КСАРЕЛТО®


Международное непатентованное наименование
Rivaroxaban

АТС-код
B01AF01

Тип МНН
Моно

Форма выпуска

гранулы для приготовления суспензии для перорального применения, 1 мг/мл; 1 флакон по 100 мл, содержащий 2,625 г гранул; по 1 флакону в картонной коробке вместе с 1 пластиковым шприцем объемом 50 мл с градуировкой по 1,0 мл, 2 пластиковыми дозирующими устройствами объемом 1 мл с градуировкой по 0,1 мл и 1 адаптером; 1 флакон по 250 мл, содержащий 5,25 г гранул; по 1 флакону в картонной коробке вместе с 1 пластиковым шприцем объемом 100 мл с градуировкой по 2,0 мл, 2 пластиковыми дозирующими устройствами объемом 5 мл с градуировкой по 0,2 мл, 2 пластиковыми дозирующими устройствами объемом 10 мл с градуировкой по 0,5 мл и 1 адаптером


Условия отпуска

по рецепту


Состав

Гранулы содержат 19,7 мг ривароксабана на 1 грамм

1 флакон содержит 51,7 или 103,4 мг ривароксабана

После растворения суспензия для перорального применения содержит 1 мг ривароксабана на 1 мл


Фармакологическая группа
Антитромботические средства. Прямые ингибиторы фактора Ха.

Заявитель
Байєр АГ
Германия

Производитель 1
Байєр АГ (виробництво in bulk, первинне пакування, вторинне пакування, контроль якості, випуск серії)
Германия

Производитель 2
Штегеманн ГмбХ і Ко. КГ (для вторинного пакування)
Германия

Регистрационный номер
UA/9201/02/01

Дата начала действия
04.10.2018

Дата окончания срока действия
неограниченный

Досрочное прекращение
Нет

Срок годности
3 года.После приготовления суспензия стабильна в течение 14 дней.

Состав

действующее вещество: ривароксабан;

гранулы содержат 19,7 мг ривароксабана на 1 грамм;

1 флакон содержит 51,7 или 103,4 мг ривароксабана;

после растворения суспензия для перорального применения содержит 1 мг ривароксабана на 1 мл;

другие составляющие: кислота лимонная безводная, гипромеллоза 5сР, маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, натрия бензоат (Е 211), сукралоза, ксантановая камедь, ароматизатор сладко-сливочный (E) 1520) и камедь акации (E 414).

Лекарственная форма

Гранулы для приготовления взвеси для перорального применения.

Основные физико-химические свойства: гранулят от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антитромботические средства. Прямые ингибиторы фактора Ха.

Код АТХ B01A F01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Ривароксабан – высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий достаточно высокой биодоступностью при пероральном применении. Блокировка активности фактора Ха прерывает внутренний и внешний пути коагуляционного каскада, и, как следствие, угнетается формирование тромбина и образование тромба. Ривароксабан непосредственно не ингибирует активность тромбина (активированного фактора II) и не влияет на тромбоциты.

Фармакодинамические эффекты

При применении у людей отмечено дозозависимое ингибирование активности фактора Ха. При использовании теста Neoplastin ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время, достоверно коррелирующее с концентрациями в плазме крови (r=0,98). При использовании других тестов/наборов результаты будут другими. Показания прибора следует снимать в секундах, поскольку МНВ (международное нормализованное отношение) откалиброваны и провалидированы только для кумаринов и его нельзя применять для других антикоагулянтов.

У пациентов, получающих ривароксабан для лечения ТГВ (тромбоза глубоких вен), ТЭЛА (тромбоэмболии легочной артерии) и профилактики рецидивов ТГВ и ТEЛА, 5/95 процентилов для протромбина (Neoplastin) через 2–4 часа после приема таблеток. максимального эффекта) колеблются от 17 до 32 с для таблеток по 15 мг 2 раза в сутки или от 15 до 30 с для таблеток по 20 мг 1 раз в сутки соответственно. При минимальной концентрации ривароксабана (через 8–16 часов после приема таблетки) 5/95 процентилов на фоне дозы 15 мг ривароксабана дважды в сутки колеблются от 14 до 24 с, а для дозы 20 мг ривароксабана 1 раз в сутки (через 18–18 мг). после приема таблетки) – от 13 до 20 с.

У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, получающих ривароксабан для профилактики инсульта и системной эмболии, 5/95 процентов для протромбина (Neoplastin) через 1–4 часа после приема таблетки (т.е. при достижении максимального эффекта) колеблются от 14 до 40 с , получавших по 20 мг 1 раз в сутки или от 10 до 50 с у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести, применявших по 15 мг 1 раз в сутки. При минимальной концентрации (через 16–36 часов после приема таблетки) 5/95 процентов у пациентов, получающих лекарственное средство в дозе 20 мг 1 раз в сутки, колеблются от 12 до 26 с, у больных с почечной недостаточностью средней степени тяжести получают лекарственное средство в дозе 15 мг 1 раз в сутки – от 12 до 26 с.

В ходе клинико-фармакологического исследования угнетение фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых добровольцев (n = 22) проводилась оценка влияния однократных доз (50 МЕ/кг) концентратов протромбинового комплекса (РСС) двух разных типов: РСС из 3 факторов (факторы ) и РСС из 4 факторов (факторы ІІ, VІІ, ІХ и Х). При применении РСС из трех факторов наблюдалось снижение средних значений ПЧ (протромбинового времени) (Neoplastin) примерно на 1,0 с за 30 минут, а на фоне РСС из четырех факторов такие значения снизились на около 3,5 с. В то же время РСС из 3 факторов имело более мощное и более быстрое общее влияние на угнетение изменений в образовании эндогенного тромбина, чем РСС из 4 факторов (см. раздел «Передозировка»).

Также ривароксабан дозозависимо повышает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется. Однако в случае клинической необходимости уровень ривароксабана может быть измерен с помощью калиброванных количественных антифакторов Ха тестов (см. раздел «Фармакокинетика»).

Педиатрические пациенты

ПЧ (при использовании теста Neoplastin), РСС и антифактор Ха-тест (калиброванный количественный) показывают тесную корреляцию с концентрациями ривароксабана в плазме у детей. Корреляция между анти-Ха и концентрациями в плазме линейна с наклоном, близким к 1. Могут возникать отдельные различия с более высокими или более низкими значениями анти-Ха по сравнению с соответствующими концентрациями в плазме. Нет необходимости в рутинном мониторинге параметров свертывания крови во время клинического лечения ривароксабаном. Однако, если есть клинические показания, концентрации ривароксабана можно измерить с помощью калиброванных количественных антифакторов Ха тестов в мкг/л (см. таблицу 3 в разделе «Фармакокинетика» для диапазонов наблюдаемых концентраций ривароксабана в плазме у детей). Нижний предел количественного определения необходимо учитывать, когда анти-Ха тест используется для количественной оценки концентрации ривароксабана в плазме крови у детей. Пороговые показатели эффективности или безопасности не установлены.

Клиническая эффективность и безопасность

Лечение ТГВ и профилактика рецидивов ТГВ у педиатрических пациентов

В общей сложности 727 детей с подтвержденной острой ВТЭ, из которых 528 получали ривароксабан, были исследованы в 6 открытых многоцентровых педиатрических исследованиях. В случае дозирования с учетом массы тела у пациентов с рождения до 18 лет экспозиция ривароксабана была подобна той, что наблюдалась у взрослых пациентов с ТГВ, получавших ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки, как подтверждено в исследовании III фазы (см. См. раздел «Фармакокинетика»).

Исследование III фазы EINSTEIN Junior – это рандомизированное открытое многоцентровое клиническое исследование с активным контролем с участием 500 педиатрических пациентов (возраст от рождения до

Событие ВТЭ классифицировалось как: ВТЭ, связанное с применением центрального венозного катетера (ЦИК-ВТЭ; 90/335 пациентов в группе ривароксабана, 37/165 пациентов в группе сравнения); тромбоз церебральных вен и синусов (ТЦВС; 74/335 пациентов в группе ривароксабана, 43/165 пациентов в группе сравнения) и все другие, включая ТГВ и ТЭЛА (не-ЦИК-ВТЭ; 171/335 пациентов в группе ривароксабана, 8 пациентов в группе сравнения). Частым проявлением тромбоза у детей от 12 до

У 438 (87,6%) детей ВТЭ спровоцировали стойкие, транзиторные или одновременно стойкие и транзиторные факторы риска.

Пациенты получали начальное лечение терапевтическими дозами НФГ, НМГ или фондапаринукса в течение по меньшей мере 5 дней и были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения либо ривароксабана в дозировке в соответствии с массой тела, либо к группе сравнения (получали гепарины, АВК) в течение 3 месяцев основного периода лечения в исследовании (в течение 1 месяца для детей

Основным показателем эффективности было событие симптомного рецидива ВТЭ. Основным показателем безопасности была совокупность событий обширного кровотечения и клинически значимого небольшого кровотечения (КЗНПК). Все результаты эффективности и безопасности были централизованно оценены независимым комитетом, который не назначал лечение. Результаты эффективности и безопасности показаны в таблицах 1 и 2 ниже.

Повторные ВТЭ возникли в группе ривароксабана у 4 из 335 пациентов и в группе сравнения у 5 из 165 пациентов. Совокупность событий крупного кровотечения и КЗНПК была зарегистрирована у 10 из 329 пациентов (3%), получавших ривароксабан, и у 3 из 162 пациентов (1,9%), получавших препарат сравнения. События, составляющие показатель чистой клинической пользы (совокупность событий симптомного рецидива ВТЭ и серьезного кровотечения), зарегистрированы в группе ривароксабана у 4 из 335 пациентов и у 7 из 165 пациентов в группе сравнения. Степень реканализации тромба, классифицированная как «нормализация», при повторной визуализации наблюдалась у 128 из 335 пациентов, получавших лечение ривароксабаном, и у 43 из 165 пациентов в группе сравнения. Эти результаты были в общем сходны в возрастных группах. С любыми кровотечениями, возникшими при лечении, было 119 (36,2%) детей в группе ривароксабана и 45 (27,8%) детей в группе сравнения.

Таблица 1. Результаты эффективности в конце основного периода лечения

Явление

Ривароксабан

Н = 335*

Препарат сравнения

Н = 165*

Рецидив ВТЭ (основной показатель эффективности)

4

(1,2%; 95% ДИ 0,4–3,0%)

5

(3,0%; 95% ДИ 1,2–6,6%)

Совокупность событий симптомного рецидива ВТЭ + ухудшение бессимптомного при повторном визуализационном обследовании

5

(1,5%; 95% ДИ 0,6–3,4%)

6

(3,6%; 95% ДИ 1,6–7,6%)

Совокупность событий симптомного рецидива ВТЭ + бессимптомного ухудшения + отсутствие изменений при повторном визуализационном обследовании

21

(6,3%; 95% ДИ 4,0–9,2%)

19

(11,5%; 95% ДИ 7,3–17,4%)

Нормализация при повторном визуализационном обследовании

128

(38,2%; 95% ДИ 33,0–43,5%)

43

(26,1%; 95% ДИ 19,8–33,0%)

Совокупность событий симптомного рецидива ВТЭ + обширное кровотечение (чистая клиническая польза)

4

(1,2%; 95% ДИ 0,4–3,0%)

7

(4,2%; 95% ДИ 2,0–8,4%)

Летательная или нелетальная легочная эмболия

1

(0,3%; 95% ДИ 0,0–1,6%)

1

(0,6%; 95% ДИ 0,0–3,1%)

* Полное множество пациентов для анализа, все дети, которые были рандомизированы.

Таблица 2. Результаты безопасности в конце основного периода лечения

Явление

Ривароксабан

Н = 329*

Препарат сравнения

Н = 162*

Совокупность событий обширного кровотечения + КЗНПК (основной показатель безопасности)

10

(3,0%; 95% ДИ 1,6–5,5%)

3

(1,9%; 95% ДИ 0,5–5,3%)

Большое кровотечение

(0,0%, 95% ДИ 0,0–1,1%)

2

(1,2%; 95% ДИ 0,2–4,3%)

Любые кровотечения, вызванные лечением

119 (36,2 %)

45 (27,8 %)

* Популяция пациентов для анализа безопасности, все дети, рандомизированные и получившие по меньшей мере 1 дозу исследуемого лекарственного средства.

Профиль эффективности и безопасности ривароксабана был в значительной степени сходен в педиатрической популяции с ВТЭ и взрослой популяции с ТГВ/ТЕЛА, однако доля субъектов с любым кровотечением была выше в педиатрической популяции с ВТЭ по сравнению с взрослой популяцией с ТГВ/ТГВ.

Тромбопрофилактика у детей с врожденным пороком сердца после операции Фонтена

В проспективном открытом исследовании UNIVERSE из 2-х частей (часть B, активный контроль) оценивали эффективность и безопасность применения ривароксабана для тромбопрофилактики по сравнению с ацетилсалициловой кислотой в течение 12 месяцев у 110 детей в возрасте от 2 до 8 лет с врожденными пороками сердца с одно которым выполнена операция Фонтена в течение 4 месяцев до включения. Пациенты получали либо дозы ривароксабана, скорректированные по массе тела ([n=76], экспозиция соответствовала суточной дозе 10 мг для взрослых), либо ацетилсалициловую кислоту ([n=34] примерно 5 мг/кг). Дозировка, исследованная в UNIVERSE для тромбопрофилактики, таким образом, была ниже и не может быть выведена из утвержденной педиатрической дозы для лечения ВТЭ.

В исследовании UNIVERSE наблюдалось несколько тромбоэмболических явлений: 1 (1,6%) в группе применения ривароксабана против 3 (8,8%) в группе применения ацетилсалициловой кислоты. Количество кровотечений было сходным в группах исследования: 5 (7,8%) клинически значимых кровотечений (включая 1 серьезное) в группе применения ривароксабана против 3 (8,8%; ни одной серьезной) в группе применения ацетилсалициловой кислоты.

Пациенты с положительными результатами теста для трех антифосфолипидных антител

Ривароксабан был по сравнению с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе с диагностированным антифосфолипидным синдромом (АФС) с высоким риском тромбоэмболических явлений (положительные результаты для всех трех антифосфолипидных антител: волчаночный антикоагулянт, антикардиатин ном открытом мультицентровом спонсируемом исследователями клиническом испытании с «ослепленной» оценкой конечной точки. Исследование было прекращено досрочно после включения 120 пациентов в результате роста частоты тромбоэмболических явлений у пациентов, принимавших ривароксабан. Средний период наблюдения составил 569 дней, 59 пациентов было рандомизировано в группу применения ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг для пациентов с клиренсом креатинина).

Фармакокинетика.

Всасывание

Изложенная ниже информация базируется на данных, полученных у взрослых пациентов.

Ривароксабан быстро всасывается; максимальная концентрация достигается через 2–4 ч после приема таблетки.

Абсолютная биодоступность ривароксабана высока и составляет 80–100% после применения дозы в лекарственной форме таблеток по 2,5 мг и 10 мг независимо от еды.

При приеме натощак в связи с снижением всасывания для ривароксабана в лекарственной форме таблеток по 20 мг была определена биодоступность 66%. При применении ривароксабана в лекарственной форме таблеток по 20 мг вместе с пищей было установлено, что средний показатель AUC увеличивается на 39% по сравнению с приемом таблеток натощак, что указывает на почти полное всасывание и высокую биодоступность при пероральном приеме.

Фармакокинетика ривароксабана приближается к линейной при применении в дозах до 15 мг 1 раз в сутки натощак. При приеме во время еды фармакокинетика ривароксабана в лекарственной форме таблеток по 10 мг, 15 мг и 20 мг пропорционально зависимой от дозы. При использовании более высоких доз абсорбция ривароксабана ограничивается параметрами растворимости, при этом на фоне более высоких доз отмечается снижение биодоступности и степени всасывания.

Биоэквивалентность была продемонстрирована для гранул для приготовления суспензии для перорального применения по сравнению с таблеткой в дозе 10 мг, которую принимают натощак, а также в дозе 20 мг, принимаемой во время еды.

Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная вариабельность (вариационный коэффициент) составляет от 30 до 40%.

Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте. Отмечается 29% и 56% снижение AUC и Cmax при применении гранулята ривароксабана с высвобождением действующего вещества в проксимальном отделе тонкого кишечника по сравнению с таблетированной формой. Экспозиция уменьшается еще больше при высвобождении действующего вещества в дистальном отделе тонкого кишечника или в восходящей части ободочной кишки. Необходимо избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, поскольку это может привести к снижению всасывания и соответствующего воздействия на экспозицию.

Биодоступность (AUC и Cmax) при применении 20 мг ривароксабана перорально в виде измельченной таблетки, смешанной с яблочным пюре или водой, введенной через желудочный зонд сразу после жидкой пищи, и при приеме целой таблетки была сравнимой. Учитывая предполагаемый дозопропорциональный фармакокинетический профиль ривароксабана, результаты этого исследования биодоступности, вероятно, могут касаться и более низких доз ривароксабана.

Педиатрические пациенты

Дети получали таблетку ривароксабана или суспензию для перорального применения во время или после кормления или приема пищи и с типичной порцией жидкости для обеспечения надежной дозировки детям. Как и у взрослых, у детей ривароксабан легко всасывается после приема в виде таблеток или гранул для приготовления суспензии для перорального применения. Различия в скорости или степени всасывания между ривароксабаном в лекарственной форме таблеток и ривароксабаном в лекарственной форме гранул для приготовления суспензии для перорального применения не наблюдалось. Нет данных о ФК после внутривенного введения детям, поэтому абсолютная биодоступность ривароксабана у детей неизвестна. Было обнаружено снижение относительной биодоступности при увеличении доз (в мг/кг массы тела), что свидетельствует об ограничении всасывания при более высоких дозах, даже при одновременном приеме с пищей.

Ривароксабан, суспензию перорального применения, следует принимать во время кормления или во время приема пищи (см. Способ применения и дозы).

Распределение

Связывание с белками плазмы у человека высоко и составляет около 92-95%, при этом основным связующим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения умеренный, показатель Vss (объем распределения в равновесном состоянии) составляет почти 50 л.

Педиатрические пациенты

Нет данных о связывании ривароксабана с белками плазмы крови, характерной для детей. Нет данных о ФК после внутривенного введения ривароксабана детям. Показатель Vss оценен с помощью популяционного моделирования фармакокинетики у детей (диапазон возраста от 0 до

Метаболизм и выведение из организма

Почти 2/3 принятой дозы ривароксабана метаболизируется с последующим выведением половины метаболитов почками, а другой половины – с калом. Остальные (1/3) принятой дозы выводятся непосредственно почками в виде неизмененного действующего вещества с мочой преимущественно путем активной секреции почек.

Метаболизм ривароксабана обеспечивается изоферментами CYP3A4, CYP2J2 и независимыми от системы цитохрома CYP механизмами. Основными участками биотрансформации являются морфолиновая группа, подвергающаяся окислительному распаду, и амидные группы, подлежащие гидролизу. Учитывая полученные in vitro данные, ривароксабан является субстратом транспортных белков Р-gp (Р-гликопротеин) и Bcrp (белок резистентности к раку молочной железы).

Важнейшим соединением в плазме крови человека является неизмененный ривароксабан, при этом значительные или активные циркулирующие метаболиты не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет около 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным средствам с низким уровнем клиренса. После введения дозы 1 мг период полувыведения составляет около 4,5 часа. При пероральном применении вывод ограничивается скоростью абсорбции. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов у лиц пожилого возраста.

Педиатрические пациенты

Данные о метаболизме, характерном для детей, отсутствуют. Нет данных о фармакокинетике после введения ривароксабана детям. Клиренс, оцененный с помощью популяционного моделирования фармакокинетики у детей (диапазон возраста от 0 до 1/2), оцененные с помощью популяционного моделирования фармакокинетики, уменьшаются с уменьшением возраста пациента и составляют от 4,2 ч у подростков до 3 ч у детей от 2 до 12 лет, до 1,9 и 1,6 часа у детей 0,5–

Особые группы больных

Печеночная недостаточность. У больных с циррозом печени с легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлда – Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей (в среднем 1,2-кратное увеличение AUC ривароксабана) в контрольной группе здоровых добровольцев. У больных с циррозом печени с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлда – Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. AUC несвязанного вещества повышалась в 2,6 раза. У этих пациентов также зарегистрировано снижение выведения ривароксабана с мочой, подобно тому, что характерно для пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени. Нет данных о пациентах с тяжелым нарушением функции печени.

Угнетение активности фактора Ха было выражено сильнее (2,6-кратное расхождение) у пациентов с умеренным нарушением функции печени, чем у здоровых добровольцев; ПЧ также (2,1-кратно) удлинялось. Пациенты с умеренным нарушением функции печени были более чувствительны к ривароксабану, что приводило к более крутой кривой зависимости ФК/ФД между концентрацией и ПЧ.

Ривароксабан противопоказан пациентам с болезнями печени, сопровождающимися коагулопатией с клинически значимым риском возникновения кровотечения, в том числе больным с циррозом печени класса В и С по классификации Чайлда – Пью (см. раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность. Отсутствуют клинические данные по применению детям от 1 года с почечной недостаточностью умеренной или тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации 2) и детям до 1 года со значениями сывороточного креатинина выше 97,5 перцентиля (см. раздел «Особенности применения»).

У взрослых отмечалось увеличение экспозиции ривароксабана, обратно пропорционально коррелирует со снижением функции почек, определявших по клиренсу креатинина. У лиц с легким (клиренс креатинина 50–80 мл/мин), умеренным (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) или тяжелым (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) нарушением функции почек концентрации ривароксабана в плазме (AUC) 1,4, 1,5 и 1,6 раза больше по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Соответственно, наблюдалось увеличение фармакодинамических эффектов. У лиц с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек общее угнетение активности фактора Ха было соответственно в 1,5, 1,9 и 2 раза больше по сравнению с таковым у здоровых добровольцев; ПЧ подобным образом росло в 1,3, 2,2 и 2,4 раза соответственно. Данные о пациентах с клиренсом креатинина

Учитывая высокое связывание с белками плазмы, ожидается, что ривароксабан не выводится из организма путем диализа.

Пол. У взрослых мужчин и женщин клинически значимые различия в фармакокинетике не выявлены. Поисковый анализ не выявил релевантных отличий между экспозициями ривароксабана у детей мужского и женского пола.

Различные весовые категории. У взрослых слишком мала или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (отклонение менее 25%).

Детям дозы ривароксабана назначают в зависимости от массы тела. Поисковый анализ у детей не выявил релевантного влияния недостаточной массы тела или ожирения на экспозицию ривароксабана.

Межэтнические особенности. Клинически значимые различия в фармакокинетике (ФК) и фармакодинамике (ФД) у взрослых пациентов европеоидной, афро-американской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.

Поисковый анализ не выявил релевантных межэтнических отличий в экспозиции ривароксабана у детей японской, китайской или азиатской этнической принадлежности за пределами Японии и Китая по сравнению с соответствующей общей педиатрической популяцией.

Фармакокинетические данные отмечены у пациентов.

У педиатрических пациентов с острой ВТЭ, получающих ривароксабан (в дозе, откорректированной по массе тела, что приводит к экспозиции, подобной экспозиции у взрослых пациентов с ТГВ, получающих дозу 20 мг один раз в сутки), средние геометрические концентрации (90 % интервал) во время отбора образцов, примерно отражающего достижение максимальной и минимальной концентрации в промежутках между приемами доз, обобщен в таблице 3.

Таблица 3. Итоговая статистика (среднее геометрическое (90% интервал)) равновесных концентраций ривароксабана в плазме (мкг/л) по режиму дозирования и возрасту

Интервалы времени

Один раз в сутки

Н

12 –

Н

6 –

2,5

–4 часа после

171

241,5

(105

–484)

24

229,7

(91,5

–777)

20

–24 часа после

151

20,6

(5,69

–66,5)

24

15,9

(3,42

–45,5)

Дважды в сутки

Н

6 –

Н

2 –

Н

0,5 –

2,5

–4 часа после

36

145,4

(46,0

–343)

38

171,8

(70,7

–438)

2

н. р.

10–16 часов после

33

26,0(7,99–94,9)

37

22,2(0,25

–127)

3

10,7 (н.р.

- н. р.)

Трижды в сутки

Н

2 –

Н

рождение –

Н

0,5 –

Н

рождение –

0,5–3 часа после

5

164,7(108–283)

25

111,2(22,9

–320)

13

114,3(22,9

–346)

12

108,0(19,2

–320)

7

–8 часов после

5

33,2(18,7

–99,7)

23

18,7(10,1

–36,5)

12

21,4(10,5

–65,6)

11

16,1(1,03

–33,6)

н. р.

– не рассчитано.

Значения, ниже нижней границы количественного определения (НМКВ), были заменены на ½ НМКВ для расчета статистики (НМКВ = 0,5 мкг/л).

Фармакокинетические/фармакодинамические взаимосвязи.

Оценка фармакокинетической/фармакодинамической (ФК/ФД) взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме крови и некоторыми фармакодинамическими конечными точками (угнетение фактора Ха, ПЧ, АЧТВ, HepTest) проводилась на фоне применения большого диапазона доз (5–30 мг) . Взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Ха лучше определяется с помощью Еmax модели. Что касается ПЧ, наиболее достоверные данные получают путем применения линейной модели пересечения отрезков. В зависимости от различных реагентов для определения ПЧ угловой коэффициент может иметь отличные значения. При применении реагента Neoplastin для измерения ПЧ исходный ПЧ составлял около 13 с, а угловой коэффициент от 3 до 4 с/(100 мкг/л). Результаты ФК/ФД анализов в исследованиях ІІ и ІІІ фаз соответствовали данным, полученным у здоровых добровольцев.

Доклинические данные по безопасности

Имеющиеся доклинические данные, полученные в ходе традиционных исследований фармакологической безопасности, токсичности однократной дозы, фототоксичности, генотоксичности, канцерогенного потенциала и репродуктивной токсичности, указывают на отсутствие каких-либо специфических рисков для человека.

Реакции, отмеченные при исследованиях токсичности многократных доз, были преимущественно обусловлены чрезмерной фармакологической активностью ривароксабана.

Не отмечено никакого влияния на фертильность самцов или самок животных. В ходе исследований на животных наблюдалась репродуктивная токсичность, связанная с фармакологическим механизмом действия ривароксабана (в том числе геморрагические поражения). При клинически значимых плазменных концентрациях наблюдалась эмбриофетальная токсичность (постимплантационные потери, задержка/прогрессирование окостенения, рассеянные светоокрашенные пятна) и повышенная частота общих мальформаций и плацентарных изменений. В ходе пренатальных и постнатальных исследований на крысах наблюдалась пониженная жизнеспособность потомства при дозировке, что было токсичным для самок.

Изучение ривароксабана на молодых крысах при применении в течение 3 месяцев, начиная с 4-го дня постнатального периода, показало независимое от дозы увеличение частоты периинсулярных кровотечений. Не выявлено доказательств токсичности для органов-мишеней.

Показания

Для лечения венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и профилактики рецидива ВТЭ у доношенных новорожденных, младенцев и детей раннего возраста, детей и подростков (до 18 лет) после по крайней мере 5 дней начальной парентеральной антикоагулянтной терапии.

Противопоказания

  • Повышенная чувствительность к ривароксабану или к любым вспомогательным веществам лекарственного средства.
  • Клинически значимое активное кровотечение.
  • повреждения или состояния, сопровождающиеся значительным риском развития кровотечений, к которым относятся имеющиеся ныне или недавно диагностированные язвы желудочно-кишечного тракта, злокачественные опухоли с высоким риском кровотечений, недавно перенесенная травма головного или спинного мозга, недавно перенесенное оперативное вмешательство или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, варикозное расширение вен пищевода (обнаруженное или подозреваемое), артериовенозные мальформации, аневризма сосудов или значительные по размеру внутриспинальные или внутрицеребральные сосудистые аномалии.
  • одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами, в частности с нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, дальтепарин и т. п.), производными гепарина (фондапаринукс и т. п.), пероральными антикоагулянтами (варфарин, дабигатранетекси .п.), кроме специфических обстоятельств перехода на альтернативную антикоагулянтную терапию (см. способ применения и дозы) или случаев, когда нефракционированный гепарин назначается в дозах, необходимых для функционирования открытого катетера центральных вен или артерий (см. раздел Взаимодействие другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»).
  • заболевания печени, которые ассоциируются с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения, в том числе цирроз печени класса В и С (по классификации Чайлда – Пью) (см. раздел «Фармакокинетика»).
  • период беременности или кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Особые меры безопасности

Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Суспензия

Перед применением гранулы следует суспендировать в гомогенную суспензию с негазированной водой с конечной концентрацией 1 мг на 1 мл.

Количество воды, которую необходимо использовать, составляет:

- 50 мл для флакона по 100 мл, содержащего 2,625 г гранул;

- 100 мл для флакона по 250 мл, содержащего 5,25 г гранул.

Флакон необходимо встряхивать после разбавления в течение 60 секунд и перед каждым применением в течение 10 секунд.

После разведения лекарственное средство представляет собой суспензию от белого до почти белого цвета.

Для дозирования суспензии предоставляются шприцы (1 мл, 5 мл или 10 мл) (см. «Способ применения и дозы», таблица 4).

Полную информацию о приготовлении и применении суспензии для перорального применения можно найти в разделе «Способ применения и дозы».

Суспензию можно вводить через назогастральный или желудочный зонд. Перед введением Ксарелто следует подтвердить расположение желудочного зонда. Поскольку абсорбция ривароксабана зависит от места высвобождения действующего вещества, следует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, поскольку это может привести к снижению абсорбции и, следовательно, к снижению экспозиции действующего вещества. После ввода зонд для кормления следует промыть водой. Сразу после этого следует провести назогастральное или желудочное кормление.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Степень взаимодействия в педиатрической популяции неизвестна. Приведенные ниже данные о взаимодействии были получены для взрослых, для педиатрической популяции следует учитывать оговорки, приведенные в разделе «Особенности применения».

Ингибиторы CYP3A4 и P-gp

Одновременное применение ривароксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки) или ритонавира (600 мг дважды в сутки) приводило к 2,6-кратному/2,5-кратному повышению средней равновесной AUC ривароксабана и 1,7-кратному/1,6 -кратного увеличения средней Сmax ривароксабана, сопровождавшееся значительным усилением фармакодинамических эффектов лекарственного средства, что повышает риск кровотечения. Ввиду этого применение Ксарелто не рекомендуется пациентам, получающим сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азольной группы, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и внеконазол, или ингибиторами ВИЧ-протеазы. Эти препараты являются мощными ингибиторами CYP3A4 и одновременно P-gp (см. раздел «Особенности применения»).

Вещества, активно подавляющие только один из путей выведения ривароксабана из организма, CYP 3A4 или P-gp, как ожидается, увеличивают концентрацию ривароксабана в плазме крови в меньшей степени.

Например, кларитромицин (500 мг дважды в сутки), что значительно подавляет активность изофермента CYP 3A4 и умеренно – P-gp, приводило к 1,5-кратному увеличению средних значений AUC и 1,4-кратному увеличению Сmax ривароксабана. Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но потенциально может быть значимым для пациентов группы высокого риска (по применению пациентам с почечной недостаточностью см. раздел «Особенности применения»).

Эритромицин (500 мг трижды в сутки), умеренно подавляющий активность изофермента CYP 3A4 и P-gp, вызывал 1,3-кратное увеличение средних равновесных значений AUC и Сmax ривароксабана. Взаимодействие с эритромицином, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но потенциально может быть значимым для пациентов группы высокого риска.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести, в отличие от пациентов с нормальной функцией почек, при применении эритромицина (500 мг 3 раза в сутки) отмечали 1,8-кратный рост среднего значения AUC и 1,6-кратное увеличение Сmax ривароксабана. У пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени тяжести на фоне эритромицина наблюдалось увеличение среднего значения AUC ривароксабана в 2 раза и повышение Cmax ривароксабана в 1,6 раза по сравнению с пациентами без нарушений функции почек. Влияние эритромицина аддитивно к явлениям почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»).

Флуконазол (400 мг 1 раз в сутки) считается ингибитором CYP 3A4 средней интенсивности, и его применение приводило к 1,4-кратному увеличению средних значений AUC и 1,3-кратному увеличению Сmax ривароксабана. Взаимодействие с флуконазолом, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но потенциально может быть значимым для пациентов группы высокого риска (по применению пациентам с почечной недостаточностью см. раздел «Особенности применения»).

Ввиду ограниченных клинических данных относительно дронедарона следует избегать одновременного его применения с ривароксабаном.

Антикоагулянты

После комбинированного применения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдался аддитивный эффект по подавлению активности фактора Ха, что не сопровождалось дополнительными изменениями проб на свертываемость крови [ПЧ (протромбинового времени), АЧТВЧ) ]. Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана.

Из-за увеличения риска развития кровотечений следует с осторожностью относиться к одновременному применению с другими антикоагулянтами (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)/ингибиторы агрегации тромбоцитов

После одновременного применения ривароксабана (15 мг) и 500 мг напроксена клинически релевантного удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Однако у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении Ксарелто и 500 мг ацетилсалициловой кислоты.

Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном (15 мг) и клопидогрелем (нагрузочная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающих доз 75 мг), но в подгруппе пациентов отмечено релевантное увеличение продолжительности кровотечения или не коррелировало с агрегацией тромбо IIIa-рецептора.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении ривароксабана пациентам, одновременно применяющим НПВС (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторы агрегации тромбоцитов, поскольку эти лекарственные средства обычно повышают риск кровотечений (см. раздел «Особенности применения»).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОС) / ингибиторы обратного захвата серотонина-норепинефрина (ИЗОС)

Как и при применении других антикоагулянтов, повышается риск развития кровотечений у пациентов, одновременно применяющих СИОС или ИОС, вследствие влияния последних на тромбоциты. При одновременном применении с ривароксабаном в ходе клинических исследований наблюдалось большее количество клинически значимых кровотечений во всех группах терапии.

Варфарин

При переходе пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНВ 2–3) на ривароксабан (20 мг) или из ривароксабана (20 мг) на варфарин (МНВ 2,0–3,0) протромбиновое время и МНВ (Neoplastin) увеличивались более чем аддитивно (отмечались отдельные значения МНВ до 12), тогда как влияние на АЧТВ, ингибирование активности фактора Xa и эндогенный тромбиновый потенциал (ЭТП) было аддитивным.

Если желательно проверить фармакодинамические эффекты ривароксабана во время периода перехода, могут быть использованы тесты для определения активности анти-Ха, PiCT и HepTest, поскольку варфарин не влияет на результаты этих тестов. Начиная с 4 суток после отмены варфарина и в дальнейшем все тесты (включая ПТ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Xa и ЭТП) отражают только эффект ривароксабана.

Если желательно проверить фармакодинамические эффекты варфарина во время периода перехода, можно использовать определение МНО при достижении Сmin ривароксабана (через 24 часа после приема предварительной дозы ривароксабана), поскольку в этот момент ривароксабан наименьшее влияние на результаты теста МНО.

Между варфарином и ривароксабаном не отмечено фармакокинетического взаимодействия.

Индукторы CYP3А4

Одновременное применение ривароксабана и рифампицина, являющегося сильным индуктором CYP3A4 и P-gp, приводило к примерно 50% снижению среднего AUC ривароксабана и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Одновременное применение ривароксабана с другими сильнодействующими индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или средствами на основе зверобоя) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме крови. Поэтому следует избегать одновременного назначения с препаратом мощных индукторов CYP3A4, кроме случаев, когда обеспечен тщательный надзор за состоянием пациента с целью выявления признаков и симптомов тромбоза.

Другие лекарственные средства сопутствующей терапии

Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении ривароксабана с мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат Р-гликопротеина), аторвастатином (субстрат CYP3A4 и P-gpиg-пропио-пропио-пропио). Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует какие-либо важные изоформы цитохрома CYP, такие как CYP3A4.

Воздействие на лабораторные параметры

Воздействие на показатели свертывания крови (ПЧ, АЧТВ, HepTest) предсказуемо с учетом механизма действия ривароксабана (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Особенности применения

В течение периода лечения рекомендуется осуществлять клиническое наблюдение, соответствующее практике применения антикоагулянтов.

Дозировка ривароксабана не может быть достоверно определена для нижеперечисленных категорий пациентов и не исследовалась, поэтому не рекомендуется детям до 6 месяцев:

  • родились в срок беременности менее 37 недель или
  • имеют массу тела менее 2,6 кг, или
  • были менее 10 дней на пероральном кормлении.

Риск развития кровотечения

Как и при применении других антикоагулянтов, пациентам, принимающим Ксарелто, следует находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков кровотечения. Рекомендуется с осторожностью применять лекарственное средство при заболеваниях, сопровождающихся повышенным риском развития кровотечений. В случае серьезного кровотечения применение Ксарелто следует прекратить (см. раздел «Передозировка»).

В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовые кровотечения, кровотечения из десен, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из органов мочеполовой системы, включая аномальное влагалищное кровотечение или усиление менструального кровотечения) и анемия встречались чаще на фоне длительной терапии. антагонистами витамина К. Ввиду этого дополнительно к надлежащему клиническому надзору в соответствующих случаях целесообразно проводить лабораторную проверку показателей гемоглобина/гематокрита с целью выявления внутренних кровотечений для определения клинической значимости явных кровотечений.

Некоторые категории пациентов, как указано ниже, имеют повышенный риск развития кровотечения. Такие пациенты после лечения должны находиться под тщательным наблюдением для выявления симптомов геморрагических осложнений и анемии (см. раздел «Побочные реакции»).

При любом снижении уровня гемоглобина или АД невыясненной этиологии необходимо выявить источник кровотечения.

Несмотря на то, что лечение ривароксабаном не требует проведения стандартного мониторинга его экспозиции, определение уровня ривароксабана с помощью откалиброванных количественных тестов на антифактор Ха может оказаться полезным в исключительных ситуациях, когда сведения об экспозиции ривароксабана способны повлиять на принятие клинических решений. хирургических вмешательствах (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Имеются ограниченные данные относительно детей с тромбозом церебральных вен и синусов, имеющих инфекцию ЦНС (см. Фармакодинамика). Риск кровотечения следует тщательно оценивать до и во время терапии ривароксабаном.

Почечная недостаточность

Не рекомендуется применение Ксарелто детям от 1 года с почечной недостаточностью умеренной или тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации 2), поскольку клинические данные отсутствуют.

Не рекомендуется применение Ксарелто детям до 1 года со значениями сывороточного креатинина выше 97,5 перцентиля, поскольку клинические данные отсутствуют.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Отсутствуют клинические данные относительно детей, получающих сопутствующее системное лечение сильными ингибиторами CYP3A4 и Pgp.

Не рекомендуется применение Ксарелто пациентам, получающим сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азольной группы (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и внеконазолом) или ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, ритонавиром). Эти препараты являются мощными ингибиторами одновременно изоферментов CYP 3A4 и Pgp, поэтому они могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что может приводить к повышению риска возникновения кровотечения (см. раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»).

Необходимо быть осторожными при назначении ривароксабана пациентам, применяющим лекарственные средства, влияющие на гемостаз, например нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), ацетилсалициловую кислоту и ингибиторы агрегации тромбоцитов, или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. ну ( ИОСН). Если существует риск развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Другие факторы риска развития кровотечений

Как и другие антитромботические лекарственные средства, ривароксабан не рекомендуется применять пациентам с повышенным риском возникновения кровотечения, в том числе при наличии:

  • врожденной или приобретенной патологии свертывания крови;
  • неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензии;
  • другого желудочно-кишечного заболевания без язв в активной стадии, что может потенциально приводить к геморрагическим осложнениям (например, воспалительное заболевание кишечника, эзофагит, гастрит и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь);
  • сосудистой ретинопатии;
  • бронхоэктаза или легочного кровотечения в анамнезе.

Пациенты с онкологическим заболеванием

Пациенты со злокачественными заболеваниями одновременно могут иметь повышенный риск кровотечения и тромбоза. Индивидуальную пользу антитромботического лечения следует сравнить с риском кровотечений у пациентов с активным онкологическим заболеванием в зависимости от локализации опухоли, противоопухолевой терапии и стадии заболевания. Опухоли, расположенные в желудочно-кишечном тракте или мочеполовом тракте, были связаны с повышенным риском кровотечения во время лечения ривароксабаном.

Применение ривароксабана противопоказано пациентам со злокачественными новообразованиями с высоким риском кровотечений (см. «Противопоказания»).

Пациенты с искусственными клапанами сердца

Ривароксабан не следует применять для тромбопрофилактики пациентам, недавно перенесшим транскатетерную замену аортального клапана (ТЗАК). Не изучалась безопасность и эффективность применения Ксарелто пациентам с искусственными сердечными клапанами, поэтому отсутствуют данные, подтверждающие, что Ксарелто обеспечивает достаточную антикоагуляцию у этой группы пациентов. Не рекомендуется применять Ксарелто для лечения таких пациентов.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Не рекомендуется применение прямых пероральных антикоагулянтов, включая ривароксабан, пациентам с тромбозом в анамнезе с диагностированным антифосфолипидным синдромом. В частности, у пациентов, имеющих подтвержденные положительные результаты теста для всех трех антифосфолипидных антител (волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела, анти-бета-2-гликопротеин I антитела), терапия прямыми пероральными антикоагулянтами может быть связана с повышенным риском. с таковым при терапии антагонистами витамина К.

Пациенты с ТЭЛА и нестабильными гемодинамическими параметрами или больные, которым необходим тромболизис или легочная эмболектомия

Не рекомендуется применять Ксарелто как альтернативу нефракционированному гепарину пациентам с легочной эмболией, которые имеют нестабильные гемодинамические параметры или могут проходить процедуру тромболизиса или легочной эмболэктомии, поскольку безопасность и эффективность использования Ксарелто в этих клинических ситуациях не установлена.

Спинномозговая (эпидуральная/спинальная) анестезия или пункция

При нейроаксиальной анестезии (эпидуральной/спинальной анестезии) или выполнении спинальной/эпидуральной пункции существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, что может привести к длительному или необратимому параличу у пациентов, применяющих антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений.

Риск этих осложнений повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров или при сопутствующем применении лекарственных препаратов, влияющих на гемостаз. Травматическая или повторная эпидуральная или спинномозговая пункции также повышают риск указанных осложнений. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления симптомов неврологических расстройств (например онемения или слабости в ногах, дисфункции кишечника или мочевого пузыря). При выявлении неврологического дефицита необходима срочная диагностика и лечение. Врач должен оценить потенциальную пользу и риск перед проведением такого вмешательства у пациентов, применяющих антикоагулянты или готовящихся к применению антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза. Отсутствует клинический опыт применения ривароксабана в таких ситуациях.

Для снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с одновременным применением ривароксабана и спинномозговой (эпидуральной/спинальной) анестезией или пункцией, необходимо принимать во внимание фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или извлечение эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить, когда ожидается слабый антикоагулянтный эффект ривароксабана. Однако точное время достижения достаточного снижения антикоагулянтного эффекта у каждого пациента разное и его следует учесть относительно срочности диагностической процедуры.

Нет данных о сроках установки или удаления нейроаксиального катетера у детей во время лечения препаратом Ксарелто. В таких случаях следует прекратить прием ривароксабана и рассмотреть возможность применения парентерального антикоагулянта короткого действия.

Рекомендации по дозировке лекарственного средства до и после инвазивных процедур и хирургического вмешательства

В случае необходимости инвазивных процедур или хирургических вмешательств применение Ксарелто следует прекратить по меньшей мере за 24 часа до вмешательства, если это возможно, и на основе клинического решения врача. Если процедуру нельзя отложить, следует оценить наличие повышенного риска кровотечения и срочность вмешательства.

Применение Ксарелто необходимо восстановить после проведения инвазивной процедуры или хирургического вмешательства так быстро, как только достигнут адекватный гемостаз, и если применение лекарственного средства позволяет клиническая ситуация в целом, установленной врачом (см. Фармакокинетика).

Дерматологические реакции

Серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса – Джонсона / токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром (реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами), в связи с применением ривароксабана зарегистрировано в послерегистрационный период (см. раздел «Побочные реакции»). Риск этих реакций у пациентов, вероятно, самый высокий в начале терапии: появление реакций в большинстве случаев происходило в течение первых недель лечения. При первых проявлениях тяжелых кожных сыпей (например, генерализация, интенсификация и/или образование пузырей) или при появлении любых других признаков гиперчувствительности в сочетании с поражением слизистой оболочки следует прекратить применение ривароксабана.

Информация о вспомогательных веществах

Ксарелто, гранулы для приготовления суспензии для перорального применения, содержит 1,8 мг бензоата натрия (E 211) в каждом миллилитре суспензии для перорального применения. Бензоат натрия может усилить желтуху (пожелтение кожи и глаз) у новорожденных (до 4 недель). Увеличение билирубинемии после вытеснения из альбумина может привести к усилению неонатальной желтухи, которая может перерасти в ядерную желтуху (неконъюгированные отложения билирубина в тканях мозга).

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на миллилитр, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Эффективность и безопасность применения Ксарелто беременными женщинами не изучались. Результаты исследований на животных указывают на репродуктивную токсичность (см. «Доклинические данные по безопасности»). Из-за потенциальной репродуктивной токсичности, значительного риска возникновения кровотечений и прохождения ривароксабана через плацентарный барьер применение Ксарелто в период беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности во время лечения ривароксабаном.

Кормление грудью. Эффективность и безопасность применения Ксарелто женщинами в период кормления грудью не изучались. В ходе исследований на животных установлено, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Соответственно, Ксарелто противопоказан к применению в период кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении/воздержании от терапии.

фертильность. Специальные исследования влияния ривароксабана на фертильность человека не проводились. В ходе исследования фертильности самцов и самок крыс не было обнаружено никакого влияния (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Ксарелто оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Сообщалось о побочных реакциях, таких как случаи синкопального состояния (частота: нечасто) или головокружение (частота: часто) (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациентам, у которых отмечаются побочные реакции такого типа, не следует управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Дозировка

Дозировка и частота введения определяют в зависимости от массы тела пациента (см. таблицу 4).

Таблица 4. Рекомендованная доза препарата Ксарелто для детей от рождения (доношенных новорожденных после по крайней мере 10 дней кормления через рот и с массой тела не менее 2,6 кг) до

Масса тела [кг]

Режим дозировки ривароксабана

Общая суточная доза

Синий подходящий шприц

(1 мг ривароксабана соответствует 1 мл суспензии)

Мин

Макс

один раз в сутки

дважды в сутки

трижды в сутки

2,6

0,8 мг

2,4 мг

1 мл

3

0,9 мг

2,7 мг

1 мл

4

1,4 мг

4,2 мг

5 мл

5

1,6 мг

4,8 мг

5 мл

7

1,8 мг

5,4 мг

5 мл

8

2,4 мг

7,2 мг

5 мл

9

2,8 мг

8,4 мг

5 мл

10

3,0 мг

9,0 мг

5 мл

12

5 мг

10 мг

5 мл или 10 мл

30

15 мг

15 мг

10 мл

≥ 50

20 мг

20 мг

10 мл

Необходимо контролировать массу тела и регулярно просматривать дозу, особенно для детей с массой тела до 12 кг. Это необходимо для поддержания терапевтической дозы. Корректировку дозы следует проводить только на основе изменений массы тела.

Частота дозировки:

  • Для режима раз в сутки: дозы следует принимать с интервалом примерно 24 часа.
  • Для режима дважды в сутки: дозы следует принимать с интервалом примерно 12 часов.
  • Для режима три раза в сутки: дозы следует принимать с интервалом примерно 8 часов.

Пациентам с массой тела от 2,6 до 30 кг следует применять только суспензию для перорального применения. Не разделяйте таблетки Ксарелто и не применяйте таблетки с более низкой дозировкой, стараясь обеспечить дозы для детей с массой тела менее 30 кг.

Пациентам с массой тела не менее 30 кг можно применять суспензию для перорального применения или таблетки Ксарелто по 15 или 20 мг один раз в сутки.

Ксарелто, суспензия для перорального применения, поставляется вместе с синими шприцами объемом 1 мл или 5 мл и 10 мл (дозирующий шприц для перорального применения) с адаптером. Для обеспечения точной дозировки рекомендуется использовать синие шприцы следующим образом (см. таблицу 4):

  • Синий шприц объемом 1 мл (с градуировкой 0,1 мл) следует использовать при применении препарата пациентам с массой тела менее 4 кг.
  • Синий шприц объемом 5 мл (с градуировкой 0,2 мл) можно использовать при применении препарата пациентам с массой тела от 4 до 30 кг.
  • Синий шприц объемом 10 мл (с градуировкой 0,5 мл) рекомендован только при применении препарата пациентам с массой тела 12 кг и более.

Для пациентов с массой тела от 12 до 30 кг можно использовать синие шприцы объемом 5 или 10 мл.

Рекомендуется, чтобы медицинский работник посоветовал пациенту или лицу, ухаживающему за пациентом, какой синий шприц использовать для обеспечения введения правильного объема.

Начало лечения

  • Педиатрические пациенты от доношенных новорожденных до младенцев до 6 месяцев.

Лечение педиатрических пациентов от доношенных новорожденных до младенцев младше 6 месяцев, которые при рождении имели по крайней мере 37 недель гестации, весили по меньшей мере 2,6 кг и были по меньшей мере 10 дней на пероральном кормлении, следует начинать после по крайней мере 5 дней начальной парентеральной антикорапии. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»). Ксарелто дозируют в зависимости от массы тела суспензией для перорального применения (см. таблицу 4).

  • Педиатрические пациенты в возрасте от 6 месяцев до 18 лет

Лечение детей от 6 месяцев до 18 лет следует начинать после по крайней мере 5 дней начальной парентеральной антикоагулянтной терапии (см. Фармакодинамика). Ксарелто дозируют в зависимости от массы тела (см. таблицу 4).

Продолжительность лечения

  • Все дети, за исключением детей младше 2 лет с тромбозом, связанным с катетером

Терапию следует продолжать не менее 3 месяцев. При клинической необходимости лечение можно продлить до 12 месяцев. Нет данных о снижении дозы детям после 6 месяцев лечения. Соотношение польза/риск продолжения терапии через 3 месяца следует оценивать на индивидуальной основе, принимая во внимание риск повторного тромбоза по сравнению с потенциальным риском кровотечения.

  • Дети до 2 лет с тромбозом, связанным с катетером

Терапию следует продолжать не менее 1 месяца. При клинической необходимости лечение можно продлить до 3 месяцев. Соотношение польза/риск продолжения терапии более 1 месяца следует оценивать на индивидуальной основе, принимая во внимание риск повторного тромбоза по сравнению с потенциальным риском кровотечения.

Пропущенные дозы

  • режим применения один раз в сутки

При применении один раз в сутки пропущенную дозу следует принять как можно скорее после того, как это было замечено, но только в тот же день. Если это невозможно, пациент должен пропустить дозу и продолжить прием следующей дозы, как это было назначено. Пациент не должен принимать две дозы для компенсации пропущенной дозы.

  • режим применения дважды в сутки

При применении дважды в сутки пропущенную утреннюю дозу следует принять немедленно, когда это замечено, и ее можно принять вместе с вечерней дозой. Пропущенную вечернюю дозу можно принять только в тот же вечер, пациент не должен принимать две дозы на следующее утро.

  • режим применения трижды в сутки

При применении три раза в сутки схему применения трижды в сутки с примерно 8-часовыми интервалами следует просто восстановить после следующей запланированной дозы без компенсации пропущенной дозы.

На следующий день ребенок должен продлевать обычный режим приема один, два или три раза в сутки.

Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто

Пациентам, получающим парентеральные антикоагулянты, применение Ксарелто следует начинать за 0–2 ч до момента последующего планового введения парентерального лекарственного средства (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения применения лекарственного средства для постоянного парентерального введения (например, нефракционированного гепарина).

Переход с Ксарелто на парентеральные антикоагулянты

Первую дозу парентерального антикоагулянта ввести в то время, когда следует применять следующую дозу Ксарелто.

Переход из антагонистов витамина К на Ксарелто®

Терапия антагонистами витамина К должна быть прекращена, а применение Ксарелто следует начинать при достижении показателя МНВ ≤ 2,5.

При переходе пациентов с антагонистов витамина К на Ксарелто после применения Ксарелто значения МНО могут быть ложно повышены. МНВ не является валидированным методом оценки антикоагулянтной активности Ксарелто, поэтому его не следует использовать (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Переход с Ксарелто на антагонисты витамина К

Существует возможность недостаточной антикоагуляции в течение периода перехода с Ксарелто на антагонист витамина К. Так же, как и во время любого перехода на альтернативный антикоагулянт, в этом случае должна быть обеспечена непрерывная адекватная антикоагуляция. Необходимо помнить о том, что на фоне применения Ксарелто могут определяться ложно повышенные значения МНО.

Детям, которые переходят из приема Ксарелто на применение антагониста витамина К, необходимо продолжать прием Ксарелто в течение 48 часов после первой дозы антагониста витамина К. После двух дней одновременного применения следует определить значение МНВ до следующей запланированной дозы Ксарелто. До достижения МНО значение ≥ 2,0 рекомендуется продолжать одновременное применение Ксарелто и антагониста витамина К. После прекращения применения Ксарелто МНО можно достоверно определять по меньшей мере через 24 часа после приема последней дозы Ксарелто (см. выше и раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). и другие виды взаимодействий»).

Особые категории пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

  • Дети от 1 года с почечной недостаточностью умеренной степени (скорость клубочковой фильтрации 50–80 мл/мин/1,73 м2): коррекция дозы не требуется на основе данных по взрослым и ограниченным данным по педиатрическим пациентам (см. раздел «Фармакокинетика»).
  • Дети от 1 года с почечной недостаточностью тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации 2): применение Ксарелто не рекомендуется из-за отсутствия клинических данных (см. раздел «Особенности применения»).
  • Дети до 1 года: функцию почек следует определять только с помощью сывороточного креатинина. Применение Ксарелто не рекомендуется детям до 1 года со значениями сывороточного креатинина, превышающими 97,5 перцентиля (см. таблицу 5) из-за отсутствия данных (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 5. Референтные значения креатинина сыворотки у детей младше 1 года (Boer et al, 2010)

Возраст

97,5-й процентиль креатинина

(мкмоль/л)

97,5-й процентиль креатинина (мг/дл)

1 день

81

0,92

2 дня

69

0,78

3 дня

62

0,70

4 дня

58

0,66

5 дней

55

0,62

6 дней

53

0,60

7 дней

51

0,58

2 недели

46

0,52

3 недели

41

0,46

4 недели

37

0,42

2 месяца

33

0,37

3 месяца

30

0,34

4–6 месяцев

30

0,34

7–9 месяцев

30

0,34

10–12 месяцев

32

0,36

Пациенты с нарушением функции печени

Отсутствуют клинические данные относительно детей с нарушением функции печени.

Ксарелто противопоказан пациентам с заболеваниями печени, которые ассоциируются с коагулопатией и клинически значимым риском возникновения кровотечения, в том числе больным циррозом печени класса В и С по классификации Чайлда – Пью (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Масса тела

Для детей дозу определяют в зависимости от массы тела (см. выше).

Стать

Коррекция дозы не требуется (см. раздел Фармакокинетика).

Способ применения

Для перорального применения.

Суспензию для перорального применения следует принимать во время кормления или с пищей (см. Фармакокинетика).

Подробнее о приготовлении и применении суспензии для перорального применения см. в разделе «Особые меры предосторожности».

Суспензию перорального применения можно вводить через назогастральный или желудочный зонд (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые меры безопасности»).

За каждой дозой следует выпить одну стандартную порцию жидкости. Эта типичная порция может включать в себя объем жидкости, используемый для кормления.

Если пациент сразу же выплюнул дозу или вырвал в течение 30 минут после приема дозы, следует дать новую дозу. Однако, если пациент рвота более чем через 30 минут после приема дозы, дозу не следует вводить повторно, а следует принять следующую дозу по расписанию.

Если суспензия перорального применения недоступна сразу, когда назначены дозы ривароксабана 15 мг или 20 мг, ее можно получить, измельчив таблетку 15 мг или 20 мг и смешав ее с водой или яблочным пюре непосредственно перед применением. Получившуюся смесь ввести перорально (см. «Фармакокинетика» и раздел «Особые меры безопасности»).

Приготовление пероральной суспензии.

Шаг 1.1. Приготовление

Приготовление суспензии следует производить один раз с каждой новой упаковкой.

Перед приготовлением суспензии:

a. Тщательно вымойте руки с мылом, затем вытрите насухо.

б. Проверьте срок годности коробки.

Не используйте лекарство после истечения срока годности.

c. Подготовьте следующие дополнительные предметы:

· емкость с не менее 150 мл воды:

- свежая вода или негазированная минеральная вода;

– вода должна быть комнатной температуры.

· Салфетка для удаления излишней воды.

Шаг 1.2. Набор необходимого объема воды

Каждый раз, когда вы начинаете новую упаковку, используйте только новые материалы, содержащиеся в новой упаковке.

Для упаковки с флаконом по 100 мл:

а. Распакуйте шприц для воды.

б. Опустите отверстие шприца в емкость с водой.

и. Наберите объем более 50 мл.

Для этого потяните на себя поршень и убедитесь, что отверстие шприца для воды постоянно погружено в воду. Это позволит избежать появления пузырьков воздуха в шприце.

г. Извлеките шприц из воды.

ґ. Поверните шприц с водой так, чтобы отверстие было направлено вверх.

При удерживании шприца вверх пузырьки воздуха будут двигаться вверх.

Постучайте пальцами, чтобы пузырьки воздуха поднялись вверх.

д. Нажимайте на поршень, пока верхнее кольцо поршня не достигнет отметки 50 мл. При нажатии на поршень, вода может вытекать из наконечника шприца для воды. Эту лишнюю воду можно вытереть салфеткой.

Предупреждение. Для правильной концентрации взвеси верхнее кольцо черного поршня.

должно точно соответствовать отметке 50 мл.

е. Держите отверстие шприца для воды вверх, внимательно проверьте воду в шприце:

· относительно правильного объема,

· о наличии пузырьков воздуха.

Мелкие пузырьки воздуха не представляют проблемы, в то время как большие имеют важное значение. Более подробную информацию о том, что нужно делать, см. ниже.

есть.

Если шприц наполнен неправильно или содержит слишком много воздуха:

· опорожните шприц для воды;

· повторите шаги б.–е.

Для упаковки с флаконом по 250 мл:

а. Распакуйте шприц для воды.

б. Опустите отверстие шприца в емкость с водой.

и. Наберите объем более 100 мл.

Для этого потяните на себя поршень и убедитесь, что отверстие шприца для воды постоянно погружено в воду. Это позволит избежать появления пузырьков воздуха в шприце.

г. Извлеките шприц из воды.

ґ. Поверните шприц с водой так, чтобы отверстие было направлено вверх.

При удерживании шприца вверх пузырьки воздуха будут двигаться вверх.

Постучайте пальцами, чтобы пузырьки воздуха поднялись вверх.

д. Нажимайте на поршень, пока верхнее кольцо поршня не достигнет отметки 100 мл. При нажатии на поршень, вода может вытекать из наконечника шприца для воды. Эту лишнюю воду можно вытереть салфеткой.

Предупреждение. Для правильной концентрации взвеси верхнее кольцо черного поршня.

должно точно соответствовать отметке 100 мл.

е. Держите отверстие шприца для воды вверх, внимательно проверьте воду в шприце:

· относительно правильного объема,

· о наличии пузырьков воздуха.

Мелкие пузырьки воздуха не представляют проблемы, в то время как большие имеют важное значение. Более подробную информацию о том, что нужно делать, см. ниже.

есть.

Если шприц наполнен неправильно или содержит слишком много воздуха:

· опорожните шприц для воды; · повторите шаги б.–е.

Шаг 1.3. Добавление воды в гранулы

а.

Если гранулы во флаконе слеплены в комки:

· слегка постучите флаконом по руке;

будьте осторожны, поскольку флакон изготовлен из стекла.

б. Открутите защитную крышку флакона с защитой от открытия детьми (нажмите и поверните против часовой стрелки).

и. Поместите шприц, наполненный водой, на верхний край флаконного отверстия.

г. Крепко держите флакон. Медленно нажмите на поршень вниз.

Весь объем воды следует перелить во флакон.

д. Выбросьте шприц для воды в бытовые отходы

Шаг 1.4. Установка адаптера и смешивание пероральной суспензии

Адаптер используется для заполнения синего шприца суспензией.

а. Распакуйте адаптер для флакона.

б. Вставьте адаптер до упора в горлышко флакона.

и. Плотно закройте флакон крышкой.

Мистер.

Слегка встряхивайте флакон

в течение не менее 60 секунд. Это необходимо для получения хорошо смешанной суспензии.

ґ. Убедитесь, что суспензия тщательно перемешана:

· без комочков;

· без осадка.

Предупреждение. Для обеспечения правильной дозировки суспензия не должна содержать каких-либо комочков или осадка.

д. Если вы заметили комочки или осадок, повторите шаги т.д.

Если нет комочков или осадка, суспензия готова к использованию. Не добавляйте больше воды во флакон.

Срок годности суспензии составляет 14 дней при хранении при комнатной температуре.

е. Запишите срок годности только что приготовленной суспензии на этикетке флакона.

Дата приготовления + 14 дней.

Приведенный значок является только примером.

  1. Установка назначенной дозы для каждого нового синего шприца

Точная доза суспензии необходима во избежание передозировки или недостаточной дозировки.

Прежде чем набрать первую дозу из флакона, входящий в комплект синий шприц следует настроить на дозу, назначенную врачом ребенку. Эту информацию можно найти в поле на упаковке. Если на этом месте не указана никакая информация, обратитесь к врачу вашего ребенка или фармацевту.

После установки дозы можно использовать один и тот же синий шприц для каждого применения суспензии из флакона, приготовленной в шаге 1.

После того как доза установлена на синем шприце, ее нельзя изменить.

Для упаковки с флаконом по 100 мл

Для упаковки с флаконом по 250 мл

Синий шприц имеет градуировку (мл). Градирование синего шприца объемом 1 мл начинается с 0,2 мл. Градирование выполнено с шагом 0,1 мл.

Примечание. Не удаляйте отрывную этикетку, пока это не будет указано в инструкции по применению.

Синие шприцы имеют

красную кнопку для установки объема. Сначала эта кнопка закрыта отклеиваемой наклейкой. Объем шприца можно установить, нажав красную кнопку. Это можно сделать только один раз.

Не нажимайте на красную кнопку, пока это не будет указано в инструкции по применению.

При нажатии красной кнопки больше нельзя регулировать объем.

а. Проверьте дозу, указанную в соответствующем поле на внешней стороне коробки.

Если эта информация недоступна, спросите фармацевта или врача.

и. Держите синий шприц отверстием вверх.

Шаг 2.1. Выбор правильного синего шприца

В комплект входят дозирующие устройства разного объема:

синие шприцы об’

емом 5 мл для дозировки суспензии

от 1 мл до 5 мл;

синие шприцы об’

емом 10 мл для дозировки суспензии.

от 5мл до 10мл.

а. Выберите подходящий синий шприц в зависимости от дозы, назначенной врачом вашего ребенка.

Остальные синие шприцы не нужны.

б. Распакуйте синий шприц.

Примечание. Не удаляйте отрывную этикетку, пока это не будет указано в инструкции по применению.

Синие шприцы имеют

красную кнопку для установки объема. Сначала эта кнопка закрыта отклеиваемой наклейкой. Объем шприца можно установить, нажав красную кнопку. Это можно сделать только один раз.

Не нажимайте на

красную кнопку, пока это не будет указано в инструкции по применению.

После нажатия

красной кнопки объем больше нельзя будет регулировать.

Шаг 2.2. Установка необходимой дозы на новом синем шприце

Синий шприц имеет градуировку (мл).

Градирование синего шприца объемом 5 мл начинается с 1 мл. Градирование выполнено с шагом 0,2 мл.

Градирование синего шприца объемом 10 мл начинается с 2 мл. Градирование выполнено с шагом 0,5 мл.

а. Проверьте дозу, указанную в соответствующем поле на внешней стороне коробки.

Примечание. Для назначенных доз свыше 10 мл синий шприц на 10 мл следует использовать следующим образом:

- доза 15 мл: 2×7,5 мл синего шприца;

- доза 20 мл: 2×10 мл синего шприца.

б.

Если эта информация недоступна, спросите фармацевта или врача.

и. Держите синий шприц отверстием вверх.

Мистер.

Медленно потяните поршень, пока верхний край не достигнет отметки объема, который необходимо использовать. При движении поршня вы услышите щелчок на каждом регулируемом уровне объема.

Предупреждение. Верхний край поршня должен точно совпадать с правильной меткой объема для применения.

Приведенный значок является только примером. Объем для конкретного пациента может быть другим.

Будьте осторожны, чтобы не вытащить поршень за пределы объема, который необходимо применить.

Будьте осторожны и не давите на этикетку, вытаскивая поршень.

ґ.

Полностью снимите наклейку с синего шприца.

Теперь будет видна красная кнопка для установки объема.

д. Снова проверьте положение поршня. Убедитесь, что верхний край поршня находится на одной линии со значком правильного объема для применения.

является.

Если положение синего поршня не соответствует требуемому объему, отрегулируйте его должным образом.

есть. Если положение синего поршня соответствует требуемому объему, нажмите красную кнопку для установки.

Теперь необходимая доза зафиксирована.

Нажатие красной кнопки приведет к повторному щелчку.

После этого щелчок больше не будет слышно.

Предупреждение. Если вы заметили, что выбрана неправильная доза (вы нажали красную кнопку, когда поршень находился в неправильном положении), используйте соответствующий запасной синий шприц.

Повторите шаги а.–е., используя новый синий шприц.

ж. Нажмите на поршень синего шприца до упора.

Синий шприц теперь можно использовать.

  1. Применение пероральной суспензии

Выполните действия, описанные ниже, для каждого требуемого применения.

Шаг 3.1. Смешивание суспензии для перорального применения.

Предупреждение. Подождите, пока суспензия достигнет комнатной температуры, если она хранилась в холодильнике.

а.

Слегка встряхивайте флакон не менее 10 секунд перед каждой дозой.

Это необходимо для получения хорошо смешанной суспензии.

б. Убедитесь, что суспензия тщательно перемешана, т.е.

· без комочков;

· без осадка.

и. Если вы заметили комочки или осадок, повторите шаги а. и б.

г. Встряхивание может привести к образованию пены.

Оставьте флакон до исчезновения пены.

ґ. Отверните крышку флакона, оставив адаптер в верхней части флакона.

Примечание. Большее отверстие, видно на адаптере, предназначено для установки синего шприца.

Поверхность адаптера для флакона должна быть свободна от жидкости.

д.

Если на адаптере есть жидкость, удалите ее чистой салфеткой.

Шаг 3.2. Набор необходимой дозы

а. Держите флакон в вертикальном положении.

Полностью вставьте наконечник синего шприца в соответствующее большое отверстие адаптера.

б. Переверните флакон вверх дном.

в.

Медленно тяните поршень до упора (то есть, пока вы не достигнете установленной дозы).

г. Внимательно проверьте, нет ли воздуха в синем шприце.

Небольшие пузырьки воздуха не критичны.

ґ.

Если присутствуют большие пузырьки воздуха:

· Залейте суспензию во флакон, продвинув шток поршня обратно в синий шприц как можно дальше.

· Повторите шаги б.–г.

д. Поверните бутылку в вертикальное положение.

является.

Осторожно извлеките синий шприц из адаптера.

есть. Держите синий шприц вертикально и проверьте:

· наполнен ли наконечник синего шприца;

· ли синий шприц заполнен правильной дозой;

· нет ли больших пузырьков воздуха.

ж.

При наличии больших пузырьков воздух или воздух в наконечнике:

· Вставьте наконечник синего шприца до упора в большое отверстие адаптера.

· Залейте суспензию во флакон, продвинув шток поршня обратно в синий шприц как можно дальше.

· Повторите шаги б.–есть, пока не исчезнут большие пузырьки воздуха.

с. Закройте флакон крышкой.

Сразу после наполнения синего шприца примените суспензию (шаг 3.3)

Шаг 3.3. Применение назначенной дозы

Для упаковки с флаконом по 100 мл

Для упаковки с флаконом по 250 мл

 

а. Поместите синий шприц в рот пациента.

б. Направьте его кончик к щеке, чтобы обеспечить естественное глотание.

и. Медленно нажимайте на поршень вниз, пока поршень не перестанет двигаться (синий шприц полностью пуст).

г. Убедитесь, что пациент проглотил всю дозу.

Предупреждение.

Пациент должен проглотить всю дозу лекарственного средства.

Если доза неоднократно не проглатывается полностью или если у пациента рвота, свяжитесь с врачом для получения дальнейших инструкций.

ґ. Пациенту следует предложить выпить одну стандартную дозу жидкости.

· Например, для 6-месячного ребенка это может быть 20 мл.

· Это также может быть грудное кормление.

 

а. Поместите синий шприц в рот пациента.

б. Направьте его кончик к щеке, чтобы обеспечить естественное глотание.

и. Медленно нажимайте на поршень вниз, пока поршень не перестанет двигаться (синий шприц полностью пуст).

г. Убедитесь, что пациент проглотил всю дозу.

Предупреждение.

Пациент должен проглотить всю дозу лекарственного средства.

Если доза неоднократно не проглатывается полностью или если у пациента рвота, свяжитесь с врачом для получения дальнейших инструкций.

ґ. Пациенту следует предложить выпить одну стандартную дозу жидкости.

· Например, для 6-месячного ребенка это может быть 20 мл.

· Это также может быть грудное кормление.

· Для подростков объем может составлять до 240 мл.

  1. Очистка и хранение шприца

Синий шприц следует очищать после каждого использования.

Для очистки устройства выполните следующие действия. Для обеспечения надлежащей очистки требуется всего три цикла очистки.

Перед началом работы вам понадобятся следующие предметы для выполнения шага 4.1:

Две емкости (например, чашка или миска)

  • одна емкость наполнена питьевой водой,
  • вторая емкость пуста.

Шаг 4.1. Очистка шприца

а. Окуньте кончик синего шприца в емкость с водой.

б. Набирайте воду, пока шток поршня не остановится.

и. Опустите синий шприц в подготовленную пустую емкость.

г. Повторите шаги a.–b. дополнительно дважды.

ґ. После очистки потяните шток поршня до упора.

д. Высушите наружную поверхность шприца с помощью чистой салфетки.

Предупреждение:

· Не мойте синий шприц в посудомоечной машине.

· Никогда не кипятите синий шприц.

Шаг 4.2. Хранение шприца

Храните синий шприц до последующего использования в чистом и сухом месте, например, в упаковке лекарственного средства Ксарелто®.

Защищайте от воздействия солнечного света.

Предупреждение. Синий шприц можно использовать в течение максимум 14 дней.

Хранить суспензию при температуре ниже 30 °C.

Не замораживайте суспензию.

Приготовленная суспензия сохраняет свои свойства при комнатной температуре не больше 14 дней (дата приготовления плюс 14 дней).

Храните Ксарелто в недоступном для детей месте и вне поля зрения.

Хранить в вертикальном положении.

  1. Утилизация

Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Ксарелто детям (от 0 до 18 лет) не установлены, кроме показаний лечения венозной тромбоэмболии и профилактика рецидива венозной тромбоэмболии. Данные по другим показаниям отсутствуют или недостаточны (см. также раздел «Фармакодинамика»). Поэтому не рекомендуется применение лекарственного средства Ксарелто детям (до 18 лет), кроме показаний лечения венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и профилактика рецидива ВТЭ.

Передозировка

Зафиксированы единичные случаи передозировки до 1960 мг. В случае передозировки пациента следует тщательно осмотреть такие осложнения, как кровотечение или другие побочные реакции (см. ниже «Лечение кровотечений»). Вследствие ограниченной абсорбции при введении препарата в дозах, значительно превышающих терапевтические (50 мг или выше), ожидается эффект насыщения без дальнейшего роста среднего уровня в плазме крови.

Имеется специфическое нейтрализующее средство (андексанет альфа), которое противодействует фармакологическим эффектам ривароксабана (см. инструкцию по применению препарата андексанет альфа). При передозировке препарата для уменьшения всасывания ривароксабана можно применять активированный уголь.

Лечение кровотечений

При возникновении у пациента, получающего ривароксабан, осложнений в виде кровотечения следует отложить прием следующей дозы ривароксабана или прекратить лечение в зависимости от ситуации. Период полувыведения ривароксабана составляет примерно 5–13 часов (см. раздел «Фармакокинетика»). Лечение следует назначать индивидуально в зависимости от интенсивности и локализации кровотечения. В случае необходимости можно провести надлежащее симптоматическое лечение, например механическую компрессию при интенсивном кровотечении из носа, хирургический гемостаз с процедурами контроля кровотечения, восстановление водно-электролитного баланса и гемодинамическую поддержку, переливание препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы в зависимости от ассоциированной). или тромбоцитов.

Если после проведения указанных выше мероприятий кровотечение не прекратилось, следует рассмотреть возможность применения специфического нейтрализующего средства (андексанета альфа), ингибитора фактора Xa, противодействующего фармакологическим эффектам ривароксабана, или специальных прокоагулянтных препаратов, таких как концентрат протромбинового комплекса ( (АРСС) или рекомбинантный фактор VIIa (rf VIIa).

Однако клинический опыт применения этих лекарственных средств при передозировке ривароксабана ограничен. Рекомендации также основаны на ограниченных доклинических данных. Решение о коррекции дозы рекомбинантного фактора VIIa и титрования принимают с учетом степени контроля над кровотечением. При массивных кровотечениях следует рассмотреть вопрос о консультации гематолога в зависимости от ситуации (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Протамина сульфат и витамин К не должны влиять на антикоагулянтную активность ривароксабана. Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина пациентами, получающими ривароксабан. Научного обоснования целесообразности или опыта применения системного гемостатического препарата десмопрессина для устранения симптомов передозировки ривароксабана нет. Учитывая высокое связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не выводится из организма путем диализа.

Побочные реакции

Безопасность применения ривароксабана изучали в 13 ключевых исследованиях ІІІ фазы (см. таблицу 6).

В общей сложности 69 608 взрослых пациентов в девятнадцати исследованиях фазы III и 488 педиатрических пациентов в двух исследованиях фазы II и двух исследованиях фазы III испытали влияние ривароксабана.

Таблица 6. Количество пациентов, общая суточная доза и максимальная продолжительность лечения взрослых и педиатрических пациентов в ходе исследований ІІІ фазы

Показания

Количество пациентов*

Общая суточная доза

Максимальная продолжительность лечения

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, которым проводят оперативные вмешательства по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава.

6097

10 мг

39 дней

Профилактика ВТЭ у соматических больных

3997

10 мг

39 дней

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика рецидива

6790

1–21 день: 30 мг

22 день и дальше: 20 мг

После не менее 6 месяцев: 10 мг или 20 мг

21 месяц

Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ у новорожденных и детей (до 18 лет) после начала стандартной антикоагулянтной терапии

329

Доза, скорректированная по массе тела, для достижения такой же экспозиции, как и у взрослых, получавших 20 мг ривароксабана один раз в сутки для лечения ТГВ.

12 месяцев

Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий

7750

20 мг

41 месяц

Профилактика атеротромботических явлений у пациентов после перенесенного ОКС

10225

5 мг или 10 мг одновременно с АСК или с АСК и клопидогрелем или тиклопидином соответственно

31 месяц

Профилактика атеротромботических явлений у пациентов с ИБС/ЗПА

18244

5 мг одновременно с АСК или 10 мг

47 месяцев

3256**

5 мг одновременно с АСК

42 месяца

* Пациенты, получившие по меньшей мере одну дозу ривароксабана.

** Из исследования VOYAGER PAD.

Чаще всего у пациентов, получавших ривароксабан, сообщали о таких отмеченных побочных реакциях, как кровотечения (см. раздел «Особенности применения» и нижеприведенный подпункт «Информация относительно отдельных побочных реакций») (см. таблицу 7). Наиболее частыми были сообщения о носовых кровотечениях (4,5%) и кровотечениях желудочно-кишечного тракта (3,8%).

Таблица 7. Частота развития кровотечений* и анемии у пациентов, получавших ривароксабан в течение завершенных исследований ІІІ фазы с участием взрослых и педиатрических пациентов

Показания

Любое кровотечение

Анемия

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, которым проводят оперативные вмешательства по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава.

6,8% пациентов

5,9% пациентов

Профилактика венозной тромбоэмболии у соматических пациентов

12,6% пациентов

2,1% пациентов

Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидива

23% пациентов

1,6% пациентов

Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ у новорожденных и детей (до 18 лет) после начала стандартной антикоагулянтной терапии

39,5% пациентов

4,6% пациентов

Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий

28 на 100 пациенто-лет

2,5 на 100 пациенто-лет

Профилактика атеротромботических явлений у пациентов после перенесенного ОКС

22 на 100 пациенто-лет

1,4 на 100 пациенто-лет

Профилактика атеротромботических явлений у пациентов с ИБС/ЗПА

6,7 на 100 пациенто-лет

0,15 на 100 пациенто-лет**

8,38 на 100 пациенто-лет#

0,74 на 100 пациенто-лет***#

* Для всех исследований ривароксабана все явления кровотечений собраны, отрепортированы и рассмотрены.

** В исследовании COMPASS частота анемии была низкой при использовании выборочного подхода к сбору информации о побочных явлениях.

*** Был применен выборочный подход к сбору информации о нежелательных явлениях.

# На основании исследования VOYAGER PAD.

Ниже в таблице 8 приведены побочные реакции, которые возникали при применении препарата Ксарелто у взрослых и педиатрических пациентов. Побочные реакции распределены по классам систем органов (MedDRA) и частоте. Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часты (≥1/10); частые (≥ 1/100 –

Таблица 8. Все побочные реакции, отмечавшиеся у взрослых пациентов, принимавших участие в исследованиях III фазы, или в послерегистрационный период* и у педиатрических пациентов в двух исследованиях фазы II и двух исследованиях фазы III

Части

Нечастые

Единичные

Редкие

Частота неизвестна

Со стороны кровеносной и лимфатической систем

Анемия (включая соответствующие лабораторные параметры)

Тромбоцитоз (включая увеличение количества тромбоцитов)А, тромбоцитопения

Со стороны иммунной системы

Аллергическая реакция, аллергический дерматит, ангионевротический и аллергический отек

Анафилактические реакции, включая анафилактический шок

Со стороны нервной системы

Головокружение, головная боль

Мозговые и внутричерепные кровоизлияния, синкопальное состояние

Со стороны органов зрения

Глазное кровоизлияние (включая кровоизлияние в конъюнктиву)

Сердечные нарушения

Тахикардия

Сосудистые нарушения

Артериальная гипотензия, гематома

Респираторные расстройства, патология органов средостения и грудной клетки

Носовое кровотечение, кровохарканье

Эозинофильная пневмония

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Кровотечения из десен, желудочно-кишечные кровотечения (включая ректальное кровотечение), боль в желудочно-кишечном тракте и участке живота, диспепсия, тошнота, запорА, диарея, рвотаА

Сухость во рту

Гепатобилиарные нарушения

Повышение уровня трансаминаз

Печеночная недостаточность, повышение уровня билирубина, повышение активности щелочной фосфатазы кровиА, повышение активности гамма-глутамил-трансферазы (ГГТ)А

Желтуха, повышение уровня конъюгированного билирубина (с или без одновременного повышения активности АЛТ), холестаз, гепатит (включая гепато-целлюлярное поражение)

Со стороны кожи и подкожной ткани

Зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз, кожный и подкожный кровоизлияния

Крапивница

Синдром Стивенса – Джо-нсона/ токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром

Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной и костной ткани

Боль в конечностяхА

Гемартроз

Кровоизлияния в мышцы 

Компарт-мент-синдром вследствие кровотечения

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Урогенитальные кровотечения (включая гематурию и меноррагию)Б), нарушение функции почек (включая повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня мочевины в крови)

Почечная недостаточность/ острая почечная недостаточность вследствие кровотечения, вызвавшей гипоперфузию

Системные нарушения

ГорячкоА, периферический отек, общее ухудшение самочувствия и снижение активности (включая утомляемость и астению)

Плохое самочувствие (включая недомогание)

Локализованный отекА

Результаты анализов

Повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ)А, повышение уровня липазыА, повышение уровня амилазыА

Травмы, отравления, процедурные осложнения

Постпроцедурное кровотечение (включая послеоперационную анемию и кровотечение из ран), кровоподтеки, секреция из раныА

Сосудистая псевдо-аневризмаС

А Наблюдались во время профилактики ВТЭ у взрослых пациентов, которым проводилось плановое оперативное вмешательство по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава.

Б Наблюдались при лечении ТГВ, ТЭЛА и профилактики рецидивов очень часто у женщин в возрасте

С Определялись как редкие при проведении профилактики атеротромботических явлений у пациентов, перенесших ОКС (после ЧКВ).

* Был применен заранее определенный выборочный подход к сбору информации о побочных реакциях в отдельных исследованиях фазы III. Частота побочных реакций не увеличилась и не были идентифицированы новые побочные реакции после анализа этих исследований.

Информация об отдельных побочных реакциях

Учитывая фармакологический механизм действия ривароксабана, применение Ксарелто может ассоциироваться с повышенным риском возникновения внутреннего или открытого кровотечения в любых тканях и органах, что может приводить к постгеморрагической анемии. Симптомы и степень тяжести (включая летальные исходы) зависят от локализации и выраженности кровотечения и/или анемии (см. раздел «Передозирование/Лечение кровотечения»). В ходе клинических исследований кровотечения из слизистых оболочек (например носовые кровотечения, кровотечения из десен, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из органов мочеполовой системы, включая аномальное влагалищное кровотечение или усиление менструального кровотечения) и анемия встречались чаще при длительном лечении рывароками. витамина К. Ввиду этого, кроме надлежащего клинического надзора, в соответствующих случаях целесообразно проводить лабораторный контроль показателей гемоглобина/гематокрита с целью выявления скрытых кровотечений и определения клинической значимости явных кровотечений. Риск возникновения кровотечения может быть выше у определенных групп пациентов, например у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или у пациентов, одновременно принимающих препарат, влияющий на гемостаз (см. Особенности применения/Риск развития кровотечений). Возможно увеличение интенсивности и/или продолжительности менструальных кровотечений. Проявлениями геморрагических осложнений могут быть слабость, бледность, головокружение, головные боли или отек невыясненной этиологии, диспноэ, шок неизвестной этиологии. В некоторых случаях вследствие анемии наблюдались такие симптомы ишемии сердца, как боль в груди или стенокардия.

При применении препарата Ксарелто сообщалось о вторичных осложнениях, известных как следствие тяжелого кровотечения, таких как компартмент-синдром и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Поэтому при оценке состояния пациента, которому назначают антикоагулянты, следует взвешивать риск возникновения кровотечения.

Педиатрические пациенты

Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ

Оценка безопасности применения детям и подросткам базируется на данных по безопасности, полученных в двух открытых исследованиях с активным контролем ІІ фазы и одном исследовании ІІІ фазы с участием детей младше 18 лет. Результаты безопасности были в общем подобны ривароксабану и препарату сравнения в различных педиатрических возрастных группах. В целом профиль безопасности у 412 детей и подростков, получавших ривароксабан, был подобным профилю во взрослой популяции и неизменным в возрастных подгруппах, хотя оценка ограничена небольшим количеством пациентов.

У педиатрических пациентов о головной боли (очень часто, 16,7%), лихорадке (очень часто, 11,7%), носовом кровотечении (очень часто, 11,2%), рвоте (очень часто, 10,7%), тахикардию (часто, 1,5%), увеличение уровня билирубина (часто, 1,5%) и повышение конъюгированного билирубина (нечасто, 0,7%) сообщалось чаще по сравнению со взрослыми. Как и во взрослой популяции, меноррагию наблюдали у 6,6% (часто) подростков женского пола после менархе. Тромбоцитопения, наблюдавшаяся в постмаркетинговый период у взрослых, была частой (4,6%) в педиатрических клинических исследованиях. Побочные реакции у педиатрических пациентов имели легкую или умеренную степень тяжести.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

3 года.

После приготовления суспензия стабильна в течение 14 дней.

Условия хранения

Хранить при температуре выше 30°С. Не замораживайтесь.

Шприц с приготовленной суспензией хранить в вертикальном положении.

Упаковка

1 флакона по 100 мл, содержащего 2,625 г гранул; по 1 флакону в картонной коробке вместе с 1 пластиковым шприцем объемом 50 мл с градуировкой по 1,0 мл, 2 пластиковыми дозирующими устройствами объемом 1 мл с градуировкой по 0,1 мл и 1 адаптером вместе с инструкцией для медицинского применения или 1 флакон по 250 мл, содержащий 5,25 г гранул; по 1 флакону в картонной коробке вместе с 1 пластиковым шприцем объемом 100 мл с градуировкой по 2,0 мл, 2 пластиковыми дозирующими устройствами объемом 5 мл с градуировкой по 0,2 мл, 2 пластиковыми дозирующими устройствами объемом 10 мл с градуировкой по 0,5 и 1 адаптером вместе с инструкцией по медицинскому применению.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Байер АГ.

Местонахождение

Кайзер-Вильгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Германия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины


ВНИМАНИЕ! Цены актуальны только при оформлении заказа в электронной медицинской информационной системе Аптека 9-1-1. Цены на товары при покупке непосредственно в аптечных заведениях-партнерах могут отличаться от указанных на сайте!

Загрузка
Промокод скопирован!