ИСЕНТРЕСС

Состав

Действующие вещества : ралтегравир;

1 жевательная таблетка содержит 25 мг или 100 мг ралтегравир;

Другие составляющие: гидроксипропилцеллюлоза; Опадрай^® YS-1-19025-А прозрачный (гипромеллоза 6сР, полиэтиленгликоль 400); Сурелиз^® Е-7-19040 в виде этилцеллюлозы 25% водной дисперсии (очищенная вода, этилцеллюлоза 20 сР, аммония гидроксид, триглицериды среднего звена, кислота олеиновая); сахаролаза; сахарин натрия; натрия цитрат, дигидрат; маннит (Е-421); железа оксид красный (Е-172) – для таблеток жевательных по 100 мг ; железа оксид желтый (Е-172); моноаммония глициризинат Magnasweet^® 135 (корня солодки экстракт, сорбит (Е-420), фруктоза); ароматизатор натуральный банановый WONF Durarome® 501392 TD0991; ароматизатор апельсиновый натуральный и искусственный 501331 ТР 0551; ароматизатор маскировочный натуральный и искусственный 501482 ТР0424; кросповидон; магния стеарат; натрия стеарилфумарат.

Лекарственная форма

Таблетки жевательные.

Основные физико-химические свойства:

25 мг: бледно-желтые, круглые, плоскоцилиндрические таблетки со скошенными краями, с тиснением корпоративного логотипа на одной стороне и 473 на другой.

100 мг: бледно-оранжевые, овальные таблетки с риской, с тиснением корпоративного логотипа с одной стороны от риска и 477 с другой стороны, и с риской на другой стороне таблетки.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Ингибиторы интегразы.

Код ATX J05A J01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Ралтегравир – это ингибитор переноса цепочки интегразы, активный против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1). Ралтегравир ингибирует каталитическую активность интегразы – ВИЧ-кодированного фермента, необходимого для репликации вируса. Ингибирование интегразы предупреждает ковалентное введение или интеграцию генома ВИЧ в геном клетки хозяина на ранних стадиях развития инфекции. Геномы ВИЧ, которые не могут интегрировать, не способны продуцировать новые вирусные частицы, в результате чего происходит подавление процесса интеграции и предупреждение дальнейшего распространения вирусной инфекции в организме.

Противовирусная активность in vitro

Ралтегравир в концентрациях 31 ± 20 нмоль на 95% (ПК95) ингибирует репликацию ВИЧ-1 (по сравнению с нелеченной культурой клеток, инфицированной вирусом) в клеточных культурах человеческих Т-лимфоцитов, инфицированных адаптированным к культурам клеток вариантом H9ІІІ. Кроме того, ралтегравир ингибировал репликацию вируса в культурах человеческих активированных митогеном мононуклеаров периферической крови, инфицированных различными первичными клиническими штаммами ВИЧ-1, включая штаммы 5-не-B подтипов и резистентные к ингибиторам обратной транскриптазы и ингибиторы. В анализе разового цикла инфицирования ралтегравир ингибировал 23 штамма ВИЧ подгруппы 5-не-В и 5 циркулирующих рекомбинантных форм со значениями ПК50 от 5 до 12 нмоль.

Резистентность

Большинство вирусов, выделенных у пациентов, не ответивших на лечение ралтегравиром, имели высокий уровень резистентности к ралтегравиру, которая стала результатом двух или более мутаций. Большинство имели характерные мутации в аминокислоте 155 (N155 изменялось на H), аминокислоте 148 (Q148 изменялось на H, K или R) или 143 (Y143 изменялось на C, H или R) или одновременно с одной или несколькими дополнительными мутациями интегразы. (L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Характерные мутации снижают чувствительность вируса к ралтегравиру и дополнительно к другим мутациям приводят к снижению чувствительности к ралтегравиру. Факторами, уменьшающими вероятность развития резистентности, являются ниже первичная вирусная нагрузка и применение других активных антиретровирусных препаратов.

Мутации, обеспечивающие резистентность к ралтегравиру, как правило, также обеспечивают резистентность к ингибитору переноса цепочки интегразы элвитегравир. Мутации в аминокислоте 143 обеспечивают большую резистентность к ралтегравиру, чем к элвитегравиру, и мутация E92Q обеспечивает большую резистентность к элвитегравиру, чем к ралтегравиру. Вирусы, несущие мутацию в аминокислоте 148, вместе с одной или несколькими другими мутациями резистентности к ралтегравиру также могут иметь клинически значимую резистентность к долутегравиру.

Эффективность

Пациенты детского возраста

IMPAACT P1066 – это открытое многоцентровое исследование фазы I/II, в котором оценивались фармакокинетический профиль, безопасность, переносимость и эффективность ралтегравира у ВИЧ-инфицированных детей. В этом исследовании принимали участие 126 детей и подростков от 2 до 18 лет, которые лечились ранее. Пациенты были стратифицированы по возрасту: сначала подростки, затем последовательно дети младшего возраста. Пациенты получали таблетки 400 мг (возраст от 6 до 18 лет) или жевательные таблетки (возраст от 2 до 12 лет). Ралтегравир получали вместе с оптимизированной фоновой терапией.

Первая стадия определения дозы включала интенсивную фармакокинетическую оценку. Выбор дозы основан на достижении одинакового содержания ралтегравира в плазме крови и минимальной концентрации, которая наблюдалась у взрослых, а также на приемлемой кратковременной безопасности. После выбора дозы были задействованы дополнительные пациенты для оценки долгосрочной безопасности, переносимости и эффективности. Из 126 пациентов 96 получали рекомендованную дозу ралтегравира.

Таблица 1. Начальные характеристики и результаты эффективности на неделях 24-й и 48-й в исследовании IMPAACT P1066 (2–18 лет)

Фармакокинетика

Абсорбция

Как было продемонстрировано, у здоровых добровольцев при применении разовой дозы перорально натощак ралтегравир быстро всасывался с достижением максимальной концентрации tmax примерно через 3 часа. Площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) и значение Сmax увеличиваются пропорционально дозе в диапазоне доз от 100 до 1600 мг. Показатель С12г увеличивается пропорционально дозе в диапазоне доз от 100 до 800 мг и увеличивается несколько меньше, чем пропорционально дозе, при диапазоне доз от 100 до 1600 мг. У пациентов не была установлена пропорциональность доз.

При режиме применения препарата 2 раза в сутки стабильное фармакокинетическое состояние достигается быстро, в течение примерно 2 суток после начала лечения. Значения AUC и Сmax свидетельствуют об отсутствии или минимальном накоплении препарата, а значение С12г – о незначительном накоплении препарата. Абсолютная биодоступность ралтегравира не установлена.

Ралтегравир можно принимать независимо от еды. В базовых клинических исследованиях безопасности и эффективности, проводимых с участием ВИЧ-инфицированных пациентов, ралтегравир принимали независимо от еды. Прием многократных доз ралтегравир после еды со средним содержанием жира не имел клинически значимого влияния на AUC ралтегравир, увеличение относительно приема натощак составляло 13%. C12г ралтегравира была выше на 66%, а Cmax выше на 5% после еды со средним содержанием жира по сравнению с приемом натощак. Прием ралтегравир после приема пищи с высоким содержанием жира повышал AUC и Cmax примерно в 2, а C12 г – в 4,1 раза. Прием ралтегравир после приема пищи с низким содержанием жира уменьшал AUC и Cmax на 46% и 52% соответственно; значительных изменений C12г не наблюдалось. Пища повышает вариабельность по фармакокинетическим параметрам относительно применения натощак.

В целом значительная вариабельность наблюдалась в фармакокинетике ралтегравира. Для C12г, наблюдавшейся в исследованиях BENCHMRK 1 и 2, коэффициент вариации (CV) межиндивидуальной вариабельности составлял 212%, а CV внутрииндивидуальной вариабельности составил 122%. Источниками вариабельности могут быть разница в сопутствующем приеме пищи и приеме сопутствующих лекарственных средств.

Распределение

Приблизительно 83% ралтегравир связываются с белками плазмы крови в диапазоне концентраций от 2 до 10 мкмоль.

Ралтегравир легко проходил через плацентарный барьер у крыс, но не проникал в мозг.

В двух исследованиях с участием ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших 400 мг ралтегравир 2 раза в сутки, препарат быстро обнаруживался в спинномозговой жидкости. В первом исследовании (n = 18) средняя концентрация в спинномозговой жидкости составила 5,8% (диапазон от 1% до 53,5%) соответствующей концентрации в плазме крови. Во втором исследовании (n = 16) средняя концентрация в спинномозговой жидкости составляла 3% (диапазон от 1% до 61%) соответствующей концентрации в плазме крови. Эти медианные пропорции были в 3-6 раз меньше свободной фракции ралтегравира в плазме крови.

Биотрансформация и выведение

Представляемый конечный период полувыведения ралтегравир составляет около 9 часов с более короткой альфа-фазой полувыведения (примерно 1 час), что составляет большую часть AUC. После приема внутрь радиоактивно меченого ралтегравир приблизительно 51% и 32% от общей дозы выделяется с калом и мочой соответственно. По наблюдениям в доклинических исследованиях с калом выводился только ралтегравир, большее количество которого, вероятно, образуется вследствие гидролиза глюкуронида ралтегравир, секретируемого в желчь. Оба компонента – ралтегравир и глюкуронид – выделяются с мочой в количестве 9% и 23% от дозы соответственно. Основным циркулирующим веществом был ралтегравир, составлявший около 70% общей радиоактивности; остальным радиоактивно меченым препаратом в плазме крови был глюкуронид ралтегравир. Исследования, в которых использовали селективные изоформы химические ингибиторы и сДНК-выраженные УДФ-глюкуронозилтрансферазы (УДФ-ГТ), показали, что УДФ-ГТ1А1 является основным ферментом, отвечающим за образование глюкуронида ралтегравира. Таким образом, эти данные указывают на то, что основным механизмом ралтегравирного клиренса у человека является УДФ-ГТ1А1-опосредованная глюкуронизация.

Полиморфизм УДФ-ГТ1A1

При сравнении данных 30 взрослых с генотипом *28/*28 и 27 взрослых с немутантным типом генотипа средний геометрический показатель (90 % ДИ) AUC составил 1,41 (0,96, 2,09), а средний геометрический показатель С12г. составил 1,91 (1,43, 2,55). Не считается нужным корректировка дозы для пациентов с пониженной активностью УДФ-ГТ1A1 из-за генетического полиморфизма.

Особые популяции

Дети

По результатам сравнительного исследования лекарственных форм у здоровых взрослых добровольцев ралтегравир в форме жевательных таблеток имеет более высокую пероральную биодоступность, чем в форме таблеток 400 мг. В этом исследовании прием жевательной таблетки с пищей с высоким содержанием жира приводил к уменьшению AUC в среднем на 6%, уменьшению Cmax на 62% и увеличению C12г на 188% по сравнению с соответствующими показателями при применении натощак. Прием жевательной таблетки с пищей с высоким содержанием жира не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику ралтегравир, поэтому жевательную таблетку можно принимать независимо от приема пищи.

В таблице 2 представлены фармакокинетические параметры таблетки 400 мг и жевательной таблетки в зависимости от массы тела.

Таблица 2. Фармакокинетические параметры ралтегравира по исследованию IMPAACT P1066 согласно дозировке

^* Количество пациентов с интенсивными фармакокинетическими результатами при конечной рекомендуемой дозе.

^‡ Геометрический коэффициент вариации.

Пол, раса и индекс массы тела (ИМТ)

У взрослых клинически значимого влияния пола, расы или ИМТ на фармакокинетику ралтегравир не наблюдалось.

Нарушение функций почек

На почечный клиренс приходится незначительная часть в элиминации неизмененного ралтегравира из организма. Клинически значимых отклонений фармакокинетических параметров у взрослых пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек в сравнении со здоровыми не наблюдалось. Поскольку эффективность диализа ралтегравир неизвестна, принимать препарат перед сеансом диализа не рекомендуется.

Нарушение функций печени

Ралтегравир выводится главным образом путём глюкуронизации в печени. Клинически значимые отклонения фармакокинетических параметров у взрослых пациентов с умеренно выраженными нарушениями функций печени по сравнению со здоровыми пациентами не выявили. Влияние тяжелых нарушений функции печени на фармакокинетические параметры ралтегравира не изучалось.

Показания

Лечение детей и подростков от 2 до 12 лет с ВИЧ-1-инфекцией в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к активному веществу или любому вспомогательному веществу, приведенному в разделе «Состав».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

В исследованиях in vitro установлено, что ралтегравир не является субстратом изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP) и не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3D-C-диф 2B7, не стимулирует CYP3A4, а также не ингибирует транспорт, опосредованный Р-гликопротеином. На основании этих данных не ожидается, что ралтегравир будет влиять на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами указанных ферментов или Р-гликопротеина.

По данным исследований in vitro и in vivo , ралтегравир выводится из организма преимущественно путем метаболизма в процессе глюкуронизации УДФ-ГТ1А1.

Наблюдалась значительная меж- и внутрисубъектная вариабельность по фармакокинетическим параметрам ралтегравира.

Влияние ралтегравир на фармакокинетику других лекарственных средств

В исследованиях взаимодействия ралтегравир не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику этравирина, маравирока, тенофовира, гормональных контрацептивов, метадона, мидазолама или боцепревира.

В некоторых исследованиях одновременное применение ралтегравир с даравирами привело к умеренному снижению концентраций даравина в плазме; механизм этого эффекта неизвестен. Однако влияние ралтегравир на концентрации даранавира в плазме не имеет клинического значения.

Влияние других препаратов на фармакокинетику ралтегравир

Ввиду того, что ралтегравир метаболизируется главным образом с участием УДФ-ГТ1А1, следует с осторожностью назначать ралтегравир одновременно с препаратами, являющимися мощными стимуляторами УДФ-ГТ1А1 (например, рифампицин). Рифампицин снижает концентрацию ралтегравир в плазме крови; влияние на эффективность ралтегравира неизвестно. Однако если нельзя избежать сопутствующего применения с рифампицином, то для взрослых возможно удвоение ралтегравирной дозы. Нет данных, чтобы дать рекомендации по одновременному применению ралтегравир с рифампицином пациентам в возрасте до 18 лет. Влияние других мощных стимуляторов ферментов, метаболизирующих препарат, таких как фенитоин и фенобарбитал, на УДФ-ГТ1А1 неизвестно. Менее мощные индукторы (например эфавиренз, невирапин, этравирин, рифабутин, глюкокортикоиды, зверобой, пиоглитазон) можно применять одновременно с рекомендованными дозами ралтегравира.

Одновременное применение ралтегравир с мощными ингибиторами УДФ-ГТ1А1 (например, атазанавир) может увеличить концентрацию ралтегравера в плазме крови. Менее мощные ингибиторы УДФ-ГТ1А1 (например, индинавир, саквинавир) могут также увеличить плазменные уровни ралтегравир, но в меньшей степени, чем атазанавир. Кроме того, тенофовир может увеличить уровни ралтегравир в плазме, однако механизм этого эффекта неизвестен (см. таблицу 3). Во время клинических исследований большинство пациентов применяли атазанавир и/или тенофовир – препараты, приводящие к увеличению плазменных уровней ралтегравир, при оптимизированных основных режимах. Профиль безопасности, наблюдавшийся у пациентов, применявших атазанавир и/или тенофовир, был обычно похож на профиль безопасности у пациентов, не применявших эти препараты. Поэтому необходимости в коррекции дозировки нет.

Одновременное применение ралтегравир с антацидными средствами, содержащими катионы двухвалентных металлов, может уменьшать абсорбцию ралтегравир за счет образования хелатов, что приводит к уменьшению уровней ралтегравир в плазме крови. Прием антацидов, содержащих алюминий и магний, в течение 6 часов после приема ралтегравир значительно снижает уровни ралтегравира в плазме крови. Поэтому одновременное назначение ралтегравир с антацидами, содержащими алюминий и/или магний, не рекомендуется. Одновременное применение ралтегравир с антацидом, содержащим карбонат кальция, уменьшает уровни ралтегравир в плазме; однако такое взаимодействие не является клинически значимым. Таким образом, при одновременном назначении ралтегравир с антацидами, содержащими карбонат кальция, необходимости в корректировке дозы нет.

Одновременное применение ралтегравир с другими препаратами, повышающими рН желудка (например, омепразол и фамотидин), может повышать скорость абсорбции ралтегравира и привести к повышенным плазменным уровням ралтегравира (см. таблицу 3). Профили безопасности в подгруппах пациентов в исследованиях фазы III, которые принимали ингибиторы протонного насоса или блокаторы H2-гистаминовых рецепторов, были сравнимы с профилями безопасности у тех, кто не принимал эти препараты. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы при применении ингибиторов протонного насоса или блокаторов H2-гистаминовых рецепторов.

Все исследования проводились с участием взрослых пациентов.

Таблица 3. Данные о фармакокинетических взаимодействиях

Особенности применения

Пациентов следует предупредить о том, что текущая антиретровирусная терапия не излечивает ВИЧ-заболевание и не препятствует передаче вируса ВИЧ другим лицам через кровь. Хотя эффективная супрессия вируса при антиретровирусной терапии значительно снижает риск передачи инфекции при половом контакте, наличие остаточного риска исключить нельзя. Во время лечения ралтегравиром следует продолжать соблюдать соответствующие национальные меры безопасности для предупреждения передачи вируса.

В общем, наблюдалась значительная меж- и внутрисубъектная вариабельность по фармакокинетическим параметрам ралтегравира.

Ралтегравир имеет относительно низкий генетический барьер к резистентности. Поэтому, по возможности, ралтегравир следует назначать с двумя другими активными антиретровирусными препаратами, чтобы минимизировать возможность вирусологической неэффективности и развитие резистентности.

Относительно пациентов, которым ранее не проводилось лечение, есть ограниченные данные клинических исследований о применении ралтегравир в комбинации с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат).

Депрессия. Сообщалось о депрессии, включая суицидальную направленность мышления и поведения, в частности у пациентов с депрессией или психическим заболеванием в анамнезе. Следует принимать меры предосторожности при лечении пациентов с депрессией или психическим заболеванием в анамнезе.

Пациенты с нарушением функции печени. Безопасность и эффективность ралтегравира пациентам с тяжелой формой нарушения функции печени не установлены. Поэтому ралтегравир следует осторожно применять пациентам с нарушениями функции печени тяжелой степени.

Пациенты с уже имеющимися нарушениями функции печени, включая хронический гепатит, имеют большую частоту побочных явлений со стороны печени во время комбинированной антиретровирусной терапии; за их состоянием следует наблюдать согласно стандартной практике. Если у таких пациентов есть признаки ухудшения заболевания печени, то нужно принять решение о временном прекращении применения или отмене препарата.

Применение ралтегравир пациентам, инфицированным одновременно ВИЧ и вирусом гепатита В или С. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, применяющие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют более высокий риск развития тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени.

Остеонекроз. Хотя считается, что этиология заболевания многофакторна (в том числе применение кортикостероидов, употребление алкоголя, выраженная иммуносупрессия, высший индекс массы тела), сообщалось о случаях развития остеонекроза у пациентов с прогрессирующим ВИЧ-заболеванием и/или при длительной комбинированной антиретровирусной. Пациентам следует посоветовать обращаться к врачу, если возникает ломота или боль в суставах, скованность суставов или осложнение движений.

Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунной недостаточности во время проведения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может развиваться воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные условно-патогенные микроорганизмы, что приводит к серьезным клиническим состояниям или к ухудшению симптомов. Обычно такая реакция наблюдается в течение первых недель или месяцев после начала КАРТ. Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит, общие или фокальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (предыдущее название Pneumocystis carnii ) . Необходимо оценивать все симптомы воспалительных реакций и при необходимости назначать лечение.

Также сообщалось, что аутоиммунные расстройства (например болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) возникали в ситуациях восстановления иммунитета, однако время до начала развития разное и эти явления могут наблюдаться спустя много месяцев после начала лечения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Антациды . Одновременное применение ралтегравир с антацидами, содержащими алюминий и магний, приводит к снижению уровня ралтегравера в плазме крови. Одновременное применение ралтегравир с антацидами, содержащими алюминий и/или магний, не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Рифампицин . Следует с осторожностью назначать ралтегравир одновременно с эффективными индукторами уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы (УДФ-ГТ) 1А1 (например, с рифампицином). Рифампицин снижает уровни ралтегравир в плазме крови; влияние на эффективность ралтегравира неизвестно. Однако если у взрослых пациентов одновременное применение с рифампицином невозможно избежать, то следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы ралтегравир в 2 раза (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Нет данных, чтобы дать рекомендации по одновременному применению ралтегравир и рифампицин пациентам в возрасте до 18 лет.

Миопатия и рабдомиолиз. Сообщалось о случаях развития миопатии и рабдомиолиза. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с миопатией или рабдомиолизом в анамнезе и пациентам с факторами риска, такими как применение препаратов, которые могут вызывать вышеуказанные состояния.

Тяжелые кожные и аллергические реакции . Тяжелые, потенциально опасные для жизни и летальные кожные реакции были зарегистрированы у пациентов, принимавших ралтегравир одновременно с другими лекарствами, связанными с такими реакциями. К ним относятся случаи синдрома Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Зарегистрированы также реакции повышенной чувствительности, характеризовавшиеся сыпью, системными проявлениями и иногда нарушением функции органов, включая печеночную недостаточность. Следует немедленно прекратить применение ралтегравир и других препаратов, которые могут вызвать такие реакции, при появлении симптомов тяжелых кожных или аллергических реакций (в том числе сильной сыпи или сыпи, сопровождающейся лихорадкой, общего недомогания, усталости, боли в мышцах или суставах, , поражение полости рта, конъюнктивита, отека лица, гепатита, эозинофилии, ангионевротического отека). Необходимо контролировать клинический статус, включая уровни печеночных аминотрансфераз, и начать соответствующую терапию. Задержка прекращения лечения ралтегравиром или другими подозреваемыми препаратами после появления сильной сыпи может привести к опасной для жизни реакции.

Сыпь. Сыпь наблюдалась чаще при лечении пациентов, получавших ралтегравир и даравир, по сравнению с пациентами, получавшими ралтегравир без даровинара или даравир без ралтегравир (см. раздел «Побочные реакции»).

Таблетки жевательные по 25 мг

Фруктоза

Это лекарственное средство содержит до 0,54 мг фруктозы на таблетку. Фруктоза может повредить зубы.

Сорбит

Это лекарственное средство содержит до 1,5 мг сорбита (Е-420) на таблетку. В лекарственных средствах для перорального применения сорбит может оказать влияние на биоэквивалентность других лекарственных средств для перорального применения, применяемых одновременно.

Аспартом

Это лекарственное средство содержит аспартам (Е-951), являющийся производным фенилаланина. Каждая жевательная таблетка по 25 мг содержит до 0,47 мг аспартама, что соответствует до 0,05 мг фенилаланина. Это может быть вредно для пациентов с фенилкетонурией.

Натрий

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически свободно от натрия.

Сахароза

Это лекарственное средство содержит до 3,5 мг сахарозы в каждой жевательной таблетке 25 мг.

Может быть вредоносным для зубов.

Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы, глюкозогалактозной мальабсорбцией или недостаточностью сахаразы-изомальтазы не следует принимать это лекарственное средство.

Таблетки жевательные по 100 мг

Фруктоза

Это лекарственное средство содержит до 1,07 мг фруктозы на таблетку. Фруктоза может повредить зубы.

Сорбит

Это лекарственное средство содержит до 2,9 мг сорбита (Е-420) на таблетку. В лекарственных средствах для перорального применения сорбит может оказать влияние на биоэквивалентность других лекарственных средств для перорального применения, применяемых одновременно.

Аспартом

Это лекарственное средство содержит аспартам (Е-951), являющийся производным фенилаланина. Каждая жевательная таблетка по 100 мг содержит до 0,93 мг аспартама, что соответствует до 0,10 мг фенилаланина. Это может быть вредно для пациентов с фенилкетонурией.

Натрий

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически свободно от натрия.

Сахароза

Это лекарственное средство содержит до 7 мг сахарозы в каждой жевательной таблетке 100 мг.

Может быть вредоносным для зубов.

Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы, глюкозогалактозной мальабсорбцией или недостаточностью сахаразы-изомальтазы не следует принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Препарат предназначен для использования детям.

Беременность.

Нет данных о применении ралтегравир, таблеток жевательных, беременных женщин. Умеренное количество данных, полученных у беременных женщин (от 300 до 1000 результатов беременности начиная с первого триместра), указывает на отсутствие нарушений развития или признаков токсичности у плода или новорожденного ребенка, которые были бы связаны с применением ралтегравир в таблетках, покрытых пленочной оболочкой. , в дозе 400 мг дважды в день. Исследования на животных доказали наличие репродуктивной токсичности. Исентресс, жевательные таблетки, должны применяться во время беременности только в случае, если ожидаемая польза преобладает потенциальный риск для плода.

Реестр случаев применения антиретровирусных препаратов в период беременности.

Для наблюдения влияния ралтегравир на мать и плод был создан Реестр случаев применения антиретровирусных препаратов в период беременности (APR). Врачам рекомендуется регистрировать таких пациенток в этом реестре.

Как правило, при принятии решения об использовании антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин, а также для уменьшения риска вертикальной передачи ВИЧ новорожденному для оценки безопасности для плода следует учитывать как данные исследований с привлечением животных, так и клинический опыт применения беременным женщинам. .

Период кормления грудью. Неизвестно, выделяются ли ралтегравир/его метаболиты с грудным молоком.

Нельзя исключать риск для новорожденных/младенцев.

Ралтегравир не следует применять при кормлении грудью. Как правило, рекомендуется, чтобы инфицированные ВИЧ матери не кормили грудью своих детей во избежание передачи ВИЧ.

Фертильность . Не наблюдалось влияния на фертильность у самцов и самок крыс при применении доз до 600 мг/кг/сутки, что привело к 3-кратному превышению экспозиции по сравнению с рекомендованной дозой для человека.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

У некоторых пациентов возникало головокружение при применении режима лечения, включающего ралтегравир. Головокружение может влиять на способность пациента управлять автотранспортом и работать с другими механизмами (см. «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы

Для перорального применения.

Исентресс, жевательные таблетки, можно принимать независимо от приема пищи.

Лечение препаратом должен проводить врач, имеющий достаточный опыт терапии ВИЧ-инфекцией.

Максимальная доза жевательных таблеток составляет 300 мг дважды в день.

Поскольку различные лекарственные формы препарата Исентресс не биоэквивалентны, нельзя заменять жевательные таблетки на таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 400 мг.

Таблица 4. Рекомендованная доза таблеток жевательных Исентресс

*Рекомендуемая доза препарата в зависимости от веса из расчета 6 мг/кг/доза дважды в день.

^† Таблетку жевательную 100 мг можно разделить на две равные части, но этого следует избегать по возможности.

Пациентов нужно проинструктировать о том, что дозы препарата Исентресс, жевательных таблеток, нужно изменять в соответствии с ростом ребенка.

Нарушение функции почек

Для пациентов с нарушением функции почек нет необходимости в коррекции дозы.

Нарушение функции печени

Для пациентов с легкими и умеренными нарушениями функций печени нет необходимости в коррекции дозы. Безопасность и эффективность ралтегравир не установлены для пациентов с тяжелыми нарушениями функций печени. Поэтому Исентресс следует с осторожностью применять пациентам с тяжелым нарушением функций печени.

Дети.

Исентресс, жевательные таблетки, в этой лекарственной форме применяют детям в возрасте от 2 до 12 лет и с массой тела от 11 кг.

Безопасность и эффективность препарата Исентресс, жевательных таблеток, для детей в возрасте до 2 лет и с массой тела менее 11 кг не установлены.

Передозировка

Нет специфической информации о лечении при передозировке ралтегравиром.

В случае передозировки рекомендованы стандартные поддерживающие меры, например удаление невсасываемого препарата из желудочно-кишечного тракта, клинический мониторинг (включая ЭКГ), а также назначение, если необходимо, поддерживающей терапии. Следует учитывать, что ралтегравир представлен для клинического применения в виде калиевой соли. Данных об эффективности диализа для выведения ралтегравира нет.

Побочные реакции

В ходе рандомизированных клинических исследований ралтегравир в дозе 400 мг дважды в день применяли в комбинации с фиксированными или оптимизированными фоновыми схемами лечения взрослым, ранее не получавшим лечение (N = 547), и взрослым с опытом лечения (N = 462) в течение 96 недель. В дальнейшем 531 человек из группы ранее не леченных пациентов получал ралтегравир 1200 мг один раз в день с эмтрицитабином и тенофовиром дизопроксила фумаратом в течение 96 недель.

В ходе лечения чаще всего сообщалось о головной боли, тошноте и боли в животе.

Серьезные побочные реакции, о которых сообщалось чаще всего – синдром восстановления иммунитета и сыпь. В ходе клинических исследований уровень отмены применения ралтегравир в результате развития побочных реакций был 5% или менее.

Рабдомиолиз был редкой серьезной побочной реакцией, о которой сообщалось при постмаркетинговом применении ралтегравир 400 мг дважды в день.

Побочные реакции, признанные исследователями причинно связанными с ралтегравиром (монотерапия или в комбинации с АРТ), так же, как и побочные реакции, о которых сообщалось при постмаркетинговом наблюдении, приведены ниже систем органов. Частота их возникновения определена как: часто – от ≥ 1/100 до

Таблица 5. Побочные реакции (ПР)

Описание отдельных побочных реакций

Рак наблюдался как у пациентов с опытом лечения, так и у пациентов без опыта лечения, получавших ралтегравир вместе с другими антиретровирусными препаратами. Типы и частота специфических раковых заболеваний были ожидаемыми в группе пациентов с выраженным иммунодефицитом. Риск развития рака в этих исследованиях был схож в группах применения ралтегравир и в группах применения препаратов сравнения.

Увеличение уровня креатинкиназы II–IV степеней наблюдалось у пациентов, применявших ралтегравир. Сообщалось о миопатии и рабдомиолезе. Препарат следует с осторожностью применять пациентам с миопатией или рабдомиолизом в анамнезе, пациентам с факторами риска, включая применение других препаратов, приводящих к возникновению таких состояний (см. раздел «Особенности применения»).

Описаны случаи развития остеонекроза, особенно у лиц с общеизвестными факторами риска, прогрессирующей ВИЧ-инфекцией или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Частота появления этой побочной реакции неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на момент назначения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может развиваться воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные условно-патогенные микроорганизмы. Также сообщали об аутоиммунных расстройствах (например, болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), которые могут проявляться спустя много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Наблюдались серьезные проявления таких реакций: генитальный герпес, анемия, синдром восстановления иммунитета, депрессия, психическое расстройство, попытка суицида, гастрит, гепатит, почечная недостаточность, случайная передозировка.

В клинических исследованиях с участием пациентов, ранее лечившихся, сыпь, независимо от причины, появлялась чаще у пациентов, получавших ралтегравир + дарунавир, по сравнению с пациентами, получавшими ралтегравир без даровинара или даравир без ралтегравир. Частота появления сыпи, признанной исследователем вызванным лечением, была одинаковой в обеих группах. Скорректированные по экспозиции проценты появления сыпи (все причины) составляли соответственно 10,9, 4,2 и 3,8 на 100 пациенто-лет; а для связанного с приемом препарата сыпи составляли соответственно 2,4, 1,1 и 2,3 на 100 пациенто-лет. В клинических исследованиях интенсивность такой сыпи была слабо выраженной до умеренной и не приводила к прекращению терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты одновременно инфицированы вирусом гепатита В и/или гепатита С

В ходе клинических испытаний было вовлечено 79 пациентов, сопутствующих инфицированию гепатитом В, 84 пациентов, сопутствующих инфицированию гепатитом С, и 8 пациентов, сопутствующих инфицированных гепатитами В и С, получавших ралтегравир в комбинации с другими препаратами для лечения ВИЧ-1. В целом профиль безопасности ралтегравир у пациентов с сопутствующей инфекцией вируса гепатита В и/или гепатита С был подобным у пациентов без сопутствующей инфекции вирусом гепатита В и/или гепатита С, хотя показатели отклонений от норм АСТ и АЛТ были несколько выше в подгруппе сопутствующих инфицирования. вирусом гепатита В и/или гепатита С.

На 96-й неделе у пациентов, ранее получавших лечение, отклонения II степени или выше в лабораторных показателях АСТ, АЛТ или общего билирубина наблюдались соответственно у 29%, 34% и 13% пациентов с сопутствующей инфекцией, которые лечились ралтегравиром по сравнению с 11 %, 10% и 9% всех других пациентов, которые лечились ралтегравиром. В течение 240 недель применения препарата у пациентов, ранее не получавших лечение, отклонения II степени или выше в лабораторных показателях АСТ, АЛТ или общего билирубина наблюдались соответственно у 22%, 44% и 17% пациентов с сопутствующей инфекцией, лечившихся ралтегравиром. 13%, 13% и 5% всех других пациентов, которые лечились ралтегравиром.

Дети

В ходе исследования IMPAACT P1066 ралтегравир исследовали у 126 ВИЧ-1-инфицированных детей и подростков в возрасте 2–18 лет, ранее получавших лечение антиретровирусными препаратами в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Из 126 пациентов 96 получали рекомендованную дозу ралтегравира. У 96 детей и подростков частота появления, вид и интенсивность побочных реакций, связанных с препаратом, на 48 неделе были такими же, что наблюдались у взрослых.

У одного пациента с клиническими побочными реакциями, связанными с применением препарата, наблюдалась психомоторная гиперактивность ІІІ степени, патологическое поведение и бессонница; у одного пациента наблюдалась связанная с применением препарата аллергическая сыпь II степени. У одного пациента наблюдались связанные с лечением отклонения лабораторных показателей АСТ IV степени и АЛТ III степени, признанные серьезными.

Младенцы и дети от 4 недель до 2 лет

Ралтегравир также исследовали у 26 ВИЧ-1 инфицированных младенцев и детей в возрасте от 4 недель до 2 лет, который применяли в комбинации с другими антиретровирусными препаратами в исследовании IMPAACT P1066. У этих 26 младенцев и детей частота появления, вид и интенсивность побочных реакций, связанных с препаратом, на 48 неделе были такими же, как у взрослых. У одного пациента наблюдалась связанная с применением препарата аллергическая сыпь ІІІ степени, что в результате привело к досрочному прерыванию терапии.

Срок годности

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения . Хранить в плотно укупоренном флаконе, в оригинальной упаковке, при температуре не выше 30 °C. Держать влагопоглотитель во флаконе для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 60 жевательных таблеток во флаконе из полиэтилена высокой плотности, запаянном защитной мембраной и закрытом пластмассовой крышкой с устройством для защиты от открытия детьми. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Мерк Шарп и Доум Б. В., Нидерланды.

Адрес

Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нидерланды.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины