличие основного заболевания или одновременный прием лекарственных средств, связанных с ИЭА.

Особые группы пациентов

Существует ограниченный клинический опыт применения препарата пациентам неевропеоидной расы и пациентам с повышенным риском иммунологических нарушений (например, при ретрансплантации, наличии панели реактивных антител, PRA).

Пациентам с тяжелым поражением печени может потребоваться снижение дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Вспомогательные вещества

Это лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, общей недостаточностью лактазы или мальабсорбции глюкозы-галактозы, не следует применять данное лекарственное средство.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Данные при применении лекарственного средства людям показывают, что такролимус проникает через плаценту. Ограниченные данные реципиентов после трансплантации органов показывают отсутствие доказательств существования повышенного риска побочных реакций на течение и следствие беременности при применении такролимуса по сравнению с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами. Однако были зарегистрированы случаи спонтанного аборта. До сих пор отсутствуют другие соответствующие эпидемиологические данные. Лечение такролимусом беременных женщин можно допускать только в случаях, когда отсутствует более безопасная альтернатива и когда ожидаемая польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода. В целях выявления потенциальных побочных реакций такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во время беременности принимали такролимус (особенно состояние почек). Существует риск возникновения преждевременных родов (

В исследовании на крысах и кроликах такролимус вызывал проявления эмбриофетальной токсичности при применении в дозах, которые вызвали токсическое влияние на материнский организм.

Фертильность

У крыс отмечалось негативное влияние такролимуса на мужскую фертильность, снижение количества сперматозоидов и их подвижности.

Период кормления грудью

Данные показывают, что такролимус проникает в грудное молоко. Поскольку исключить неблагоприятное влияние такролимуса на новорожденного невозможно, женщинам, принимающим такролимус, следует прекратить кормление грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Такролимус может вызвать зрительные и неврологические расстройства, особенно в сочетании такролимуса с алкоголем. Отсутствуют исследования влияния такролимуса на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Энварсус – лекарственная форма такролимуса, которая применяется перорально 1 раз в сутки. Терапия такролимусом требует тщательного контроля персонала, обладающего соответствующей квалификацией и располагающего соответствующим оборудованием. Это лекарственное средство могут назначать и вносить изменения в курс проводимой иммуносупрессивной терапии только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии и лечения пациентов с пересаженными органами.

Различные пероральные формы такролимуса не следует заменять без клинического наблюдения.

Случайная, непреднамеренная или неконтролируемая замена пероральных лекарственных форм препарата с разным высвобождением опасна. Это может привести к отторжению трансплантата или увеличению случаев побочных реакций, в том числе недостаточной или чрезмерной иммуносупрессии в связи с клинически значимыми различиями в системном воздействии такролимуса. Пациенты должны соблюдать режим применения одной лекарственной формы такролимуса с соответствующим ежедневным графиком дозирования; при этом изменения лекарственной формы или режима применения должны происходить только под тщательным наблюдением специалиста по трансплантации (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). После перевода на любую альтернативную лекарственную форму необходимо контролировать концентрацию такролимуса в крови и проводить коррекцию дозы для поддержания системной экспозиции такролимуса на адекватном уровне.

Способ применения и дозы

Рекомендуемые начальные дозы, представленные ниже, являются ориентировочными. В начальный послеоперационный период такролимус обычно следует применять одновременно с другими иммуносупрессивными препаратами. Дозу можно изменять в зависимости от выбранной иммуносупрессивной терапии.

Дозировку следует устанавливать прежде всего на основе клинической оценки риска отторжения и индивидуальной переносимости лекарственного средства, а также учитывая данные мониторинга уровня такролимуса в крови (см. ниже «Терапевтический мониторинг лекарственного средства»). При появлении клинических признаков отторжения следует рассмотреть необходимость проведения коррекции режима иммуносупрессивной терапии.

Поскольку такролимус является веществом с низким клиренсом, коррекция режима дозирования препарата Энварсус может занять несколько дней до достижения равновесной концентрации.

Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии нужно постоянно поддерживать; следовательно, длительность терапии ограничена.

Пропущенная доза

Пропущенную дозу необходимо принять как можно скорее в тот же день. Не следует принимать двойную дозу на следующий день.

Профилактика отторжения трансплантата почки

Терапию препаратом Энварсус следует начинать с дозы 0,17 мг/кг/сут один раз в сутки утром. Прием препарата следует начинать через 24 ч после оперативного вмешательства.

В послеоперационный период дозы препарата Энварсус, как правило, снижают. Послеоперационные изменения состояния пациента могут изменить фармакокинетику такролимуса и обусловить необходимость дальнейших корректировок дозы.

Профилактика отторжения трансплантата печени

Терапию препаратом Энварсус следует начинать с дозы 0,11–0,13 мг/кг/сут один раз в сутки утром. Прием препарата следует начинать через 24 ч после оперативного вмешательства.

В послеоперационный период дозы препарата Энварсус, как правило, снижают. Послеоперационные изменения состояния пациента могут изменить фармакокинетику такролимуса и обусловить необходимость дальнейших корректировок дозы.

Конверсия пациентов, принимавших Програф или Адваграф на Энварсус

Энварсус не является взаимозаменяемым другими имеющимися препаратами, содержащими такролимус (немедленное высвобождение или пролонгированное действие), в одинаковых дозах.

Перевод пациентов после трансплантации аллотрансплантата из препарата Програф (немедленного высвобождения) 2 раза в сутки или Адваграф (1 раз в сутки) на Энварсус один раз в сутки, требует изменений в соотношении общей суточной дозы 1:0,7 (мг: мг), следовательно, поддерживающая доза препарата Энварсус должна быть на 30% меньше доз препаратов Програф или Адваграф. Лекарство Энварсус следует применять утром.

У стабильных пациентов, конвертируемых из препаратов, содержащих такролимус немедленного высвобождения (2 раза в сутки) на Энварсус (1 раз в сутки) в соотношении 1:0,7 (мг: мг) общей суточной дозы, средняя системная экспозиция такролимуса (AUC0- 24) походила с лекарственной формой такролимуса немедленного высвобождения. Соотношения между минимальными уровнями такролимуса (C24) и системной экспозицией (AUC0-24) при приеме Энварсуса были схожи с такролимусом немедленного высвобождения. Исследований на пациентах, переведенных из препарата Адваграф на Энварсус, не проводилось; однако данные, полученные для здоровых добровольцев, показали одинаковую скорость конверсии, что и при конверсии с препарата Програф на Энварсус.

При переходе из препаратов, содержащих такролимус немедленного высвобождения (например Програф, капсулы) или из препарата Адваграф, капсулы пролонгированного действия на Энварсус, минимальные уровни следует измерять до конверсии и в течение 2 недель после конверсии. Дозу следует корректировать для поддержания одинаковой системной экспозиции после перехода. Следует отметить, что чернокожим пациентам может потребоваться более высокая дозировка для достижения целевых минимальных уровней.

Переход из циклоспорина на такролимус

Следует соблюдать осторожность при переводе пациентов с базовой терапии циклоспорином на базовую терапию такролимусом (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Не рекомендуется одновременное применение циклоспорина и такролимуса. Терапию Энварсусом следует начинать после определения концентрации циклоспорина в крови и анализа клинического состояния пациента. Переход следует отложить при наличии повышенного уровня циклоспорина в крови. На практике терапия такролимусом начинается через 12–24 ч после прекращения применения циклоспорина. После перехода рекомендуется контролировать уровень циклоспорина в крови, поскольку возможно влияние на клиренс циклоспорина в крови.

Лечение отторжения аллотрансплантата

С целью купирования отторжения трансплантата рекомендуются следующие подходы: повышение дозы такролимуса, усиление кортикостероидной терапии, короткие курсы терапии моно-/поликлональными антителами. При возникновении признаков токсичности такролимуса, например тяжелых побочных реакций (см. раздел Побочные реакции), может потребоваться уменьшение дозы такролимуса.

Лечение отторжения аллотрансплантата почки или печени

Для перехода от других иммуносупрессивных средств на такролимус 1 раз в сутки лечение следует начинать с начальных пероральных доз, рекомендуемых для профилактики отторжения трансплантата при трансплантации почки или печени соответственно.

Терапевтический мониторинг лекарственного средства

Выбор дозы должен основываться на результатах клинической оценки риска отторжения и переносимости препарата каждым индивидуальным пациентом с помощью мониторинга уровней такролимуса в неразведенной крови.

Для выбора оптимальной дозы следует использовать несколько методов для определения концентрации такролимуса в цельной крови. Сравнение результатов мониторинга, опубликованных в литературе, с результатами мониторинга в отдельной клинике необходимо производить с учетом применяемого метода определения концентрации такролимуса в крови. В современной клинической практике уровни такролимуса в крови контролируются преимущественно с помощью методов иммуноанализа. Корреляции между минимальным уровнем концентрации (С24) и системной экспозицией (AUC0-24) такролимуса в крови не отличаются между лекарственными формами с немедленным и пролонгированным высвобождением.

В посттрансплантационный период следует контролировать минимальный уровень такролимуса в крови. Минимальный уровень такролимуса в крови следует определять примерно через 24 ч после начала приема дозы препарата перед приемом следующей дозы. В первые две недели после трансплантации рекомендуется более частый контроль минимального уровня такролимуса, а затем в период поддерживающей терапии – периодический мониторинг. Терапевтический минимальный уровень такролимуса в крови следует тщательно контролировать после перехода из препаратов с немедленным высвобождением на препараты пролонгированного высвобождения, изменения дозы, изменения иммуносупрессивного режима или после совместного применения с лекарственными средствами, которые могут повлиять на концентрацию такролимуса в неразведенной крови (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»). Частота мониторинга уровня лекарственного средства определяется клинической необходимостью. Поскольку такролимус является веществом с низким клиренсом, для достижения равновесных концентраций такролимуса в крови после коррекции дозы препарата Энварсус может потребоваться несколько дней.

Согласно данным клинических исследований, в большинстве случаев лечение пациентов является успешным при минимальных уровнях такролимуса в крови ниже 20 нг/мл. При интерпретации данных по концентрации препарата в неразведенной крови необходимо учитывать клиническое состояние пациента. В клинической практике в течение раннего периода после трансплантации минимальные уровни препарата в неразведенной крови обычно колебались в пределах 5–20 нг/мл у пациентов после трансплантации почки и 5–15 нг/мл во время последующей поддерживающей терапии.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (>65 лет)

На данный момент нет доказательств того, что пациентам пожилого возраста требуется корректировка дозы.

Печеночная недостаточность

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться снижение дозы для поддержания минимального уровня такролимуса в крови в пределах рекомендуемого терапевтического диапазона.

Почечная недостаточность

Поскольку функция почек не влияет на фармакокинетику такролимуса, необходимость коррекции дозы отсутствует. Однако в связи с нефротоксическим потенциалом такролимуса рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг функции почек (включая концентрацию креатинина в сыворотке крови, расчет клиренса креатинина и мониторинг диуреза).

Раса

Пациентам негроидной расы для достижения аналогичных минимальных концентраций такролимуса в плазме крови могут потребоваться более высокие дозы такролимуса по сравнению с европеоидной расой. В рамках клинических исследований пациентов переводили с приема препарата Програф, два раза в сутки на Энварсус в соотношении 1:0,85 (мг: мг).

Стать

Отсутствуют доказательства, что пациентам мужского и женского пола необходимы разные дозы для достижения аналогичных минимальных концентраций в плазме крови.

Метод применения

Энварсус является лекарственной формой такролимуса для перорального применения 1 раз в сутки. Суточную дозу препарата Энварсус для приема внутрь следует принимать 1 раз в сутки.

Пациентов необходимо предупредить о наличии в упаковке влагопоглотителя, не предназначенного для применения. Таблетки следует принимать целиком, запивая жидкостью (желательно водой), сразу после извлечения из блистера. Лекарство Энварсус следует принимать натощак для достижения максимальной абсорбции.

Пациентов следует предупредить не проглатывать водопоглотитель.

Дети.

Безопасность и эффективность препарата Энварсус детям до сих пор не установлена. Доступны ограниченные данные, но на их основе не могут быть сделаны никакие рекомендации по дозировке.

Передозировка

Сведения о передозировке ограничены. Сообщалось о нескольких эпизодах случайных передозировок у пациентов, принимавших такролимус. Симптомы включали тремор, головные боли, тошноту, рвоту, инфекции, крапивницу, летаргическое состояние, повышенное содержание азота мочевины в крови, сывороточного креатинина и аланинаминотрансферазы.

До сих пор не существует специфических антидотов к такролимусу. В случае передозировки необходимо принять стандартные поддерживающие меры и проводить симптоматическое лечение.

Учитывая высокую молекулярную массу такролимуса, плохую растворимость в воде и выраженное связывание с эритроцитами и белками плазмы крови диализ неэффективен. У некоторых пациентов с высокой концентрацией препарата в плазме крови были эффективны гемофильтрация или диафильтрация для уменьшения токсических концентраций. При пероральной передозировке могут быть эффективны промывание желудка и/или применение адсорбентов (например, активированного угля), если эти меры начать сразу после приема препарата.

Побочные реакции

В связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных средств, одновременно применяемых после трансплантации, профиль побочных реакций иммуносупрессантов точно установить сложно.

Наиболее частыми побочными реакциями на такролимус (отмечались у > 10% пациентов) тремор, почечная недостаточность, гипергликемические состояния, сахарный диабет, гиперкалиемия, инфекции, артериальная гипертензия и бессонница.

Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥ 1/100 к

Инфекции и инвазии

На фоне терапии такролимусом, как и другими сильнодействующими иммуносупрессантами, у пациентов часто существует повышенный риск развития инфекций (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Течение уже существующих инфекций может ухудшиться. Могут возникать проявления как местных, так и генерализованных инфекций.

У пациентов, получающих иммуносупрессанты, в том числе такролимуса, сообщалось цитомегаловирусная инфекция о нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, а также случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC-вирусом.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы)

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, существует повышенный риск развития злокачественных новообразований. При применении такролимуса сообщалось как о доброкачественных, так и о злокачественных новообразованиях, включая лимфопролиферативные заболевания, ассоциированные с вирусом Эпштейна-Барр, и злокачественные новообразования кожи.

Со стороны иммунной системы

У пациентов, принимавших такролимус, отмечались аллергические и анафилактоидные реакции (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто анемия, тромбоцитопения, лейкопения, отклонения в показателях эритроцитов, лейкоцитоз.

Нечасто коагулопатия, панцитопения, нейтропения, изменения показателей коагуляции и кровотечения.

Редко: тромбоцитарная тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия, тромботическая микроангиопатия.

Частота неизвестна: истинная эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, фебрильная нейропатия.

Со стороны эндокринной системы

Редко: гирсутизм.

Со стороны метаболизма и питания

Очень часто: сахарный диабет, гипергликемические состояния, гиперкалиемия.

Часто: метаболический ацидоз, другие нарушения электролитного баланса, гипонатриемия, задержка жидкости, гиперурикемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гипокальциемия, снижение аппетита, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гипофосфатемия.

Нечасто: обезвоживание, гипогликемия, гипопротеинемия, гиперфосфатемия.

Со стороны психики

Очень часто: бессонница.

Часто: спутанность сознания и дезориентация, депрессия, симптомы тревожности, галлюцинации, психические расстройства, угнетенный настрой, расстройства и нарушения настроения, ночные ужасы.

Нечасто: психотическое расстройство.

Со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль, тремор.

Часто: расстройства нервной системы, судороги, нарушение сознания, периферическая нейропатия, головокружение, парестезия и дизестезия, нарушение почерка.

Нечасто: энцефалопатия, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушение мозгового кровообращения, запятая, нарушение речи и артикуляции, параличи и парезы, амнезия.

Редко: артериальная гипертензия.

Очень редко: миастения.

Частота неизвестна: синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES).

Со стороны органов зрения

Часто: расстройства со стороны глаз, затуманивание зрения, светобоязнь.

Нечасто: катаракта.

Редко слепота.

Частота неизвестна: оптическая нейропатия.

Со стороны органов слуха и равновесия

Часто: шум в ушах.

Нечасто: понижение слуха.

Редко: нейросенсорная глухота.

Очень редко: нарушение слуха.

Со стороны сердечной системы

Часто: ишемические коронарные расстройства, тахикардия.

Нечасто: сердечная недостаточность, желудочковая аритмия и остановка сердца, суправентрикулярная аритмия, кардиомиопатия, гипертрофия желудочков, учащенное сердцебиение.

Редко: перикардит.

Очень редко аритмия типа Torsades de Pointes.

Со стороны сосудистой системы

Очень часто: артериальная гипертензия.

Часто: тромбоэмболические и ишемические осложнения, гипотензивные сосудистые расстройства, кровотечения, периферические сосудистые расстройства.

Нечасто: венозный тромбоз глубоких вен конечностей, шок, инфаркт.

Со стороны дыхательной системы, торакальные нарушения и нарушения средостения.

Часто: легочные паренхиматозные расстройства, одышка, плевральный выпот, кашель, фарингит, заложенность носа и ринит.

Нечасто: дыхательная недостаточность, нарушения со стороны дыхательных путей, астма.

Редко острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея, тошнота.

Часто: желудочно-кишечные проявления и симптомы, рвота, боли в желудочно-кишечном тракте и животе, воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные кровотечения, желудочно-кишечные язвы и перфорации, асцит, стоматит и язвы, запор, диспеп симптомы, метеоризм, ощущение вздутия и растяжения в животе, жидкий стул.

Нечасто острый и хронический панкреатит, паралитическая кишечная непроходимость, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка.

Редко псевдокисты поджелудочной железы, частичная непроходимость кишечника (субилеус).

Со стороны гепатобилиарной системы

Часто: нарушения желчных протоков, гепатоцеллюлярные поражения и гепатит, холестаз и желтуха.

Редко: веноклюзивные заболевания печени, тромбоз печеночной артерии.

Очень редко: печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Часто: сыпь, зуд, алопеция, акне, гипергидроз.

Нечасто: дерматит, светочувствительность.

Редко токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Очень редко: синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Часто: боли в суставах, боли в спине, судороги мышц, боли в конечностях.

Нечасто: расстройства суставов.

Редко: понижение подвижности.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень часто: почечная недостаточность.

Часто: почечная недостаточность, ОПН, токсическая нефропатия, тубулярный некроз, нарушение показателей мочи, олигурия, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры.

Не часто: гемолитический уремический синдром, анурия.

Очень редко: нефропатия, геморрагический цистит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто: дисменорея и маточное кровотечение.

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата

Часто: лихорадочные состояния, боли и дискомфорт, астенические состояния, отеки, нарушения терморегуляции.

Нечасто: гриппоподобный синдром, чувство тревоги, ухудшение самочувствия, полиорганная недостаточность, давление в груди, нарушение восприятия температуры окружающей среды.

Редко: падение, язвы, сжимающая боль в грудной клетке, жажда.

Очень редко: увеличение массы жировой ткани.

Лабораторные исследования

Очень часто изменения показателей функции печени.

Часто повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела.

Нечасто повышенный уровень амилазы в крови, патологические показатели на ЭКГ, нарушение ритма и частоты сердечных сокращений и пульса, снижение массы тела, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови.

Очень редко изменения на эхокардиограмме, удлинение интервала QT на ЭКГ.

Травмы, отравления и процедурные осложнения

Часто: первичная дисфункция трансплантата.

Сообщалось об ошибках в лечении, в том числе случайная, непреднамеренная или неконтролируемая замена препаратов такролимуса немедленного или пролонгированного высвобождения. Зафиксированы случаи отторжения трансплантата.

Описание избранных побочных реакций

Боль в конечностях описывается в ряде опубликованных отчетов о случаях заболевания как часть индуцированного ингибиторами кальциневрина болевого синдрома (КИБС). Эта боль обычно двусторонняя, симметричная, тяжелая, восходящая боль в нижних конечностях и может быть связана с высоким терапевтическим уровнем такролимуса. Синдром может отреагировать на уменьшение дозы такролимуса. В некоторых случаях необходимо было перейти на альтернативную иммуносупрессию.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет постоянно контролировать соотношение польза/риск лекарственного средства. Просим медицинских работников сообщать о любых возможных побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Срок годности

30 месяцев.

После вскрытия пакета из алюминиевой фольги хранить 45 дней.

Условия хранения

Хранить в оригинальном пакете из алюминиевой фольги для защиты от света при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Не применяется.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера вместе с влагопоглотителем в пакете из алюминиевой фольги; по 1, 2 или 3 пакета в картонной коробке вместе с инструкцией по медицинскому применению.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Роттендорф Фарма ГмбХ/Rottendorf Pharma GmbH.

Кьези Фармацеутицы С. П. А./Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Кьези Фармасьютикелз ГмбХ/Chiesi Pharmaceuticals GmbH.

Адрес

Остенфельдер Штрассе 51-61, 59320 Эннигерло, Германия/ Ostenfelder Strasse 51-61, 59320 Ennigerloh, Германия.

Виа Сан Леонардо 96, 43122, Парма, Италия/Via San Leonardo 96 – 43122, Parma, Италия.

Ул. Гонзагагассе 16/16, 1010 Вена, Австрия/Gonzagagasse 16/16, 1010 Wien, Austria.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины