ВИЗГЕМ

Состав

действующее вещество: гемцитабин;

1 флакон содержит гемцитабина гидрохлорида эквивалентно гемцитабину 200 мг или 1000 мг;

другие составляющие: маннит (Е 421), натрия ацетат, натрия гидроксид.

Лекарственная форма

Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированная масса белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые лекарственные средства. Структурные аналоги пиримидина. Код ATX L01B C05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Цитотоксическая активность в клеточных культурах.

Гемцитабин оказывает значительное цитотоксическое действие на различные виды человеческих клеток рака и культивируемые мышиные клетки рака. Гемцитабин проявляет клеточно-фазовую специфичность, главным образом уничтожая клетки, проходящие фазу синтеза ДНК (S-фаза), а при определенных условиях блокирует прохождение клеток через предел фазы G1/S. В пробирке Цитотоксическое действие гемцитабина зависит от концентрации и времени.

Противоопухолевое действие на доклинических моделях.

На животных моделях опухолей противоопухолевое действие гемцитабина зависит от графика введения. При ежедневном введении гемцитабина наблюдалась высокая летальность среди животных и минимальное противоопухолевое действие. Однако при введении гемцитабина на каждый 3-й или 4-й день в нелетальных дозах он оказывает значительное противоопухолевое действие против широкого спектра опухолей мышей.

Механизм деяния.

Гемцитабин проявляет клеточно-фазовую специфичность, главным образом уничтожая клетки, проходящие фазу синтеза ДНК (S-фаза), а при определенных условиях блокирует прохождение клеток через предел фазы G1/S. В пробирке Цитотоксическое действие гемцитабина зависит от концентрации и времени.

Гемцитабин (dFdC) является антиметаболитом пиримидина, метаболизируется внутриклеточно под влиянием нуклеозидкиназы к активным дифосфатным (dFdCDP) и трифосфатным (dFdCTP) нуклеозидам. Цитотоксическое действие гемцитабина обусловлено ингибированием синтеза ДНК двумя активными метаболитами – дифосфатным и трифосфатным нуклеозидами.

Во-первых, дифосфатный нуклеозид (dFdCDP) ингибирует рибонуклеотидредуктазу. Этот фермент катализирует реакции, в результате которых образуются дезоксинуклеозидтрифосфаты (dCTP), для синтеза ДНК, что приводит к уменьшению концентрации дезоксинуклеозидов вообще и особенно концентрации dCTP. Во-вторых, dFdCTP, инкорпорируясь в ДНК, конкурирует с dCTP.

Также некоторые количества гемцитабина могут инкорпорироваться в РНК. Снижение внутриклеточной концентрации dСTP позволяет включение трифосфатных нуклеозидов в цепочку ДНК. Ипсилон-ДНК-полимеразы не способны устранять гемцитабин и восстанавливать синтезируемые цепи ДНК. После присоединения внутриклеточных метаболитов гемцитабина к ДНК к синтезируемым цепям ДНК присоединяется один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибированию дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированной гибели клетки, известной как апоптоз.

Фармакокинетика

Фармакокинетику гемцитабина изучали в ходе семи исследований с участием 353 пациентов. В исследовании участвовали 121 женщина и 232 мужчины в возрасте от 29 до 79 лет. Приблизительно 45% этих пациентов страдали немелкоклеточным раком легкого, а у 35% был диагностирован рак поджелудочной железы. При применении препарата в дозах от 500 до 2592 мг/м2 с помощью инфузий в течение 0,4–1,2 ч были получены следующие фармакокинетические параметры.

Абсорбция.

Пиковые концентрации в плазме крови (полученные в течение 5 минут после завершения инфузии) 3,2–45,5 мкг/мл. Концентрация в плазме крови основного компонента после введения дозы концентрацией 1000 мг/м2 в течение 30 минут превышали 5 мг/мл через примерно

30 минут после завершения инфузии и превышали 0,4 мкг/мл через 1 час.

Деление.

Объем распределения в центральной крови 12,4 л/м2 – у женщин и 17,5 л/м2 – у мужчин (индивидуальная вариабельность составляет 91,9%).

Объем распределения в периферической крови 47,4 л/м2(не зависел от пола).

Связывание с протеинами плазмы незначительно и им можно пренебречь.

Метаболизм

Гемцитабин быстро метаболизируется цитидиндезаминазой в печени, почках, крови и других тканях. В результате внутриклеточного метаболизма гемцитабина образуются гемцитабины моно-, ди- и трифосфаты (dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP), при этом активными считаются dFdCDP и dFdCTP. Эти внутриклеточные метаболиты не обнаруживаются в плазме или моче. Основной метаболит, 2'-дезокси-2',2'-дифторуридин (dFdU) – неактивен и проявляется в плазме и моче.

Вывод.

Системный клиренс от 29,2 л/ч/м2 до 92,2 л/ч/м2, в зависимости от пола и возраста (индивидуальная вариабельность составляет 52,2%). Клиренс у женщин был примерно на 25% ниже, чем у мужчин. Несмотря на свою стремительность, клиренс у мужчин и женщин снижается с возрастом. При применении гемцитабина в рекомендуемой дозе 1000 мг/м2 с помощью инфузии течение

30 минут низкий клиренс у женщин и мужчин не повод для уменьшения дозы препарата.

Выведение с мочой: менее 10% препарата выделяется в неизменном виде.

Почечный клиренс 2-7 л/ч/м2.

Время полувыведения от 42 до 94 минут в зависимости от возраста и пола. При применении препарата в рекомендованных дозах процесс выведения гемцитабина должен быть практически завершен через 5–11 ч после начала инфузии. При применении гемцитабина 1 раз в неделю препарат не аккумулируется.

Количество препарата, которое выводится за 1 неделю, 92-98%, из которых 99% выводится с мочой, в основном в виде dFdU, 1% выводится с калом.

Кинетика dFdCTP

Этот метаболит выражается в мононуклеарах периферической крови.

Время полного вывода – 0,7–12 часов.

Внутриклеточные концентрации повышаются пропорционально дозе гемцитабина (35–350 мг/м2/30 мин), давая стационарные концентрации, составляющие 0,4-5 мкг/мл. При концентрациях гемцитабина в плазме крови более 5 мкг/мл, концентрация dFdCTP в мононуклеарных клетках не увеличивается, что свидетельствует о насыщенности процесса образования этого метаболита. Начальные плазменные концентрации после применения препарата в дозе

1000 мг/м2/30 мин превышают 5 мкг/мл примерно через 30 мин после завершения инфузии и 0,4 мкг/мл в течение последующего часа.

Кинетика dFdU

Пиковые концентрации в плазме крови (через 3–15 минут после завершения инфузии препарата в дозе 1000 мг/м2 в течение 30 минут) 28–52 мкг/мл.

Концентрация после введения препарата 1 раз в неделю – 0,07–1,12 мкг/мл, аккумуляция не наблюдается.

Процесс снижения концентрации dFdU в плазме крови носит трехфазный характер, средний период полувыведения в терминальной фазе составляет 65 часов (диапазон 33–84 часа).

Образование dFdU из исходного сочетания 91-98%.

Средний объем распределения в центральной крови – 18 л/м2 (в диапазоне 11-22 л/м2).

Средний стационарный объем распределения (Vss) – 150 л/м2 (в диапазоне 96-228 л/м2).

В тканях распределяется экстенсивно.

Средний клиренс – 2,5 л/ч/м2 (в диапазоне 1-4 л/ч/м2).

Вывод с мочой полный.

Комбинация гемцитабина с карбоплатином

При применении в комбинации с карбоплатином фармакокинетика гемцитабина не меняется.

Комбинация гемцитабина с паклитакселом

Анализ фармакокинетических данных показал, что при применении комбинации гемцитабина с паклитакселом фармакокинетика препаратов не меняется.

Нарушение функций почек.

Почечная недостаточность умеренной или средней степени (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не имеет длительного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Показания

Рак желчных протоков. Гемцитабин показан для лечения больных раком желчных протоков.

Рак мочевого пузыря. Гемцитабин в комбинации с цисплатином показан для лечения больных локально рецидивирующим или метастатическим раком мочевого пузыря.

Рак молочной железы. Гемцитабин в комбинации с паклитакселом показан для лечения больных неоперабельным, локально рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы после предварительной адъювантной/неоадъювантной химиотерапии. Перед химиотерапией следует назначать антрациклин, если нет противопоказаний.

Рак легких немелкоклеточный. Гемцитабин в комбинации с цисплатином показан как препарат первой линии для лечения пациентов с локально прогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких. Гемцитабин как монотерапия показан для лечения пациентов пожилого возраста и пациентов со вторым функциональным статусом.

Рак яичников. Гемцитабин в комбинации с карбоплатином показан для лечения пациентов с локально прогрессирующей или метастатической эпителиальной карциномой яичников. Гемцитабин показан для лечения пациентов с рецидивом эпителиальной карциномы яичников после периода ремиссии, который составлял не менее 6 месяцев после предварительной терапии в первой линии препаратами платины.

Рак поджелудочной железы. Гемцитабин показан для лечения пациентов с локально прогрессирующими или метастатическими аденокарциномами поджелудочной железы.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата.

Период кормления грудью.

Особые меры безопасности

Особенности приготовления раствора для инфузии.

Как и в случае других цитостатиков, следует уделять большое внимание приготовлению и применению раствора для инфузий. Приготовление раствора для инфузий следует проводить в защитном боксе и с использованием перчаток и защитных плащей. Если работа в защитном боксе невозможна, необходимо использовать маску и очки.

Попадание раствора в глаза может вызвать сильное раздражение. В таком случае нужно немедленно тщательно промыть глаза водой. Если раздражение не исчезает, обратитесь к врачу. При попадании раствора на кожу немедленно промыть кожу водой.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Радиотерапия.

Сопутствующая радиотерапия (Итого или ≤ 7 дней после). Токсичность, вызванная терапией разными методами, зависит от многих факторов, включая дозу гемцитабина, частоту инфузий, дозу радиации, используемую технику, зону и объем облучения.

Гемцитабин обладает радиосенсибилизирующей активностью. При введении гемцитабина в дозе 1000 мг/м2 в течение периода до 6 недель вместе с терапевтическим облучением грудной клетки пациентам с немелкоклеточным раком легких, наблюдалась значительная токсичность в виде тяжелого и потенциально угрожающего жизни пациента мукозита, в частности в виде эзофагита и пневмонита, особенно у пациентов, для лечения которых применяли (медиана лечения объемом 4,795 см3). В ходе последующих исследований было предложено, что целесообразно вводить гемцитабин в низших дозах с сопутствующей радиотерапией с ожидаемой токсичностью, как было сделано в ходе исследования II фазы немелкоклеточного рака легких, где облучение грудной клетки в дозе 66 Gy применяли вместе с введением.

(600 мг/м2, 4 раза) и цисплатина (80 мг/м2, дважды) в течение 6 недель. Оптимальный режим безопасного применения гемцитабина с терапевтическими дозами излучения еще не определен для всех типов опухолей.

Несопутствующая радиотерапия (>7 дней). Анализ данных не выявил повышения токсичности при применении гемцитабина более 7 дней до облучения или после облучения, кроме случаев проявления «радиационной памяти». Данные показывают, что применение гемцитабина можно начинать после того, как острые эффекты облучения проходят или, по меньшей мере, через неделю после радиотерапии.

Сообщалось о повреждениях тканей облученных зон после радиотерапии (например, эзофагиты, колиты и пневмониты) при применении как с сопутствующим, так и с несопутствующим назначением гемцитабина.

Остальные.

Совместное применение живых ослабленных вакцин, в том числе вакцины против желтой лихорадки, не рекомендуется из-за риска возникновения системного, возможно летального заболевания, в частности у пациентов с иммуносупрессией.

Особенности применения

Увеличение длительности инфузии и частоты введения доз повышают токсичность.

Гематологическая токсичность.

Гемцитабин может ослаблять функцию костного мозга, что проявляется лейкоцитопенией, тромбоцитопенией и анемией.

Пациентам, получающим гемцитабин, перед каждой дозой необходимо проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. Дозу Визгема можно уменьшать или можно отложить введение дозы при обнаружении угнетения костного мозга (миелосупрессии). В то же время миелосупрессия краткосрочна и чаще всего не требует уменьшения дозы или прекращения терапии.

Количество периферических клеток крови может снижаться после прекращения терапии гемцитабином. У пациентов с нарушенной функцией костного мозга необходимо с осторожностью назначать лечение. Как и при лечении другими цитотоксическими агентами, необходимо учитывать риск возникновения кумулятивного угнетения костного мозга при назначении гемцитабина с другими препаратами для химиотерапии.

Печеночная недостаточность. Препарат с осторожностью назначать пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов. Введение гемцитабина при метастазах в печени, гепатите и алкоголизме в анамнезе, а также при циррозе печени может привести к увеличению печеночной недостаточности. Периодически следует проводить лабораторную оценку почечных и печеночных показателей (включая вирусологические исследования).

Сопутствующая радиотерапия.

В ходе сопутствующей радиотерапии (итого или ≤ 7 дней после) сообщали о токсичности.

Живые вакцины.

Не рекомендуется применение вакцины против желтой лихорадки и других ослабленных живых вакцин пациентам, получающим лечение гемцитабином.

Синдром обратной задней энцефалопатии.

Сообщалось о случаях развития синдрома обратной задней энцефалопатии (PRES) с потенциально тяжелыми последствиями у пациентов, получавших лечение гемцитабином в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. У большинства пациентов, получавших гемцитабин и у которых сообщали о случаях синдрома обратной задней энцефалопатии (PRES), наблюдались острая гипертензия и эпилептические приступы, также у пациентов могли быть другие симптомы, такие как головная боль, летаргия, спутанность сознания и потеря зрения.

Вышеуказанное состояние (синдром) диагностируют с помощью магнитно-резонансной терапии (МРТ). Синдром обратной задней энцефалопатии (PRES) является обратным состоянием при применении надлежащих мер поддерживающей терапии. Если синдром обратной задней энцефалопатии (PRES) развивается в ходе терапии гемцитабином, следует прекратить терапию и начать проведение поддерживающих мер, в частности осуществление контроля артериального давления, противосудорожная терапия.

Сердечно-сосудистая система.

Из-за риска развития сердечных или сосудистых нарушений, связанных с применением гемцитабина, особое внимание следует уделять при назначении Визгема пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.

Cиндром «капиллярной утечки».

Сообщалось о синдроме «капиллярной пропитки» у пациентов, получавших гемцитабин при монотерапии или при комбинированном применении с другими препаратами для химиотерапии. При условии преждевременного выявления и применения соответствующей терапии синдром «капиллярной утечки» обычно поддается лечению, но сообщали и о летальных исходах. Это состояние возникает из-за повышенной системной сосудистой проницаемости, при которой жидкость и протеины из внутрисосудистого пространства проникают в интерстиции. Сообщалось о следующих клинических признаках: генерализованный отек, увеличение массы тела, гипоальбуминемия, тяжелая форма гипотензии, острая почечная недостаточность, отек легких. Введение препарата следует прекратить при появлении первых признаков синдрома «капиллярной пропитки» и применить соответствующую терапию. Синдром «капиллярной утечки» может появиться на поздних циклах, его обычно связывают с дистресс-синдромом у взрослых.

Респираторная система.

Сообщалось о влиянии на легкие, иногда очень сильное (такие как отек легких, интерстициальный пневмонит или респираторный дистресс синдром взрослых (РДСД)). Если такие явления развиваются, следует подумать о прекращении лечения Визгемом. Улучшить состояние можно, заранее приняв меры симптоматической терапии.

Выделительная и мочеполовая система.

Клинические данные, связанные с гемолитико-уремическим синдромом (ГУС), редко отмечались у пациентов, получавших гемцитабин. Введение препарата следует прекратить при появлении первых признаков любого доказательства микроангиопатической гемолитической анемии, например, при быстром снижении содержания гемоглобина с сопроводительной тромбоцитопенией, повышении уровня билирубина сыворотки крови, креатинина сыворотки крови, мочевины крови или лакта. Почечная недостаточность может не быть обратимой даже при прекращении терапии и может появиться потребность в диализе.

фертильность.

В ходе исследований фертильности гемцитабин вызывал у мышей-самцов гипосперматогенез. Таким образом, мужчинам, получающим лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождение детей в ходе и в течение 6 месяцев после терапии. Учитывая возможность потери фертильности в результате терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется проконсультироваться со специалистами по криоконсервации спермы перед началом лечения.

Согласно доклиническим данным гемцитабин является мутагенным в мутационном тесте in vitro и в микронуклеарном тесте на клетках костного мозга живой.

Натрия.

Лекарственное средство содержит натрий. Это следует учесть пациентам, находящимся на контролируемой натриевой диете.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность.

Нет адекватных данных по применению гемцитабина беременным. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Учитывая результаты исследований на животных и механизм действия, не следует применять гемцитабин в период беременности, за исключением случаев очевидной необходимости. Необходимо рекомендовать женщинам не беременеть в ходе лечения гемцитабина или сообщать врачу о том, что они забеременели во время применения гемцитабина.

Кормление грудью.

Неизвестно, проникает ли гемцитабин в грудное молоко и не исключено появление побочных реакций у грудных детей, находящихся на грудном кормлении. Поэтому следует прекратить кормление грудью во время лечения гемцитабином.

фертильность.

В ходе исследований фертильности гемцитабин вызывал у мышей-самцов гипосперматогенез. Таким образом, мужчинам, получающим лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождение детей в течение 6 месяцев после терапии. Учитывая возможность потери фертильности в результате терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется проконсультироваться со специалистами по криоконсервации спермы перед началом лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Никаких исследований изучения способности влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводили. Поскольку Визгем может вызывать сонливость от легкой до умеренной, особенно в комбинации с алкоголем, пациентам необходимо избегать эксплуатации технических средств, вождения, пока вышеуказанное явление не исчезнет.

Способ применения и дозы

Гемцитабин применяет только врач, имеющий опыт противораковой химиотерапии.

Рекомендуемые дозы.

Рак мочевого пузыря.

Комбинированное применение. Взрослые. Рекомендованная доза Визгема – 1000 мг/м2, вводимый путем внутривенной 30-минутной инфузии. Эту дозу следует давать в 1-й, 8-й и 15-й день каждого 28-дневного цикла в комбинации с цисплатином. Цисплатин дается рекомендуемой дозой

70 мг/м2 в 1-й день после Визгема или во 2-й день каждого 28-дневного цикла. Затем этот

4-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла можно применять в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

Рак поджелудочной железы.

Взрослые. Рекомендованная доза Визгема составляет 1000 мг/м2, вводимый путем внутривенного вливания в течение 30 минут. 1 раз в неделю в течение 7 недель, после чего делается недельный перерыв. Следующие циклы состоят из еженедельных инфузий в течение

3 недели подряд с перерывом каждой 4-й недели. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла может происходить в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

Рак легких немелкоклеточный.

Монотерапия. Взрослые. Рекомендуемая дозировка составляет 1000 мг/м2 и вводится путем

30-минутной внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение 3 недель, после чего делается однонедельный перерыв. Четырехнедельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла можно проводить в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

Комбинированное применение. Взрослые. Рекомендованная дозировка составляет 1250 мг/м2 поверхности тела и вводится путем внутривенной инфузии в течение 30 минут в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла. Доза препарата может уменьшаться с каждым циклом или в течение 1 цикла в зависимости от степени токсичности, которой испытывает больной. Цисплатин вводить рекомендуемой дозой 75–100 мг/м2 1 раз в 3 нед цикла.

Рак молочной железы.

Комбинированное применение. Взрослые. Визгем в комбинации с паклитакселом рекомендуется вводить в следующем режиме: паклитаксел (175 мг/м2) вводить в 1-й день в течение 3-часовой внутривенной инфузии, после него вводить гемцитабин (1250 мг/м2) в течение 30-минутной внутривенной инфузии в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла. Доза препарата может уменьшаться с каждым циклом или в течение 1 цикла в зависимости от степени токсичности, которой испытывает больной. Перед первым введением комбинации гемцитабина и паклитаксела у пациентов должно быть абсолютное количество гранулоцитов не менее 1,500 (х106/л).

Рак яичников.

Комбинированное применение. Взрослые. Визгем в комбинации с карбоплатином рекомендуется вводить в дозах: гемцитабин 1000 мг/м2 путем 30-минутного внутривенного вливания в 1-й и 8-й день 21-дневного цикла. В 1-й день цикла после Визгема вводить карбоплатин в дозе, обеспечивающей AUC 4 мг/мл*мин. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой испытывает больной.

Рак желчных протоков.

Монотерапия. Взрослые. Рекомендованная доза Визгема – 1000 мг/м2, что следует вводить внутривенно в течение 30 минут. Инфузию проводить 1 раз в неделю 3 недели подряд, затем 1 неделя перерыв. Этот четырехнедельный цикл повторять. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла может происходить в зависимости от величины токсичности, которой испытывает пациент.

Комбинированное применение. Взрослые. Визгем в сочетании с цисплатином: рекомендуется применять цисплатин 70 мг/м2 в 1-й день цикла путем внутривенной инфузии, затем вводить Визгем в дозе 1250 мг/м2. Визгем вводить в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла путем 30-минутной внутривенной инфузии. Этот 3-недельный цикл следует повторять. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла можно применять в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

Контроль токсичности и модификация дозы, связанные с токсичностью.

Модификация дозы связана с негематологической токсичностью.

Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить периодическое объективное обследование и проверку функций почек и печени. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного цикла можно проводить в зависимости от степени токсичности, которой испытывает пациент.

В целом при выявлении негематологической токсичности в значительной степени (Степень III или IV), кроме тошноты или рвоты, дозу Визгема можно уменьшать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности по усмотрению врача. Пока, по мнению врача, токсичность не будет скорректирована, от лечения следует воздержаться.

Модификация дозы связана с гематологической токсичностью.

В начале цикла лечения.

У пациентов, применяющих Визгем, перед каждой дозой следует проверять количество тромбоцитов и гранулоцитов. Абсолютное количество гранулоцитов перед началом цикла должно составлять не менее 1500 (х106/л), а тромбоцитов – 100000 (х106/л).

В течение цикла лечения.

При необходимости дозу Визгема можно уменьшать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности в соответствии с такой градацией:

*От введения дозы в течение цикла следует удержаться, пока абсолютное количество гранулоцитов не достигнет значения не менее 500(х10)6/л), а тромбоцитов – 50000 (х106/л).

*Введение дозы не будет восстановлено в течение цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 (х106/л), а тромбоцитов – 100000 (х106/л).

*Введение дозы не будет восстановлено в течение цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 (х106/л), а тромбоцитов – 100000 (х106/л).

Модификация дозы, связанная с гематологической токсичностью в течение последующих циклов, для всех показаний.

Дозу Визгема необходимо уменьшить до 75% от вводимой в начале лечения первоначальной дозы в случае следующих проявлений гематологической токсичности:

Абсолютное количество гранулоцитов 6/л в течение более 5 суток. Абсолютное количество гранулоцитов 6/л в течение более 3 суток. Фебрильная нейтропения. Количество тромбоцитов 6/л. Отложение цикла в связи с проявлениями токсичности более чем на 1 нед.

Метод применения.

Визгем хорошо переносится во время проведения инфузии и его можно вводить при амбулаторном лечении. В случае возникновения гематомы необходимо немедленно остановить введение инфузии и продолжить введение в другой сосуд. Необходимо тщательно контролировать состояние пациента после инфузии.

Особые группы пациентов.

Пациенты с печеночной и почечной недостаточностью. Препарат с осторожностью назначать пациентам с печеночной и почечной недостаточностью.

Пациенты пожилого возраста (65 лет). Препарат хорошо переносится пациентами в возрасте от 65 лет. Нет оснований полагать, что необходимые корректировки дозы пациентам пожилого возраста, кроме тех, которые уже рекомендованы для всех пациентов.

Дети. Гемцитабин не рекомендуется применять детям в связи с недостаточными данными по эффективности и безопасности в этой группе пациентов.

Инструкции по приготовлению раствора (и последующего разбавления, если это необходимо). Единственным испытуемым растворителем для растворения препарата является 0,9% раствор хлорида натрия для инъекций без консервантов.

Согласно значениям растворимости максимальная концентрация для Визгема после приготовления раствора составляет 40 мг/мл. Восстановление в концентрациях, превышающих 40 мг/мл, может привести к неполному растворению препарата, и этого следует избегать.

1. Приготовление раствора и последующее его разведение следует производить в асептических условиях.
2. Для приготовления раствора добавить не менее 5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций во флакон, содержащий 200 мг порошка гемцитабина, или не менее 25 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций во флакон, содержащий 1000 мг порошка гемцитабина. Общий объем после растворения составляет 5,26 мл (флаконы, содержащие 200 мг гемцитабина) и 26,3 мл (флаконы, содержащие 1000 мг гемцитабина). Это обеспечивает концентрацию гемцитабина 38 мг/мл, что также учитывает объем замещения лиофилизата. Взболтать, чтобы растворить. Возможно дальнейшее разведение приготовленного раствора 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций без консервантов. Соответствующее количество лекарственного препарата можно вводить сразу после приготовления или еще развести 0,9% раствором хлорида натрия для инъекций. Полученный раствор может быть прозрачным или желтоватым.
3. Средства для парентерального введения необходимо осматривать перед введением визуально на наличие посторонних частиц и изменение окраски. При наличии посторонних частиц раствор нельзя применять. Любые неиспользованные части лекарственного средства или отходы следует уничтожить в соответствии с действующим законодательством.

Дети.

Гемцитабин не рекомендуется назначать детям (18 лет) из-за недостаточной информации о безопасности и эффективности лечения препаратом этой группы пациентов.

Передозировка

Известного антидота на случай передозировки гемцитабина не существует.

Клинически допустимая токсичность наблюдалась при назначении дозы до 5700 мг/м2 путем 30-минутной внутривенной инфузии каждые 2 недели.

При подозрении на передозировку необходимо осуществлять контроль состояния пациента, проводить соответствующие анализы крови, в случае необходимости назначать симптоматическую терапию.

Побочные реакции

Побочные реакции, связанные с лечением гемцитабином, о которых чаще сообщали: тошнота, как с рвотой так и без, повышение уровня печеночных трансаминаз (АлАт и АсАт), а также щелочной фосфатазы наблюдались у примерно 60% пациентов; о протеинурии и гематурии сообщали примерно у 50% пациентов; одышка наблюдалась у 10–40% пациентов (наибольшая частота наблюдалась у больных раком легких); аллергические высыпания на коже наблюдались у 25% пациентов, а у 10% они сопровождались зудом.

Частота появления и сила побочных реакций зависит от дозы, скорости введения, интервалов между дозами. Дозозависимые побочные реакции включают снижение уровня тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов.

Следующая таблица с побочными реакциями и частотой появления получена в ходе клинических исследований гемцитабина. В каждой группе побочные реакции предоставлены в порядке убывания проявлений с частотой: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и

Комбинированное применение при раке молочной железы.

Частота случаев явлений гематологической токсичности степени III и IV, в частности нейтропении, повышается при комбинированном применении гемцитабина с паклитакселем, хотя повышение частоты побочных реакций не ассоциировано с повышенной частотой возникновения инфекций или геморрагических явлений. Слабость и фебрильная нейтропения наблюдаются чаще при комбинированном применении гемцитабина с паклитакселем. Слабость, не ассоциированная с анемией, обычно проходит после первого цикла терапии.

* Нейтропения IV степени, продолжавшаяся более 7 дней, наблюдалась у 12,6% пациентов при комбинированном применении и у 5% пациентов при применении только паклитаксела.

Комбинированное применение при раке мочевого пузыря.

Комбинированное применение при раке яичников.

Явление сенсорной нейропатии также наблюдалось чаще при комбинированном применении по сравнению с одним карбоплатином.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживайтесь.

Несовместимость

Визгем восстанавливается только с использованием стерильного 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций без консервантов. Совместимость с другими препаратами не исследовалась.

Упаковка

По 1 флакону с лиофилизатором в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Венус Ремедис Лимитед/Venus Remedies Limited.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh 173205, Индия/Хилл Топ Индустриал Эстейт, Джармаджри, ЭРИР Фейз-И (Экстн.), Батоли Калан, Бадди, округ Солан, Химачал Прадеш 173205, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины