ЗИЛТ®

Состав

Действующее вещество: клопидогрел в виде клопидогреля гидросульфата;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 75 мг клопидогреля в виде клопидогреля гидросульфата;

Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, макрогол 6000, масло касторовое гидрогенизированное

Оболочка:Гипромеллоза, титана диоксид (E 171), железа оксид красный (E 172), тальк, пропиленгликоль.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые, розового цвета, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа

Антитромботические средства. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, за исключением гепарина. Клопидогрел. АТХ В01A С04.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Клопидогрел селективно подавляет связывание аденозиндифосфату (АДФ) с рецептором на поверхности тромбоцитов и последующую активацию комплекса GP IIb / IIIa под действием АДФ и, таким образом, подавляет агрегацию тромбоцитов. Для образования активного ингибитора агрегации тромбоцитов необходима биотрансформация клопидогреля. Клопидогрел также подавляет агрегацию тромбоцитов, индуцированную другими агонистами, путем блокирования повышения активности тромбоцитов освобожденным АДФ. Клопидогрел необратимо связывается с АДФ-рецепторами тромбоцитов. Таким образом, тромбоциты, вошедшие во взаимодействие с клопидогрелем, повреждаются до конца их жизненного цикла, и нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

С первого дня применения в повторных суточных дозах 75 мг оказывается существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов; это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3 и 7 днями. При стабильном состоянии средний уровень угнетения агрегации под действием суточной дозы 75 мг составляет от 40% до 60%. Агрегация тромбоцитов и срок кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.

Фармакокинетика

Всасывания. После повторного приема внутрь в дозе 75 мг в сутки клопидогрел быстро абсорбируется. Максимальная концентрация в плазме крови неизмененного клопидогреля (около 2,2-2,5 нг / мл после однократной дозы 75 мг перорально) достигались примерно через 45 мин после применения дозы. Абсорбция составляет не менее 50%, исходя из уровня метаболитов клопидогреля, которые выводятся с мочой.

Распределение. Клопидогрел и основной (неактивный) метаболит, циркулирующий в крови, in vitro обратимо связываются с белками плазмы крови человека (98% и 94% соответственно). Эта связь остается ненасыщаемой in vitro в пределах широкого диапазона концентраций.

Метаболизм. Клопидогрел экстенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo существует два основных пути его метаболизма: один происходит с участием эстераз и приводит к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты (которое составляет 85% от всех метаболитов, циркулирующих в плазме крови), а в другой вовлечены ферменты системы цитохрома P450. Сначала клопидогрел превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрел. В результате дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогреля образуется тиоловый производная - активный метаболит. Этот активный метаболит образуется преимущественно с помощью фермента CYP2C19, с участием нескольких других ферментов системы CYP, таких как CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный метаболит клопидогреля (тиоловый производная), который был выделен in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами на тромбоцитах, тем самым препятствуя агрегации тромбоцитов.

Вывод. Через 120 часов после применения пероральной дозы меченого ¹⁴ C-клопидогреля у человека примерно 50% препарата выводится с мочой и около 46% из калом в течение. После приема внутрь разовой дозы 75 мг период полувыведения клопидогреля составляет около 6:00. Период полувыведения основного (неактивного) метаболита, циркулирующего в крови, составляет 8:00 после однократного и повторного применения.

Фармакогенетика. CYP2C19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля. Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля и антитромбоцитарные эффекты, по данным измерения агрегации тромбоцитов ex vivo, различаются в зависимости от генотипа CYP2C19.

Аллель CYP2C19 * 1 соответствует полностью функционирующем метаболизма, тогда как аллели CYP2C19 * 2 и CYP2C19 * 3 соответствуют нефункционирующем метаболизма. Аллели CYP2C19 * 2 и CYP2C19 * 3 составляют большинство аллелей у пациентов европеоидной (85%) и монголоидной (99%) рас с пониженным метаболизмом. Другие аллели, ассоциированные с отсутствующим или ослабленным метаболизмом, встречаются значительно реже. К ним относятся CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 и * 8. Пациент с пониженным метаболизмом имеет два нефункциональных аллели, как указано выше. Согласно опубликованным данным генотипы CYP2C19, которые соответствуют пониженном метаболизма, встречаются у 2% пациентов европеоидной расы, 4% пациентов негроидной расы и 14% пациентов китайской национальности. Сейчас существуют тесты, которые позволяют определить генотип CYP2C19.

Не было выявлено существенных различий в показателях концентрации активного метаболита в крови и средних показателях подавление агрегации тромбоцитов (ПАО) между лицами с сверхбыстрым, интенсивным и промежуточным метаболизмом. У лиц с пониженным метаболизмом концентрация активного метаболита в крови уменьшилось на 63-71% по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом. После применения режима дозирования 300 мг / 75 мг антитромбоцитарные эффекты у лиц с пониженным метаболизмом были менее выраженными, при этом средний показатель ПАО (5 мкм АДФ) составил 24% (24 часа) и 37% (день 5) по сравнению с ПАО 39% (24 часа) и 58% (день 5) у лиц с интенсивным метаболизмом и 37% (24 часа) и 60% (день 5) у лиц с промежуточным метаболизмом. Когда лицам с пониженным метаболизмом применяли режим дозирования 600 мг / 150 мг, концентрация активного метаболита в крови была выше, чем при применении режима дозирования 300 мг / 75 мг. Кроме того, показатели ПАО составляли 32% (24 часа) и 61% (день 5), которые были выше, чем у лиц с пониженным метаболизмом, получавших дозы 300 мг / 75 мг, и подобными показателей, полученных в других группах, выделенных в зависимости от типа метаболизма CYP2C19, при применении режима дозирования 300 мг / 75 мг. По результатам исследований клинических эффектов надлежащий режим дозирования для этой группы пациентов не был определен.

Аналогично результатов, приведенных выше, в мета 6 исследований с учетом показателей равновесного состояния 335 пациентов, получавших клопидогрел, было продемонстрировано, что концентрация активного метаболита в крови уменьшилось на 28% у лиц с промежуточным метаболизмом и на 72% у лиц с пониженным метаболизмом; ингибирование агрегации тромбоцитов (5 мкм АДФ) также уменьшилось, при этом разница в показателях ПАО составила 5,9% и 21,4% соответственно по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом.

Влияние генотипа CYP2C19 на клинические результаты у пациентов, получавших клопидогрел, в ходе проспективных рандомизированных контролируемых испытаний не изучался. Однако был проведен целый ряд ретроспективных анализов для оценки этого эффекта у пациентов, получавших клопидогрел, для которых существуют результаты генотипирования: CURE (n = 2721), CHARISMA (N = 2428), CLARITY-ТИМI 28 (n = 227), TRITON -T1MI 38 (n = 1477), и ACTIVE-A- (n = 601). Кроме того, существуют результаты нескольких опубликованных когортных исследований.

В ходе анализа TRITON-TIMI 38 и 3 когортных исследований (Collet, Sibbing, Giusti) комбинированная группа, состоящая из лиц с промежуточным и сниженным метаболизмом, имела значительно более высокую частоту возникновения сердечно-сосудистых событий (летальный исход, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стентов, чем лица с интенсивным метаболизмом.

В ходе анализа CHARISMA и одного когортного исследования (Simon) у лиц с пониженным метаболизмом наблюдалась повышенная частота возникновения событий по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом.

В анализах CURE, CLARITY, ACTIVE-A и в одном из когортных исследований (Trenk) частота возникновения сердечно-сосудистых событий достоверно не зависела от особенностей метаболизма.

Ни один из этих анализов не включал достаточного количества пациентов для того, чтобы можно было выявить разницу в клинических результатах у пациентов с пониженным метаболизмом.

Особые категории пациентов.

Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля не исследовались в нижеприведенных особых категорий пациентов.

Нарушение функции почек. После регулярного применения 75 мг клопидогреля в сутки у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 5-15 мл / в минуту) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов менее выраженное (25%) по сравнению с таким же эффектом у здоровых добровольцев, а время кровотечения удлиненный почти так же, как и у здоровых добровольцев, получающих 75 мг клопидогреля в сутки. Клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.

Нарушение функции печени. После регулярного применения 75 мг клопидогреля в сутки в течение 10 дней пациентами с тяжелыми нарушениями функции печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов такое же, как и у здоровых пациентов.

Расовая принадлежность. Распространенность аллелей CYP2C19, которые вызывают промежуточную и слабую метаболическую активность CYP2C19, отличается в зависимости от расовой / этнической принадлежности (см. «Фармакогенетика»).

Доклинические данные по безопасности. Побочными эффектами, чаще всего наблюдались во время доклинических исследований на животных, были изменения со стороны печени. Они появлялись при введении доз, почти в 25 раз превышали терапевтическую дозу 75 мг клопидогреля в сутки у человека, и были следствием действия препарата на ферменты, участвующие в печеночном метаболизме. При применении в терапевтических дозах клопидогреля у человека никакого влияния на ферменты, участвующие в печеночном метаболизме, не наблюдалось.

При введении высоких доз клопидогреля животным наблюдалась плохая желудочная переносимость препарата (возникал гастрит, эрозивно поражения желудка и / или рвота).

При введении клопидогреля мышам в течение 78 недель и крысам в течение 104 недель в дозах до 77 мг/кг в сутки (что почти в 25 раз превышали терапевтическую дозу 75 мг клопидогреля в сутки у человека) не получено никаких доказательств канцерогенного действия препарата.

Был проведен целый ряд исследований генотоксичности клопидогреля в условиях in vitro и in vivo, однако они не обнаружили ни одной генотоксического действия препарата.

Клопидогрел не влиял на репродуктивную функцию самцов и самок крыс, а также не оказывал тератогенного действия ни у крыс, ни у кроликов. При введении самкам крыс в период лактации клопидогрел приводил к незначительной задержке развития потомства. Специальные фармакокинетические исследования по радиоактивно меченым клопидогрелем доказали, что исходное вещество и его метаболиты проникают в грудное молоко. Следовательно, нельзя исключать как непосредственного влияния препарата на потомство (незначительная токсическое действие), так и опосредованного воздействия (вследствие ухудшения вкусовых качеств молока).

Показания

Вторичная профилактика проявлений атеротромбоза у взрослых пациентов:

· Перенесших инфаркт миокарда (начало лечения в сроки от нескольких дней до 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения в сроки от 7 дней, но не позднее чем через 6 месяцев после возникновения) или в которых диагностировано заболевание периферических артерий (поражение артерий и атеротромбозом сосудов нижних конечностей);

· С острым коронарным синдромом:

- без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым установили стент после чрескожной коронарной ангиопластики - в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (AСК)

- с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, - у пациентов, получающих стандартное медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая терапия, в сочетании с AСК.

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий. Клопидогрел в комбинации с АСК показан взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий, которые имеют по меньшей мере один фактор риска возникновения сосудистых событий, в которых существуют противопоказания к лечению антагонистами витамина К (АВК) и которые имеют низкий риск возникновения кровотечений, для профилактики атеротромботических и тромбоэмболических событий, в том числе инсульта.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту препарата. Тяжелое нарушение функции печени. Острая патологическая кровотечение (например, язва или внутричерепное кровоизлияние).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Пероральные антикоагулянты одновременное применение клопидогреля с оральными коагулянтами не рекомендуется, поскольку может увеличиться интенсивность кровотечений. Хотя применение клопидогреля в дозе 75 мг в сутки не изменяет фармакокинетический профиль S-варфарина или международное нормализованное отношение (МЧС) у пациентов, которые в течение длительного времени получают лечение варфарином, одновременное применение клопидогреля и варфарина увеличивает риск кровотечения из-за существования независимого влияния на гемостаз.

Лекарственные средства, применение которых сопровождается повышением риска кровотечений. Через потенциальный аддитивный эффект существует повышенный риск геморрагических осложнений, поэтому одновременное применение таких лекарственных средств с клопидогрелем требует осторожности (см. Раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы гликопротеина IIb / IIIa: клопидогрел следует с осторожностью назначать пациентам, которые применяют ингибиторы гликопротеина IIb / IIIa.

Ингибиторы обратного захвата серотонина (ИОЗС). ИОЗС влияют на активацию тромбоцитов и увеличивают риск кровотечения, поэтому одновременное применение ИОЗС с клопидогрелем следует проводить с осторожностью.

Ацетилсалициловая кислота (AСК): ацетилсалициловая кислота не изменяет индуцированную аденозиндифосфатом (АДФ) агрегацию тромбоцитов вследствие введения клопидогреля, но клопидогрел усиливает действие ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Однако одновременное применение 500 мг AСК 2 раза в сутки в течение одного дня не вызывает значительного увеличения времени кровотечения, удлиненного вследствие применения клопидогреля. Поскольку возможна фармакодинамическая взаимодействие между клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности. Однако есть сообщения, что клопидогрел и АСК применяли параллельно в течение периода до 1 года.

Гепарин:Поскольку возможна фармакодинамическая взаимодействие между клопидогрелом и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Тромболитические средства: безопасность сопутствующего применения клопидогреля, фибрин-специфических или фибрин-неспецифических тромболитиков и гепарина оценивали при участии пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота появления клинически значимого кровотечения была подобной частоте появления, которая наблюдалась при одновременном применении тромболитических средств и гепарина с AСК.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): одновременное применение клопидогреля и напроксена увеличивает количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако до сих пор не выяснено, возрастает риск желудочно-кишечного кровотечения при применении со всеми НПВП. Поэтому необходима осторожность при одновременном применении НПВП, в частности ингибиторов циклооксигеназы - 2 (ЦОГ-2), с клопидогрелем.

Одновременное применение других препаратов. Поскольку клопидогрел превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применение препаратов, снижающих активность этого фермента, скорее всего, приведет к снижению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме крови. Клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в качестве меры пресечения следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. Разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

К препаратам, которые являются сильными и умеренными ингибиторами CYP2C19, относятся омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин и эфавиренз.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП). Омепразол в дозе 80 мг 1 раз в сутки, при одновременном применении с клопидогрелом или в пределах 12:00 между приложениями этих двух препаратов, снижал концентрацию активного метаболита в крови на 45% (нагрузочная доза) и 40% (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением подавление агрегации тромбоцитов на 39% (нагрузочная доза) и 21% (поддерживающая доза). Ожидается, что в аналогичную взаимодействие с клопидогрелем вступать и эзомепразол. В качестве меры пресечения не следует одновременно с клопидогрелем применять омепразол или эзомепразол (см. Раздел «Особенности применения»).

Менее выраженное снижение концентрации метаболита в крови наблюдалось при применении пантопразола или лансопразола.

При одновременном применении пантопразола в дозе 80 мг 1 раз в сутки концентрации активного метаболита в плазме уменьшились на 20% (нагрузочная доза) и на 14% (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением среднего показателя подавление агрегации тромбоцитов на 15% и 11% соответственно. Полученные результаты указывают на возможность одновременного применения клопидогреля и пантопразола.

Нет доказательств того, что другие лекарственные средства, уменьшающие выработку кислоты в желудке, такие как Н2 - блокаторы или антациды, влияют на антитромбоцитарные активность клопидогреля.

Комбинированная терапия с другими лекарственными средствами: ни клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при одновременном применении клопидогреля с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами не наблюдалось. Кроме того, на фармакодинамическом активность клопидогреля одновременное применение фенобарбитала, циметидина или эстрогенов практически не повлияло.

Фармакокинетика дигоксина или теофиллина не менялась при одновременном применении с клопидогрелом. Антациды не влияли на уровень абсорбции клопидогреля. Карбоксильные метаболиты клопидогреля могут подавлять активность цитохрома P450 2C9.

ФенИтоИнИ толбутамид, которые метаболизируются с помощью цитохрома P450 2C9, можно безопасно применять одновременно с клопидогрелом.

Лекарственные средства, которые являются субстратами фермента CYP2C8. Было показано, что клопидогрел увеличивает экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro показали, что это увеличение экспозиции репаглинида обусловлено ингибированием фермента CYP2C8 глюкуроновой метаболит клопидогреля. Учитывая риск увеличения концентраций в плазме крови одновременное применение клопидогреля и лекарственных средств, которые выводятся из организма преимущественно с помощью метаболизма, опосредованного ферментом CYP2C8 (например, репаглинид, паклитаксел), требует осторожности.

За исключением информации о взаимодействии со специфическими лекарственными средствами, приведенной выше, данных по взаимодействию клопидогреля с лекарственными средствами, которые обычно назначают больным атеротромбозом, нет. Однако пациенты, которые принимали участие в клинических исследованиях клопидогреля, применяли другие препараты, включая диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, средства, снижающие уровень холестерина, коронарные вазодилататоры, противодиабетические средства (включая инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты GPIIb / IIIa, без признаков клинически значимого побочного действия.

Значительно меньше экспозиция активного метаболита клопидогреля и снижение ингибирования тромбоцитов было продемонстрировано у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших антиретровирусную терапию (АРТ), усиленную ритонавиром или кобистатом). Несмотря на то, что клиническая значимость этих данных является неопределенной, поступили спонтанные сообщения о ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших усиленную АРТ и пережили повторные окклюзионные события после устранения обструкции или перенесли тромботические явления через нагрузочную схему лечения клопидогрелем. Экспозиция клопидогреля и среднее ингибирования тромбоцитов могут уменьшаться при одновременном применении ритонавира. Поэтому одновременное применение клопидогреля с усиленным АРТ не рекомендуется.

Особенности применения

Кровотечение и гематологические расстройства. Из-за риска развития кровотечения и гематологических побочных действий следует немедленно провести развернутый анализ крови и / или другие соответствующие тесты, если при применении лекарственного средства наблюдаются симптомы, свидетельствующие о возможности кровотечения (см. Раздел «Побочные реакции»). Как и другие антитромботические средства, клопидогрел следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также в случае применения пациентами АСК, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb / IIIа или нестероидных противовоспалительных препаратов, включая ингибиторы ЦОГ-2 , ингибиторы обратного захвата серотонина (ИОЗС) или другие лекарственные средства, такие как пентоксифиллин, применение которых сопровождается повышением риска геморрагических явлений. Необходимо внимательно следить за проявлениями у пациентов симптомов кровотечения, в том числе скрытого кровотечения, особенно в первые недели лечения и / или после инвазивных процедур на сердце и хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогреля с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку это может усилить интенсивность кровотечений (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В случае планового хирургического вмешательства, временно требует применения антитромботических средств, лечение клопидогрелем следует прекратить за 7 дней до операции. Пациентам следует сообщать врачу (в т. Ч. Стоматолога) о том, что они применяют клопидогрел, перед назначением им любой операции или перед применением нового лекарственного средства. Клопидогрел удлиняет продолжительность кровотечения, поэтому его следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения (особенно желудочно-кишечного и внутриглазной).

Пациентов следует предупредить, что во время лечения клопидогрелем (отдельно или в комбинации с АСК) кровотечение может останавливаться позже, чем обычно, и что они должны сообщать врачу о каждом случае необычного (по месту или длительности) кровотечения.

Приобретенная гемофилия. Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после применения клопидогреля. В случае подтвержденного изолированного увеличения АЧТВ (активированного частичного тромбопластинового времени), что сопровождается или не сопровождается кровотечением, нужно рассмотреть вопрос о диагностировании приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под наблюдением врача и получать лечение; применения клопидогреля следует прекратить.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП). Очень редко наблюдались случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) после применения клопидогреля, иногда даже после его кратковременного применения. ТТП проявляется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, почечной дисфункцией или лихорадкой. ТТП является потенциально опасным состоянием, которое может привести к летальному исходу, и поэтому требует немедленного лечения, в том числе и проведение плазмафереза.

Недавно перенесенный ишемический инсульт. Из-за недостаточности данных не рекомендуется назначать клопидогрел в первые 7 дней после острого ишемического инсульта.

Субстраты фермента CYP2C8. Необходимо соблюдать осторожность пациентам, которые получают одновременно клопидогрел и лекарственные средства, являющиеся субстратами фермента CYP2C8 (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Цитохром Р450 2 С19 (CYP2C19). Фармакогенетика У пациентов с генетически сниженной функцией CYP2C19 наблюдается меньшая концентрация активного метаболита клопидогреля в плазме крови и менее выраженный антитромботический эффект. Сейчас существуют тесты, позволяющие выявить генотип CYP2C19 у пациента.

Поскольку клопидогрел превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применение препаратов, снижающих активность этого фермента, скорее всего, приведет к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме крови. Однако клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в качестве меры пресечения следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19.

Перекрестная гиперчувствительность тиенопиридинов. Пациентов следует проверить на наличие в анамнезе повышенной чувствительности к другим тиенопиридинов (таких как тиклопидин, прасугрель), потому что поступали сообщения о перекрестной реактивности между тиенопиридины (см. Раздел «Побочные реакции»). Применение тиенопиридинов может привести к возникновению аллергических реакций от легкой до тяжелой степени, как сыпь, отек Квинке, или гематологических реакций, таких как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, которые в прошлом имели аллергические реакции и / или гематологические реакции на один тиенопиридины, имеют повышенный риск развития той же или другой реакции на другой тиенопиридины. Рекомендуется мониторинг наличия признаков гиперчувствительности у пациентов с известной аллергией на тиенопиридины.

Нарушение функции почек. Терапевтический опыт применения клопидогреля у пациентов с нарушением функции почек ограничен, поэтому таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью.

Нарушение функции печени. Опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и риском возникновения геморрагического диатеза ограничен, поэтому таким больным клопидогрел следует назначать с осторожностью.

Вспомогательные вещества. Зилт ^Ò содержит лактозу. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.

Зилт ^Ò содержит масло касторовое гидрогенизированное, которая может вызвать расстройство желудка и диарею.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность. Из-за отсутствия данных о влиянии клопидогреля в период беременности применение лекарственного средства в период беременности не рекомендуется (меры предосторожности).

Опыты на животных не выявили прямого или опосредованного негативного влияния на беременность, развитие эмбриона / плода, роды и постнатальное развитие.

Кормления грудью. Неизвестно, проникает клопидогрел в грудное молоко, поэтому во время лечения препаратом кормление грудью следует прекратить.

Фертильность. Не было выявлено отрицательного влияния клопидогреля на фертильность лабораторных животных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Клопидогрел не влияет или незначительно влияет на способность управлять автомобилем и другими механизмами.

Способ применения и дозы

Клопидогрел назначать в дозе 75 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи.

Для пациентов с острым коронарным синдромом:

- без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) - лечение клопидогрелем начинают с однократной нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжают в дозе 75 мг 1 раз в сутки (с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75-325 мг в сутки). Поскольку применение более высоких доз ацетилсалициловой кислоты повышает риск кровотечения, рекомендуется не превышать дозу ацетилсалициловой кислоты 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения не установлена. Данные клинических исследований свидетельствуют в пользу применения схемы на протяжении до 12 месяцев, а максимальный эффект наблюдается после 3 месяцев терапии

- с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST: клопидогрель назначают в дозе 75 мг 1 раз в сутки, начиная с нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с AСК, с тромболитиками или без них. Лечение клопидогрелом пациентов в возрасте от 75 лет начинают без нагрузочной дозы. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать как минимум в течение 4 недель. В этой группе пациентов пользу от комбинации клопидогреля с AСК более 4 недели не изучалась.

Пациентам с фибрилляцией предсердий клопидогрел применять в однократной дозе 75 мг. Вместе с клопидогрелем следует начать и продолжать применение АСК (в дозе 75-100 мг в сутки.

В случае пропуска применения дозы:

- если с момента, когда нужно было применять очередную дозу, прошло меньше 12:00: пациент должен немедленно применить пропущенную дозу, а следующую дозу уже применить в обычное время;

- если прошло больше 12:00, пациент должен принимать следующую очередную дозу в обычное время но не удваивать дозу с целью компенсации пропущенной дозы.

Нарушение функции почек.

Терапевтический опыт у пациентов с нарушениями функции почек ограничен.

Нарушение функции печени.

Терапевтический опыт у пациентов с умеренными нарушениями функции печени из-за возможности возникновения геморрагического диатеза ограничен.

Дети.

Клопидогрел не следует применять детям (в возрасте до 18 лет) - исследования по эффективности препарата для этой возрастной категории пациентов не проводились.

Передозировка

Передозировка после применения клопидогреля может привести к увеличению времени кровотечения с последующими осложнениями. Лечение симптоматическое. Специального антидота к клопидогреля не существует. При необходимости немедленной коррекции удлиненного времени кровотечения действие клопидогреля можно устранить путем трансфузии тромбоцитарной массы.

Побочные реакции

Клинически значимые побочные действия, которые наблюдались в исследованиях CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A, описанные ниже. В исследовании CAPRIE действие клопидогреля в дозе 75 мг в сутки целом была сопоставимой с действием АСК в дозе 325 мг в сутки независимо от возраста, пола или расы пациентов. Кроме данных клинических исследований учитывались данные о побочных реакциях при применении препарата в клинической практике.

Кровотечение было распространенной побочной реакцией, которая наблюдалась как в клинических исследованиях, так и в постмаркетинговых исследованиях, во время которых она чаще всего возникала в первый месяц лечения.

В исследовании CAPRIE у пациентов, получавших клопидогрел или АСК, общая частота кровотечения составляла 9,3%. Частота возникновения тяжелых случаев кровотечений была одинаковой для клопидогреля и АСК.

В исследовании CURE не наблюдалось увеличения частоты возникновения значительных кровотечений при применении комбинации клопидогрел + АСК в течение 7 дней после проведения операции аортокоронарного шунтирования у пациентов, прекративших лечение более чем за 5 дней до хирургического вмешательства. У пациентов, продолжавших лечение течение 5 дней до операции аорто-коронарного шунтирования, частота возникновения этого явления составила 9,6% в группе клопидогрел + АСК и 6,3% в группе плацебо + АСК.

В исследовании CLARITY наблюдалось общее повышение частоты возникновения кровотечений в группе, принимавшей клопидогрел + АСК по сравнению с группой, получавшей плацебо + АСК. Частота возникновения тяжелого кровотечения была подобной в обеих группах. Эта величина была устойчивой в подгруппах пациентов, которые отмечались по начальным параметрам и типу фибринолитика или гепаринотерапии.

В исследовании COMMIT общая частота возникновения тяжелых нецеребральних или церебральных кровотечений была низкой и подобной в обеих группах.

В исследовании ACTIVE-А частота возникновения значительных кровотечений была выше в группе, получавшей клопидогрел + АСК по сравнению с группой, получавшей плацебо + АСК (6,7% против 4,3%). В обеих группах значительные кровотечения были преимущественно экстракраниального происхождения (5,3% в группе клопидогрел + АСК, 3,5% в группе плацебо + АСК), в основном желудочно-кишечные кровотечения (3,5% против 1,8%). Наблюдалось увеличение количества внутричерепных кровотечений в группе клопидогрел + АСК по сравнению с группой плацебо + АСК (1,4% против 0,8%, соответственно). Между этими группами не было выявлено статистически достоверной разницы в частоте возникновения летальных кровотечений (1,1% в группе клопидогрел + АСК и 0,7% в группе плацебо + АСК), а также геморрагического инсульта (0,8% и 0,6% в соответствии).

Перечень побочных реакций в виде таблицы.

Побочные эффекты, которые наблюдались во время клинических исследований или при применении лекарственного средства в клинической практике, приведены в таблице ниже. Частота их возникновения определена следующим образом: часто (от> 1/100 до 1/10), нечасто (от> 1/1000 до 1/100), редко (от> 1/10000 до 1/1000), очень редко (

Для каждого класса системы органов побочные эффекты указанные в порядке снижения их тяжести.

* Информация касается «частота неизвестна».

Отчет об ожидаемых побочных реакциях

Отчетность о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза / риск лекарственного средства. Информацию о любых предполагаемых побочных реакциях следует подавать в соответствии с требованиями законодательства.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Для лекарственного средства не требуются специальные условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от действия света и влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 7 таблеток в блистере, по 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

КРКА, д. д., Ново место, Словения / KRKA, dd, Novo mesto, Slovenia.

КРКА-Фарма д. о. о., Хорватия / KRKA-FARMA doo, Croatia.

Адрес

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

В. Холевца 20 / Е, 10450 Ястребарско, Хорватия / V. Holjevca 20 / Е, 10450 Jastrebarsko, Croatia.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины