ПРАКСБАЙНД®

Состав

Действующее вещество: идаруцизумаб;

1 мл раствора для инъекций/инфузий содержит 50 мг идаруцизумаба;

1 флакон (50 мл раствора) содержит 2,5 г идаруцизумаба;

Другие составляющие: натрия ацетат, тригидрат; кислота уксусная; сорбит; полисорбат 20; вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций/инфузий.

Основные физико-химические свойства: бесцветный или слегка желтоватый цвет, прозрачный или слегка опалесцирующий раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Антидоты.

Код ATX V03A B37.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Идаруцизумаб является специфическим реверсивным агентом для дабигатрана. Он представляет собой фрагмент моноклональных антител человека (Fab), который связывается с дабигатраном с очень высоким сродством, примерно в 300 раз выше, чем связывающее сродство дабигатрана к тромбину. Для комплекса идаруцизумаб-дабигатран характерны быстрая реакция и очень медленный распад, результатом которого является образование очень стабильного комплекса. Идаруцизумаб сильно и специфически связывается с дабигатраном и его метаболитами и нейтрализует их антикоагулянтный эффект.

Клиническая эффективность и безопасность

Исследуемая популяция пациентов включала в себя здоровых добровольцев и пациентов с особыми характеристиками, такими как возраст, масса тела, раса, пол и наличие нарушения функции почек. В ходе этих исследований диапазон доз идаруцизумаба составлял от 20 мг до 8 г, а время проведения инфузии – от 5 минут до 1 часа.

Характерные значения фармакокинетических и фармакодинамических параметров были установлены у здоровых добровольцев в возрасте от 45 до 64 лет, принимавших 5 г идаруцизумаба.

В исследовании по лечению взрослых пациентов при угрозе неконтролируемых или опасных для жизни эпизодов кровотечения (группа A) на фоне применения дабигатрана или в случае возникновения необходимости неотложной операции или экстренных манипуляций (группа B) первичной конечной точкой был максимальный процент нейтрализации антикоагулянтного эффекта да4 после применения идаруцизумаба на основе значений разведенного тромбинового времени (рТЧ) или экаринового времени свертывания крови (ЭЧОК), установленных в центральной лаборатории. Ключевой вторичной конечной точкой было восстановление гемостаза.

Результаты клинического исследования относительно 503 пациентов: 301 пациент с серьезным кровотечением (группа A) и 202 пациента, требовавших экстренных манипуляций/хирургических операций (группа B). Приблизительно половина из этих пациентов в каждой группе была мужского пола. Средний возраст составил 78 лет, а средний клиренс креатинина – 52,6 мл/мин. 61,5% пациентов в группе A и 62,4% пациентов в группе В получали дабигатран в дозе 110 мг дважды в сутки.

Нейтрализация была оценена только для тех пациентов, у кого было продлено время коагуляции до начала терапии идаруцизумабом. У большинства пациентов в группах A и B отмечалась полная нейтрализация антикоагулянтного эффекта дабигатрана (рТЧ 98,7%; ЭЧЗК 82,2%; АЧТВ 92,5% у оцененных пациентов обеих групп) в первые 4 часа после приема 5 г идаруцизумаба. Нейтрализующий эффект становится очевидным сразу после применения.

Восстановление гемостаза было достигнуто у 80,3% обследованных пациентов с значительным кровотечением, а нормальный гемостаз наблюдался у 93,4% пациентов, нуждавшихся в экстренных манипуляциях.

Из всех 503 пациентов 101 пациент скончался; каждая из этих смертей могла быть либо осложнением основного состояния, либо связанной с сопутствующими заболеваниями. Замечены тромботические осложнения у 34 больных (23 из 34 пациентов не получали антитромботическую терапию для лечения осложнения), и в каждом из этих случаев тромботические явления можно рассматривать как осложнение основного заболевания пациента. Сообщалось об умеренных симптомах повышенной гиперчувствительности (лихорадка, бронхоспазм, гипервентиляция, сыпь и зуд). Причинно-следственная связь между приемом идаруцизумаба и побочными реакциями не может быть установлена.

Воздействие на фармакодинамику

Фармакодинамика идаруцизумаба после введения этексилата дабигатрана изучалась у 141 пациента во время исследований фазы I. Результаты сравнивали с результатами в репрезентативной подгруппе из 6 здоровых добровольцев в возрасте от 45 до 64 лет, получавших дозу 5 г путем внутривенной инфу. Средняя пиковая экспозиция дабигатрана у исследуемых здоровых добровольцев наблюдалась в диапазоне 150 мг этексилата дабигатрана дважды в сутки.

Влияние идаруцизумаба на экспозицию и антикоагулянтное действие дабигатрана

Сразу после введения идаруцизумаба плазменные концентрации несвязанного дабигатрана снизились более чем на 99% до уровней, при которых не было проявлений антикоагулянтного действия.

У большинства пациентов наблюдалось длительное изменение концентрации дабигатрана в плазме крови в течение 12 ч (≥90%). В подгруппе пациентов наблюдалось восстановление плазменных уровней несвязанного дабигатрана и одновременное увеличение времени свертывания крови, вероятно, в результате перераспределения дабигатрана из периферии. Это происходило через 1–24 ч после применения идаруцизумаба, главным образом в момент времени ≥ 12 часов.

Дабигатран пролонгирует время свертывания маркеров коагуляционной активности, а именно: разведенного тромбинового времени (рТЧ), тромбинового времени (ТЧ), активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и экаринового времени свертывания крови (ЭЧЗК), которые дают приблизительное действие. Значение внутри нормы после применения идаруцизумаба свидетельствует о том, что пациент больше не получает антикоагулянтную терапию. Значение выше нормы может свидетельствовать об остаточном активном дабигатране или других клинических состояниях, например о наличии других средств или трансфузионной коагулопатии. Эти тесты используются для оценки антикоагулянтного эффекта дабигатрана. Полное или длительное изменение вызванной дабигатраном пролонгации времени свертывания крови наблюдалось сразу после инфузии идаруцизумаба, продолжавшегося в течение всего периода наблюдения (не менее 24 часов).

Показатели теста генерации тромбина

Дабигатран оказывает выраженное влияние на показатели эндогенного тромбинового потенциала (ЭТП). Лечение идаруцизумабом нормализовало как соотношение периода инициации образования тромбина, так и соотношение времени к пику начальных уровней через 0,5–12 часов после окончания инфузии идаруцизумаба. Идаруцизумаб как монотерапия не проявлял прокоагулянтного эффекта, измеренного как ЭТП. Это дает основание полагать, что идаруцизумаб не проявляет протромботического эффекта.

Повторное применение этексилата дабигатрана.

Через 24 ч после инфузии идаруцизумаба повторное применение этексилата дабигатрана оказывало ожидаемое антикоагулянтное действие.

Иммуногенность

Были протестированы образцы сыворотки, взятые у 283 пациентов в I фазе исследования (224 добровольца получали идаруцизумаб), и 501 пациент тестировался для выявления антител к идаруцизумабу до и после лечения. Антитела с перекрестной реактивностью к идаруцизумабу были обнаружены приблизительно у 12% (33 из 283) испытуемых в фазе I и у 3,8% (19 из 501) пациентов. Не наблюдалось влияния на фармакокинетику или нейтрализующий эффект идаруцизумаба или реакций гиперчувствительности.

Связанные с терапией вероятно устойчивые к идаруцизумабу антитела в низких титрах наблюдались у 4% (10 из 224) испытуемых в фазе I и у 1,6% (8 из 501) пациентов, что свидетельствовало о низком иммуногенном потенциале идаруцизума. В подгруппе из 6 пациентов в фазе I вводили идаруцизумаб снова через два месяца после первого введения. Перед повторным применением антитела к идаруцизумабу не было обнаружено у этих пациентов. У одного пациента, связанные с терапией антитела к идаруцизумабу, были обнаружены после второго введения. Девять пациентов получили повторную дозу идаруцизумаба в течение 6 дней после первой дозы идаруцизумаба. Ни у одного из них не было положительного теста при обнаружении антител к идаруцизумабу.

Фармакокинетика

Фармакокинетика идаруцизумаба исследовалась у 224 пациентов во время проведения исследований фазы I. Результаты сравнивали с репрезентативной подгруппой из 6 здоровых добровольцев от 45 до 64 лет, получавших дозу 5 г путем внутривенной инфузии.

Распределение

Идаруцизумаб демонстрирует многофазную кинетику распределения, а также ограниченное экстраваскулярное распределение. После в/в инфузии в дозе 5 г геометрический средний объем распределения в равновесном состоянии (Vss) составлял 8,9 л (геометрический коэффициент вариации (gCV) 24,8 %).

Биотрансформация

Описано несколько путей, которые могут вносить свой вклад в метаболизм антител. Все эти пути включают биодеградацию антител к более мелким молекулам, то есть низкомолекулярным пептидам и аминокислотам, которые впоследствии реабсорбируются и вовлекаются в общий синтез белков.

Вывод

Идаруцизумаб быстро выводился из организма при общем клиренсе 47,0 мл/мин ( gCV 18,4%), период полувыведения в начальной фазе 47 минут (gCV 11,4%) и период полувыведения в терминальной фазе 10,3 часа (gCV 18, 9%). После введения 5 г идаруцизумаба 32,1% (gCV 60,0%) дозы было обнаружено в моче в течение 6-часового периода сбора, а менее 1% - в течение следующих 18 часов. Другая часть дозы выводится путём катаболизма белков, главным образом почками.

Сообщалось о случаях протеинурии после лечения идаруцизумабом. Транзиторная протеинурия является физиологической реакцией на повышение нагрузки на почки вследствие употребления белка после болюсного/непродолжительного введения 5 г идаруцизумаба внутривенно. Пик транзиторной протеинурии обычно достигался примерно через 4 часа после введения идаруцизумаба. Состояние пациента нормализовалось в течение 12–24 часов. В редких случаях транзиторная протеинурия длилась более 24 часов.

Пациенты с нарушением функции почек

В ходе исследований фазы I применение препарата ПРАКСБАЙНД изучалось у пациентов с клиренсом креатинина от 44 до 213 мл/мин. Пациенты с клиренсом креатинина ниже 44 мл/мин не участвовали в исследованиях фазы I.

В зависимости от степени нарушения функции почек общий клиренс снижался по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, что приводило к увеличенной экспозиции идаруцизумаба.

По результатам фармакокинетического анализа, полученным у 347 пациентов с различной степенью тяжести почечной недостаточности (средний клиренс креатинина (CrCl) 21-99 мл/мин), средняя экспозиция идаруцизумаба (AUC0-24h) увеличивается на 38% у пациентов CrCl 50– у пациентов с умеренным нарушением функции почек (30–

Учитывая эти данные и объем нейтрализации антикоагулянтного эффекта дабигатрана у пациентов, можно утверждать, что нарушение функции почек не оказывает никакого влияния на реверсивный эффект идаруцизумаба.

Пациенты с нарушением функции печени

Не наблюдалось влияние нарушения функции печени, которое оценивается при повреждении печени по уровню изменений функциональных проб печени, на фармакокинетику идаруцизумаба.

Идаруцизумаб изучался при участии 58 пациентов с разной степенью нарушения функции печени. По сравнению с 272 пациентами без нарушения функции печени средний AUC идаруцизумаба изменялся на -6%, 37% и 10% у больных с повышением АСТ/АЛТ от 1 до 3 раз от верхнего предела нормы (N=21) соответственно. На основании данных фармакокинетики 12 пациентов с болезнью печени, показатель AUC идаруцизумаба увеличился на 10% по сравнению с соответствующим показателем у пациентов без заболевания печени.

Воздействие возраста, пола и расы

Пол, возраст и раса не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику идаруцизумаба.

Показания

Препарат ПРАКСБАЙНД является специфическим реверсивным агентом для дабигатрана и предназначен для взрослых пациентов, получающих лечение препаратом ПРАДАКСА (дабигатрана этексилат), когда внезапная отмена антикоагулянтного эффекта необходима:

• для проведения безотлагательной операции/ экстренных манипуляций;

• при возникновении угрозы жизни или при неконтролируемом кровотечении.

Противопоказания

Нет.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Исследования взаимодействия препарата ПРАКСБАЙНД с другими лекарственными средствами не проводились. Учитывая фармакокинетические свойства и высокую специфичность связывания с дабигатраном, клинически значимые взаимодействия с другими лекарственными средствами маловероятны.

Результаты доклинических исследований свидетельствовали об отсутствии взаимодействия с:

• вазопрессорными средствами;

• концентратами фактора свертывания крови, а именно: концентратами протромбинового комплекса (КПК, например 3-го и 4-го фактора), концентратами активированного протромбинового комплекса (КАПК) и рекомбинантным фактором свертывания крови VIIa;

• другими антикоагулянтами (например, ингибиторами тромбина, кроме дабигатрана, ингибиторами фактора Xa, включая низкомолекулярный гепарин, антагонистами витамина K, гепарином).

Таким образом, идаруцизумаб не ингибирует действие других антикоагулянтов.

Особенности применения

Идаруцизумаб специфически связывается с дабигатраном и полностью нейтрализует его антикоагулянтный эффект. Он не устраняет действие других антикоагулянтов (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Препарат ПРАКСБАЙНД можно одновременно применять с обычными поддерживающими мерами, которые считаются медицински необходимыми.

Отслеживаемость

С целью улучшения отслеживания биологических лекарственных средств следует четко записывать название и номер серии введенного препарата.

Повышенная чувствительность

Риск применения препарата ПРАКСБАЙНД пациентам с известной гиперчувствительностью (например, анафилактоидными реакциями) к идаруцизумабу или к любым другим компонентам препарата следует тщательно взвесить относительно потенциального преимущества такой неотложной медицинской помощи. При возникновении анафилактической реакции или другой серьезной аллергической реакции применение препарата ПРАКСБАЙНД следует немедленно прекратить и начать соответствующую терапию.

Наследственная непереносимость фруктозы

Рекомендуемая доза препарата ПРАКСБАЙНД содержит 4 г сорбита в качестве вспомогательного вещества. У пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы парентеральное применение сорбита ассоциировалось с возникновением гипогликемии, гипофосфатемии, метаболического ацидоза, увеличением уровня мочевой кислоты, острой печеночной недостаточностью с нарушением экскреторной и синтетической функции и со смертью. Поэтому для пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы следует тщательно взвесить риск лечения препаратом ПРАКСБАЙНД относительно потенциального преимущества такой неотложной медицинской помощи. Если эти пациенты применяют препарат ПРАКСБАЙНД, следует оказывать интенсивную медицинскую помощь при применении препарата ПРАКСБАЙНД и в течение 24 часов после его введения.

Тромбоэмболические осложнения

Пациенты, применяющие дабигатран, имеют основное заболевание, провоцирующее развитие тромбоэмболических осложнений. Изменение терапии дабигатраном увеличивает риск развития сопутствующего протромботического действия у этих пациентов. Чтобы уменьшить риск, следует восстановить антикоагулянтную терапию, как только это будет необходимо с медицинской точки зрения (см. «Способ применения и дозы»).

Определение белка в моче

Препарат ПРАКСБАЙНД приводит к транзиторной протеинурии как физиологической реакции на повышение нагрузки на почки вследствие потребления белка после болюсного/непродолжительного введения 5 г идаруцизумаба внутривенно (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Транзиторная протеинурия не свидетельствует о почечной недостаточности, которую следует учесть при анализе мочи.

Содержание натрия

Препарат ПРАКСБАЙНД содержит 50 мг натрия на одну дозу, что эквивалентно 2,5% рекомендуемой ВОЗ максимальной суточной дозы натрия для взрослых, которая составляет 2 г.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность

Нет никаких данных о применении препарата ПРАКСБАЙНД беременным женщинам. Исследования репродуктивной токсичности и эмбриотоксичности не проводились, учитывая характер и целевое клиническое применение лекарственного средства. Препарат ПРАКСБАЙНД можно применять в период беременности, если ожидаемая клиническая польза превышает потенциальные риски.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли идаруцизумаб в грудное молоко.

Фертильность

Данные о влиянии препарата ПРАКСБАЙНД на фертильность отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Препарат применяют только в условиях стационара.

Способ применения и дозы

Препарат применяется только в условиях стационара.

Дозы

Рекомендованная доза препарата ПРАКСБАЙНД составляет 5 г (2×2,5 г/50 мл).

В подгруппе пациентов восстановление плазменных концентраций несвязанного дабигатрана и одновременная пролонгация времени свертывания крови наблюдались в течение 24 часов после применения идаруцизумаба (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Следует рассмотреть целесообразность приема второй дозы 5 г препарата ПРАКСБАЙНД в следующих случаях:

• рецидив клинически значимого кровотечения вместе с пролонгированным временем свертывания;

• если возможный рецидив кровотечения представляет угрозу жизни и наблюдается пролонгированное время свертывания;

• пациент нуждается в проведении второй неотложной операции/ экстренной манипуляции и имеет пролонгированное время свертывания.

Соответствующими параметрами коагуляции являются активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), разведенное тромбиновое время (РТЧ) и экариновое время свертывания крови (ЭЧОК) (см. «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Максимальная суточная доза не была исследована.

Восстановление антитромботической терапии

Лечение препаратом ПРАДАКСА (дабигатрана этексилат) можно повторно начинать через 24 ч после применения препарата ПРАКСБАЙНД клинически стабильным пациентам и после достижения соответствующего гемостаза.

После применения препарата ПРАКСБАЙНД в любой момент может быть начата другая антитромботическая терапия (например, прием низкомолекулярного гепарина) у стабильных пациентов и после достижения надлежащего гемостаза.

Отсутствие антитромботической терапии повышает риск развития сопутствующего протромботического действия.

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы препарата не требуется. Нарушение функции почек не влияет на обратный эффект идаруцизумаба (см. «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с нарушением функции печени коррекция дозы препарата не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста (от 65 лет) коррекция дозы препарата не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Способ применения и дозы

Для в/в применения.

Препарат ПРАКСБАЙНД (2×2,5 г/50 мл) вводят внутривенно в виде двух последовательных инфузий в течение 5–10 минут каждая или в виде болюсной инъекции.

Перед применением раствор нужно визуально проверить на механические включения и изменение окраски.

Следует использовать отдельную инфузионную систему для вливания препарата ПРАКСБАЙНД. Систему следует промыть хлоридом натрия 9 мг/мл (0,9%) для инъекций до и после инфузии. Другие инфузии не следует вводить параллельно через один катетер для внутривенного введения.

Препарат ПРАКСБАЙНД не содержит консервантов, флакон с препаратом предназначен только для одноразового использования (см. Срок годности).

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата ПРАКСБАЙНД детям (до 18 лет) не установлены.

Данных нет.

Передозировка

Клинического опыта передозировки препарата ПРАКСБАЙНД нет.

Наивысшая разовая доза препарата ПРАКСБАЙНД, которая исследовалась у здоровых добровольцев, составляла 8 г. Никаких предупреждающих симптомов передозировки не было выявлено в этой группе.

Побочные реакции

Безопасность применения препарата ПРАКСБАЙНД оценивали во время исследования фазы ІІІ с участием 503 пациентов, получавших препарат ПРАДАКСА (дабигатрана этексилат), при угрозе неконтролируемых кровотечений или в случае возникновения необходимости неотложной операции или экстренных манипуляций, также безопасность времени2 И.

Не выявлено никаких побочных реакций.

Отчеты о подозреваемых побочных реакциях

Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важным. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности

3 года.

После открытия флакона раствор сохраняет химическую и физическую устойчивость в течение 6 часов при комнатной температуре.

С микробиологической точки зрения, если метод открытия не исключает риска микробного заражения, препарат следует применять сразу. Если препарат не использован сразу, за продолжительность и условия хранения несет ответственность исключительно пользователь.

Условия хранения

Хранить при температуре 2–8 °C. Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

Перед использованием неоткрытый флакон может храниться при комнатной температуре (до 30 °C) в течение 48 часов при хранении в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света. Раствор не должен подвергаться воздействию света в течение более 6 часов (в неоткрытых флаконах и/или при использовании).

Условия хранения лекарственного средства после открытия см. в разделе «Срок годности».

Несовместимость

Препарат ПРАКСБАЙНД не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Не обнаружена несовместимость препарата ПРАКСБАЙНД с инфузионными системами из поливинилхлорида, полиэтилена или полиуретана и со шприцами из полипропилена.

Упаковка

По 50 мл во флаконе, по 2 флакона в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ/ Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co. KG.

Адрес

Биркендорфер Штрассе 65, 88397 Биберах/Рисс, Германия/ Birkendorfer Strasse 65, 88397 Biberach/Riss, Germany.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины