Кветирон 25 таблетки покрытые пленочной оболочкой по 25 мг блистер 30 шт

Кветиапин ― атипичное антипсихотическое средство. кветиапин и его активный плазменный метаболит норкветиапин взаимодействуют с различными типами нейромедиаторных рецепторов. кветиапин и норкветиапин обладают высокой селективностью к рецепторам серотонина (5-нт2) и рецепторам дофамина d1 и d2 в головном мозге. именно эта комбинация рецепторного антагонизма с большей селективностью к 5-нт2-рецепторам относительно рецепторов d2 считается способствующей клиническим антипсихотическим эффектам и низкой склонности к экстрапирамидным побочным эффектам препарата кветирон по сравнению с типичными антипсихотическими препаратами. кветиапин и норкветиапин также имеют высокое сродство к гистаминергическим и α1-адренергическим рецепторам, но меньшее сродство к α2-адренергическим и серотониновым 5-нт1а-рецепторам.

Кветиапин не имеет сродства к холинергическим мускариновым рецепторам или бензодиазепиновым рецепторам, тогда как норкветиапин имеет умеренное или высокое сродство к нескольким подтипам мускариновых рецепторов, что может объяснять антихолинергические (мускариновые) эффекты.

Ингибирование норкветиапином (NET), а также частичное агонистическое действие на 5-HT₁A-рецепторы может способствовать терапевтической эффективности препарата Кветирон в качестве антидепрессанта.

Фармакодинамика. Известно, что кветиапин активен в тестах на антипсихотическую активность, такую как условно-рефлекторное избегание.

Кветиапин блокирует агонистическое влияние на дофамин, что подтверждается результатами оценки поведенческих реакций или электрофизиологических исследований, а также повышает концентрацию метаболитов дофамина, нейрохимическую экспрессию блокировки рецепторов D₂.

Известно, что в ходе доклинических исследований, в которых проверялась тенденция к развитию экстрапирамидных симптомов, кветиапин имел атипичный профиль активности и отличался от стандартных антипсихотических препаратов.

Кветиапин после длительного применения не приводил к чрезмерной чувствительности дофаминовых D₂-рецепторов.

Кветиапин в дозах, эффективных для блокады дофаминовых D₂-рецепторов, вызывал лишь слабую каталепсию.

Для кветиапина после его длительного введения была продемонстрирована селективность для лимбической системы, которая проявлялась способностью блокировать деполяризацию в А10 мезолимбических нейронах, но не в А9 нигростриарных нейронах, в которых содержится дофамин.

Фармакокинетика. Всасывание. Кветиапин после приема внутрь хорошо всасывается и активно метаболизируется. При приеме после еды не происходит значительного изменения биодоступности кветиапина. В равновесном состоянии максимальная молярная концентрация активного метаболита норкветиапина составляет 35% концентрации кветиапина. Фармакокинетика кветиапина и норкветиапина в пределах одобренного диапазона доз является линейной.

Кветирон XR достигает C_max в плазме крови примерно через 6 ч после применения (Т_max). Кветирон XR демонстрирует дозопропорциональную фармакокинетику для доз до 800 мг включительно при применении 1 раз в сутки. C_max в плазме крови и AUC для препарата Кветирон XR, который применяется 1 раз в сутки, сопоставимы с теми, которые достигаются для такой же общей суточной дозы кветиапина фумарата, таблеток с немедленным высвобождением (Кветирон таблетки, покрытые пленочной оболочкой), который применяется 2 раза в сутки. Пища с высоким содержанием жиров приводит к статистически достоверному повышению C_max и AUC препарата Кветирон XR.

Распределение. С белками плазмы крови связывается около 83% кветиапина.

Метаболизм. Кветиапин активно метаболизируется в печени, использование радиоактивно меченного кветиапина выявило, что менее 5% кветиапина не метаболизируется и выводится в неизмененном виде с мочой или калом. В ходе исследований в условиях in vitro установлено, что CYP 3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм кветиапина, обусловленный цитохромом P450. Образование и выведение норкветиапина происходит преимущественно с участием фермента CYP 3A4.

Кветиапин и некоторые его метаболиты (включая норкветиапин) в условиях in vitro оказывают слабое ингибирующее действие на изоферменты 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4 системы цитохрома Р450.

Торможение изоферментов CYP в условиях in vitro происходило только при концентрации, в 5–50 раз превышающей концентрацию, которая достигается при применении доз для человека в диапазоне 300–800 мг/сут.

На основании этих результатов в условиях in vitro маловероятно, что одновременное введение кветиапина с другими активными веществами приведет к клинически значимому торможению метаболизма других активных веществ, обусловленному цитохромом P450.

Выведение. Т_½ кветиапина и норкветиапина составляет соответственно около 7 и 12 ч. Около 73% радиоактивной метки выводится с мочой и 21% ― с калом.

Средняя молярная фракция свободного кветиапина и активного метаболита N-дезалкилкветиапина, которая выводится с мочой, составляет 5% введенной дозы.

Особые популяции

Пол. Фармакокинетика кветиапина у женщин и мужчин не отличается.

Пациенты пожилого возраста. Средний клиренс кветиапина у пациентов пожилого возраста на 30–50% ниже, чем у пациентов в возрасте 18–65 лет.

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов со значительным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30 мл/мин/1,73 м²) средний клиренс кветиапина в плазме крови снижается приблизительно на 25%, но индивидуальные величины клиренса остаются в пределах диапазона, характерного для здоровых лиц.

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с поражением печени (компенсированный алкогольный цирроз) средний клиренс кветиапина в плазме крови снижается примерно на 25%. Поскольку в печени происходит широкий метаболический распад кветиапина, то у пациентов с нарушением функции печени может повышаться концентрация кветиапина в плазме крови, и поэтому для пациентов этой группы может потребоваться коррекция дозы (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Дети. Существуют фармакокинетические данные, полученные у детей, принимавших 400 мг кветиапина 2 раза в сутки. При получении терапевтической дозы уровни исходного соединения кветиапина у детей и подростков (10–17 лет) были в целом подобными таковым у взрослых, хотя C_max у детей имела более высокие значения, чем у взрослых. AUC и C_max норкветиапина были выше, примерно 62 и 49% у детей (10–12 лет) и 28 и 14% у подростков (13–17 лет) соответственно по сравнению со взрослыми.

Кветирон. шизофрения; биполярное расстройство, включая маниакальные эпизоды, связанные с биполярными расстройствами, и большие депрессивные эпизоды, связанные с биполярными расстройствами; профилактика рецидивов у пациентов с биполярными расстройствами, у которых маниакальные приступы подвергались лечению кветиапином.

Кветирон XR показан для лечения:

• шизофрении, включая предупреждения рецидива у пациентов со стабильным течением шизофрении, получавших поддерживающую терапию Кветироном XR;
• биполярного расстройства, в частности: для лечения умеренных и тяжелых маниакальных эпизодов при биполярном расстройстве; для лечения депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве; для предупреждения следующего эпизода заболевания у пациентов с биполярным расстройством, у пациентов с маниакальными или депрессивными эпизодами, при которых лечение кветиапином является эффективным.

Кветирон XR показан для сопутствующего лечения депрессивных эпизодов у пациентов с депрессивным расстройством, у которых зафиксирован субоптимальный ответ на монотерапию антидепрессантами. До начала лечения врачу необходимо тщательно изучить профиль безопасности Кветирона XR.

Кветирон — существуют различные дозы для каждого показания. дозу препарата и длительность курса лечения определяет врач индивидуально для каждого пациента в зависимости от показаний и тяжести заболевания. для перорального применения. кветиапин можно принимать независимо от приема пищи.

Взрослые

Курсовое лечение шизофрении. Кветиапин необходимо принимать 2 раза в сутки. В первые 4 дня терапии суточная доза составляет: 1-й день — 50 мг, 2-й — 100 мг, 3-й — 200 мг, 4-й — 300 мг. Начиная с 4-х суток дозу повышают до достижения необходимого клинического эффекта (в пределах 300–450 мг/сут). В зависимости от клинической эффективности и переносимости препарата суточная доза Кветирона может составлять 150–750 мг.

Максимальная суточная доза Кветирона для лечения пациентов с шизофренией — 750 мг.

Курсовое лечение маниакальных эпизодов, ассоциированных с биполярными расстройствами. Кветиапин необходимо принимать 2 раза в сутки. Суточная доза в первые 4 сут лечения составляет: 1-й день — 100 мг, 2-й — 200 мг, 3-й — 300 мг, 4-й — 400 мг. В дальнейшем дозу повышают (но не больше чем на 200 мг ежедневно) до 800 мг/сут, начиная с 6-го дня лечения. В зависимости от клинической эффективности и переносимости препарата доза может составлять 200–800 мг/сут. Обычная эффективная доза находится в диапазоне 400–800 мг/сут.

Максимальная суточная доза Кветирона для лечения маниакальных эпизодов — 800 мг.

Лечение депрессивных эпизодов, связанных с биполярными расстройствами. Кветиапин следует применять 1 раз в сутки перед сном.

Суточная доза в первые 4 сут лечения составляет: 1-й день — 50 мг, 2-й день — 100 мг, 3-й день — 200 мг, 4-й день — 300 мг. Рекомендуемая суточная доза — 300 мг. Известно, что в ходе клинических исследований не наблюдалось дополнительного преимущества в группе применения 600 мг по сравнению с группой 300 мг. Доза 600 мг может быть эффективной для некоторых пациентов. Клинические исследования показывают, что для отдельных пациентов в случае возникновения проблем, связанных с непереносимостью препарата, можно рассмотреть вопрос о снижении дозы до минимальной — 200 мг. Лечение депрессивных эпизодов, связанных с биполярным расстройством, должен назначать врач с опытом лечения биполярного расстройства.

Профилактика рецидивов у пациентов с биполярными расстройствами. Для предупреждения маниакальных, депрессивных или смешанных эпизодов при биполярном расстройстве пациенты, у которых был ответ на применение кветиапина при неотложном лечении биполярного расстройства, должны продолжать лечение в той же дозе. Дозу можно корректировать в зависимости от клинического ответа и переносимости для каждого отдельного пациента в пределах диапазона суточной дозы 300–800 мг, которую назначают 2 раза в сутки. Важно, чтобы для поддерживающей терапии применяли самые низкие эффективные дозы.

Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста кветиапин, как и другие антипсихотические средства, следует назначать с осторожностью, особенно в начале лечения. Может быть необходимо более медленное титрование дозы кветиапина, а суточная терапевтическая доза должна быть ниже, чем та, что применяется у молодых пациентов, в зависимости от клинического ответа и переносимости лечения каждого отдельного пациента. Средний клиренс кветиапина снижен на 30–50% у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами.

Эффективность и безопасность не оценивали у пациентов в возрасте старше 65 лет с депрессивными эпизодами в рамках биполярного расстройства.

Нарушение функции печени и почек. Для пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы не обязательна.

Кветиапин активно метаболизируется в печени, поэтому пациентам с печеночной недостаточностью Кветирон необходимо применять с осторожностью, особенно в начальный период лечения.

У пациентов с нарушением функции печени лечение следует начинать с дозы 25 мг/сут. Дозу повышают ежедневно на 25–50 мг/сут до достижения эффективной, в зависимости от клинического ответа и переносимости препарата пациентом.

Кветирон XR следует применять 1 раз в сутки натощак (минимум за 1 ч до приема пищи). Таблетки следует проглатывать целиком, не разламывая, не измельчая и не разжевывая.

Взрослые. Для лечения шизофрении и маниакальных эпизодов от умеренной до тяжелой степени при биполярном расстройстве препарат Кветирон XR следует применять по крайней мере за 1 ч до приема пищи. Суточная доза в начале терапии составляет 300 мг в 1-й день и 600 мг — на 2-й день. Рекомендуемая суточная доза — 600 мг, однако, если это клинически обосновано, дозу можно повысить до 800 мг/сут. Дозу следует корректировать в рамках диапазона эффективных доз — от 400 до 800 мг/сут — в зависимости от клинического ответа и переносимости. Для поддерживающей терапии при шизофрении нет необходимости в коррекции дозы.

Для лечения депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве препарат Кветирон XR следует применять перед сном 1 раз в сутки. Общая суточная доза для первых 4 дней лечения составляет 50 мг (1-й день), 100 мг (2-й день), 200 мг (3-й день) и 300 мг (4-й день). Рекомендуемая суточная доза — 300 мг. Не отмечено дополнительного преимущества в группе применения 600 мг по сравнению с группой 300 мг. Доза 600 мг может быть эффективной для некоторых пациентов. Дозы выше 300 мг должен назначать врач с опытом лечения биполярного расстройства. Для некоторых пациентов в случае возникновения проблем, связанных с непереносимостью препарата, можно рассмотреть вопрос о снижении дозы до минимальной — 200 мг.

Для предупреждения следующего эпизода заболевания при биполярном расстройстве. Для предупреждения следующих маниакальных, смешанных или депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве пациенты, у которых получен ответ на применение Кветирона XR при неотложном лечении биполярного расстройства, должны продолжать прием препарата Кветирон XR в той же назначенной дозе вечером. Дозу препарата Кветирон XR можно корректировать в пределах диапазона доз 300–800 мг/сут в зависимости от клинического ответа и индивидуальной переносимости пациента. Важно, чтобы для поддерживающей терапии применялись минимальные эффективные дозы.

Для сопутствующего лечения депрессивных эпизодов при депрессивных расстройствах Кветирон XR следует принимать перед сном. Суточная доза в начале терапии составляет 50 мг в 1-й и на 2-й день и 150 мг — на 3-й и 4-й день. При сопутствующей терапии (с амитриптилином, бупропионом, циталопрамом, дулоксетином, эсциталопрамом, флуоксетином, пароксетином, сертралином и венлафаксином) антидепрессивный эффект отмечен при дозах 150 и 300 мг/сут и при дозе 50 мг/сут. При более высоких дозах существует повышенный риск нежелательных явлений. Поэтому врачу необходимо убедиться, что для лечения применяется минимальная эффективная доза, начиная с 50 мг/сут. Потребность в повышении дозы со 150 до 300 мг/сут должна основываться на оценке состояния отдельного пациента.

Перевод с препарата Кветирон, таблетки с немедленным высвобождением действующего вещества. Для более удобного дозирования пациентов, которых лечат отдельными дозами препарата Кветирон (таблетки с немедленным высвобождением действующего вещества), можно перевести на Кветирон XR в эквивалентной общей суточной дозе, которую принимают 1 раз в сутки. Для обеспечения поддержания клинического ответа может потребоваться период титрования дозы.

Пациенты пожилого возраста. Как и другие антипсихотики, Кветирон XR следует с осторожностью применять у пациентов пожилого возраста, особенно в начале лечения и подбора дозы. Может потребоваться более медленное титрование дозы препарата Кветирон XR, а суточная терапевтическая доза может быть ниже применяемой у более молодых пациентов. Средний плазменный клиренс кветиапина был снижен на 30–50% у больных пожилого возраста по сравнению с более молодыми пациентами. Лечение пациентов пожилого возраста следует начинать с дозы 50 мг/сут. Дозу можно постепенно повышать на 50 мг/сут до достижения эффективной дозы в зависимости от клинического ответа и индивидуальной переносимости лечения пациентом. Больным пожилого возраста с депрессивными эпизодами при депрессивных расстройствах прием следует начинать с 50 мг/сут в 1–3-й день, повышая дозу до 100 мг/сут на 4-й день и до 150 мг/сут на 8-й день. Следует применять минимальную эффективную дозу, начиная с 50 мг/сут. Если, исходя из оценки состояния конкретного пациента, необходимо повышение дозы до 300 мг/сут, этого не следует делать раньше чем через 22 дня лечения.

Нарушение функции почек. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек.

Нарушение функции печени. Кветиапин активно метаболизируется в печени. Поэтому препарат Кветирон XR следует применять с осторожностью у пациентов с известными нарушениями функции печени, особенно в начальный период подбора дозы. Лечение пациентов с нарушениями функции печени следует начинать с дозы 50 мг/сут. Дозу можно повышать с шагом 50 мг/сут до достижения эффективной дозы в зависимости от клинического ответа и индивидуальной переносимости пациента.

Повышенная индивидуальная чувствительность к любому компоненту препарата. одновременное применение ингибиторов цитохрома р450 за4, таких как ингибиторы вич-протеазы, азольные противогрибковые препараты, эритромицин, кларитромицин и нефазодон (см. взаимодействия).

Кветирон. при приеме кветиапина чаще всего могут наблюдаться: сонливость, головокружение, сухость во рту, головная боль, синдром отмены, высокий уровень тг в сыворотке крови, повышение уровня общего хс в сыворотке крови, увеличение массы тела, снижение уровня гемоглобина и экстрапирамидные симптомы.

Другие возможные побочные реакции. Частота побочных реакций определена следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до 1/10); нечасто (≥1/1000 до 1/100); редко (≥1/10 000 до 1/1000); единичные (1/10 000); неизвестно (частоту невозможно определить на основе существующих данных).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — снижение уровня гемоглобина²²; часто — лейкопения^1,28, снижение количества нейтрофилов, повышение уровня эозинофилов²⁷; нечасто — нейтропения¹, тромбоцитопения, анемия, снижение количества тромбоцитов¹³; редко — агранулоцитоз²⁶.

Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность (включая аллергические кожные реакции); единичные — анафилактические реакции⁵.

Со стороны эндокринной системы: часто — гиперпролактинемия¹⁵, снижение уровня общего Т₄²⁴, снижение уровня свободного Т₄²⁴, снижение уровня общего Т₃²⁴, повышение ТТГ²⁴; нечасто — снижение уровня свободного Т₃²⁵, гипотиреоз; гипотиреоидизм²¹; единичные — нарушение секреции АДГ.

Со стороны обмена веществ и метаболизма: очень часто — повышение уровня ТГ в сыворотке крови^10,30, повышение общего ХС (особенно ХС ЛПНП) ^11,30, снижение уровня ЛПВП^7,30, увеличение массы тела^8,30; часто — повышение аппетита, повышение уровня глюкозы до величин, характерных для гипергликемии^6,30; нечасто — гипонатриемия¹⁹, сахарный диабет^1,5, обострение сахарного диабета, редко — метаболический синдром²⁹.

Со стороны психики: часто — необычные сны, ночные кошмары, суицидальные мысли и поведение²⁰; редко — сомнамбулизм и связанные с ним реакции, такие как разговоры во сне и связанные со сном пищевые расстройства.

Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение^4,16, сонливость^2,16, головная боль, экстрапирамидные симптомы^1,21; часто — дизартрия; нечасто — судороги¹, синдром беспокойных ног, тардивная дискинезия^1,5, потеря сознания^4,16.

Со стороны сердца: часто — тахикардия⁴, усиленное сердцебиение²³; нечасто — удлинение интервала Q–T^1,12,18, брадикардия³².

Со стороны сосудов: часто — ортостатическая гипотензия^4,16; редко — венозная тромбоэмболия¹.

Со стороны органа зрения: часто — нечеткость зрения.

Со стороны дыхательной системы: часто — одышка²³; нечасто — ринит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — сухость во рту; часто — запор, диспепсия, рвота²⁵; нечасто — дисфагия⁷; редко — панкреатит¹, кишечная непроходимость.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение уровня трансаминаз (АлАТ³), ГГТ³; нечасто — повышение уровня АсАТ³; редко — желтуха⁵, гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: единичные — ангионевротический отек⁵, синдром Стивенса — Джонсона⁵; частота неизвестна — токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: единичные — рабдомиолиз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — задержка мочеиспускания.

Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния: частота неизвестна — синдром отмены препарата у новорожденных³¹.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — половая дисфункция; редко — приапизм, галакторея, набухание молочных желез, нарушение менструального цикла.

Общие нарушения: очень часто — симптомы отмены^1,9; часто — легкая астения, периферические отеки, раздражительность, гипертермия; редко — злокачественный нейролептический синдром¹, гипотермия.

Лабораторные показатели: редко — повышение уровня КФК⁷.

Примечания

¹См. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.

²Сонливость может отмечаться в первые 2 нед лечения и, как правило, исчезает при длительном применении кветиапина.

³Бессимптомное повышение (сдвиг от нормы до 3 верхней границы нормы (ВГН) в любое время) уровня трансаминаз (АлАТ, АсАТ) или ГГТ наблюдали у некоторых пациентов при применении кветиапина. Такое повышение было обычно обратимо при продолжении лечения кветиапином.

⁴Как и другие антипсихотические лекарственные средства, блокирующие α₁-адренорецепторы, кветиапин часто может вызывать ортостатическую гипотензию, что сопровождается головокружением, тахикардией и (у некоторых пациентов) обмороком, особенно в период подбора начальной дозы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

⁵Подсчет частоты этих побочных реакций проводился только на основе постмаркетинговых данных применения кветиапина, в лекарственной форме с быстрым высвобождением.

⁶Уровень глюкозы в крови натощак ≥126 мг/дл (≥7,0 ммоль/л) или уровень глюкозы в крови после приема пищи ≥200 мг/дл (≥11,1 ммоль/л) как минимум в одном случае.

⁷Повышение частоты случаев дисфагии при применении кветиапина по сравнению с плацебо наблюдали только в ходе клинических исследований биполярной депрессии.

⁸Основано на 7% увеличении массы тела по сравнению с исходным. Возникает преимущественно в течение первых недель терапии у взрослых.

⁹Симптомы отмены, которые наблюдались чаще в ходе кратковременных плацебо-контролируемых клинических исследований монотерапии, в которых оценивали симптомы отмены: бессонницу, тошноту, головную боль, диарею, рвоту, головокружение и раздражительность. Частота этих реакций существенно снижалась через 1 нед после прекращения лечения.

¹⁰Уровень ТГ ≥200 мг/дл (≥2,258 ммоль/л) (пациенты в возрасте ≥18 лет) или ≥150 мг/дл (≥1,694 ммоль/л) (пациенты в возрасте 18 лет), как минимум в одном случае.

¹¹Уровень ХС ≥240 мг/дл (≥6,2064 ммоль/л) (пациенты в возрасте ≥18 лет) или ≥200 мг/дл (≥5,172 ммоль/л) (пациенты в возрасте 18 лет) как минимум в одном случае. Повышение уровня ХС ЛПНП ≥30 мг/дл (≥0,769 ммоль/л) отмечали очень часто. Среднее значение среди пациентов с таким повышением составило 41,7 мг / дл (1,07 ммоль/л).

¹²См. текст ниже.

¹³Тромбоциты ≤100·10⁹/л как минимум в одном случае.

¹⁴Согласно сообщениям клинических исследований о побочных реакциях повышение уровня КФК в крови не связано со злокачественным нейролептическим синдромом.

¹⁵Уровень пролактина (пациенты в возрасте 18 лет) 20 мкг/л (869,56 пкмоль/л) у мужчин; 30 мкг/л (1304,34 пкмоль/л) у женщин — в любое время.

¹⁶Может привести к падению.

¹⁷Уровень ХС ЛПВП 40 мг/дл (1,025 ммоль/л) у мужчин; 50 мг/дл (1,282 ммоль/л) у женщин — в любое время.

¹⁸Количество пациентов, у которых менялась продолжительность интервала Q–T_C от 450 мс до ≥450 мс с повышением на ≥30 мс. В плацебо-контролируемых исследованиях кветиапина среднее изменение и количество пациентов, у которых отмечалось смещение клинически значимого уровня, подобны в группах кветиапина и плацебо.

¹⁹Смещение от 132 до ≤132 ммоль/л по крайней мере при одном обследовании.

²⁰О случаях суицидальных мыслей и суицидального поведения сообщалось во время терапии кветиапином или сразу после прекращения лечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

²¹См. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА.

²²Снижение уровня гемоглобина до ≤13 г/дл (8,07 ммоль/л) у мужчин, ≤12 г/дл (7,45 ммоль/л) у женщин, по крайней мере при одном обследовании, наблюдалось у 11% пациентов, получавших лечение кветиапином, во всех исследованиях, включая открытые. Для этих пациентов среднее максимальное снижение уровня гемоглобина в любое время составило 1,50 г/дл.

²³Эти события часто отмечали на фоне тахикардии, головокружения, ортостатической гипотензии и/или основных сердечных/респираторных заболеваний.

²⁴На основе отклонения от нормального начального до потенциально клинически важного значения в любое время после начального во всех исследованиях. Отклонение значений общего Т₄, свободного Т₄, общего Т₃ и свободного Т₃ составило 0,8 ВГН (пкмоль/л) и отклонение ТТГ составило 5 мМЕ/л в любое время.

²⁵Согласно повышению частоты случаев рвоты у пациентов пожилого возраста (≥65 лет).

²⁶Отклонения количества нейтрофилов от ≥1,5·10⁹/л от базового до 0,5·10⁹/л в любое время в течение лечения.

²⁷Основано на отклонении от нормального начального до потенциально клинически важного значения в любое время после начального во всех исследованиях. Отклонение количества эозинофилов составило 1·10⁹/л в любое время.

²⁸Основано на отклонении от нормального начального до потенциально клинически важного значения в любое время после начального во всех исследованиях. Отклонение количества лейкоцитов составило ≤3·10⁹/л в любое время.

²⁹Согласно сообщениям о побочных реакциях в отношении метаболического синдрома из всех клинических исследований кветиапина.

³⁰В ходе клинических исследований у некоторых пациентов наблюдали более 1 раза усиление метаболических факторов, негативно влияющих на массу тела, уровень глюкозы в крови и липиды (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

³¹См. Применение в период беременности или кормления грудью.

³²Может возникнуть во время или вскоре начала терапии и ассоциироваться с гипотензией и/или обмороком. Частота возникновения основывается на сообщениях о побочных реакциях (брадикардии) и связанных с этим явлениях, которые наблюдались во всех клинических исследованиях кветиапина.

При применении нейролептиков очень редко сообщалось о случаях удлинения интервала Q–T на ЭКГ, желудочковой аритмии, полиморфной желудочковой тахикардии (torsade de pointes), внезапного неясного летального исхода, остановки сердца, и такие эффекты являются классоспецифическими.

Дети. Указанные выше побочные реакции, которые наблюдались у взрослых, отмечают и у детей. Ниже указаны побочные реакции с высокой частотой возникновения в этой возрастной группе пациентов или которые не наблюдали у взрослых пациентов.

Частота побочных реакций определена следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до 1/10); нечасто (≥1/1000 до 1/100); редко (≥1/10 000 до 1/1000) и очень редко (1/10 000).

Со стороны эндокринной системы: очень часто — повышение уровня пролактина¹.

Со стороны обмена веществ и метаболизма: очень часто — повышение аппетита.

Со стороны нервной системы: очень часто — экстрапирамидные симптомы³; часто — синкопе.

Сосудистые нарушения: очень часто — повышение АД².

Со стороны дыхательной системы: часто — ринит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — рвота.

Общие нарушения: часто — раздражительность³.

Примечания

¹Уровень пролактина (пациенты в возрасте 18 лет) 20 мкг/л (869,56 пкмоль/л) у мужчин; 26 мкг/л (1130,428 пкмоль/л) у женщин в любое время; у 1% пациентов отмечали повышение уровня пролактина 100 мкг/л.

²На основе отклонения выше клинически значимых границ (адаптированные Национальным институтом здравоохранения критерии) или повышение 20 мм рт. ст. для систолического АД или 10 мм рт. ст. для диастолического АД в любое время, полученного из краткосрочных (3–6 нед) плацебо-контролируемых исследований с участием детей и подростков.

³Частота соответствует наблюдаемой у взрослых, но раздражительность может быть связана с различными клиническими проявлениями у детей и подростков по сравнению со взрослыми.

Кветирон XR. При приеме кветиапина чаще всего сообщалось о таких нежелательных реакциях: сонливость, головокружение, сухость во рту, астения легкой степени, запор, тахикардия, ортостатическая гипотензия и диспепсия.

Как и в отношении других антипсихотических средств, применение кветиапина сопровождалось увеличением массы тела, синкопе, злокачественным нейролептическим синдромом, лейкопенией и периферическими отеками.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения¹, эозинофилия, тромбоцитопения, нейтропения¹, анемия, агранулоцитоз.

Нарушения со стороны иммунной системы: гиперчувствительность, анафилактическая реакция⁶.

Нарушения со стороны эндокринной системы: гиперпролактинемия¹⁶, гипотиреоидизм²², неадекватность секреции АДГ.

Нарушения метаболизма и трофики: усиление аппетита, гипонатриемия²⁰, сахарный диабет^{1, 5, 6}, метаболический синдром.

Нарушения со стороны психики: необычные сны и ночные кошмары, суицидальные мысли и суицидальное поведение²¹, сомнамбулизм и связанные с этим реакции, такие как разговоры во сне, расстройства пищевого поведения во сне.

Нарушения со стороны нервной системы: головокружение¹⁷, сонливость^{2, 17}, головная боль, синкопальное состояние^{4, 17}, экстрапирамидные симптомы^{1, 22}, дизартрия, судороги^{1, 17}, эпилепсия¹, синдром беспокойных ног, поздняя дискинезия^{1, 6}.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия⁴, ортостатическая гипотензия^{4, 17}, венозная тромбоэмболия¹, ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны органа зрения: нечеткость зрения.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: ринит, одышка.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, запор, диспепсия, дисфагия⁸, рвота, панкреатит, кишечная непроходимость/заворот кишок.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: желтуха⁶, гепатит⁶.

Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани: ангионевротический отек⁶, синдром Стивенса — Джонсона⁶, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: рабдомиолиз.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: сексуальная дисфункция, приапизм, галакторея, отеки молочных желез, менструальные расстройства. Синдром отмены у новорожденных.

Общие нарушения и состояния в месте введения: симптомы отмены (прекращение применения)^{1, 10}, легкая астения, периферический отек, раздражительность, злокачественный нейролептический синдром¹, пирексия, гипотермия.

Изменения лабораторных показателей: повышение уровня ТГ в сыворотке крови¹¹, повышение уровня общего ХС (преимущественно ХС ЛПНП)¹², снижение уровня ХС ЛПВП¹⁸, увеличение массы тела⁹, снижение уровня гемоглобина²³, повышение уровня трансаминаз (АлАТ, AсАT)³ в сыворотке крови, уменьшение количества нейтрофилов, повышение содержания глюкозы в крови до гипергликемических уровней⁷, повышение уровня ГГТ, уменьшение количества тромбоцитов¹⁴, удлинение интервала Q–T^{1, 13, 19}, повышение уровня КФК в крови¹⁵.

¹См. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.

²Сонливость может возникать, как правило, в течение первых 2 нед лечения и обычно исчезает при продолжении применения кветиапина.

³Бессимптомное повышение уровня в сыворотке крови трансаминаз (АлАТ, AсАT) или ГГТ отмечено у некоторых пациентов при применении кветиапина. Такое повышение было, как правило, обратимым при продолжении лечения кветиапином.

⁴Как и другие антипсихотические препараты с блокирующим действием на α₁-адренорецепторы, кветиапин часто может индуцировать возникновение ортостатической гипотензии, сопровождающейся головокружением, тахикардией, у некоторых пациентов — синкопе, особенно в период подбора начальной дозы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

⁵Очень редко сообщалось об обострении имеющегося сахарного диабета.

⁶Определение частоты этих нежелательных реакций базируется лишь на постмаркетинговых данных применения кветиапина в лекарственной форме с быстрым высвобождением.

⁷Уровень глюкозы в крови натощак 126 мг/дл (7,0 ммоль/л) или после приема пищи 200 мг/дл (11,1 ммоль/л), как минимум, в одном случае.

⁸Повышение частоты возникновения дисфагии при применении кветиапина по сравнению с плацебо отмечено только в ходе клинических исследований биполярной депрессии.

⁹Основанное на 7% увеличении массы тела по сравнению с исходным. Возникает преимущественно в течение первых недель лечения.

¹⁰Симптомы отмены, которые регистрировали чаще в ходе кратковременных плацебо-контролируемых клинических исследований монотерапии, в которых оценивали симптомы отмены: бессонницу, тошноту, головную боль, диарею, рвоту, головокружение и раздражительность. Частота возникновения таких реакций выраженно снижалась через 1 нед после прекращения лечения.

¹¹ТГ 200 мг/дл (2,258 ммоль/л) (пациенты в возрасте 18 лет) или 150 мг/дл (1,694 ммоль/л) (пациенты в возрасте 18 лет) по крайней мере во время одного обследования.

¹²ХС 240 мг/дл (6,2064 ммоль/л) (пациенты в возрасте 18 лет) или 200 мг/дл (5,172 ммоль/л) (пациенты в возрасте 18 лет) по крайней мере во время одного обследования. Повышение уровня ХС ЛПНП 30 мг/дл (0,769 ммоль/л) фиксировали очень часто. Среднее значение изменения среди пациентов, у которых отмечено повышение, составило 41,7 мг/дл (1,07 ммоль/л).

¹³См. текст ниже.

¹⁴Тромбоциты 100·10⁹/л как минимум в одном случае.

¹⁵Исходя из сообщений клинических исследований о побочных реакциях, повышение уровня КФК в крови не связано со злокачественным нейролептическим синдромом.

¹⁶Уровень пролактина (пациенты в возрасте 18 лет) 20 мкг/л (869,56 пкмоль/л) у мужчин; 30 мкг/л (1304,34 пкмоль/л) у женщин — в любое время.

¹⁷Может приводить к снижению.

¹⁸ХС ЛПВП 40 мг/дл (1,025 ммоль/л) у мужчин, 50 мг/дл (1,282 ммоль/л) у женщин в любое время.

¹⁹Продолжительность интервала Q–T от 450 до ≥450 мс с увеличением на ≥30 мс.

²⁰Смещение от 132 до ≤132 ммоль/л по крайней мере во время одного обследования.

²¹О случаях суицидальных мыслей и суицидального поведения сообщалось во время терапии кветиапином пролонгированного действия или сразу после прекращения лечения.

²²См. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА.

²³Снижение уровня гемоглобина до ≤13 г/дл (8,07 ммоль/л) у мужчин, ≤12 г/дл (7,45 ммоль/л) у женщин по крайней мере во время одного обследования отмечено у 11% пациентов, принимавших кветиапин во всех исследованиях, включая открытые продолжения исследований. Для этих пациентов среднее максимальное снижение уровня гемоглобина в любое время составляло 1,5 г/дл.

При применении нейролептиков очень редко сообщалось о случаях удлинения интервала Q–T, желудочковой аритмии, внезапной смерти, остановки сердца и полиморфной желудочковой тахикардии, и такие эффекты считаются классоспецифическими.

При лечении шизофрении общая частота возникновения экстрапирамидных побочных явлений составила 7,5% для кветиапина пролонгированного действия, 7,7% — для кветиапина с быстрым высвобождением и 4,7% — для плацебо без доказательств зависимости от дозы. Частота возникновения отдельных экстрапирамидных побочных явлений (таких как акатизия, экстрапирамидные нарушения, тремор, дискинезия, дистония, возбудимость и ригидность мышц) была обычно низкой и не превышала 3% в любой из групп лечения. Лечение кветиапином ассоциировалось с незначительным дозозависимым снижением уровня тиреоидного гормона, особенно общего Т₄ и свободного Т₄. Снижение уровня общего и свободного Т₄ было максимальным в течение первых 2–4 нед применения кветиапина без дальнейшего снижения при длительном лечении. Почти во всех случаях прекращение лечения кветиапином ассоциировалось с восстановлением уровня общего и свободного Т₄ независимо от продолжительности лечения. Меньшее снижение уровня общего Т₃ и обратимого Т₃ отмечали лишь при более высоких дозах. Уровень тироксинсвязывающего глобулина оставался неизмененным, и в общем соответствующее повышение ТТГ не наблюдалось. Это указывает на то, что кветиапин не вызывает клинически значимого гипотиреоза.

Поскольку для лечения кветиапином имеется несколько показаний, следует тщательно рассмотреть профиль безопасности препарата, учитывая установленный конкретному пациенту диагноз и дозу, которую он принимает.

Дети (в возрасте до 18 лет). Кветиапин не рекомендуется для применения у детей (в возрасте до 18 лет) из-за отсутствия данных по применению в этой возрастной группе. Клинические исследования кветиапина показали, что кроме известного профиля безопасности, определенного для взрослых (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ), частота некоторых нежелательных явлений выше у детей, чем у взрослых (повышенный аппетит, рост уровня пролактина в сыворотке крови, рвота, ринит, головокружение), или экстрапирамидных симптомов и раздражительности; также определялось повышение АД, что ранее не наблюдалось в ходе исследований с участием взрослых пациентов. Кроме этого, у детей наблюдались изменения показателей функции щитовидной железы.

Следует также отметить, что отсроченное влияние лечения кветиапином на рост и половое созревание не изучали в течение периода более 26 нед. Долговременное влияние на когнитивное и поведенческое развитие неизвестно.

Известно, что во время плацебо-контролируемых клинических исследований кветиапина с участием пациентов детского возраста лечение кветиапином сопровождалось повышенной, по сравнению с плацебо, частотой экстрапирамидных симптомов у пациентов, получавших лечение по поводу шизофрении и биполярной мании (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение. Депрессия, ассоциированная с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, самоповреждений и суицида (событий, связанных с суицидом). Такой риск сохраняется до установления выраженной ремиссии. Поскольку улучшение может не наблюдаться в течение первых недель лечения или дольше, за состоянием пациентов следует тщательно наблюдать до появления такого улучшения. Согласно общему клиническому опыту риск суицида может возрастать на ранних этапах улучшения. Кроме того, необходимо учитывать потенциальный риск возникновения событий, связанных с суицидом, после резкого прекращения лечения кветиапином по причине известных факторов риска при заболевании, в отношении которого проводится лечение.

Другие психические заболевания, по поводу которых назначается кветиапин, могут также ассоциироваться с повышенным риском связанных с суицидом явлений. Кроме того, эти заболевания могут сопровождаться депрессивными эпизодами. Следовательно, при лечении других психических расстройств следует принимать такие же меры предосторожности, которых придерживаются при лечении депрессивных эпизодов. Пациенты со связанными с суицидом явлениями в анамнезе или те, кто демонстрирует значительную степень суицидальных мыслей до начала лечения, имеют более высокий риск суицидальных мыслей или суицидальных попыток и требуют тщательного мониторинга во время лечения. Известно, что метаанализ плацебо-контролируемых клинических исследований с применением антидепрессантных лекарственных средств с участием взрослых пациентов с психическими расстройствами показал повышенный риск суицидального поведения на фоне лечения антидепрессантами по сравнению с плацебо у пациентов в возрасте до 25 лет. Тщательное наблюдение пациентов и, в частности, тех, кто имеет высокий риск, должно сопровождаться медикаментозной терапией, особенно в начале лечения и при последующих изменениях дозы. Пациентов (и тех, кто за ними ухаживает) нужно предупредить о необходимости мониторинга клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей и необычных изменений в поведении и немедленного обращения за медицинской помощью при появлении симптомов.

Экстрапирамидные симптомы. Известно, что в ходе плацебо-контролируемых исследований кветиапин ассоциировался с повышением частоты экстрапирамидных симптомов по сравнению с плацебо у пациентов, получавших лечение при эпизодах большой депрессии, связанной с биполярным расстройством (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Применение кветиапина ассоциировалось с развитием акатизии, которая характеризовалась субъективно неприятным или вызывающим дистресс беспокойством и потребностью двигаться, нередко сопровождающейся неспособностью неподвижно сидеть или стоять. Эти явления с высокой вероятностью наблюдаются в течение первых нескольких недель лечения. Повышение дозы у пациентов, у которых развиваются такие симптомы, может им навредить.

Тардивная дискинезия. При появлении признаков и симптомов тардивной дискинезии следует рассмотреть вопрос о необходимости снижения дозы или отмены кветиапина. Симптомы тардивной дискинезии могут усиливаться или даже возникать после прекращения лечения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Сонливость. Лечение кветиапином ассоциировано с сонливостью и подобными симптомами, такими как седация (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Сообщалось, что в ходе клинических исследований у пациентов с биполярной депрессией такие симптомы возникали, как правило, в течение первых 3 дней лечения и были в основном от легкой до умеренной интенсивности. Относительно пациентов с биполярной депрессией, у которых возникает сонливость, может потребоваться наблюдение в течение 2 нед после появления сонливости или до тех пор, пока исчезнут симптомы, или может возникнуть необходимость рассмотреть вопрос о прекращении лечения.

Ортостатическая гипотензия. Лечение кветиапином сопровождалось ортостатической гипотензией и сопутствующим головокружением, тахикардией, обмороками у некоторых пациентов (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ), которые, подобно сонливости, обычно возникают во время периода титрования дозы. Эти явления могут обусловливать повышение частоты случайных травм (падение), особенно среди пациентов пожилого возраста. Поэтому пациентам следует рекомендовать соблюдать осторожность, пока они не привыкнут к возможным эффектам лекарственного средства.

Сердечно-сосудистые заболевания. Кветиапин следует назначать с осторожностью пациентам с сердечно-сосудистым заболеванием, цереброваскулярным заболеванием или при других состояниях, которые могут вызвать артериальную гипотензию. Кветиапин может вызвать ортостатическую гипотензию, особенно во время начального периода постепенного повышения дозы. В таких случаях следует снизить дозу или скорость постепенного повышения дозы. Для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями может быть рассмотрен режим медленного титрования.

Синдром ночного апноэ. Были сообщения о возникновении синдрома ночного апноэ у пациентов, принимавших кветиапин, поэтому следует с осторожностью применять кветиапин у пациентов с избыточной массой тела/ожирением, лиц мужского пола, пациентов, получающих терапию антидепрессантами.

Судорожные припадки. Не отмечалось разницы в частоте судорожных припадков между пациентами, которые принимали кветиапин, и теми, кто получал плацебо. Нет данных о случаях судорог у пациентов с эпилепсией. Как и при применении других антипсихотических препаратов, рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с наличием судорожных припадков в анамнезе (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Злокачественный нейролептический синдром. Проведение антипсихотического лечения, включая лечение кветиапином, может сопровождаться развитием злокачественного нейролептического синдрома (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Клинические проявления синдрома включают гипертермию, измененный психический статус, мышечную ригидность, нестабильность вегетативной нервной системы и повышение уровня КФК. В таких случаях лечение кветиапином следует прекратить и провести соответствующее симптоматическое лечение.

Тяжелая нейтропения и агранулоцитоз. Известно, что в ходе исследований с применением кветиапина нечасто возникала тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов 0,5·10⁹/л). Большинство случаев тяжелой нейтропении возникало в пределах нескольких месяцев после начала лечения кветиапином (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Четкой зависимости от дозы не отмечено. Во время постмаркетинговых исследований после прекращения лечения кветиапином лейкопения и нейтропения проходили. Возможные факторы риска развития нейтропении включают предшествующее наличие у пациента сниженного количества лейкоцитов и наличие в анамнезе у пациента нейтропении, вызванной любым препаратом. Для пациентов с количеством нейтрофилов 1·10⁹/л лечение кветиапином следует прекратить. Необходимо провести наблюдение пациентов для выявления возможных признаков и симптомов инфекции и определения количества нейтрофилов (пока количество не будет превышать 1,5·10⁹/л).

Имели место случаи агранулоцитоза у пациентов без предварительно существующих факторов риска.

Следует рассматривать возможность развития нейтропении у пациентов с инфекцией, особенно при отсутствии очевидных факторов предрасположенности, а также у пациентов с лихорадкой невыясненного генеза, и применять соответствующие клинические мероприятия. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщить о появлении симптомов, которые соответствуют агранулоцитозу или инфекции (например повышение температуры тела, слабость, вялость или головокружение), в любой период лечения кветиапином.

Антихолинергический (мускариновый) синдром. Норкветиапин, активный метаболит кветиапина, обладает умеренным или высоким сродством к нескольким подтипам мускариновых рецепторов, что может объяснять антихолинергический (мускариновый) синдром. Это способствует возникновению побочных реакций, отражающих антихолинергические эффекты при одновременном применении кветиапина и других препаратов, обладающих антихолинергическими эффектами в условиях передозировки. Кветиапин следует с осторожностью применять у пациентов, которые получают лекарства, обладающие антихолинергическими (мускариновыми) эффектами. Кветиапин следует с осторожностью применять у пациентов с патологией мочеиспускания (задержка мочи), значительной гипертрофией предстательной железы, кишечной непроходимостью, повышенным внутриглазным давлением или закрытоугольной глаукомой.

Одновременное применение индукторов ферментов печени. Одновременное применение кветиапина и сильного индуктора ферментов печени, например карбамазепина или фенитоина, значительно снижает концентрацию кветиапина в плазме крови, что может снизить эффективность терапии кветиапином (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Пациентам, которые получали индукторы ферментов печени, следует начинать лечение, только если врач считает, что польза от применения кветиапина превышает риск прекращения лечения индуктором ферментов печени. Важно, чтобы изменение лечения таким индуктором проводилось постепенно, и в случае необходимости индуктор можно заменить препаратом, который не оказывает индуцирующего влияния на ферменты печени (например вальпроатом натрия).

Увеличение массы тела. У пациентов, которым проводили лечение кветиапином, наблюдались случаи увеличения массы тела, поэтому нужно контролировать массу тела и в случае клинической необходимости проводить коррекцию согласно соответствующим рекомендациям по применению антипсихотических средств (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Гипергликемия. В редких случаях сообщалось о появлении гипергликемии и/или развитии или обострении сахарного диабета, который иногда сопровождался кетоацидозом или комой (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В некоторых случаях эти явления возникали у пациентов с увеличенной массой тела, что могло быть благоприятным фактором. Рекомендуется осуществлять адекватный клинический контроль согласно соответствующим рекомендациям по применению антипсихотических средств. У пациентов, которые получают лечение любым антипсихотическим средством, включая кветиапин, необходимо проводить наблюдение для выявления возможных признаков и симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия и слабость), а у пациентов с сахарным диабетом или факторами риска развития сахарного диабета следует проводить регулярное наблюдение для выявления возможного ухудшения контроля глюкозы. Нужно регулярно контролировать массу тела.

Липиды. Описаны случаи повышения уровня ТГ, ЛПНП и общего ХС, а также снижения уровня ХС ЛПВП (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). При изменении уровня липидов следует проводить лечение по клиническим показаниям.

Метаболический риск. С учетом изменений, наблюдавшихся в ходе клинических исследований, относительно показателей массы тела, глюкозы крови и липидов существует вероятность ухудшения профиля метаболического риска у отдельных пациентов (включая пациентов с нормальными исходными показателями), при котором следует назначить соответствующее лечение (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Увеличение интервала Q–T. При проведении клинических исследований применение кветиапина в соответствии с инструкцией не сопровождалось устойчивым увеличением абсолютной величины интервала Q–T. В рамках постмаркетингового применения удлинение интервала Q–T было зафиксировано при приеме терапевтических доз (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ) и передозировке (см. ПЕРЕДОЗИРОВКА). Как и в случае с другими антипсихотиками, следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями или с удлиненным интервалом Q–T в семейном анамнезе. При назначении кветиапина, как и других нейролептических средств, одновременно с препаратами, которые увеличивают интервал Q–Тс, необходимо соблюдать осторожность (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), особенно у пациентов пожилого возраста, больных с врожденным синдромом увеличения интервала Q–Тс, сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией или гипомагниемией, а также пациентам с увеличением интервала Q–T в семейном анамнезе.

Кардиомиопатия и миокардит. Были сообщения о возникновении кардиомиопатии и миокардита при приеме кветиапина в постмаркетинговом исследовании, однако причинно-следственная связь с кветиапином не установлена. Перед применением кветиапина у пациентов с подозрением на кардиомиопатию или миокардит следует оценить соотношение пользы и потенциального риска.

Отмена лечения. При резком прекращении приема кветиапина может возникать синдром отмены, который проявляется бессонницей, тошнотой, головной болью, диареей, рвотой, головокружением и раздражительностью. Частота этих реакций значительно снижается через 1 нед после отмены лечения. Поэтому отменять препарат следует постепенно, в течение 1 или 2 нед (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Пациенты пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией. Кветиапин еще не одобрен в качестве средства для лечения пациентов с психозом, связанным с деменцией. При применении некоторых атипичных антипсихотических средств наблюдалось повышение риска развития цереброваскулярных побочных явлений примерно в 3 раза. Механизм такого повышения риска остается неизвестным. При применении других антипсихотических средств или у иных групп пациентов нельзя исключить повышение такого риска. Пациентам с факторами риска развития инсульта кветиапин следует применять с осторожностью.

По данным метаанализа атипичных антипсихотиков известно, что пациенты пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией, составляют группу повышенного риска летального исхода по сравнению с плацебо. Однако по данным двух 10-недельных плацебо-контролируемых исследований применения кветиапина в одинаковых популяциях (n=710, возраст 83 года, диапазон 56–99 лет) летальность у пациентов, получавших лечение кветиапином, составила 5,5% по сравнению с 3,2% в группе плацебо. Причины летальности пациентов во время исследований были разными, что является ожидаемым для этой популяции пациентов. Эти данные не установили причинно-следственной связи между лечением кветиапином и летальностью пациентов с деменцией.

Эффекты со стороны печени. В случае появления желтухи применение кветиапина следует прекратить.

Дисфагия. При применении кветиапина отмечалась дисфагия (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Следует с осторожностью применять кветиапин у пациентов, которым грозит риск аспирационной пневмонии.

Запоры и непроходимость кишечника. Запор является фактором риска развития кишечной непроходимости. При применении кветиапина были зарегистрированы случаи запора и кишечной непроходимости (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Сообщалось о летальных случаях среди пациентов, имевших более высокий риск развития кишечной непроходимости, включая больных, которые получали одновременно несколько лекарственных средств, снижающих перистальтику кишечника, и/или лекарственных средств, в отношении которых могли быть не зарегистрированы сообщение о том, что они вызывают симптомы запора.

Венозная тромбоэмболия. На фоне применения антипсихотических средств отмечались случаи венозной тромбоэмболии. Поскольку у пациентов, применяющих антипсихотические средства, часто отмечают приобретенные факторы риска развития венозной тромбоэмболии, все возможные факторы риска ее появления следует определить до и во время лечения кветиапином пролонгированного действия и принять меры.

Панкреатит. Сообщалось о случаях панкреатита. Среди сообщений в маркетинговых отчетах отмечалось, что многие пациенты, хотя и не все, имели факторы, которые, как известно, связаны с панкреатитом, такие как повышение уровня ТГ, желчнокаменная болезнь и употребление алкоголя.

Комбинация с вальпроатом или литием. При умеренных или тяжелых острых маниакальных эпизодах данные о применении кветиапина в комбинации с вальпроата семинатрием или литием ограничены; однако такое комбинированное лечение хорошо переносилось. Полученные данные указывали на наличие аддитивного эффекта через 3 нед (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Неправильное применение и злоупотребление. Сообщалось о случаях неправильного применения и злоупотребления препаратом. Следует с осторожностью назначать кветиапин пациентам, у которых в анамнезе ― злоупотребление алкоголем и наркотиками.

Повышение уровня трансаминаз в плазме крови. Бессимптомное повышение уровня (от нормальных значений до 3 ВГН в любое время) в плазме крови трансаминаз (АлАТ, АсАТ) или ГГТ наблюдалось у некоторых пациентов, которые получали лечение кветиапином (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Это повышение было, как правило, обратимым при продолжении лечения кветиапином.

Одышка и усиленное сердцебиение. Случаи одышки и усиленного сердцебиения часто наблюдались при тахикардии, головокружении, ортостатической гипотензии и/или основных сердечных и/или респираторных заболеваниях (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Препарат содержит лактозу, поэтому пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы, не следует применять этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность. Безопасность и эффективность препарата в период беременности не установлены, поэтому препарат следует назначать только в случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение антипсихотических препаратов (включая кветиапин) в течение III триместра беременности может привести к возникновению у новорожденных побочных реакций, включая экстрапирамидные расстройства и/или синдром отмены, которые могут варьировать по тяжести и длительности после родов. Были сообщения об ажитации, АГ, артериальной гипотензии, сонливости, респираторном дистресс-синдроме или расстройствах питания. Таким образом, новорожденные должны находиться под тщательным наблюдением.

Степень экскреции кветиапина в грудное молоко не определена, поэтому необходимо прекратить кормление грудью во время лечения препаратом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Кветиапин может вызвать сонливость и головокружение, поэтому в период лечения пациентам не рекомендуется работать с опасными механизмами, а также управлять транспортными средствами.

Кветирон следует применять с осторожностью в комбинации с препаратами, действующими на цнс. в связи с этим во время лечения категорически запрещено употребление алкоголя.

Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, которые получают другие лекарства, имеющие антихолинергические (мускариновые) эффекты (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

CYP 3А4 является ключевым ферментом, принимающим участие в опосредованном цитохромом Р450 метаболизме кветиапина. При исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев одновременное применение кветиапина (25 мг) и кетоконазола (ингибитор CYP 3A4) привело к повышению значений AUC кветиапина в 5–8 раз. Таким образом, сочетанное применение кветиапина с ингибиторами CYP 3A4 противопоказано. Также не рекомендуется в период лечения кветиапином употреблять грейпфрутовый сок.

Известно, что во время исследования многократного применения дозы для оценки фармакокинетики кветиапина, который назначали до и во время лечения карбамазепином (индуктором печеночного фермента), одновременное применение карбамазепина существенно повышало клиренс кветиапина.

Это повышение клиренса снижало системную экспозицию кветиапина (измерялось по площади AUC) до уровня, который составлял в среднем 13% от экспозиции во время применения самого кветиапина, хотя у некоторых пациентов наблюдался больший эффект. В результате этого взаимодействия могут создаваться более низкие концентрации в плазме крови, что может повлиять на эффективность терапии кветиапином.

Одновременное применение кветиапина и фенитоина (индуктора микросомальных ферментов печени) приводит к повышению клиренса кветиапина до 450%. Для пациентов, принимающих индуктор печеночного фермента, начинать терапию кветиапином можно только в случае, если врач считает, что польза от применения кветиапина превышает риски, связанные с отменой индуктора печеночного фермента. Важно, что любые изменения в приеме индуктора должны быть постепенными. Доза кветиапина может быть снижена при отмене фенитоина, карбамазепина или других индукторов печеночных ферментов или при замене препаратом, который не оказывает индуцирующего влияния на микросомальные ферменты печени (например вальпроат натрия).

После сопутствующего введения кветиапина и таких антидепрессантов, как имипрамин (известный ингибитор CYP 2D6) или флуоксетин (известный ингибитор CYP 3A4 и CYP 2D6), не происходило значительного изменения фармакокинетики кветиапина.

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении с рисперидоном или галоперидолом. Одновременное применение кветиапина и тиоридазина приводит к повышению клиренса кветиапина приблизительно на 70%.

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении с циметидином, который является ингибитором цитохрома Р450.

Фармакокинетика лития при одновременном назначении кветиапина не изменяется.

Фармакокинетика вальпроата натрия и кветиапина при одновременном применении не изменяется. Известно, что в ретроспективном исследовании с участием детей и подростков, получавших натрия вальпроат, кветиапин или комбинацию этих препаратов, увеличение количества случаев лейкопении и нейтропении наблюдали в группе, принимавшей оба препарата, по сравнению с группами, получавшими эти лекарственные средства отдельно.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кветиапина с лекарственными средствами, которые нарушают электролитный баланс или удлиняют интервал Q–T, например другими нейролептическими средствами, антиаритмическими средствами класса IА и III, галофантрином, левометадила ацетатом, мезоридазином, тиоридазином, пимозидом, спарфлоксацином, гатифлоксацином, моксифлоксацином, долансетрона мезилатом, мефлоквином, сертиндолом или цизапридом.

У больных, принимавших кветиапин, отмечались случаи ложноположительных результатов ферментного иммуноанализа на наличие метадона и трициклических антидепрессантов. Рекомендуется проверять сомнительные результаты скринингового иммуноанализа с помощью восстановительного хроматографического метода.

Сообщалось о выживании при острой передозировке до 30 г кветиапина. большинство пациентов с передозировкой не сообщали о побочных явлениях или они полностью выздоравливали после таких явлений. сообщалось о смерти в ходе клинического исследования после передозировки 13,6 г кветиапина. сообщения о передозировке кветиапина, которые приводили к смерти или коме, или удлинению интервала q–t, были очень редкими.

Симптомы. Проявления и симптомы передозировки были следствием усиления известных фармакологических эффектов препарата, таких как сонливость и седация, тахикардия и артериальная гипотензия.

Передозировка может привести к пролонгации интервала Q–T, судорогам, эпилептическому статусу, рабдомиолизу, угнетению дыхания, задержке мочи, спутанности сознания, бреду и/или возбуждению, коме и летальному исходу.

Пациенты с существующим тяжелым сердечно-сосудистым заболеванием могут иметь повышенный риск появления эффектов передозировки.

Лечение. Cпецифического антидота не существует. В случаях выраженной интоксикации необходимо проводить интенсивную симптоматическую медикаментозную терапию, а также восстанавливать и контролировать проходимость дыхательных путей, адекватную вентиляцию и оксигенацию, деятельность сердечно-сосудистой системы.

Относительно этой ситуации в опубликованных сообщениях описываются случаи устранения серьезных реакций со стороны ЦНС, включая кому и делирий, при в/в введении физостигмина (1–2 мг) с непрерывным мониторингом ЭКГ. Но это лечение не рекомендуется в качестве стандартного в связи с негативными эффектами физостигмина в отношении сердечной проводимости. Физостигмин можно использовать только при отсутствии аберраций на ЭКГ. Нельзя применять физостигмин при наличии аритмии, блокады сердца любой степени или расширения комплекса QRS.

В случае передозировки кветиапина и стойкой артериальной гипотензии необходимо принять соответствующие меры, такие как в/в введение жидкости и/или симпатомиметиков.

Следует избегать приема адреналина и допамина, поскольку стимуляция β-адренорецепторов может ухудшить состояние при артериальной гипотензии в условиях блокады α-адренорецепторов, вызванной кветиапином.

В случае передозировки возможно промывание желудка (при тяжелой передозировке — после интубации, если пациент потерял сознание), но не позднее чем через 1 ч после приема препарата; прием активированного угля вместе со слабительным средством.

Тщательный медицинский контроль за состоянием пациента должен продолжаться до его полного выздоровления.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре ≤25 °с.

ACIN-PIM-122016-005

Действующее вещество: кветиапин;

1 таблетка содержит кветиапин фумарата в перечислении на 100% сухое вещество кветиапин 25 мг, 100 мг или 200 мг;

Другие составляющие: лактозы моногидрат, кальция гидрогенфосфат дигидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмальгликолят, повидон, магния стеарат; оболочка: Opadry II White (Кветирон 25, Кветирон 200) (полиэтиленгликоль, спирт поливиниловый, тальк, титана диоксид (Е 171)), Opadry II Yellow (Кветирон 100) (полиэтиленгликоль, спирт поливиниловый, 1, тальк, хинолиновый желтый (Е 104), железо оксид красный (Е 172), железо оксид желтый (Е 172)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Кветирон 25: таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с выпуклой поверхностью, круглой формы.

Кветирон 100: таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с выпуклой поверхностью, круглой формы, с риской с одной стороны.

Кветирон 200: таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с выпуклой поверхностью, круглой формы, с риской с одной стороны.

Антипсихотические средства. Код ATX N05A H04.

Механизм деяния.

Кветиапин – атипичное антипсихотическое средство. Кветиапин и его активный метаболит – норкветиапин взаимодействуют с разными типами нейромедиаторных рецепторов. Кветиапин и норкветиапин обладают высоким сродством к рецепторам серотонина (5-НТ2) и рецепторам допамина D1 и D2 головного мозга. Именно эта комбинация антагонизма рецепторов с большей селективностью к 5-НТ2 рецепторам в отношении рецепторов D2 считается способствующей клиническим антипсихотическим эффектам и низкой склонности к возникновению экстрапирамидных расстройств (ЭПР) препарата Кветирон по сравнению с типичными антипсихотическими препаратами. Кветиапину и норкветиапину не присуще высокое сродство к бензодиазепиновым рецепторам, они имеют высокое сродство к гистаминергическим и α1-адренергическим рецепторам и умеренное сродство - к α2-адренорецепторов.

Кветиапин имеет низкое сродство к холинергическим мускариновым рецепторам или вообще нет, тогда как норкветиапин имеет умеренное или высокое сродство к нескольким подтипам мускариновых рецепторов, что может объяснять антихолинергические (мускариновые) эффекты.

Ингибирование норкветиапином (NET), а также его частичное агонистическое действие на 5HT1A-рецепторы может способствовать терапевтической эффективности препарата Кветирон как антидепрессанта.

Фармакодинамика

Известно, что кветиапин оказался эффективным в тестах антипсихотической активности, такой, как условно-рефлекторное избегание.

Кветиапин блокирует действие агонистов дофамина, что подтверждается результатами оценки поведенческих реакций или электрофизиологических исследований, а также увеличивает концентрацию метаболитов дофамина, что является нейрохимическим доказательством блокады рецепторов D2.

В ходе доклинических исследований по изучению ЭПР было обнаружено, что кветиапин имел атипичный профиль активности и отличался от типичных антипсихотических препаратов.

После длительного применения Кветиапин не приводил к чрезмерной чувствительности допаминовых D2-рецепторов.

Кветиапин в дозах, эффективных для блокады допаминовых D2-рецепторов, вызывал лишь слабую каталепсию.

Для длительного применения кветиапина была доказана его селективность в отношении лимбической системы и способность вызывать блокаду деполяризации мезолимбических нейронов, но не дофаминергических нейронов.

Фармакокинетика

Всасывание.

Кветиапин после перорального введения хорошо всасывается и активно метаболизируется. При приеме после еды не происходит значительного изменения биодоступности кветиапина.

При равновесном состоянии максимальная молярная концентрация активного метаболита норкветиапина составляет 35% концентрации кветиапина.

Фармакокинетика кветиапина и норкветиапина в пределах одобренного диапазона доз линейна.

Деление.

С белками плазмы крови связывается примерно 83% кветиапина.

Метаболизм.

Кветиапин активно метаболизируется в печени, использование радиоактивно меченого кветиапина выявило, что менее 5% кветиапина не метаболизируется и выводится в неизмененном виде с мочой или калом. В ходе исследований в условиях in vitro было установлено, что CYP3A4 является основным ферментом семейства цитохрома Р450, ответственным за метаболизм кветиапина. Образование и вывод Норкветиапина происходит преимущественно с участием изофермента CYP3A4. Приблизительно 73% радиоактивно меченого вещества выводится с мочой и 21% с калом.

Кветиапин и некоторые его метаболиты (включая норкветиапин) в условиях in vitro оказывают слабое ингибирующее действие на изоферменты 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4 системы цитохрома Р450.

Торможение изоферментов CYP в условиях in vitro происходило только при концентрации, которая в 5–50 раз превышала концентрацию, достигаемую при применении доз для человека в диапазоне от 300 до 800 мг/сут.

На основании этих результатов в условиях in vitro маловероятно, что сопутствующее введение кветиапина с другими активными веществами приведет к клинически значимому торможению метаболизма других активных веществ, обусловленному цитохромом P450. Исследования на животных показали, что кветиапин может индуцировать ферменты цитохрома Р450. Однако в специфическом исследовании взаимодействия лекарственных средств у пациентов с психозами не выявлено повышения активности цитохрома Р450 после применения кветиапина.

Вывод.

Период полувыведения кветиапина и норкветиапина составляет примерно 7 часов и 12 часов соответственно. Средняя молярная фракция свободного кветиапина и активного метаболита выводимого с мочой N-дезалкилкветиапина составляет

Особые популяции.

Пол.

Фармакокинетика кветиапина у женщин и мужчин не отличается.

Пациенты пожилого возраста.

Средний клиренс кветиапина у пациентов пожилого возраста на 30-50% меньше, чем у пациентов 18-65 лет.

Пациенты с нарушением функции почек.

У пациентов со значительным нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин/1,73 м ² ) средний клиренс кветиапина в плазме крови снижается примерно на 25%, но индивидуальные величины клиренса остаются в диапазоне, характерном для здоровых лиц.

Пациенты с нарушением функции печени.

У пациентов с поражением печени (компенсированный алкогольный цирроз) средний клиренс кветиапина в плазме крови снижается примерно на 25%. Поскольку в печени происходит широкий метаболический распад кветиапина, то у пациентов с нарушением функции печени может увеличиваться концентрация кветиапина в плазме, поэтому для пациентов этой группы может потребоваться коррекция дозы (см. «Способ применения и дозы»).

Дети.

Существуют фармакокинетические данные, полученные у детей, принимавших 400 мг кветиапина дважды в день. При получении терапевтической дозы уровни начального соединения кветиапина у детей и подростков (10-17 лет) были в целом похожи на взрослых, хотя Cmax у детей была на более высоком уровне, чем у взрослых. AUC и Cmax для норкветиапина были выше, примерно 62% и 49% у детей (10-12 лет), и 28% и 14% у подростков (13-17 лет) соответственно по сравнению со взрослыми.

Шизофрения.

Биполярные расстройства, включая:

- для лечения умеренных и тяжелых маниакальных эпизодов при биполярном расстройстве;

- для лечения тяжелых депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве;

- профилактика рецидивов у пациентов с биполярными расстройствами, у которых маниакальные или депрессивные эпизоды подвергались лечению кветиапином.

Повышенная индивидуальная чувствительность к компонентам препарата.

Одновременное применение ингибиторов цитохрома Р450 3А4, таких как ингибиторы ВИЧ-протеазы, азольные противогрибковые препараты, эритромицин, кларитромицин и нефазодон (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Кветирон следует применять с осторожностью в сочетании с препаратами, действующими на ЦНС. В этой связи во время лечения категорически запрещено употребление алкоголя.

Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, получающим другие лекарства, обладающие антихолинергическими (мускариновыми) эффектами (см. раздел «Особенности применения»).

Цитохром Р450 (CYP) ЗА4 – это фермент, предпочтительно отвечающий за цитохром Р450-опосредованный метаболизм кветиапина. При исследовании взаимодействия лекарственных средств у здоровых добровольцев одновременное применение кветиапина (25 мг) с кетоконазолом, ингибитором CYP 3A4 привело к повышению AUC кветиапина в 5-8 раз. Таким образом, одновременное применение кветиапина с ингибиторами CYP 3A4 противопоказано. Также не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок во время лечения кветиапином.

Известно, что при исследовании многократного применения дозы для оценки фармакокинетики кветиапина, назначавших до и во время лечения карбамазепином (индуктором микросомальных ферментов печени), одновременное применение карбамазепина существенно повышало клиренс кветиапина.

Это повышение клиренса снижало системную экспозицию кветиапина (измеряемого по площади AUC) до уровня, составлявшего в среднем 13% от экспозиции при применении самого кветиапина, хотя у некоторых пациентов наблюдался больший эффект. Вследствие этого взаимодействия могут создаваться более низкие концентрации препарата в плазме крови, что может повлиять на эффективность терапии кветиапином.

Одновременное применение кветиапина и фенитоина (индуктора микросомальных ферментов печени) приводит к повышению клиренса кветиапина до 450%. Для пациентов, принимающих индукторы печеночного фермента, начинать терапию кветиапином можно только в случае, если врач считает, что польза от применения кветиапина преобладает риски, связанные с отменой индуктора микросомальных ферментов печени. Важно, что любое изменение индуктора должно быть постепенным и, если необходимо, заменялось на препарат, не индуцирующий микросомальные ферменты печени (например, вальпроат натрия).

После одновременного применения кветиапина и таких антидепрессантов, как имипрамин (известный ингибитор CYP 2D6) или флуоксетин (известный ингибитор CYP 3A4 и CYP 2D6), не было значительного изменения фармакокинетики кветиапина.

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении с рисперидоном или галоперидолом. Одновременное применение кветиапина и тиоридазина приводит к повышению клиренса кветиапина примерно на 70%.

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении с циметидином, являющимся ингибитором цитохрома Р450.

Фармакокинетика лития при одновременном применении с кветиапином не меняется.

Известно, что в 6-недельном рандомизированном исследовании при сравнении применения комбинации литий и кветиапин и комбинации плацебо и кветиапин у взрослых пациентов, страдавших острой манией, в группе, где применяли литий, по сравнению с группой, где пациенты принимали плацебо, возникновение экстрапирамидных явлений (особенно тремора), сонливости и увеличения массы тела (см. раздел «Фармакодинамика»).

Фармакокинетика вальпроата натрия и кветиапина при одновременном применении не меняется. Известно, что в ретроспективном исследовании с участием детей и подростков, получавших вальпроат натрия, кветиапин или комбинацию этих препаратов, увеличение количества случаев лейкопении и нейтропении наблюдали в группе, принимавшей оба препарата по сравнению с группами, которые получали эти лекарственные средства отдельно.

Исследования взаимодействия с наиболее распространенными сердечно-сосудистыми препаратами не проводились.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кветиапина с лекарственными средствами, нарушающими электролитный баланс или удлиняющими интервал QT.

У пациентов, принимавших кветиапин, отмечались случаи ложноположительных результатов ферментного иммуноанализа на наличие метадона и трициклических антидепрессантов.

Рекомендуется проверять сомнительные результаты скринингового иммуноанализа с помощью восстановительного хроматографического метода.

Поскольку кветиапин утвержден для нескольких показаний, следует тщательно рассмотреть профиль безопасности препарата, учитывая установленный конкретному пациенту диагноз и дозу, которую он принимает.

Дети

Кветиапин не рекомендуется для применения детям и подросткам (до 18 лет) из-за отсутствия данных по применению у этой возрастной группы. Клинические исследования кветиапина показали, что, кроме известного профиля безопасности, определенного для взрослых (см. раздел «Побочные реакции»), частота некоторых нежелательных явлений выше у детей, чем у взрослых (повышенный аппетит, рост уровня пролактина в сыворотке крови, рвота, ринит и синкопе) или могут иметь различные последствия для детей и подростков (экстрапирамидные симптомы и раздражительность), а также определялось повышение АД, что ранее не наблюдалось в ходе исследований с участием взрослых пациентов. Кроме того, у детей и подростков наблюдались изменения показателей функции щитовидной железы.

Следует также отметить, что отсроченное влияние лечения кветиапином на рост и половое созревание не изучалось в течение более 26 недель. Длительное влияние на когнитивное и поведенческое развитие неизвестно.

Известно, что во время плацебо-контролируемых клинических исследований кветиапином при участии пациентов детского возраста лечение кветиапином сопровождалось повышенной по сравнению с плацебо частотой экстрапирамидных симптомов (ЭПС) у пациентов, леченных по поводу шизофрении и биполярной мании и депрессии. реакции»).

Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение

Депрессия, ассоциированная с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, самоповреждений и суицида (событий, связанных с суицидом). Такой риск сохраняется до установления выраженной ремиссии. Поскольку улучшение может не наблюдаться в течение первых недель лечения или дольше, по состоянию пациентов следует тщательно наблюдать до появления такого улучшения. Согласно общему клиническому опыту, риск суицида может возрастать на ранних этапах улучшения. Кроме того, врачам необходимо учитывать потенциальный риск суицидальных событий после резкого прекращения лечения кветиапином по причине известных факторов риска при заболевании, в отношении которого проводится лечение.

Другие психические заболевания, по которым назначается кветиапин, могут также ассоциироваться с повышенным риском связанных с суицидом явлений. Кроме того, эти заболевания могут протекать одновременно с большими депрессивными эпизодами. Следовательно, при лечении других психических расстройств следует принимать такие же меры предосторожности, которые соблюдаются при лечении больших депрессивных эпизодов. Пациенты со связанными с суицидом явлениями в анамнезе или демонстрирующие значительную степень суицидальных мыслей до начала лечения имеют более высокий риск суицидальных мыслей или суицидальных попыток и нуждаются в тщательном мониторинге во время лечения. Известно, что метаанализ плацебо-контролируемых клинических исследований с применением антидепрессивных лекарственных средств с участием взрослых пациентов с психическими расстройствами показал повышенный риск суицидального поведения на фоне лечения антидепрессантами по сравнению с плацебо у пациентов младше 25 лет. Тщательное наблюдение за пациентами и, в частности, теми, кто имеет высокий риск, должно сопровождаться медикаментозной терапией, особенно в начале лечения и при дальнейших изменениях дозы. Пациентов (и ухаживающих за ними) следует предупредить о необходимости мониторинга клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей и необычных изменений в поведении и немедленного обращения за медицинской помощью при появлении симптомов.

В краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях при участии пациентов с тяжелыми депрессивными эпизодами при биполярном расстройстве наблюдался повышенный риск суицидальных событий и проявлений у молодых пациентов (до 25 лет), которых лечили кветиапином, по сравнению с теми, кто получал плацебо (3 % соответственно). Популяционный ретроспективный анализ применения кветиапина при лечении пациентов с большим депрессивным расстройством выявил повышение риска самоповреждения и суицида у пациентов от 24 до 64 лет без самоповреждений в анамнезе при применении кветиапина с другими антидепрессантами.

Метаболический риск

Учитывая выявленный риск ухудшения метаболического профиля, в т. ч. изменение массы тела, глюкозы крови (см. Гипергликемия) и липидов, которые наблюдались во время клинических исследований, необходимо оценивать метаболические показатели пациента в начале лечения, а изменения этих показатели следует регулярно контролировать в течение курса лечения. Ухудшение этих показателей следует корректировать, учитывая клиническую целесообразность расстройства (см. раздел «Побочные реакции»).

Экстрапирамидные симптомы

Известно, что в ходе плацебо-контролируемых исследований применение кветиапина ассоциировалось с ростом частоты возникновения экстрапирамидных симптомов (ЭПС) по сравнению с плацебо у пациентов, получавших лечение при больших депрессивных эпизодах, связанных с биполярным расстройством (см. раздел «Побочные»). . Применение кветиапина ассоциировалось с развитием акатизии, которая характеризовалась субъективно неприятным или вызывающим стресс, беспокойством и потребностью двигаться, что нередко сопровождалось неспособностью неподвижно сидеть или стоять. Эти явления с более высокой вероятностью наблюдаются в течение первых нескольких недель лечения. Увеличение дозы пациентам, у которых развиваются такие симптомы, может повредить им.

Тардитивная дискинезия

При появлении признаков и симптомов тардитивной дискинезии следует рассмотреть вопрос о необходимости снижения дозы или прекращении кветиапина. Симптомы тардитивной дискинезии могут усиливаться или даже возникать после прекращения лечения (см. «Побочные реакции»).

Сонливость и головокружение

Лечение кветиапином было связано с сонливостью и подобными симптомами, такими как седация (см. раздел «Побочные реакции»). Сообщалось, что в ходе клинических исследований лечения пациентов с биполярной депрессией такие симптомы возникали, как правило, в течение первых 3-х дней лечения и были преимущественно от легких до умеренных по интенсивности. Относительно пациентов с биполярной депрессией, у которых возникает сонливость, может потребоваться наблюдение в течение 2 недель после появления сонливости или до тех пор, пока исчезнут симптомы, или может возникнуть необходимость рассмотреть вопрос о прекращении лечения.

Ортостатическая гипотензия

Лечение кветиапином ассоциировалось с возникновением ортостатической гипотензии и связанным с этим головокружением (см. раздел «Побочные реакции»), что, как и сонливость обычно возникают в период титрования начальной дозы. Эти явления могут способствовать росту частоты случайных травм (падения), особенно среди пациентов пожилого возраста. Поэтому пациентам следует рекомендовать быть осторожными, пока они не привыкнут к возможным эффектам лекарственного средства.

Кветиапин следует с осторожностью применять пациентам с установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями, цереброваскулярными заболеваниями или другими состояниями, которые могут привести к гипотензии. Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или более длительном ее титровании в случае возникновения ортостатической гипотензии, особенно у пациентов с фоновым сердечно-сосудистым заболеванием.

Синдром ночного апноэ

Были сообщения о возникновении синдрома ночного апноэ у пациентов, принимавших кветиапин. Поэтому следует с осторожностью применять кветиапин пациентам, у которых в анамнезе были случаи апноэ во сне, пациентам с избыточной массой тела/ожирением, пациентам мужского пола, пациентам, получающим сопутствующую терапию препаратами, подавляющими центральную нервную систему.

Судороги

Известно, что в контролируемых клинических исследованиях не отмечалось различия в частоте судорожных приступов между пациентами, принимавшими кветиапин, и получавшими плацебо. Нет данных о случаях судорог у пациентов с эпилепсией в анамнезе. Как и при применении других антипсихотических препаратов, рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с наличием судорожных приступов в анамнезе ( см. раздел «Побочные реакции»).

Злокачественный нейролептический синдром

Злокачественный нейролептический синдром был ассоциирован с лечением антипсихотическими препаратами, включая кветиапин (см. раздел «Побочные реакции»). Клинические проявления синдрома включают гипертермию, измененный психический статус, мышечную ригидность, нестабильность вегетативной нервной системы и повышение уровня креатинфосфокиназы. В таких случаях лечение кветиапином следует прекратить и провести соответствующее медикаментозное лечение.

Тяжелая нейтропения и агранулоцитоз

Известно, что в ходе исследований с применением кветиапина редко возникала тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов 9/л). Большинство случаев тяжелой нейтропении возникало в течение нескольких месяцев после начала лечения кветиапином. Четкая зависимость от дозы не наблюдалась. В ходе постмаркетинговых исследований некоторые случаи были летальными. Возможные факторы риска развития нейтропении включают предварительное наличие у пациента пониженного количества лейкоцитов и наличие в анамнезе пациента нейтропении, вызванного любым препаратом. Однако некоторые случаи наблюдались у пациентов без предварительно существующих факторов риска. Для пациентов с количеством нейтрофилов 9/л лечение кветиапином следует прекратить. Необходимо провести наблюдение за пациентами для выявления возможных признаков и симптомов инфекции и определения количества нейтрофилов (пока количество не будет превышать 1,5×10 ⁹ /л).

Следует рассматривать возможность развития нейтропении у пациентов с инфекцией и лихорадкой, особенно при отсутствии очевидного благоприятного фактора (-ов) и применять соответствующие клинические меры. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщить о появлении симптомов, соответствующих агранулоцитозу или инфекции (например, повышение температуры, слабость, вялость или боль в горле), в любой период лечения кветиапином. Таким пациентам необходимо своевременно проводить определение количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов (АКН), особенно при отсутствии предрасполагающих факторов.

Антихолинергический (мускариновый) синдром

Норкветиапин, активный метаболит кветиапина, имеет умеренное или высокое сродство к нескольким подтипам мускариновых рецепторов. Это способствует возникновению побочных реакций, отражающих антихолинергические эффекты, когда кветиапин используется в рекомендованных дозах, при одновременном применении кветиапина и других препаратов, имеющих антихолинергические эффекты в условиях передозировки. Кветиапин следует с осторожностью применять пациентам, получающим лекарства, обладающие антихолинергическими (мускариновыми) эффектами. Кветиапин следует с осторожностью применять пациентам с патологией мочеиспускания (задержка мочи), значительной гипертрофией предстательной железы, кишечной непроходимостью или связанными с этим состояниями, повышенным внутриглазным давлением или закрытоугольной глаукомой.

Взаимодействия

См. раздел См. также раздел «Взаимодействия с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Одновременное применение кветиапина и сильного индуктора микросомальных ферментов печени, например карбамазепина или фенитоина, значительно снижает концентрацию кветиапина в плазме крови, что может уменьшить эффективность терапии кветиапином.

Пациентам, получавшим микросомальные индукторы ферментов печени, нужно начинать лечение кветиапином только, если врач считает, что польза от применения кветиапина превосходит риск прекращения лечения индуктором микросомальных ферментов печени. Важно, чтобы изменение лечения таким индуктором проводилось постепенно, и при необходимости заменить его неиндуктором (например, вальпроатом натрия).

Масса тела

У пациентов, которым проводили лечение кветиапином, наблюдались случаи увеличения массы тела, поэтому необходимо контролировать массу тела и в случае клинической необходимости проводить коррекцию в соответствии с соответствующими рекомендациями для применения антипсихотических средств (см. раздел «Побочные реакции»).

Гипергликемия

В редких случаях сообщалось о появлении гипергликемии и/или развитии или обострении сахарного диабета, иногда сопровождавшегося кетоацидозом или комой, включая несколько случаев с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). В некоторых случаях эти явления возникали у пациентов с возросшей массой тела, что могло быть предрасполагающим фактором. Рекомендуется осуществлять адекватный клинический контроль в соответствии с рекомендациями по применению антипсихотических средств. За пациентами, которым проводится лечение каким-либо антипсихотическим средством, включая кветиапин, следует проводить наблюдение для выявления возможных признаков и симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия и слабость), а за пациентами с сахарным диабетом или факторами риска развития сахарного диабета следует проводить регулярное наблюдение для выявления возможного ухудшения контроля глюкозы. Необходимо регулярно контролировать массу тела.

Липиды

Повышение уровней триглицеридов, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и общего холестерина, а также уменьшение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) (см. раздел «Побочные реакции»). При изменении уровня липидов следует проводить лечение согласно клиническим показаниям.

Удлинение интервала QT

При проведении клинических исследований и при использовании согласно инструкции для медицинского применения прием кветиапина не сопровождался стойким увеличением абсолютной величины интервала QT. В рамках постмаркетингового применения удлинение интервала QT было зафиксировано при приеме терапевтических доз (см. раздел «Побочные реакции») и передозировке (см. раздел «Передозировка»). Как и в случае других антипсихотиков, следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями или пациентам с удлиненным интервалом QT в семейном анамнезе. При назначении кветиапина, как и других нейролептических средств, одновременно с препаратами, увеличивающими интервал QТс, необходимо соблюдать осторожность (см. раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), особенно пациентам пожилого возраста, пациентам с врожденным синдромом увеличения интервала QТс, сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией или гипомагниемией, а также пациентам с увеличением интервала QТ в семейном анамнезе.

Кардиомиопатия и миокардит

О кардиомиопатии и миокардите сообщалось в клинических исследованиях и во время послерегистрационного исследования (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов с подозрением на кардиомиопатию или миокардит следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения кветиапином.

Тяжелые кожные побочные реакции

Во время лечения кветиапином очень редко сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях (SCAR), включая синдром Стивенса-Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), острый генерализованный экзентематозный пустулез, мультиформная эритема и кожные реакции на лекарственное средство. системными симптомами (DRESS), которые могут угрожать жизни или иметь летальные исходы.

Тяжелые кожные побочные реакции обычно проявляются в виде одного или более симптомов, указанных ниже: обширная кожная сыпь, которая может сопровождаться ощущением зуда или образованием пустул, эксфолиативный дерматит, лихорадка, лимфаденопатия и эозинофилия или нейтрофилия. Большинство этих реакций возникали в течение 4 недель после начала терапии кветиапином, а некоторые случаи DRESS-синдрома отмечались в течение 6 недель после начала терапии кветиапином. Если появляются признаки и симптомы, свидетельствующие об тяжелых кожных реакциях, кветиапин следует немедленно отменить и рассмотреть альтернативные варианты лечения.

Отмена лечения

При резком прекращении применения кветиапина может возникать острый синдром отмены, проявляющийся бессонницей, тошнотой, головной болью, диареей, рвотой, головокружением и раздражительностью. Поэтому рекомендуется отменять препарат постепенно, в течение по меньшей мере, одной или двух недель (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией

Кветиапин не рекомендуется для лечения пациентов с психозом, связанным с деменцией. В ходе рандомизированных плацебоконтролированных исследований у пациентов, страдающих деменцией, при применении некоторых атипичных антипсихотических средств наблюдалось увеличение риска развития цереброваскулярных побочных явлений примерно в 3 раза. Механизм такого увеличения риска остается неизвестным. При применении других антипсихотических средств или пациентов других групп нельзя исключить увеличение такого риска. Пациентам с факторами риска развития инсульта кветиапин следует применять с осторожностью.

По данным метаанализа относительно атипичных антипсихотиков известно, что пациенты пожилого возраста, страдающие психозом, связанным с деменцией, составляют группу повышенного риска летального исхода применения этих лекарственных средств по сравнению с плацебо. Однако по данным двух 10-недельных плацебо-контролируемых исследований применение кветиапина в одинаковых популяциях (n=710, возраст 83 года, диапазон 56-99 лет) летальность у пациентов, лечившихся кветиапином, составила 5,5% по сравнению с 3,2%. в плацебо-группе. Летальность пациентов во время исследований возникала по разным причинам, ожидаемым для этой популяции пациентов.

Пациенты пожилого возраста с болезнью Паркинсона (ХП)/паркинсонизмом

Известно, что в ретроспективном исследовании кветиапина для лечения пациентов с большим депрессивным расстройством (ВДР) наблюдался повышенный риск летальности при применении кветиапина у пациентов в возрасте > 65 лет. Эти данные отсутствовали, когда пациенты с болезнью Паркинсона не учитывались в результатах анализа. Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пожилым пациентам с болезнью Паркинсона.

Дисфагия

При применении кветиапина отмечалась дисфагия (см. раздел «Побочные реакции»). Следует с осторожностью применять кветиапин пациентам, угрожающим риском аспирационной пневмонии.

Запор и кишечная непроходимость

Запор является фактором риска развития кишечной непроходимости. При применении кветиапина были зарегистрированы случаи запора и непроходимости кишечника (см. «Побочные реакции»). Эти сообщения включают в себя сообщения о летальных случаях у пациентов, которые имели более высокий риск развития кишечной непроходимости, включая пациентов, получавших одновременно несколько лекарственных средств, снижающих перистальтику кишечника, и/или лекарственных средств, в отношении которых могли быть не зарегистрированы сообщения. о том, что они вызывают симптомы запора. Пациенты с кишечной непроходимостью/запором должны находиться под наблюдением и в случае необходимости им необходимо оказать неотложную помощь.

Венозная тромбоэмболия

На фоне применения антипсихотических средств отмечались случаи венозной тромбоэмболии (ВТЭ). Поскольку у пациентов, применяющих антипсихотические средства, часто имеются приобретенные факторы риска развития ВТЭ, все возможные факторы риска появления ВТЭ следует определить до и во время лечения кветиапином и принимать меры предосторожности.

Панкреатит

Известно, что в ходе клинических исследований и постмаркетингового применения сообщалось о случаях панкреатита. Среди сообщений в маркетинговых отчетах отмечалось, что многие пациенты, хотя и не все, имели факторы, как известно, связанные с панкреатитом, такие как повышение уровня триглицеридов, желчные камни и употребление алкоголя.

Дополнительная информация

Данные по применению кветиапина в сочетании с дивалпроексом или литием при острых маниакальных эпизодах умеренной и тяжелой степени ограничены; однако комбинированная терапия хорошо переносилась (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамические свойства»). Эти данные показали аддитивный эффект на третьей неделе лечения.

Неправильное применение и злоупотребление

Сообщалось о случаях неправильного использования и злоупотребления препаратом. Следует с осторожностью назначать кветиапин пациентам, имеющим в анамнезе злоупотребление алкоголем и наркотическими веществами.

Препарат содержит лактозу, поэтому пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушением мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.

Беременность

Первый триместр

Умеренное количество опубликованных данных о подвергающейся воздействию беременности (т. е. от 300 до 1000 результатов беременности), включая отдельные отчеты и некоторые обсервационные исследования, не свидетельствуют о повышенном риске пороков развития вследствие лечения кветиапином. Однако, исходя из всех имеющихся данных, однозначного вывода сделать нельзя. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Таким образом, кветиапин следует применять во время беременности только в том случае, если польза оправдывает потенциальный риск.

Третий триместр

Применение антипсихотических препаратов (включая кветиапин) в течение III триместра беременности может привести к возникновению у новорожденных побочных реакций, включая экстрапирамидные расстройства и синдром отмены, которые могут варьировать по тяжести и продолжительности после родов. Были сообщения об ажитации, артериальной гипертензии, артериальной гипотензии, треморе, сонливости, респираторном дистресс-синдроме или расстройствах питания. Итак, новорожденные, чьи матери во время III триместра беременности лечились кветиапином, должны находиться под тщательным наблюдением.

Период кормления грудью

На основании очень ограниченных данных из опубликованных отчетов об экскреции кветиапина в грудное молоко человека экскреция кветиапина в терапевтических дозах неопределенна. Из-за отсутствия достоверных данных необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении терапии кветиапином, учитывая пользу от кормления грудью для ребенка и пользу от терапии для женщины.

Фертильность

Воздействие кветиапина на фертильность человека не оценивали. Известно, что в исследовании на крысах наблюдались эффекты, связанные с повышенным уровнем пролактина, хотя они не имеют прямого отношения к людям.

Учитывая, что препарат преимущественно действует на ЦНС, кветиапин может неблагоприятно влиять на виды деятельности, требующие концентрации внимания. Следовательно, пациентам следует рекомендовать избегать вождения или других механизмов, пока не будет определена индивидуальная чувствительность к этому воздействию.

Существуют разные дозировки для каждого показания. Дозу и продолжительность курса лечения определяет врач индивидуально для каждого пациента в зависимости от показаний и степени тяжести заболевания.

Для перорального применения.

Кветиапин можно принимать независимо от еды.

Взрослые.

Для лечения шизофрении.

Кветиапин следует принимать дважды в сутки.

В первые 4 дня терапии суточная доза составляет: 1-й день – 50 мг, 2-й день – 100 мг, 3-й день – 200 мг, 4-й день – 300 мг. Начиная с 4-х суток, дозу повышать до достижения необходимого клинического эффекта (в пределах от 300 до 450 мг/сут). В зависимости от клинической эффективности и переносимости препарата суточная доза Кветирона может составлять от 150 мг до 750 мг.

Для лечения маниакальных эпизодов от умеренной до тяжелой степени при биполярном расстройстве.

Кветиапин следует принимать дважды в сутки.

Суточная доза в первые 4 дня лечения составляет: 1-й день – 100 мг, 2-й день – 200 мг, 3-й день – 300 мг, 4-й день – 400 мг. В дальнейшем дозу повышать (но не более чем на 200 мг в день) до 800 мг/сут до 6-го дня лечения. В зависимости от клинической эффективности и переносимости препарата дозировка может составлять от 200 до 800 мг/сут. Обычная эффективная доза находится в пределах от 400 до 800 мг/сут.

Лечение больших депрессивных эпизодов, связанных с биполярными расстройствами.

Кветиапин следует применять 1 раз в день перед сном.

Суточная доза в первые 4 дня лечения составляет: 1-й день – 50 мг, 2-й день – 100 мг, 3-й день – 200 мг, 4-й день – 300 мг. Рекомендованная суточная дозировка – 300 мг. Известно, что в ходе клинических исследований не было дополнительного преимущества в группе применения 600 мг по сравнению с группой 300 мг. Доза 600 мг может быть эффективна для отдельных пациентов. Клинические исследования показывают, что для отдельных пациентов при возникновении проблем, связанных с непереносимостью препарата, можно рассмотреть вопрос о снижении дозы до минимальной – 200 мг. Лечение дозами, превышающими 300 мг, должен назначать врач с опытом лечения биполярного расстройства.

Профилактика рецидивов у пациентов с биполярными расстройствами.

Для предупреждения рецидива маниакальных, депрессивных или смешанных эпизодов при биполярном расстройстве пациенты, у которых был ответ на применение кветиапина при неотложном лечении биполярного расстройства, должны продолжать лечение в той же дозе. Дозу можно корректировать в зависимости от клинического ответа и переносимости каждого отдельного пациента в пределах диапазона суточной дозы от 300 до 800 мг/сут, которую назначать 2 раза в сутки. Важно, чтобы для поддерживающей терапии применяли самые низкие дозы.

Пациенты пожилого возраста.

Пациентам пожилого возраста кветиапин, как и другие антипсихотические средства, следует назначать с осторожностью, особенно в начале лечения. Может быть необходимо более медленное титрование дозы кветиапина, а суточная терапевтическая доза должна быть ниже, чем применяемая молодым пациентам, в зависимости от клинического ответа и переносимости лечения у каждого отдельного пациента. Средний плазменный клиренс кветиапина был снижен на 30-50% у пожилых пациентов по сравнению с младшими пациентами.

Эффективность и безопасность не были оценены у пациентов старше 65 лет с депрессивными эпизодами в рамках биполярного расстройства.

Нарушение функции почек.

Корректировка дозы необязательна пациентам с почечной недостаточностью.

Нарушение функции печени.

Кветиапин активно метаболизируется в печени, поэтому пациентам с печеночной недостаточностью Кветирон необходимо применять с осторожностью, особенно в начальный период лечения.

Пациентам с нарушением функций печени следует начинать с дозы 25 мг/сут. Доза увеличивается ежедневно на 25-50 мг/сут до достижения эффективной дозы в зависимости от клинического ответа и переносимости пациента.

Дети.

Данных по безопасности и эффективности кветиапина, свидетельствующих о применении препарата детям, недостаточно, поэтому кветиапин не следует применять в педиатрической практике.

Симптомы .

Проявления и симптомы передозировки были следствием усиления известных фармакологических эффектов препарата, таких как сонливость и седация, тахикардия, гипотензия и антихолинергические эффекты.

Передозировка может привести к пролонгации интервала QT, судорогам, эпилептическому статусу, рабдомиолизу, угнетению дыхания, задержке мочи, спутанному сознанию, бреду и/или возбуждению, комы и летальному исходу.

Пациенты с существующим тяжелым сердечно-сосудистым заболеванием могут иметь повышенный риск появления эффектов передозировки (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение .

Специфического антидота не существует. В случаях выраженной интоксикации необходимо проводить интенсивную симптоматическую медикаментозную терапию, восстанавливать и контролировать проходимость дыхательных путей, адекватную вентиляцию и оксигенацию, деятельность сердечно-сосудистой системы.

Согласно общедоступной литературе, пациентов с делирием, возбуждением и явным антихолинергическим синдромом можно лечить физостигмином (1-2 мг) под непрерывным ЭКГ-мониторингом. Но это лечение не рекомендовано в качестве стандартного из-за негативных эффектов физостигмина на сердечную проводимость. Физостигмин можно использовать только тогда, когда отсутствуют аберрации на ЭКГ. Нельзя использовать физостигмин при наличии аритмии, блокады сердца любой степени или расширения комплекса QRS.

Хотя предотвращение абсорбции при передозировке не исследовано, в случае тяжелой передозировки возможно промывание желудка, но не позднее чем через 1 час после приема препарата, применение активированного угля.

В случае передозировки кветиапина и стойкой артериальной гипотензии необходимо принять соответствующие меры, такие как внутривенное введение жидкости и/или симпатомиметиков.

Следует избегать приема адреналина и допамина, поскольку бета-стимуляция может ухудшить состояние при артериальной гипотензии в условиях альфа-блокады, вызванной кветиапином.

Тщательный медицинский контроль состояния пациента должен продолжаться до его полного выздоровления.

При приеме кветиапина чаще всего могут наблюдаться: сонливость, головокружение, сухость во рту, головная боль, синдром отмены, высокий уровень триглицеридов в сыворотке крови, увеличение общего холестерина в сыворотке крови (преимущественно ЛПНП), снижение уровня холестерина (ЛПВП), увеличение массы, уменьшение уровня гемоглобина и экстрапирамидные симптомы

Частота побочных реакций определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥1/100 к ≥1/1000 к ≥1/10000 к

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – снижение гемоглобина ²² ; часто – лейкопения ^1,28 , снижение количества нейтрофилов, повышение уровня эозинофилов ²⁷ ; нечасто – нейтропения ¹ , тромбоцитопения, анемия, снижение количества тромбоцитов ¹³ ; редкие – агранулоцитоз ²⁶ .

Со стороны иммунной системы: редко – гиперчувствительность (включая аллергические реакции кожи); единичные – анафилактическая реакция ⁵ .

Со стороны эндокринной системы: часто – гиперпролактинемия ¹⁵ , снижение общего Т4 ²⁴ , снижение свободного Т4 ²⁴ , снижение общего Т3 ²⁴ , повышение ТТГ ²⁴ ; нечасто – уменьшение свободного ^Т324 , гипотиреоидизм ²¹ ; единичные – нарушение секреции антидиуретического гормона.

Со стороны обмена веществ и метаболизма: очень часто – повышение уровня триглицеридов в сыворотке крови ^10,30 , повышение общего холестерина (особенно холестерина ЛПНП) ^11,30 , снижение уровня липопротеинов высокой плотности ^17,30 , увеличение массы тела ^8,30 ; часто – повышение аппетита, увеличение уровня глюкозы до уровней, характерных для гипергликемии ^6,30 ; нечасто – гипонатриемия ¹⁹ , сахарный диабет ^1,5 , обострение диабета; редкие – метаболический синдром ²⁹ .

Со стороны психики: часто – необычные сны, ночные кошмары, суицидальные мысли и поведение ²⁰ ; редкие – сомнамбулизм и связанные с ним реакции, такие как разговоры во сне и связанные со сном пищевые расстройства.

Со стороны нервной системы: очень часто – головокружение ^4,16 , сонливость ^2,16 , головная боль, экстрапирамидные симптомы ^1,21 ; часто – дизартрия; нечасто – судороги ¹ , синдром беспокойных ног, поздняя дискинезия ^1,5 , потеря сознания ^4,16 , спутанность сознания.

Со стороны сердца: часто – тахикардия ⁴ , усиленное сердцебиение ²³ ; нечасто – удлинение интервала QT ^1,12,18 , брадикардия ³² ; частота неизвестна – кардиомиопатия, миокардит.

Сосудистые нарушения: часто – ортостатическая гипотензия ^4,16 ; редкие – венозная тромбоэмболия ¹ ; неизвестно – инсульт ³³ .

Со стороны органов зрения: часто – нечеткость зрения.

Со стороны дыхательной системы: часто – одышка ²³ ; нечастые – ринит.

Со стороны пищеварительной системы: очень частые – сухость во рту; частые – запор, диспепсия, рвота ²⁵ ; нечасто – дисфагия ⁷ ; редкие – панкреатит ¹ , кишечная непроходимость/заворот кишок.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто – увеличение уровня трансаминаз (аланинаминотрансфераза ³ , гамма-глутамилтрансфераза ³ ); нечасто – увеличение уровня аспартатаминотрансферазы ³ ; редкие – желтуха ⁵ , гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: единичные – ангионевротический отек ⁵ , синдром Стивенса – Джонсона ⁵ ; частота неизвестна – токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, острый генерализованный экзентематозный пустулез, реакции лекарственного средства с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), кожный васкулит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: одиночные – рабдомиолиз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко – задержка мочеиспускания.

Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния: частота неизвестна – синдром отмены препарата у новорожденных ³¹.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : нечасто – половая дисфункция; редкие – приапизм, галакторея, набухание молочных желез, нарушение менструального цикла.

Общие нарушения: очень часто – симптомы отмены ^1,9 ; часто – легкая астения, периферические отеки, раздражительность, гипертермия; редкие – злокачественный нейролептический синдром ¹ , гипотермия.

Лабораторные показатели: редкие – повышение уровня креатинфосфокиназы ¹⁴ .

Примечания:

1 – см. См. раздел «Особенности применения».

2 – сонливость может отмечаться в первые две недели лечения и, как правило, исчезает при длительном применении кветиапина.

3 - асимптоматическое повышение (сдвиг от нормы до 3ХВМН в любое время) уровней трансаминаз (АЛТ, АСТ) или гамма-ГТ (глутамилтрансферазы) наблюдали у некоторых пациентов при применении кветиапина. Такие повышения были обычно обратимы при продолжении лечения кветиапином.

4 – как и другие антипсихотические лекарственные средства, блокирующие α1-адренергические рецепторы, кветиапин часто может вызывать ортостатическую гипотензию, сопровождающуюся головокружением, тахикардией и у некоторых пациентов - обмороками, особенно в период подбора начальной дозы (см. раздел «Особенности применения») .

5 – подсчет частоты этих побочных реакций проводился только на постмаркетинговых данных применения кветиапина в лекарственной форме с быстрым высвобождением.

6 – уровень глюкозы в крови натощак ≥126 мг/дл (≥7,0 ммоль/л) или уровень глюкозы в крови после еды ≥200 мг/дл (≥11,1 ммоль/л), как минимум в одном случае.

7 – рост частоты возникновения дисфагии при применении кветиапина по сравнению с плацебо наблюдался только в ходе клинических исследований биполярной депрессии.

8 – основанное на 7 % увеличении массы тела по сравнению с начальным. Возникает преимущественно в течение первых недель терапии у взрослых.

9 – симптомы отмены, которые наблюдались чаще всего в ходе кратковременных плацебо-контролируемых клинических исследований монотерапии, в которых оценивали симптомы отмены: бессонница, тошнота, головная боль, диарея, рвота, головокружение и раздражительность. Частота этих реакций существенно снижалась спустя неделю прекращения лечения.

10 – уровень триглицеридов ≥200 мг/дл (≥ 2,258 ммоль/л) (пациенты в возрасте ≥18 лет) или ≥150 мг/дл (≥1,694 ммоль/л) (пациенты возрастом

11 – уровень холестерина ≥240 мг/дл (≥6,2064 ммоль/л) (пациенты в возрасте ≥18 лет) или ≥200 мг/дл (≥5,172 ммоль/л) (пациенты возрастом

12 – см. текст ниже.

13 – тромбоциты ^≤100х109 /л как минимум в одном случае.

14 – согласно сообщениям клинических исследований о побочных реакциях, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови не связано со злокачественным нейролептическим синдромом.

15 – уровень пролактина (пациенты в возрасте >18 лет): >20 мкг/л (>869,56 пкмоль/л) у мужчин; >30 мкг/л (>1304,34 пкмоль/л) женщины – в любое время.

16 – может привести к падению.

17 – холестерин ЛПВП:

18 – количество пациентов, у которых изменялась продолжительность интервала QTC от

19 – сдвиг от >132 ммоль/л до ≤132 ммоль/л по меньшей мере при одном обследовании.

20 – случаи суицидальных мыслей и суицидального поведения сообщались во время терапии кветиапином или сразу после прекращения лечения (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

21 – см. См. раздел «Фармакологические свойства».

22 – снижение уровня гемоглобина до ≤13 г/дл (8,07 ммоль/л) у мужчин, ≤12 г/дл (7,45 ммоль/л) у женщин, по крайней мере, при одном обследовании наблюдалось у 11 % пациентов, которых лечили кветиапином, во всех исследованиях, включая открытые. Для этих пациентов максимальное среднее уменьшение уровня гемоглобина в любое время составляло 1,50 г/дл.

23 – эти события часто случались на фоне тахикардии, головокружения, ортостатической гипотензии и/или главных сердечных/респираторных заболеваний.

24 – на основе отклонения от нормального начального к потенциально клинически важному значению в любое время после начального во всех исследованиях. Отклонение общего Т4, свободного Т4, общего Т3 и свободного Т3 составляло 5 мМЕ/л в любое время.

25 – согласно увеличению частоты случаев рвоты у пациентов пожилого возраста (≥65 лет).

26 – отклонение нейтрофилов от ≥ ^1,5х109 /л от базового до 9/л в любое время в течение лечения.

27 – основанное на отклонении от нормального начального к потенциально клинически важному значению в любое время после начального во всех исследованиях. Отклонение эозинофилов составляло > ^1х109 клеток/л в любое время.

28 – основано на отклонении от нормального начального к потенциально клинически важному значению в любое время после начального во всех исследованиях. Отклонение лейкоцитов составляло ^≤3х109 клеток/л в любое время.

29 – согласно сообщениям побочных реакций по поводу метаболического синдрома из всех клинических исследований кветиапина.

30 – во время клинических исследований у некоторых пациентов наблюдалось усиление более одного раза метаболических факторов, отрицательно влияющих на массу тела, уровень глюкозы в крови и липиды (см. раздел «Особенности применения»).

31 – см. См. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью».

32 – может возникнуть во время или близко от начала терапии и ассоциироваться с гипотензией и/или обмороком. Частота возникновения основывается на сообщениях побочных реакций брадикардии и связанных с этим явлений, которые наблюдались во всех клинических исследованиях кветиапина.

33 – На основе одного ретроспективного нерандомизированного эпидемиологического исследования.

При применении нейролептиков очень редко сообщалось о случаях удлинения интервала QT на ЭКГ, желудочковой аритмии, полиморфной желудочковой тахикардии (torsade de pointes), внезапного невыясненного летального исхода, остановки сердца, и такие эффекты классиспецифичны.

Сообщалось о тяжелых кожных нежелательных реакциях (SCAR), включая синдром Стивенса – Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN), кожные реакции, сопровождающиеся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), в связи с лечением кветиапином.

Дети.

Указанные выше побочные реакции, наблюдавшиеся у взрослых, имеют место и у детей. В таблице ниже собраны побочные реакции с более высокой частотой возникновения в этой возрастной группе пациентов или не наблюдавшиеся у взрослых пациентов.

Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 к

Со стороны эндокринной системы: очень часто – повышение уровня пролактина ¹ .

Со стороны обмена веществ и метаболизма: очень часто – повышение аппетита.

Со стороны нервной системы: очень часто – экстрапирамидные симптомы ^{3, 4} ; часто – синкопе.

Сосудистые нарушения: очень часто – повышение АД ² .

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто – ринит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – рвота.

Общие нарушения : часто – раздражительность ³ .

Примечания:

1 - уровни пролактина (пациенты 20 мкг/л (>869,56 пкмоль/л) у мужчин; >26 мкг/л (>1130,428 пкмоль/л) у женщин в любое время. Менее 1% пациентов имели повышение уровню пролактина >100 мкг/л.

2 – на основе отклонения выше клинически значимых границ (адаптированные Национальным Институтом Здравоохранения критерии) или повышение >20 мм рт. ст. для систолического или >10 мм рт. ст. для диастолического АД в любое время, полученного из краткосрочных (3-6 недель) плацебо-контролируемых исследований с участием детей и подростков.

3 – примечание: частота соответствует наблюдавшейся у взрослых, но раздражительность может быть связана с различными клиническими проявлениями у детей и подростков по сравнению со взрослыми.

4 – см. См. раздел «Фармакологические свойства».

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важны. Это обеспечивает осуществление мониторинга соотношения пользы/риска при применении лекарственного средства. Специалистов в области здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

3 года.

Не применять препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Кветирон 25: по 30 таблеток в блистере; по 1 блистеру в картонной пачке;

Кветирон 100: по 10 таблеток в блистере; по 1 или 3 или 6 блистеров в картонной пачке;

Кветирон 200: по 10 таблеток в блистере; по 1 или 3, или 6 блистеров в картонной пачке.

По рецепту.

ООО "Фарма Старт".

Адрес

Украина, 03124, г. Киев, бульвар Вацлава Гавела, 8