ИСЕНТРЕСС

Состав

Действующее вещество: ралтегравир;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 400 мг ралтегравир;

Другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, кальция гидрофосфат безводный, гидроксипропилметилцеллюлоза, полоксамер, натрия стеарилфумарат, магния стеарат;

Оболочка таблетки : Опадрай^® II розовый, в состав которого входят: спирт поливиниловый частично гидролизованный, полиэтиленгликоль, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид черный (Е 172) и железа оксид красный (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: розового цвета, овальные, двояковыпуклые таблетки с гравировкой «227» с одной стороны, и гладкие – с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Код ATX J05A Х08.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Ралтегравир – это ингибитор переноса цепочки интегразой, который активен против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1). Ралтегравир ингибирует каталитическую активность интегразы – ВИЧ-кодированного фермента, необходимого для репликации вируса. Ингибирование интегразы предупреждает ковалентное введение или интеграцию генома ВИЧ в геном клетки хозяина. ВИЧ геномы, которые не могут интегрировать, не способны производить новые вирусные частицы, в результате чего происходит угнетение процесса интеграции и предупреждение дальнейшего распространения вирусной инфекции в организме.

Противовирусная активность in vitro

Ралтегравир в концентрациях 31±20 нмоль на 95% (ПК95) подавляет репликацию ВИЧ-1 (по сравнению с нелеченой вирус-инфицированной культурой клеток) в клеточных культурах человеческих Т-лимфоцитов, инфицированных адаптированным к культурам клеток вариантом H9IIIV ВИЧ. Кроме того, ралтегравир ингибировал репликацию вируса в культурах человеческих митоген-активированных мононуклеаров периферической крови, инфицированных различными первичными клиническими штаммами ВИЧ-1, включая штаммы 5-не-B подтипов и резистентные к ингибиторам обратной транскриптазы и ингибиторы. В анализе разового цикла инфицирования ралтегравир ингибировал 23 штамма ВИЧ подгруппы 5-не-В и 5 циркулирующих рекомбинантных форм со значениями ПК50 от 5 до 12 нмоль.

Резистентность

Большинство вирусов, выделенных у пациентов, не ответивших на лечение ралтегравиром, имели высокий уровень резистентности к ралтегравиру, которая явилась результатом двух или более мутаций. Большинство имели характерные мутации в аминокислоте 155 (N155 сменялась на H), аминокислоте 148 (Q148 изменялась на H, K или R), или 143 (Y143 сменялась на C, H или R), или одновременно с одной или более дополнительными мутациями интегразы например, L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Характерные мутации снижают чувствительность вируса к ралтегравиру и вдобавок к другим мутациям, приводят к дальнейшему снижению чувствительности к ралтегравиру. Факторами, уменьшающими вероятность развития резистентности, являются ниже первичная вирусная нагрузка и применение других активных антиретровирусных препаратов.

Мутации, обеспечивающие резистентность к ралтегравиру, как правило, также обеспечивают резистентность к ингибитору переноса цепочки интегразы элвитегравир. Мутации в аминокислоте 143 обеспечивают большую резистентность к ралтегравиру, чем к элвитегравиру, а мутация E92Q обеспечивает большую резистентность к элвитегравиру, чем к ралтегравиру. Вирусы, несущие мутацию в аминокислоте 148, вместе с одной или несколькими другими мутациями резистентности к ралтегравиру также могут иметь клинически значимую резистентность к долутегравиру.

Клинический опыт

Свидетельства эффективности препарата Исентресс базируются на анализе данных за 96 недель двух непрерывных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований (BENCHMRK 1 и BENCHMRK 2, протоколы 018 и 019) с участием ВИЧ-1 инфицированных взрослых пациентов, которые получали данных за 240 недель непрерывного рандомизированного двойного слепого с активным контролем исследования (STARTMRK, протокол 021) с участием ВИЧ-1 инфицированных взрослых пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.

Эффективность

Взрослые пациенты с опытом лечения

BENCHMRK 1 и BENCHMRK 2 (непрерывные многоцентровые рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования) – это исследования, в которых оценивается безопасность и антиретровирусная активность препарата Исентресс 400 мг 2 раза в день в комбинации с оптимизированной фоновой терапией. среди ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте от 16 лет, с документально зафиксированной резистентностью, по меньшей мере, к одному препарату в каждом из трех классов антиретровирусной терапии (нуклеозидные ингибиторы обратной трансферазы, ненуклеозидные ингибиторы обратной трансферазы, ингибиторы протеазы). Перед рандомизацией ОФТ выбиралась исследователем из анамнеза предварительного лечения пациента, а также анализа первичной генотипической и фенотипической вирусной резистентности.

Демографические характеристики (пол, возраст и раса) и начальные характеристики были сравнимы между группами приема препарата Исентресс 400 мг 2 раза в день и плацебо. Пациенты имели предварительную экспозицию в среднем до 12 антиретровирусных препаратов в среднем в течение 10 лет. Для ОФТ были применены в среднем 4 антиретровирусные терапии.

Результаты анализов на 48-й неделе и 96-й неделе

Долговременные результаты (48-й и 96-й недель) для пациентов, которые лечились рекомендованной дозой препарата Исентресс 400 мг 2 раза в день в объединенных исследованиях BENCHMRK 1 и 2, приведены в таблице 1.

Таблица 1. Результаты эффективности на 48-й и 96-й неделе

Ралтегравир достиг вирусологических ответов (применяя метод «отсутствие данных = неэффективность терапии») РНК ВИЧ% пациентов в неделю 16-й, у 62,1% в неделю 48-й и у 57,0% в неделю 96-й. Некоторые пациенты имели вирусный рецидив между неделей 16-й и неделей 96-й. Факторы, ассоциировавшиеся с неудачей, включают в себя начальную вирусную нагрузку и ОФТ, которая не включала по крайней мере один мощный активный препарат.

Переход к приему ралтегравир

Исследования SWITCHMRK 1 и 2 (протоколы 032 и 033) оценивали ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших супрессивную терапию (контроль РНК ВИЧ 3 месяцев) 200 мг лопинавира (+) 50 мг ритонавира, 2 таблетки 2 раза в день, ингибиторов обратной транскриптазы, и были рандомизированы 1:1 в группу продолжения терапии лопинавиром (+) 2 таблетки ритонавира 2 раза в день (n=174 и n=178, соответственно) или в группу замены лопинавира (+) ритонавир 400 мг ралте. в день (n=174 и n=176 соответственно). Пациентов с вирусологической неэффективностью в анамнезе не исключали и количество предшествующих антиретровирусных терапий не ограничивалось.

Эти исследования были прекращены после первого анализа эффективности на 24-й неделе, так как не смогли продемонстрировать отсутствие преимущества применения ралтегравир относительно применения лопинавира (+) ритонавира. В обоих исследованиях на 24-й неделе супрессия РНК ВИЧ до значений менее 50 копий/мл наблюдалась у 84,4% пациентов в группе ралтегравир по сравнению с 90,6% пациентов в группе лопинавира (+) ритонавира (отсутствие данных = неэффективность терапии). . В разделе «Особенности применения» указано о необходимости применения ралтегравир с двумя другими активными препаратами.

Пациенты, которые не лечились раньше

STARTMRK (непрерывное многоцентровое рандомизированное двойное слепое с активным контролем исследования) – это исследование, в котором оценивалась безопасность и антиретровирусная активность 400 мг препарата Исентресс 2 раза в день по сравнению с эфавиренцем 600 мг перед сном + эмтрицитабин (+) не лечившихся ранее, с концентрацией РНК ВИЧ >5000 копий/мл. Рандомизация проводилась по уровню концентрации РНК ВИЧ при обследовании (≤ 50000 копий/мл; и 50000 копий/мл) и по статусу гепатита В или С (положительный или отрицательный результат).

Демографические характеристики (пол, возраст и раса) и начальные характеристики были сравнимы между группами приема препарата Исентресс 400 мг 2 раза в день и эфавиренцу 60 мг на ночь.

Результаты анализов на 48-й неделе и 240-й неделе

Относительно первичной конечной точки эффективности процент (%) пациентов, достигших РНК ВИЧ копий/мл в неделю 48-й, составлял 241/280 (86,1 %) в группе приема препарата Исентресс и 230/281 (81,9 %) в группе приема эфавиренца. Разница между лечениями (Исентресс – эфавиренц) составляла 4,2% с соответствующим 95% интервалом доверия (-1,9, 10,3), устанавливая, что Исентресс не имеет преимущества над эфавиренцем (p-значение для отсутствия предпочтения % с соответствующим 95 % интервалом доверия (1,7, 17,3) Результаты недели 48 и недели 240 для пациентов, принимающих рекомендованную дозу препарата Исентресс 400 мг 2 раза в день в исследовании STARTMRK, указаны в таблице 2.

Таблица 2. Результаты эффективности на 48-й и 240-й неделях

Пациенты детского возраста

IMPAACT P1066 – это открытое многоцентровое исследование фазы I/II, в котором оценивались фармакокинетический профиль, безопасность, переносимость и эффективность ралтегравира у ВИЧ-инфицированных детей. В этом исследовании принимали участие 126 детей и подростков от 2 до 18 лет, которые лечились ранее. Пациенты были стратифицированы по возрасту, сначала подростки, затем последовательно дети младшего возраста. Пациенты получали таблетки, покрытые пленочной оболочкой 400 мг (возраст от 6 до 18 лет) или жевательные таблетки (возраст от 2 до 12 лет). Ралтегравир получали вместе с оптимизированной фоновой терапией.

Первая стадия определения дозы включала интенсивную фармакокинетическую оценку. Выбор дозы основан на достижении одинакового содержания ралтегравира в плазме крови и минимальной концентрации, которая наблюдалась у взрослых, а также на приемлемой кратковременной безопасности. После выбора дозы были задействованы дополнительные пациенты для оценки долгосрочной безопасности, переносимости и эффективности. Из 126 пациентов 96 получали рекомендованную дозу препарата Исентресс.

Таблица 3. Первоначальные характеристики и результаты эффективности на 24-й и 48-й неделях в исследовании IMPAACT P1066 (2-18 лет)

Фармакокинетика

Абсорбция

Как было продемонстрировано, у здоровых добровольцев при применении разовой дозы перорально натощак ралтегравир быстро всасывался с достижением максимальной концентрации tmax примерно через 3 часа. Площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) и значение Сmax увеличиваются пропорционально дозе в диапазоне доз от 100 до 1600 мг. Показатель С12г увеличивается пропорционально дозе в диапазоне доз от 100 до 800 мг и увеличивается несколько меньше, чем пропорционально дозе, при диапазоне доз от 100 до 1600 мг. У пациентов не была установлена пропорциональность дозировок.

При режиме применения препарата 2 раза в день стабильное фармакокинетическое состояние достигается быстро, в течение примерно 2 суток после начала лечения. Значения AUC и Сmax свидетельствуют об отсутствии или минимальном накоплении препарата, а значение С12г – о незначительном накоплении препарата. Абсолютная биодоступность ралтегравира не установлена.

Исентресс можно принимать независимо от еды. В базовых клинических исследованиях безопасности и эффективности, проводимых с участием ВИЧ-инфицированных пациентов, ралтегравир принимали независимо от еды. Прием многократных доз ралтегравир после еды со средним содержанием жира не имел клинически значимого влияния на AUC ралтегравир, увеличение относительно приема натощак составляло 13%. C12г ралтегравир была выше на 66%, и Cmax выше на 5% после употребления пищи со средним содержанием жира по сравнению с приемом натощак. Прием ралтегравир после приема пищи с высоким содержанием жира повышал AUC и Cmax примерно в 2, а C12г – в 4,1 раз. Прием ралтегравира после еды с низким содержанием жира уменьшал AUC и Cmax на 46% и 52% соответственно; значительных изменений C12г не наблюдалось. Пища повышает вариабельность по фармакокинетическим параметрам относительно применения натощак.

В целом значительная вариабельность наблюдалась в фармакокинетике ралтегравира. Для C12г, наблюдавшейся в исследованиях BENCHMRK 1 и 2, коэффициент вариации (CV) для межсубъектной вариабельности = 212%, а CV для внутрисубъектной вариабельности = 122%. Источники вариабельности могут включать разницу по сопутствующему приему пищи и приему сопутствующих лекарственных средств.

Распределение

Приблизительно 83% ралтегравир связываются с белками плазмы крови в диапазоне концентраций от 2 до 10 мкмоль.

Ралтегравир легко проникал через плацентарный барьер у крыс, но не проникал в мозг в какой-либо заметной степени.

В двух исследованиях ВИЧ-1 инфицированных пациентов, получавших 400 мг ралтегравир 2 раза в день, препарат быстро обнаруживался в спинномозговой жидкости. В первом исследовании (n=18) средняя концентрация в спинномозговой жидкости составила 5,8% (диапазон от 1% до 53,5%) соответствующей концентрации в плазме крови. Во втором исследовании (n=16) средняя концентрация в спинномозговой жидкости составляла 3% (диапазон от 1% до 61%) соответствующей концентрации в плазме крови. Эти медианные соотношения были в 3-6 раз меньше свободной фракции ралтегравир в плазме крови.

Биотрансформация и выведение

Представляемый конечный период полувыведения ралтегравир составляет около 9 часов, с более короткой альфа-фазой полувыведения (примерно 1 час), что составляет большую часть AUC. После приема внутрь радиоактивно-меченого ралтегравир приблизительно 51% и 32% от общей дозы выделяется с калом и мочой соответственно. С калом выводился только ралтегравир, большее количество которого, вероятно, получается вследствие гидролиза ралтегравир-глюкуронида, который секретируется в желчь, которая наблюдалась в доклинических исследованиях. Два компонента, ралтегравир и ралтегравир-глюкуронид, выделяются с мочой в количестве 9% и 23% дозы соответственно. Основным циркулирующим веществом был ралтегравир, составляющий около 70% общей радиоактивности; остальные радиоактивно-меченые препараты в плазме крови – ралтегравир-глюкуронид. Исследования, в которых использовали изоформ-селективные химические ингибиторы и сДНК-выраженные УДФ-глюкуронозилтрансферазы (УДФ-ГТ), показали, что УДФ-ГТ1А1 является основным ферментом, отвечающим за образование ралтегравир-глюкуронида. Таким образом, эти данные указывают на то, что основным механизмом клиренса ралтегравир у человека является УДФ-ГТ1А1-опосредованная глюкуронизация.

Полиморфизм УДФ-ГТ1A1

При сравнении данных 30 взрослых с генотипом *28/*28 и 27 взрослых с немутантным типом генотипа средний геометрический показатель (90 % ДИ) AUC составил 1,41 (0,96, 2,09), а средний геометрический показатель AUC0- 12г. составил 1,91 (1,43, 2,55). Не считается нужным корректировка дозы для пациентов с пониженной активностью УДФ-ГТ1A1 из-за генетического полиморфизма.

Особые популяции

Дети

На основании сравнительного исследования лекарственных форм у здоровых взрослых добровольцев жевательная таблетка имеет более высокую пероральную биодоступность, чем таблетка, покрытая пленочной оболочкой 400 мг. В этом исследовании прием жевательной таблетки с пищей с высоким содержанием жира приводил в среднем к уменьшению AUC на 6%, уменьшению Cmax на 62% и увеличению C12г на 188% по сравнению с применением в состоянии натощак. Прием жевательной таблетки с пищей с высоким содержанием жира не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику ралтегравир, поэтому жевательную таблетку можно принимать независимо от приема пищи.

В таблице 4 приведены фармакокинетические параметры таблетки, покрытой пленочной оболочкой 400 мг и жевательной таблетки в зависимости от массы тела.

Таблица 4. Фармакокинетические параметры ралтегравира по исследованию IMPAACT P1066 согласно дозировке

Лица пожилого возраста

Клинически значимого влияния возраста на фармакокинетику ралтегравир не наблюдалось на протяжении всего возрастного диапазона, который исследовался (от 19 до 71 года, с несколькими (8) лицами в возрасте от 65 лет).

Пол, раса и индекс массы тела (ИМТ)

У взрослых клинически значимого влияния пола, расы или ИМТ на фармакокинетику ралтегравир не наблюдалось.

Нарушение функций почек

На почечный клиренс приходится незначительная часть в элиминации неизмененного ралтегравира из организма. У взрослых клинически значимых отклонений фармакокинетических параметров у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек не наблюдалось по сравнению со здоровыми лицами. Поскольку эффективность диализа ралтегравир неизвестна, принимать препарат перед сеансом диализа не рекомендуется.

Нарушение функций печени

Ралтегравир выводится главным образом путём глюкуронизации в печени. У взрослых клинически значимых отклонений фармакокинетических параметров у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функций печени по сравнению со здоровыми пациентами не было выявлено. Влияние тяжелых нарушений функции печени на фармакокинетические параметры ралтегравира не изучалось.

Показания

Лечение взрослых и детей с массой тела не менее 25 кг с ВИЧ-1 инфекцией в сочетании с другими антиретровирусными препаратами.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к активному веществу или любому вспомогательному веществу, приведенному в разделе «Состав».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

В исследованиях in vitro установлено, что ралтегравир не является субстратом изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP) и не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A, а также стимулирует. На основании этих данных не ожидается, что ралтегравир будет влиять на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами указанных ферментов или Р-гликопротеина.

По данным исследований in vitro и in vivo , ралтегравир выводится из организма преимущественно путем метаболизма в процессе глюкуронизации УДФ-ГТ1А1.

Хотя исследования in vitr o и указывали на то, что ралтегравир не является ингибитором уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансфераз (УДФ-ГТ) – 1А1, 2В7, но одно клиническое исследование указывает на то, что некоторое угнетение УДФ-ГТ1А1 может иметь место in vivo ввиду эффектов, которые наблюдались во время глюкуронизации билирубина. Однако частота колебаний этого эффекта вряд ли приведет к клинически важному взаимодействию между лекарствами.

Наблюдалась значительная меж- и внутрисубъектная вариабельность по фармакокинетическим параметрам ралтегравира. Следующая информация о взаимодействии между лекарствами основывается на геометрических средних значениях; нельзя точно предсказать эффект для каждого отдельного пациента.

Влияние ралтегравир на фармакокинетику других лекарственных средств

В исследованиях взаимодействия ралтегравир не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику этравирина, маравирока, тенофовира, гормональных контрацептивов, метадона, мидазолама или боцепревира.

В некоторых исследованиях одновременное применение препарата Исентресс с дарунавиром привело к умеренному снижению концентраций даранавира в плазме; механизм этого эффекта неизвестен. Однако влияние ралтегравир на концентрации даранавира в плазме не оказывается клинически значимым.

Влияние других препаратов на фармакокинетику ралтегравир

Учитывая, что ралтегравир метаболизируется главным образом с участием УДФ-ГТ1А1, следует с осторожностью одновременно назначать Исентресс с препаратами, являющимися мощными стимуляторами УДФ-ГТ1А1 (например, рифампицин). Рифампицин снижает концентрацию ралтегравир в плазме крови; влияние на эффективность ралтегравира неизвестно. Однако если нельзя избежать сопутствующего применения с рифампицином, то для взрослых можно рассматривать удвоение дозы препарата Исентресс. Нет данных, чтобы дать рекомендации по одновременному применению препарата Исентресс с рифампицином пациентам младше 18 лет. Влияние других мощных стимуляторов ферментов, метаболизирующих препарат, таких как фенитоин и фенобарбитал, на УДФ-ГТ1А1 неизвестно. Менее мощные индукторы (например, эфавиренц, невирапин, этравирин, рифабутин, глюкокортикоиды, зверобой, пиоглитазон) можно применять одновременно с рекомендованными дозами препарата Исентресс.

Одновременное назначение препарата Исентресс с мощными ингибиторами УДФ-ГТ1А1 (например, атазанавир) может увеличить концентрацию ралтегравир в плазме крови. Менее мощные ингибиторы УДФ-ГТ1А1 (например, индинавир, саквинавир) могут также увеличить плазменные уровни ралтегравир, но в меньшей степени, чем атазанавир. Кроме того, тенофовир может увеличить уровни ралтегравир в плазме, однако механизм этого эффекта неизвестен (см. таблицу 5 «Данные о фармакокинетических взаимодействиях»). По данным клинических исследований, большинство пациентов применяли атазанавир и/или тенофовир, оба препарата, приводящие к увеличению плазменных уровней ралтегравир, при оптимизированных основных режимах. Профиль безопасности, наблюдавшийся у пациентов, применявших атазанавир и/или тенофовир, был обычно похож на профиль безопасности у пациентов, не применявших эти препараты. Поэтому необходимости в коррекции дозировки нет.

Одновременное назначение Исентресса с антацидными средствами, содержащими катионы двухвалентных металлов, может уменьшать абсорбцию ралтегравир за счет образования хелатов, что приводит к уменьшению уровней ралтегравир в плазме крови. Прием антацидов, содержащих алюминий и магний, в течение 6 часов после приема Исентресса значительно снижает уровни ралтегравир в плазме крови. Таким образом, одновременное назначение Исентресса с антацидами, содержащими алюминий и/или магний, не рекомендуется. Одновременное применение Исентресса с антацидом, содержащим карбонат кальция, уменьшает уровни ралтегравир в плазме; однако такое взаимодействие не является клинически значимым. Поэтому при одновременном назначении Исентресса с антацидами, содержащими карбонат кальция, необходимости в корректировке дозы нет.

Одновременное назначение Исентресса с другими препаратами, повышающими рН желудка (например, омепразол и фамотидин), может повышать скорость абсорбции ралтегравир и привести к повышенным плазменным уровням ралтегравира (см. таблицу 5 «Данные о фармакокинетических взаимодействиях»). Профили безопасности в подгруппах пациентов в исследованиях Фазы III, принимавшие ингибиторы протонного насоса или блокаторы H2-гистаминовых рецепторов, были сравнимы с профилями безопасности у тех, кто не принимал эти препараты. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы при применении ингибиторов протонного насоса или блокаторов H2-гистаминовых рецепторов.

Все исследования проводились с участием взрослых пациентов.

Таблица 5. Данные о фармакокинетических взаимодействиях

Особенности применения

Пациентов следует предупредить о том, что текущая антиретровирусная терапия не излечивает ВИЧ-заболевание и не препятствует передаче вируса ВИЧ другим лицам через кровь. Хотя эффективная супрессия вируса при антиретровирусной терапии значительно снижает риск передачи инфекции при половом контакте, наличие остаточного риска исключить нельзя. Во время лечения препаратом Исентресс следует продолжать соблюдать соответствующие национальные меры безопасности для предупреждения передачи вируса.

В целом наблюдалась значительная меж- и внутрисубъектная вариабельность по фармакокинетическим параметрам ралтегравира.

Ралтегравир имеет относительно низкий генетический барьер к резистентности. Поэтому, по возможности, ралтегравир следует назначать с двумя другими активными антиретровирусными препаратами, чтобы минимизировать возможность вирусологической неэффективности и развитие резистентности.

Относительно пациентов, которым ранее не проводилось лечение, есть ограниченные данные клинических исследований о применении ралтегравир в комбинации с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат).

Депрессия. Сообщалось о депрессии, включая суицидальную направленность мышления и поведения, в частности у пациентов с депрессией или психиатрическим заболеванием в анамнезе. Следует соблюдать меры предосторожности при лечении пациентов с депрессией или психиатрическим заболеванием в анамнезе.

Пациенты с нарушением функции печени. Безопасность и эффективность ралтегравира у пациентов с тяжелой формой нарушения функции печени не установлены. Поэтому Исентресс следует с осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени тяжести.

Пациенты с уже существующими нарушениями функции печени, включая хронический гепатит, имеют большую частоту побочных явлений со стороны печени во время комбинированной антиретровирусной терапии; их состояние следует наблюдать согласно стандартной практике. Если у таких пациентов есть признаки ухудшения заболевания печени, то нужно принять решение о временном прекращении применения или отмене препарата.

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, применяющие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют более высокий риск развития тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени.

Остеонекроз. Хотя считается, что этиология заболевания многофакторна (в том числе применение кортикостероидов, употребление алкоголя, выраженная иммуносупрессия, высший индекс массы тела), сообщалось о случаях развития остеонекроза у пациентов с прогрессирующим ВИЧ-заболеванием и/или при длительной комбинированной антиретровирусной. Пациентам следует посоветовать обращаться к врачу, если возникает ломота или боль в суставах, скованность суставов или осложнение движений.

Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунной недостаточности при проведении комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может развиваться воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные условно-патогенные микроорганизмы, что приводит к серьезным клиническим состояниям или к ухудшению симптомов. Обычно такая реакция наблюдается в течение первых недель или месяцев после начала КАРТ. Примерами могут быть: цитомегаловирусный ретинит, общие или фокальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (предыдущее название Pneumocystis carnii ) . Необходимо оценивать все симптомы воспалительных реакций и при необходимости назначать лечение.

Также сообщалось, что аутоиммунные расстройства (например, болезнь Грейвса) возникали в ситуациях восстановления иммунитета: однако сообщенное время до начала развития разное, и эти явления могут иметь место спустя много месяцев после начала лечения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Антациды . Одновременное применение Исентресса с антацидами, содержащими алюминий и/или магний, приводит к снижению уровней ралтегравир в плазме крови. Одновременное применение Исентресса с антацидами, содержащими алюминий и/или магний, не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Рифампицин . Следует с осторожностью назначать препарат Исентресс одновременно с эффективными индукторами уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы (УДФ-ГТ) 1А1 (например, рифампицин). Рифампицин снижает уровни ралтегравир в плазме крови; влияние на эффективность ралтегравира неизвестно. Однако если у взрослых пациентов одновременное применение с рифампицином невозможно избежать, следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы препарата Исентресс в 2 раза (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Нет данных, чтобы предоставить рекомендации по одновременному применению Исентресса и рифампицина у пациентов младше 18 лет.

Миопатия и рабдомиолиз. Сообщалось о случаях развития миопатии и рабдомиолиза. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с миопатией или рабдомиолизом в анамнезе или пациентам с факторами риска, такими как применение препаратов, которые могут вызывать вышеуказанные состояния.

Тяжелые кожные и аллергические реакции . Тяжелые, потенциально опасные для жизни и летальные кожные реакции были зарегистрированы у пациентов, принимавших Исентресс одновременно с другими лекарствами, связанными с такими реакциями. К ним относятся случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Зарегистрированы также реакции повышенной чувствительности, характеризовавшиеся сыпью, системными проявлениями и иногда нарушением функции органов, включая печеночную недостаточность. Следует немедленно прекратить применение Исентресса и других подозреваемых препаратов при появлении признаков или симптомов тяжелых кожных или аллергических реакций (в том числе сильной сыпи или сыпи, сопровождающейся лихорадкой, общего недомогания, усталости, боли в мышцах или суставах, волдырей, волдырей, , конъюнктивита, отека лица, гепатита, эозинофилии, ангионевротического отека) Необходимо контролировать клинический статус, включая уровни печеночных аминотрансфераз, и начать соответствующую терапию. Задержка прекращения лечения Исентрессом или другими подозреваемыми препаратами после появления сильной сыпи может привести к опасной для жизни реакции.

Сыпь. Сыпь наблюдается чаще при лечении пациентов, получающих схемы, содержащие Исентресс+даранавир, по сравнению с пациентами, получавшими Исентресс без даранавира или даранавира без Исентресса (см. раздел «Побочные реакции»).

Лактоза. Препарат Исентрес содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или недостаточным всасыванием глюкозы-галактозы нельзя применять этот препарат.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность.

Умеренное количество данных, полученных у беременных женщин (от 300 до 1000 результатов беременности), указывает на отсутствие нарушений развития или признаков токсичности у плода или новорожденного ребенка, которые были бы связаны с применением ралтегравир в дозе 400 мг 2 раза в день. В экспериментах на животных для оценки влияния на репродуктивную функцию крыс и кроликов не наблюдались признаки неблагоприятного влияния на развитие животных при пероральном применении ралтегравир во время органогенеза в дозах, вызвавших системное влияние, что примерно в 4 раза превышает системное влияние у человека при применении максимальной рекомендации. дозы 1200 мг. Поэтому при необходимости следует рассмотреть возможность применения ралтегравира во время беременности в дозе 400 мг 2 раза в день. Имеющиеся данные, полученные в постмаркетинговый период, позволяют предположить, что профиль переносимости и безопасности ралтегравир в дозе 400 мг 2 раза в день у беременных женщин согласуется с профилем переносимости и безопасности в других группах пациентов.

Реестр случаев применения антиретровирусных препаратов в период беременности.

Для наблюдения влияния препарата Исентресс на мать и плод был создан Реестр случаев применения антиретровирусных препаратов в период беременности (APR). Врачам рекомендуется регистрировать таких пациенток в этом реестре.

На основании проспективных сообщений, внесенных в реестр случаев применения антиретровирусных средств в период беременности (APR), в которых описывается более 500 случаев применения ралтегравир во время беременности, завершившейся рождением живых детей (в том числе более 250 случаев применения этого препарата во время первого триместра) беременности), не отмечалось разницы между общим риском появления врожденных дефектов при применении ралтегравир по сравнению с частотой врожденных дефектов – 2,7% – в контрольной группе женщин в США, включенных в программу анализа врожденных пороков в г. Атланта (MACDP).

Период кормления грудью. Неизвестно, проникает ли ралтегравир в грудное молоко. Однако известно, что ралтегравир проникает в молоко крыс. У крыс при введении самцы дозы 600 мг/кг/день средние концентрации активного вещества в молоке примерно в 3 раза превышают концентрацию в материнской плазме.

Женщинам не рекомендуется кормить грудью при лечении препаратом Исентресс. Согласно общему правилу, не рекомендовано грудное вскармливание ВИЧ-инфицированными матерями с целью предупреждения постнатальной передачи ВИЧ.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

У некоторых пациентов возникало головокружение при применении режима лечения, включающего Исентресс. Головокружение может влиять на способность пациента управлять автотранспортом и работать с механизмами (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы

Для перорального применения. Лечение препаратом Исентресс должен проводить врач, имеющий достаточный опыт терапии ВИЧ-инфекции. Исентресс следует назначать в сочетании с другими антиретровирусными препаратами.

Жевать, измельчать или делить таблетки на части не рекомендуется. Исентресс принимать независимо от еды.

Доза Исентрессу составляет 1 таблетку 400 мг 2 раза в день для лечения таких групп пациентов с ВИЧ-1 инфекцией:

взрослые;

· дети с массой тела не менее 25 кг.

Если ребенок не может проглотить таблетку, покрытую пленочной оболочкой, возможно применение другой лекарственной формы – жевательных таблеток с соответствующей дозировкой.

Исентресс также представлен в лекарственной форме таблетки жевательной.

Для получения дополнительной информации по дозировке следует обращаться к инструкции по медицинскому применению лекарственного средства Исентресс, таблетки жевательные.

Максимальная доза жевательных таблеток составляет 300 мг дважды в день. Поскольку различные лекарственные формы препарата Исентресс имеют разные фармакокинетические профили, нельзя заменять жевательные таблетки на таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 400 мг.

Таблетки жевательные не изучались при лечении ВИЧ-инфекции у подростков (12-18 лет) и у взрослых.

Пациенты пожилого возраста

Существует ограниченная информация о применении ралтегравир пациентам пожилого возраста. Поэтому в этой популяции Исентресс следует применять с осторожностью.

Нарушение функции почек

Для пациентов с нарушением функции почек нет необходимости в коррекции дозы.

Нарушение функции печени

Для пациентов с легкими и умеренными нарушениями функций печени нет необходимости в коррекции дозы. Безопасность и эффективность ралтегравир не установлены у пациентов с тяжелыми нарушениями функций печени. Поэтому Исентресс следует с осторожностью применять пациентам с тяжелым нарушением функций печени.

Дети.

Исентресс применять детям с массой тела не менее 25 кг.

Безопасность и эффективность применения таблеток ралтегравир по 400 мг для детей с массой тела менее 25 кг не установлена.

Передозировка

Нет специфической информации о лечении при передозировке препаратом Исентресс.

В случае передозировки рекомендованы стандартные поддерживающие меры, например, удаление препарата, который не впитался в желудочно-кишечный тракт, клинический мониторинг (включая ЭКГ), а также назначение, при необходимости, поддерживающей терапии. Следует учитывать, что ралтегравир представлен для клинического применения в виде калиевой соли. Данных об эффективности диализа в выведении ралтегравир нет.

Побочные реакции

Профиль безопасности препарата Исентресс основан на объединенных данных безопасности, полученных в ходе двух клинических исследований фазы III с участием взрослых пациентов, ранее получавших лечение, и одного клинического исследования фазы III с участием взрослых пациентов, ранее не получавших лечение. В ходе лечения чаще всего сообщалось о следующих побочных реакциях: головные боли и тошнота, возникающие с частотой 5% и более. Серьезная побочная реакция, о которой сообщалось чаще всего – синдром восстановления иммунитета.

В ходе двух рандомизированных клинических исследований с участием пациентов, ранее получавших лечение, рекомендованную дозу Исентрессу 400 мг 2 раза в день в комбинации с оптимизированной фоновой терапией (ОФТ) применяли у 462 пациентов по сравнению с 237 пациентами, принимавшими плацеФ у ком. Во время двойного слепого лечения общий период последующего наблюдения составлял 708 пациентов в группе применения Исентресса (400 мг 2 раза в день) и 244 пациентов в группе применения плацебо.

Пациентам, ранее не лечившимся, в многоцентровом, рандомизированном двойном слепом активно-контролируемом клиническом исследовании применяли дозу 400 мг Исентрессу 2 раза в день в комбинации с фиксированной дозой эмтрицитабина 200 мг (+) 245 мг 2 пациента. применяли 600 мг эфавиренца (EFV) на ночь в комбинации с эмтрицитабином (+) тенофовир. Во время двойного слепого лечения общий период наблюдения в группе, получавшей 400 мг Исентрессу 2 раза в день, составлял 1104 пациенто-лет и 1036 пациенто-лет в группе, получавшей 600 мг эфавиренца на ночь.

В сводном анализе относительно пациентов, ранее не получавших лечение, показатели прекращения терапии из-за побочных реакций составили 3,9% у пациентов, получавших Исентресс + ОФТ, и 4,6% у пациентов, получавших плацебо + ОФТ.

У пациентов, ранее не получавших лечение, показатели прекращения терапии из-за побочных реакций составили 5% у пациентов, получавших Исентресс + эмтрицитабин (+) тенофовир, и 10% у пациентов, получавших эфавиренц + эмтрицитабин (+) тенофовир.

Побочные реакции, признанные исследователями причинно-связанными с ралтегравиром (монотерапия или в комбинации с ОФТ), так же, как и побочные реакции, о которых сообщалось при постмаркетинговом наблюдении, приведены ниже по системе орган-класс. Частота их возникновения определена как: часто – от ≥ 1/100 до 1/1000 до

Таблица 6. Побочные реакции (ПР).

Описание отдельных побочных реакций

Рак наблюдался у пациентов с опытом лечения и у пациентов без опыта лечения, получавших Исентресс вместе с другими антиретровирусными препаратами. Типы и частота специфических раковых заболеваний были ожидаемыми в группе пациентов с выраженным иммунодефицитом. Риск развития рака в этих исследованиях был схож в группах применения препарата Исентресс и в группах применения препаратов сравнения.

Увеличение уровня креатинкиназы II-IV степени наблюдалось у пациентов, применявших Исентресс. Сообщалось о миопатии и рабдомиолезе. Препарат следует с осторожностью применять у пациентов с миопатией или рабдомиолизом в анамнезе или имеющих какие-либо факторы риска, включая применение других препаратов, приводящих к возникновению таких состояний (см. раздел «Особенности применения»).

Описаны случаи развития остеонекроза, особенно у лиц с общеизвестными факторами риска, прогрессирующей ВИЧ-инфекцией или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Частота появления этой побочной реакции неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на момент назначения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может развиваться воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные условно-патогенные микроорганизмы. Также сообщали об аутоиммунных расстройствах (например, болезнь Грейвса); однако сообщенное время до начала разное и эти явления могут иметь место через много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Для каждой из последующих клинических побочных реакций имело место по крайней мере одно серьезное проявление: генитальный герпес, анемия, синдром восстановления иммунитета, депрессия, психическое расстройство, попытка суицида, гастрит, гепатит, почечная недостаточность, случайная передозировка.

В клинических исследованиях с участием пациентов, ранее лечившихся, сыпь, независимо от причины, появлялась чаще у пациентов, получавших Исентресс + даравир по сравнению с пациентами, получавших Исентресс без даровинара, или даровир без препарата Исентресс. Частота появления сыпи, признанной исследователем, вызванной лечением, была одинаковой в обеих группах. Скорректированные по экспозиции проценты появления сыпи (все причины) составляли соответственно 10,9, 4,2 и 3,8 на 100 пациенто-лет; а для связанного с приемом препарата сыпи составляли соответственно 2,4, 1,1 и 2,3 на 100 пациенто-лет. В клинических исследованиях интенсивность такой сыпи была слабо выраженной до умеренной и не приводила к прекращению терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты одновременно инфицированы вирусом гепатита В и/или гепатита С

В исследованиях фазы III было разрешено включение пациентов с опытом лечения (N = 114/699 или 16%; ВГВ=6%, ВГС=9%, ВГВ+ВГС=1%) и без опыта лечения (N=34/563 или 6 ВГВ=4%, ВГС=2%, ВГВ+ВГС=0,2% с одновременным хроническим (но не острым) активным гепатитом В и/или гепатитом С, при условии, что показатели функциональной пробы печени на этапе включения не превышали верхний предел нормы более чем в 5 раз. В общем, профиль безопасности препарата Исентресс был подобным у пациентов без сопутствующего инфицирования вирусом гепатита В и/или гепатита С и у пациентов с сопутствующим гепатитом В и/или С, хотя отклонения от нормы АСТ и АЛТ были несколько выше в подгруппе пациентов с сопутствующим гепатитом В и /или гепатитом С в обеих группах лечения. На 96-й неделе, у пациентов с опытом лечения отклонения по лабораторным показателям ІІ степени или выше, представляющих ухудшение степени от начала показателей АСТ, АЛТ или общего билирубина, имели место соответственно у 29%, 34% и 13% пациентов, которые имели сопутствующую инфекцию, лечившихся препаратом Исентресс, по сравнению с 11%, 10% и 9% всех других пациентов, лечившихся препаратом Исентресс. В течение 240 недель применения препарата у пациентов без опыта лечения отклонения по лабораторным показателям ІІ степени или выше, представляющих ухудшение степени от начальных показателей АСТ, АЛТ или общего билирубина, имели место соответственно у 22%, 44% и 17% пациентов, которые имели сопутствующую инфекцию и лечились препаратом Исентресс, по сравнению с 13%, 13% и 5% всех других пациентов, лечившихся препаратом Исентресс.

Следующие побочные реакции были определены в течение постмаркетингового наблюдения, но не сообщены как имеющие отношение к приему препарата в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях Фазы III (протоколы 018, 019 и 021): тромбоцитопения, суицидальные мысли, суицидальное поведение (у пациентов с уже существующей психиатрической болезнью в анамнезе), печеночная недостаточность, синдром Стивенса-Джонсона, сыпь с эозинофилией и системными симптомами, связанная с приемом лекарства (DRESS), рабдомиолиз.

Дети

Ралтегравир исследовали у 126 ВИЧ-1 инфицированных с опытом лечения антиретровирусными препаратами, детей и подростков в возрасте 2-18 лет, в комбинации с другими антиретровирусными препаратами в исследовании IMPAACT P1066. Из 126 пациентов 96 получали рекомендованную дозу препарата Исентресс. У 96 детей и подростков частота появления, вид и интенсивность побочных реакций, связанных с препаратом, на 48 неделе были такими же, что наблюдались у взрослых.

У одного пациента с клиническими побочными реакциями, связанными с применением препарата, наблюдалась психомоторная гиперактивность ІІІ степени, патологическое поведение и бессонница; у одного пациента наблюдалась связанная с применением препарата аллергическая сыпь II степени. У одного пациента наблюдались связанные с лечением отклонения лабораторных показателей – АСТ IV степени и АЛТ III степени, признанные серьезными.

Младенцы и дети от 4 недель до 2 лет.

Ралтегравир также исследовали у 26 ВИЧ-1 инфицированных младенцев и детей от 4 недель до 2 лет, в комбинации с другими антиретровирусными препаратами в исследовании IMPAACT P1066. У этих 26 младенцев и детей частота появления, вид и интенсивность побочных реакций, связанных с препаратом, на 48 неделе были такими же, как у взрослых. У одного пациента наблюдалась связанная с применением препарата аллергическая сыпь ІІІ степени, что в результате привело к досрочному прерыванию терапии.

Срок годности

2,5 лет.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 60 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, во флаконе из полиэтилена высокой плотности, запаянном защитной мембраной и закрытом пластмассовой крышкой с устройством против открытия флакона детьми. 1 флакон в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Мерк Шарп и Доум Б. В., Нидерланды.

Адрес

Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нидерланды.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины