Сиофор 1000 таблетки покрытые пленочной оболочкой по 1000 мг 2 блистера по 15 шт

Фармакодинамика

Механизм действия. Действие метформина обусловлено тремя механизмами:

• уменьшением выработки глюкозы в печени за счет угнетения глюконеогенеза и гликогенолиза;
• повышением чувствительности мышц к инсулину, улучшением захвата глюкозы периферическими тканями и ее утилизации;
• замедлением всасывания глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена за счет воздействия на гликогенсинтетазу. Метформин повышает функциональную активность всех известных в настоящее время видов транспортеров глюкозы (GLUT).

Метформин относится к группе бигуанидов, обладающих гипогликемизирующими свойствами и способствующих снижению уровня глюкозы в крови как натощак, так и после еды. Препарат не стимулирует секрецию инсулина и поэтому не обусловливает гипергликемию.

Метформин оказывает благоприятное действие на обмен жиров, а именно: его применение в терапевтических дозах снижает уровень общего ХС, ЛПНП и ТГ.

В ходе клинических исследований при применении метоформина масса тела пациентов оставалась стабильной или умеренно снижалась.

Клиническая эффективность и безопасность. В ходе проспективного рандомизированного исследования (UKPDS) установлена длительная польза регулярного контроля уровня глюкозы в крови у взрослых пациентов с сахарным диабетом II типа.

Анализ данных, полученных у пациентов с избыточной массой тела, которым метформина гидрохлорид был назначен после установления неэффективности диетотерапии, показал:

• статистически значимое снижение абсолютного риска развития диабетических осложнений у пациентов, получавших метформина гидрохлорид (29,8 случая/1000 пациенто-лет), по сравнению с отдельно взятой диетой (43,3 случая/1000 пациенто-лет, р=0,0023), и по сравнению с суммарными показателями у пациентов, получавших монотерапию производными сульфонилмочевины и инсулином (40,1 случая/1000 пациенто-лет, р=0,0034);
• статистически значимое снижение абсолютного риска летальности, связанной с сахарным диабетом: метформина гидрохлорид — 7,5 случая/1000 пациенто-лет; только диетотерапия —12,7 случая/1000 пациенто-лет (р=0,017);
• статистически значимое уменьшение абсолютного риска летальности по всем причинам: у пациентов, принимавших метформина гидрохлорид (13,5 случая/1000 пациенто-лет), по сравнению с отдельно взятой диетой (20,6 случая/1000 пациенто-лет, р=0,011), и по сравнению с суммарными показателями пациентов, получавших монотерапию производными сульфонилмочевины и инсулином (18,9 случая/1000 пациенто-лет, р=0,021);
• статистически значимое снижение абсолютного риска развития инфаркта миокарда: метформина гидрохлорид — 11 случаев/1000 пациенто-лет; только диетотерапия — 18 случаев/1000 пациенто-лет (р=0,01).

Преимущество метформина гидрохлорида, применяемого как препарат второго выбора в комбинации с производным сульфонилмочевины, с точки зрения клинического результата не подтверждено.

У некоторых пациентов с сахарным диабетом I типа метформина гидрохлорид применяли в комбинации с инсулином, однако клиническое преимущество такой комбинированной терапии официально не установлено.

Дети и подростки. По данным контролируемых клинических испытаний, в ходе которых препарат в течение 1 года применяли у ограниченного количества детей и подростков в возрасте 10–16 лет, эффективность препарата по контролю уровня глюкозы в крови была примерно такой же, как и у взрослых.

Фармакокинетика

Всасывание. После перорального приема метформина его C_max в плазме крови достигается через 2,5 ч, абсолютная биодоступность метформина гидрохлорида в форме таблеток по 500 мг и 850 мг составляет 50–60%. После перорального применения неабсорбировавшаяся фракция, выделяемая с калом, составляет 20–30%.

Всасывание метформина неполное и имеет характер насыщения; считается, что метформин имеет нелинейную фармакокинетику. При применении препарата в обычной дозе и с обычными интервалами состояние равновесной концентрации в плазме крови достигается через 24–48 ч и, как правило, не превышает 1 мкг/мл. В проведенных исследованиях C_max в плазме крови не превышала 4 мкг/мл даже при применении в максимальных дозах. Пища снижает степень и скорость всасывания метформина.

После приема таблетки метформина гидрохлорида 850 мг C_max в плазме крови снижалась на 40%, AUC уменьшалась на 25%, а время достижения C_max в плазме крови увеличивалось на 35 мин. Клиническое значение подобных эффектов не установлено.

Распределение. Связывание с белками плазмы крови незначительное. Метформина гидрохлорид проникает в эритроциты. C_max препарата в крови ниже его C_max в плазме крови, однако достигается в то же время.

Вероятно, эритроциты представляют собой II фазу распределения.

Средний объем распределения (Vd) варьирует от 63 до 276 л.

Биотрансформация. Метформин выводится в неизмененном виде с мочой. Его метаболиты в организме человека не выявлены.

Экскреция. Почечный клиренс метформина составляет 400 мл/мин, что свидетельствует о его выведении за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После приема внутрь T_½ составляет приблизительно 6,5 ч.

При нарушении функции почек почечный клиренс сокращается пропорционально клиренсу креатинина, что увеличивает его T_½ и, соответственно, приводит к повышению уровня метформина в плазме крови.

Дети и подростки. Испытания с разовыми дозами: у детей и подростков, у которых однократно применяли метформина гидрохлорид в дозе 500 мг фармакокинетические параметры были сходны с таковыми у здоровых взрослых.

Испытания с многократным применением: данные ограничены только одним испытанием. После применения метформина гидрохлорида у детей и подростков повторно в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней отмечали сокращение C_max в плазме крови и снижение общего воздействия AUC_0-T примерно на 33 и 40% соответственно по сравнению со взрослыми больными диабетом, получавшими препарат повторно в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней. Поскольку доза подбирается индивидуально на основании содержания глюкозы в крови, клиническая значимость приведенных данных ограничена.

Лечение сахарного диабета ii типа у взрослых и детей в возрасте старше 10 лет, особенно у лиц с избыточной массой тела, при неэффективности диетотерапии и физической нагрузки. у детей в возрасте старше 10 лет сиофор 500, 850, 1000 можно применять в качестве монотерапии или в комбинации с инсулином.

Взрослые

Монотерапия и комбинация с другими пероральными противодиабетическими средствами. Начальная доза составляет обычно 500 или 850 мг метформина гидрохлорида 2–3 раза в сутки во время или после приема пищи. Через 10–15 сут дозу необходимо корректировать в зависимости от показателей уровня глюкозы в крови. Постепенное повышение дозы положительно влияет на переносимость препарата со стороны ЖКТ. Максимальная суточная доза метформина гидрохлорида составляет 3 г, которую применяют в 3 приема. При переведении с другого перорального противодиабетического средства на метформина гидрохлорид необходимо отменить предыдущее средство, а затем начать терапию в вышеупомянутых дозах. Для достижения лучшего контроля уровня глюкозы в крови метформин и инсулин можно применять в виде комбинированной терапии.

Комбинация с инсулином. Метформина гидрохлорид применяют в стандартной начальной дозе 500–850 мг 2–3 раза в сутки, а дозу инсулина определяют на основании концентрации глюкозы в крови.

Пациенты пожилого возраста. Ввиду возможного нарушения функции почек у пациентов пожилого возраста дозу препарата определяют на основании контроля функции почек. Необходим регулярный контроль функции почек (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Дети в возрасте старше 10 лет

Монотерапия и комбинированная терапия с инсулином. Стандартная начальная доза составляет 500 или 850 мг метформина гидрохлорида 1 раз в сутки, которую принимают во время или после приема пищи. Через 10–15 сут дозу необходимо корректировать на основании данных об уровне глюкозы в крови. Постепенное повышение дозы улучшает переносимость препарата со стороны ЖКТ. Максимальная суточная доза метформина гидрохлорида составляет 2 г, которую применяют в 2–3 приема.

Пациенты с почечной недостаточностью. Метформин можно применять у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, стадия ІІІа (клиренс креатинина 45–59 мл/мин или скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 45–59 мл/мин/1,73 м²) только в случае отсутствия других условий, которые могут повысить риск развития лактоацидоза, с последующей коррекцией дозы: начальная доза составляет 500 или 850 мг метформина гидрохлорида 1 раз в сутки. Максимальная доза составляет 1000 мг/сут и должна быть разделена на 2 приема. Следует проводить тщательный мониторинг функции почек (каждые 3–6 мес).

Если клиренс креатинина или СКФ снижается до 45 мл/мин или 45 мл/мин/1,73 м² соответственно, необходимо немедленно прекратить применение метформина.

Инструкция по применению. Таблетку, покрытую оболочкой, можно разделить пополам двумя руками или положив ее на плоскую поверхность широким клиновидным углублением вниз и нажав большим пальцем.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или другим компонентам препарата. диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома и кома; почечная недостаточность умеренной (стадия іііb) и тяжелой степени или нарушение функции почек (клиренс креатинина 45 мл/мин или скф 45 мл/мин/1,73 м2). острые состояния, способные негативно повлиять на функцию почек, например дегидратация, тяжелое инфекционное заболевание, шок.

Острые или хронические заболевания, которые могут повлечь гипоксию тканей, например декомпенсированная сердечная недостаточность или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок.

Печеночная недостаточность, острая алкогольная интоксикация, алкоголизм.

При анализе побочных эффектов за основу приняты такие значения частоты возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до 1/10), иногда (≥1/1000 до 1/100), редко (≥1/10 000 до 1/1000), очень редко (1/10 000), неизвестно (доступная информация не позволяет оценить данный эффект).

Со стороны нервной системы: часто — нарушение вкуса.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея, боль в животе, потеря аппетита. Эти явления возникают в начале лечения и в большинстве случаев проходят самостоятельно. С целью их профилактики дозу метформина необходимо распределять на 2–3 приема и применять во время или после еды. Медленное повышение дозы улучшает переносимость препарата со стороны ЖКТ.

Со стороны кожи и подкожно-жировой ткани: очень редко — кожные реакции, например гиперемия, зуд, крапивница.

Со стороны обмена веществ: очень редко — уменьшение всасывания витамина В₁₂ и снижение его уровня в плазме крови при продолжительном применении метформина гидрохлорида. У пациентов с мегалобластной анемией это следует рассматривать как возможную причину нарушений со стороны обмена веществ. Лактоацидоз.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — нарушение функции печени или гепатит, которые имеют обратимый характер после прекращения применения метформина гидрохлорида.

Дети и подростки. Согласно опубликованным данным, опыту послерегистрационного применения и результатам контролируемых клинических исследований, в ходе которых препарат в течение 1 года применяли у ограниченного количества детей и подростков в возрасте 10–16 лет, побочные действия у этой группы по характеру и степени тяжести были подобны отмечаемым у взрослых.

Сообщение о возможных побочных реакциях. Сообщение о возможных побочных действиях после регистрации лекарственного средства играет важную роль. Это позволяет вести наблюдение за соотношением «польза/риск» по применению данного лекарственного средства.

Лактоацидоз. лактоацидоз — это редкое, но опасное (с высокой смертностью без своевременного лечения) нарушение обмена веществ, причиной которого может быть кумуляция метформина. сообщения о случаях лактоацидоза, отмечавшихся у пациентов, получавших метформин, касались в первую очередь больных сахарным диабетом, пациентов с почечной недостаточностью или резким ухудшением функции почек. необходимо проявлять осторожность в тех случаях, когда может нарушаться функция почек, например, в случае обезвоживания (сильная диарея или рвота), или в начале лечения гипотензивными средствами, диуретиками и в начале терапии нпвп. в случае возникновения указанных обострений необходимо временно прекратить применение метформина.

Диагноз. Лактоацидоз может проявляться в виде мышечных судорог, нарушения пищеварения, боли в животе и тяжелой астении. Пациентам следует немедленно сообщить врачу о возникновении таких реакций, особенно, если раньше хорошо переносили применение метформина. В таких случаях необходимо временно прекратить применение метформина до выяснения ситуации. Терапию метформином следует возобновлять после оценки соотношения польза/риск в индивидуальных случаях и оценки функции почек.

Лактоацидоз характеризуется ацидозной одышкой, болью в желудке и гипотермией, которые переходят в кому. Диагноз подтверждается изменениями лабораторных показателей, такими как уменьшение pH крови, повышение содержания лактата в плазме крови до уровня 5 ммоль/л, увеличение содержания анионного интервала и соотношения лактата и пирувата. При подозрении на метаболический ацидоз прием метформина следует остановить, а пациента немедленно госпитализировать.

Врачи должны предупредить пациентов о риске развития лактоацидоза и его симптомах.

Следует учитывать другие факторы риска во избежание развития лактоацидоза: плохо контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание, чрезмерное употребление алкоголя, печеночная недостаточность или любое состояние, связанное с гипоксией (некомпенсированная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда) (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Функция почек. Поскольку метформин выводится почками, следует определить уровень сывороточного креатинина (его можно рассчитать, исходя из уровня креатинина в сыворотке крови по формуле Кокрофта — Голта) или СКФ перед началом лечения и в дальнейшем регулярно его контролировать, а именно:

• не реже 1 раза в год пациентам с нормальной функцией почек;
• не реже 2–4 раз в год пациентам с клиренсом креатинина на нижней границе нормы, а также пациентам пожилого возраста.

В случае, если клиренс креатинина 45 мл/мин (СКФ 45 мл/мин/1,73 м²), применять метформин противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Применение метформина у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (СКФ 45–60 мл/мин/1,73 м²) должно сопровождаться строгим контролем.

Нарушение функции почек у пациентов пожилого возраста развивается часто и протекает бессимптомно. Следует быть особенно осторожным в случаях, когда возникает риск нарушения функции почек, например, при применении антигипертензивных или мочегонных средств и в начале применения НПВП. В таких случаях также рекомендуется контролировать функцию почек перед началом лечения метформином.

Сердечная функция. Пациенты с сердечной недостаточностью имеют более высокий риск развития гипоксии и почечной недостаточности. У пациентов со стабильной хронической сердечной недостаточностью метформин можно применять при регулярном мониторинге сердечной и почечной функции. Метформин противопоказан пациентам с острой и нестабильной сердечной недостаточностью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Введение йодосодержащих контрастных веществ. В/в применение рентгеноконтрастных средств для радиологических исследований может привести к почечной недостаточности и, как следствие, кумуляции метформина, а также повышению риска развития лактоацидоза. Пациентам с СКФ 60 мл/мин/1,73 м² прием метформина следует прекратить до или во время проведения исследования и не возобновлять ранее чем через 48 ч после исследования и только после повторной оценки функции почек и подтверждения отсутствия дальнейшего ухудшения состояния почек (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Пациентам с умеренной почечной недостаточностью (СКФ 45–60 мл/мин/1,73 м²) применение метформина следует прекратить за 48 ч до введения йодосодержащих рентгеноконтрастных веществ и не возобновлять ранее чем через 48 ч после проведения исследования и только после повторной оценки функции почек и подтверждения отсутствия дальнейшего ухудшения состояния почек (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ).

Хирургические вмешательства. Применение метформина гидрохлорида следует прекратить за 48 ч до плановой операции под общим наркозом или со спинальной или эпидуральной анестезией. Продолжить терапию следует не ранее чем через 48 ч после хирургического вмешательства или после восстановления перорального питания и при условии подтверждения нормальной функции почек.

Другие предупредительные меры. Всем пациентам следует придерживаться диетического питания с равномерным распределением углеводов в течение суток. Пациентам с избыточной массой тела необходимо соблюдать низкокалорийную диету. Стандартные для пациентов с сахарным диабетом лабораторные исследования следует проводить регулярно. Монотерапия метформина гидрохлоридом не вызывает гипогликемии, однако рекомендуется соблюдать осторожность при комбинированном применении с инсулином и другими гипогликемическими препаратами для приема внутрь (например препаратами сульфонилмочевины или меглитидина).

Педиатрическая популяция. Перед применением метформина гидрохлорида следует подтвердить диагноз сахарного диабета II типа. Метформина гидрохлорид не заменяет диету и ежедневные физические упражнения, которые нужно выполнять в соответствии с рекомендациями. Во время однолетних контролируемых клинических исследований влияния метформина на рост и развитие, а также на половое созревание не отмечено, но данные по этим показателям при длительном применении отсутствуют, из-за чего рекомендуется их тщательный контроль у детей, получающих метформина гидрохлорид, особенно в пубертатный период.

В контролируемых клинических исследованиях с участием детей было всего 15 пациентов в возрасте 10–12 лет. Несмотря на то что применение метформина гидрохлорида у детей не отличалось по эффективности и безопасности от применения у лиц старшего возраста, назначать метформина гидрохлорид детям в возрате 10–12 лет следует с особой осторожностью.

Период беременности и кормления грудью

Беременность. Неконтролируемый сахарный диабет во время беременности (гестационный или постоянный) повышает риск развития врожденных аномалий и перинатальной летальности. Есть ограниченные данные применения метформина у беременных, что свидетельствуют о повышенном риске врожденных аномалий. В исследованиях на животных не выявлено негативного влияния на беременность, эмбриональное развитие, роды и послеродовое развитие. В случае планирования беременности, а также ее наступления следует отменить терапию метформином, сообщить врачу и начать применять инсулинотерапию для поддержания уровня глюкозы в крови как можно ближе к нормальному, насколько это возможно, чтобы снизить риск пороков развития плода.

Период кормления грудью. Метформин проникает в грудное молоко. У новорожденных/детей, находящихся на грудном вскармливании, матери которых применяют препарат, никаких эффектов метформина не выявлено.

Однако, поскольку данных по применению препарата в подобных случаях недостаточно, женщинам, которые применяют метформин, не рекомендуется кормить грудью. Решение о целесообразности отказа от грудного вскармливания следует принимать, учитывая как пользу грудного вскармливания, так и потенциальный риск нежелательного воздействия препарата на ребенка.

Фертильность. Метформин не влиял на фертильность животных при применении в дозах 600 мг/кг/сут, что почти в 3 раза превышает максимальную рекомендованную суточную дозу для человека из расчета на площадь поверхности тела.

Дети. Метформина гидрохлорид применяют для лечения детей в возрасте старше 10 лет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Монотерапия метформина гидрохлоридом не вызывает гипогликемии, поэтому не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Но больной должен быть информирован о том, что состояния гипогликемии могут возникать при комбинированном применении метформина гидрохлорида с другими противодиабетическими средствами (инсулин, препараты сульфонилмочевины, меглитидин).

Одновременное применение не рекомендуют

Этанол. В случае острой алкогольной интоксикации повышается риск лактоацидоза, особенно в случае:

• приема натощак или недостаточного питания;
• печеночной недостаточности.

Употребления алкоголя и применения этанолсодержащих лекарственных средств следует избегать.

Йодосодержащие контрастные вещества. В/в применение йодосодержащих рентгеноконтрастных веществ может вызвать почечную недостаточность и, как следствие, аккумуляцию метформина и повышение риска развития лактоацидоза. Пациентам с СКФ 60 мл/мин/1,73 м² применение метформина следует прекратить до или во время проведения исследования и не возобновлять ранее чем через 48 ч после исследования и только после повторной оценки функции почек и подтверждения отсутствия дальнейшего ухудшения состояния почек (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Пациентам с умеренной почечной недостаточностью (СКФ 45–60 мл/мин/1,73 м²) применение метформина следует прекратить за 48 ч до введения йодосодержащих рентгеноконтрастных веществ и не возобновлять ранее чем через 48 ч после проведения исследования и только после повторной оценки функции почек и подтверждения отсутствия дальнейшего ухудшения состояния почек.

Одновременное применение, требующее особой предосторожности

Лекарственные средства, которые могут повлечь гипергликемию (например ГКС для системного и местного применения и симпатомиметики). Может возникнуть необходимость в частом контроле уровня глюкозы в крови, особенно в начале лечения. При необходимости дозу противодиабетического средства следует откорректировать на период применения и после отмены этих препаратов.

Диуретики, особенно петлевые диуретики, могут повышать риск развития лактоацидоза в связи со своей потенциальной способностью снижать функцию почек.

Лекарственные средства, которые переносятся транспортером органических катионов 2, например ранолазин или циметидин. При сочетанном назначении ранолазина в дозе 500 мг и 1000 мг 2 раза в сутки у пациентов с сахарным диабетом II типа концентрация метформина (1000 мг 2 раза в сутки) в плазме крови повышалась соответственно в 1,4 и 1,8 раза.

С участием 7 здоровых добровольцев провели исследование, в котором показано, что при приеме 400 мг циметидина 2 раза в сутки системная экспозиция метформина (AUC) увеличилась на 50% и C_max — на 81%.

Поэтому необходим тщательный контроль гликемии, коррекции дозы в пределах рекомендуемых доз, а также следует учесть возможные изменения лечения при сахарном диабете при одновременном применении катионных лекарственных средств, которые выводятся путем канальцевой секреции.

При дозе 85 г метформина гипогликемия не развивалась, даже если в этих же условиях возникал лактоацидоз, который также может быть вызван передозировкой метформина гидрохлорида или сопутствующими факторами риска. пациентам с признаками лактоацидоза требуется немедленная медицинская помощь в стационарных условиях. наиболее эффективным методом для выведения лактата и метформина является гемодиализ.

Не требует специальных условий хранения.

Действующее вещество:метформина гидрохлорид;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит гидрохлорида метформина 1000 мг, что соответствует метформину 780 мг;

Другие составляющие: гипромелоза (15000 мПа·с и 5 мПа·с), повидон (К 25), стеарат магния, полиэтиленгликоль 6000, титана диоксид (Е 171).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белого цвета продолговатые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, имеющие клиновидное углубление snap-tab с одной стороны и риска для распределения – с другой.

Противодиабетические средства. Гипогликемизирующие препараты за исключением инсулинов. Бигуаниды. Код ATX А10В А02.

Фармакодинамика

Механизм деяния.

Действие метформина обусловлено тремя механизмами:

1) уменьшение производства глюкозы в печени за счет угнетения глюконеогенеза и гликогенолиза;

2) повышение чувствительности мышц к инсулину, улучшение захвата глюкозы периферическими тканями и ее утилизации;

3) замедление всасывания глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена за счет воздействия на гликогенсинтетазу. Метформин улучшает функциональную активность всех известных в настоящее время видов транспортеров глюкозы (GLUT).

Метформин относится к группе бигуанидов, обладающих антигипергликемической активностью и способствующих снижению уровня глюкозы в крови как натощак, так и после еды. Препарат не стимулирует продуцирование инсулина, поэтому не вызывает гипогликемию.

Метформин оказывает благоприятное действие на обмен жиров, а именно его применение в терапевтических дозах снижает уровень общего холестерина, липопротеинов низкой плотности и триглицеридов.

В ходе клинических исследований при применении метоформина масса тела пациентов оставалась стабильной или умеренно снижалась.

Клиническая эффективность и безопасность

В ходе проспективного рандомизированного исследования (UKPDS) была установлена длительная польза регулярного контроля уровня глюкозы в крови у взрослых пациентов с сахарным диабетом II типа.

Анализ данных, полученных у пациентов с избыточной массой тела, которым гидрохлорид метформина был назначен после того, как диетотерапия для них оказалась неэффективной, показал:

- статистически значимое уменьшение абсолютного риска развития диабетических осложнений у пациентов, применявших метформина гидрохлорид (29,8 случая/1000 пациенто-лет) по сравнению с отдельно взятой диетотерапией (43,3 случая/1000 пациенто-лет), р = 0,0023, и по сравнению с суммарными показателями пациентов, применявших монотерапию производными сульфонилмочевины и инсулином (40,1 случая/1000 пациенто-лет), р = 0,0034;

- статистически значимое уменьшение абсолютного риска летальности, связанной с сахарным диабетом: метформина гидрохлорид – 7,5 случая/1000 пациенто-лет; только диетотерапия ̶

12,7 случая/1000 пациенто-лет (р = 0,017);

- статистически значимое уменьшение абсолютного риска летальности по всем причинам: у пациентов, применявших метформина гидрохлорид – 13,5 случая/1000 пациенто-лет по сравнению с отдельно взятой диетотерапией – 20,6 случая/1000 пациенто-лет (р = 0,011), и по сравнению с суммарными показателями пациентов, применявших монотерапию производными сульфонилмочевины и инсулином – 18,9 случая/1000 пациенто-лет (р = 0,021);

- статистически значимое уменьшение абсолютного риска развития инфаркта миокарда: метформина гидрохлорид – 11 случая/1000 пациенто-лет; только диетотерапия ̶

18 случаев/1000 пациенто-лет (р = 0,01).

Преимущество метформина гидрохлорида, применяемого как препарат второго выбора в комбинации с производным сульфонилмочевины, с точки зрения клинического результата не подтверждено.

У некоторых пациентов с сахарным диабетом I типа метформина гидрохлорид применяли в комбинации с инсулином, однако клиническое преимущество такой комбинированной терапии официально не установлено.

Дети и подростки

По данным контролируемых клинических испытаний, в ходе которых препарат в течение 1 года применяли небольшое количество детей и подростков в возрасте от 10 до 16 лет, эффективность препарата по контролю уровня сахара крови была примерно такой же, как и у взрослых.

Фармакокинетика

Всасывание

После перорального применения метформина гидрохлорида Тмах (максимальная концентрация препарата) в плазме крови достигается через 2,5 часа. Абсолютная биодоступность гидрохлорида метформина в лекарственной форме таблетки по 500 мг и 850 мг у здоровых добровольцев составляет 50-60%. После перорального применения неабсорбированная фракция, выделяемая с фекалиями, составляет 20–30%.

После перорального применения всасывание гидрохлорида метформина имеет насыщенный и неполный характер. Предполагается, что фармакокинетика его всасывания нелинейна.

При рекомендованных дозах и схемах применения гидрохлорида метформина равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 24–48 часов и, как правило, не превышает

1 мкг/мл. В проведенных исследованиях Смах (среднее значение максимальной концентрации) в плазме крови не превышало 4 мкг/мл даже при применении максимальных доз. Пища сокращает степень и несколько скорость всасывания метформина. После приема внутрь таблетки метформина гидрохлорида 850 мг пиковая концентрация в плазме крови уменьшалась на 40%, площадь под фармакокинетической кривой (AUC) уменьшалась на 25%, а время достижения пиковой концентрации в плазме крови увеличивалось на 35 минут. Клиническое значение подобных эффектов не установлено.

Распределение

Связывание метформина с белками плазмы крови незначительно.

Метформин гидрохлорид проникает в эритроциты. Максимальная концентрация препарата в крови ниже его максимальной концентрации в плазме крови, однако достигается примерно в то же время.

Вероятно, эритроциты представляют собой вторую фазу деления.

Средний объем распределения (Vd) варьируется от 63 до 276 л.

Биотрасформация

Метформин выводится в неизмененном состоянии с мочой. Его метаболиты в организме человека не обнаружены.

Вывод

Почечный клиренс метформина составляет 400 мл/мин, что свидетельствует о его выведении за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального применения период полувыведения составляет около 6,5 часа.

При нарушении функции почек почечный клиренс сокращается пропорционально клиренсу креатинина, что увеличивает период его полувыведения и соответственно приводит к повышению уровня метформина в плазме крови.

Дети и подростки

Испытания с разовыми дозами: у детей и подростков, которым однократно применяли гидрохлорид метформина в дозе 500 мг, фармакокинетические параметры были схожи с таковыми у здоровых взрослых.

Испытания с многократным применением: данные ограничены только одним испытанием. После применения гидрохлорида метформина детям и подросткам повторно в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней наблюдалось сокращение максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) и общего влияния (AUC0-t) примерно на 33% и 40% соответственно по сравнению со взрослыми пациентами, больными диабетом, которые применяли препарат повторно в дозе 500 мг

2 раза в день в течение 14 дней. Поскольку доза препарата подбирается индивидуально на основании содержания глюкозы в крови, клиническая значимость данных ограничена.

Сахарный диабет II типа при неэффективности диетотерапии и режима физических нагрузок, особенно у пациентов с избыточной массой тела;

- как монотерапия или комбинированная терапия совместно с другими пероральными гипогликемическими средствами или совместно с инсулином для лечения взрослых;

- как монотерапия или комбинированная терапия с инсулином для лечения детей от 10 лет и подростков.

Для уменьшения осложнений диабета у взрослых пациентов с сахарным диабетом II типа и избыточной массой тела в качестве препарата первой линии после неэффективной диетотерапии.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу.

Любой тип острого метаболического ацидоза (лактацидоз, диабетический кетоацидоз), диабетическая прекома.

Почечная недостаточность тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 30 мл/мин).

Острые состояния, способные отрицательно повлиять на функцию почек, например дегидратация, тяжелое инфекционное заболевание, шок.

Заболевания, приводящие к развитию гипоксии тканей (особенно острые заболевания или обострение хронической болезни): декомпенсированная сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок.

Печеночная недостаточность, острая алкогольная интоксикация, алкоголизм.

Одновременное применение не рекомендуется.

Спирт этиловый.

При острой алкогольной интоксикации повышается риск лактоацидоза, особенно в случае голодания, недостаточного питания или печеночной недостаточности.

Употребление алкоголя и применение этанолсодержащих лекарственных средств следует избегать.

Йодосодержащие контрастные вещества.

Применение метформина необходимо прекратить на время процедуры или до ее проведения и восстановить не ранее чем через 48 часов после завершения процедуры при условии, что был проведен контроль функции почек, в результате которого установлено, что функция почек стабильна (см. Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Внутривенное применение йодсодержащих рентгеноконтрастных веществ может вызвать почечную недостаточность и, как следствие, аккумуляцию метформина и повышение риска развития лактоацидоза.

Одновременное применение, требующее особой предосторожности.

Некоторые лекарственные средствамогут оказывать негативное влияние на функцию почек, что может повысить риск возникновения лактатацидоза, например НПВС, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ-2), ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно петлевые диуретики. В начале, а также в процессе лечения такими препаратами в комбинации с метформином необходим тщательный мониторинг почек.

Лекарственные средства, способные вызвать гипергликемию (например, глюкокортикоиды (системное и местное применение) и симпатомиметики).Может возникнуть необходимость в более частом контроле уровня глюкозы в крови, особенно в начале лечения. При необходимости дозу противодиабетического средства следует откорректировать на период и после отмены этих препаратов.

Транспортеры органических катионов (OCT)

Метформин является субстратом обоих транспортеров OCT1 и OCT2.

Сопутствующее применение метформина из:

- ингибиторами OCT1 (такими как верапамил) может снизить эффективность метформина;

- индукторами OCT1 (такими как рифампицин) может увеличить желудочно-кишечное всасывание и эффективность метформина;

- ингибиторами OCT2 (такими как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изовуконазол) может уменьшить почечный вывод метформина с последующим увеличением концентрации метформина в плазме крови;

- ингибиторами обоих OCT1 и OCT2 (такими как кризотиниб, олапариб) может повлиять на эффективность и почечный вывод метформина.

Поэтому рекомендуется проявлять особую осторожность при сопутствующем применении этих препаратов с метформином, особенно пациентам с нарушением функции почек, поскольку концентрации метформина в плазме крови могут возрасти. При необходимости следует учитывать возможность корректировки дозы метформина, поскольку ингибиторы/индукторы OCT могут повлиять на эффективность метформина.

Лактоацидоз

Лактоацидоз – редкое, но серьезное нарушение обмена веществ, чаще всего возникающее на фоне острого ухудшения функции почек, кардио-пульмонарной патологии или сепсиса. Накопление метформина возникает на фоне острого нарушения функции почек и увеличивает риск лактоацидоза.

В случае обезвоживания (сильная диарея или рвота, лихорадка или ограниченное употребление жидкости) лечение метформином следует временно прекратить, и рекомендуется обратиться к врачу.

Лечение пациентов, применяющих метформин, препаратами, способными резко ухудшать функцию почек (например, гипотензивные препараты, диуретики или НПВС), следует начинать с осторожностью. Другими факторами риска возникновения лактоацидоза являются злоупотребление алкоголем, печеночная недостаточность, недостаточный контроль диабета, кетоз, длительное голодание и любые состояния, связанные с гипоксией, а также совместное применение препаратов, которые могут вызвать лактоацидоз (см. разделы «Противопоказания», "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Диагноз

Пациенты и/или лица, осуществляющие наблюдение за пациентами, должны быть уведомлены о риске возникновения лактоацидоза. Лактоацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болями в желудке, мышечными спазмами, астенией и гипотермией, переходящей в кому. В случае возникновения подозреваемых симптомов пациенту необходимо прекратить применение метформина и немедленно обратиться за помощью. Основанием для подтверждения диагноза являются изменения лабораторных показателей как уменьшение рН крови (), повышение содержания лактата в плазме крови (> 5 ммоль/л), увеличение анионного интервала и соотношение лактат/пируват.

Врачи должны предупредить пациентов о риске развития и о симптомах лактоацидоза.

Функция почек

Поскольку метформин выводится почками, следует определить СКФ перед началом лечения, а также проводить регулярный контроль данного показателя после начала лечения (см. Способ применения и дозы):

– не реже 1 раза в год пациентам с нормальной функцией почек,

- не реже 2-4 раз в год пациентам с клиренсом креатинина на нижней границе нормы, а также пациентам пожилого возраста.

Метформин противопоказан пациентам с СКФ 30 мл/мин, лечение препаратом следует временно прекратить при наличии состояний, которые могут оказывать влияние на функцию почек (см. «Противопоказания»).

Нарушение функции почек у пациентов пожилого возраста развивается часто и протекает бессимптомно. Следует быть особенно осторожным в случаях, когда возникает риск нарушения функции почек, например, при применении антигипертензивных или мочегонных средств и в начале нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). В таких случаях рекомендуется проверять функцию почек перед началом лечения метформином.

Сердечная функция

Пациенты с сердечной недостаточностью имеют более высокий риск развития гипоксии и почечной недостаточности. Пациентам со стабильной хронической сердечной недостаточностью можно применять метформин при регулярном мониторинге сердечной и почечной функции. Метформин противопоказан пациентам с острой и нестабильной сердечной недостаточностью (см. «Противопоказания»).

Введение йодсодержащих контрастных веществ.

Внутривенное применение ренгеноконтрастных средств может привести к нефропатии, вызванной контрастным веществом, в результате чего в организме накапливается метформин и повышается риск развития лактоацидоза. Применение метформина необходимо прекратить на время процедуры или до ее проведения и восстановить не ранее чем через 48 часов после завершения процедуры при условии, что был проведен контроль функции почек, в результате которого установлено, что функция почек стабильна (см. Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Хирургические вмешательства

Применение гидрохлорида метформина следует прекратить на период проведения операции под общим наркозом или со спинальной или эпидуральной анестезией. Продолжить терапию следует не ранее чем через 48 часов после хирургического вмешательства при условии, что был проведен контроль функции почек, в результате которого установлено, что функция почек стабильна.

Другие меры предосторожности

Всем пациентам следует соблюдать диетическое питание с равномерным распределением углеводов в течение суток. Пациентам с избыточной массой тела необходимо соблюдать низкокалорийную диету. Стандартные для пациентов с сахарным диабетом лабораторные исследования следует проводить регулярно. Монотерапия метформином гидрохлоридом не вызывает гипогликемию, однако рекомендуется соблюдать осторожность при комбинированном применении препарата с инсулином и другими противодиабетическими препаратами для приема внутрь (например, препаратами сульфонилмочевины или меглитинидами) рекомендуется соблюдать осторожность.

Педиатрическая популяция

Перед применением гидрохлорида метформина следует подтвердить диагноз сахарного диабета.

ІІ типа. Метформина гидрохлорид не заменяет диету и ежедневные физические упражнения, которые следует выполнять в соответствии с рекомендациями. Во время однолетних контролируемых клинических исследований влияния метформина на рост и развитие, а также на половое созревание не наблюдалось, но данные по этим показателям при более длительном применении отсутствуют, поэтому рекомендуется их тщательный контроль у детей, получающих метформина гидрохлорид, особенно в пубертатный период.

Дети от 10 до 12 лет

В контролируемых клинических исследованиях с участием детей было всего 15 детей.

10-12 лет. Несмотря на то, что применение метформина гидрохлорида этим детям не отличалось по эффективности и безопасности от применения лицам старшего возраста, назначать гидрохлорид метформина детям от 10 до 12 лет следует с особой осторожностью.

Беременность

Неконтролируемый сахарный диабет в период беременности (гестационный или постоянный) увеличивает риск развития врожденных аномалий и перинатальной летальности. Есть ограниченные данные по применению метформина беременным женщинам, не указывающим на повышенный риск врожденных аномалий. Исследования на животных не оказали негативного влияния на беременность, эмбриональное развитие, роды и послеродовое развитие. В случае планирования беременности, а также при наступлении беременности следует отменить терапию метформином, сообщить врачу и назначить инсулинотерапию для поддержания уровня глюкозы в крови как можно ближе к норме, насколько это возможно, чтобы уменьшить риск пороков развития плода.

Период кормления грудью

Метформин проникает в грудное молоко. У новорожденных/малышей, которые находятся на грудном кормлении, матери которых применяют препарат, побочные эффекты не наблюдались. Однако поскольку данных о применении препарата в подобных случаях недостаточно, женщинам, применяющим метформин, не рекомендуется кормить грудью. Решение о целесообразности отказа от грудного кормления следует принимать, принимая во внимание как полезность грудного кормления, так и потенциальный риск нежелательного действия препарата на ребенка.

Фертильнит

Метформин не влиял на фертильность животных при применении в дозах 600 мг/кг/сут, что почти в 3 раза превышало максимальную рекомендованную суточную дозу для человека в расчете на площадь поверхности тела.

Монотерапия метформина гидрохлоридом не приводит к гипогликемии, поэтому не влияет на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Однако пациент должен быть проинформирован о том, что состояния гипогликемии могут возникать при комбинированном применении гидрохлорида метформина с другими противодиабетическими средствами (инсулин, препараты сульфонилмочевины, меглитиниды).

Взрослые с нормальной функцией почек (ШКФ 90 мл/мин).

Монотерапия и комбинация с другими пероральными противодиабетическими средствами.

Начальная доза составляет 1 таблетку, покрытую пленочной оболочкой, 500 мг или 850 мг гидрохлорида метформина 2–3 раза в сутки, которую следует принимать во время или после еды. Из-за

10–15 сут дозу следует откорректировать в зависимости от показателей уровня сахара крови. Постепенное повышение дозы оказывает положительное влияние на переносимость препарата пищеварительным трактом. Пациентам, применяющим высокие дозы метформина гидрохлорида (2 или 3 г в сутки), можно заменить применение 2 таблеток, покрытых пленочной оболочкой по 500 мг гидрохлорида метформина, на 1 таблетку, покрытую пленочной оболочкой Сиофор®1000.

Максимальная рекомендованная доза гидрохлорида метформина составляет 3 г, распределенная на

3 приема. При переводе с другого перорального противодиабетического средства на гидрохлорид метформина следует отменить предыдущее средство, а затем начать терапию в вышеупомянутых дозах.

Комбинация с инсулином.

Для достижения лучшего контроля глюкозы в крови метформин и инсулин можно применять в виде комбинированной терапии. Обычно начальная доза составляет 500 мг или 850 мг гидрохлорида метформина 2–3 раза в сутки, в то время как дозу инсулина следует подбирать в соответствии с результатами измерения уровня глюкозы в крови.

Пациенты пожилого возраста.

Из-за возможного нарушения функции почек у пожилых пациентов дозу препарата определяют на основе почечных проб. Необходим регулярный контроль функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Почечная недостаточность

Следует определить скорость клубочковой фильтрации (СКФ) перед началом лечения препаратами, содержащими метформин, а также не реже одного раза в год после начала лечения. У пациентов с повышенным риском дальнейшего усугубления почечной недостаточности, а также у пациентов пожилого возраста функцию почек следует проверять чаще, а именно – каждые 3–6 месяцев.

Дети

Монотерапия или комбинированная терапия совместно с инсулином.

Препарат Сиофор® 1000 можно применять детям от 10 лет.

Обычная начальная суточная доза составляет 500 мг или 850 мг гидрохлорида метформина 1 раз в сутки во время или после еды. Через 10–15 сут дозу следует откорректировать на основе данных о содержании глюкозы в крови. Постепенное повышение дозы улучшает переносимость препарата со стороны пищеварительного тракта. Максимальная рекомендованная доза гидрохлорида метформина составляет 2 г в сутки, распределенная на 2–3 приема.

Инструкция по применению.Таблетку, покрытую пленочной оболочкой, можно распределить пополам двумя руками или положив на плоскую поверхность широким клиновидным углублением вниз и нажать большим пальцем.

Дети.

Гидрохлорид метформина можно применять для лечения детей в возрасте от 10 лет.

При применении гидрохлорида метформина в дозах до 85 г гипогликемии не наблюдалось, но развивался лактоацидоз. Пациенты с лактацидозом требуют немедленной медицинской помощи в стационарных условиях. Наиболее действенным средством для выведения лактата и метформина является гемодиализ.

При анализе нежелательных эффектов за основу приняты следующие значения частоты возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 к

Со стороны обмена веществ.

Очень редко: лактоацидоз (см. раздел «Особенности применения»).

Уменьшение всасывания витамина В12 и снижение его уровня в сыворотке крови при длительном применении гидрохлорида метформина. У пациентов с мегалобластической анемией это следует рассматривать как возможную причину.

Со стороны нервной системы.

Часто: нарушение вкуса.

Со стороны пищеварительного тракта.

Очень часто: тошнота, рвота, диарея, боли в животе, потеря аппетита. Эти явления возникают в начале лечения и в большинстве случаев проходят самовольно. В целях их профилактики дозу метформина следует распределять на 2–3 приема и применять во время или после еды. Медленное увеличение дозы улучшает переносимость препарата со стороны пищеварительного тракта.

Со стороны печени и желчевыводящих путей.

Очень редко: нарушение показателей функции печени или гепатиты, имеющих обратимый характер после прекращения применения гидрохлорида метформина.

Со стороны кожи и подкожно-жировой ткани.

Очень редко: кожные реакции, например покраснение, зуд, крапивница.

Дети и подростки

Согласно опубликованным данным, опыту послерегистрационного применения и результатам контролируемых клинических исследований, в ходе которых препарат в течение 1 года применяли ограниченное количество детей и подростков в возрасте 10–16 лет, побочные действия у этой группы по характеру и степени тяжести были подобны тем, что наблюдались у взрослых.

Сообщения о возможных нежелательных реакциях

Сообщение о возможных побочных действиях после регистрации лекарственного средства играет немаловажную роль. Это позволяет продолжать наблюдение за соотношением «польза/риск» относительно применения данного лекарственного средства. Работники системы здравоохранения должны сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях.

3 года.

Специальных условий хранения не требуется. Хранить в недоступном для детей месте.

15 таблеток, покрытых пленочной оболочкой в блистере; 2 или 4 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Берлин-Хеми АГ/Менарини-Фон Хейден ГмбХ.

Адрес

Глиникер Вег 125, 12489 Берлин, Германия/Лейпциггер штрассе 7-13, 01097 Дрезден, Германия.

Лаборатории Гидотти С. П. А.

Местонахождение заявителя и/или представителя заявителя.

Via Livornese, 897, 56122 Ла Веттола (Пиза), Италия.