Трипликсам таблетки покрытые пленочной оболочкой 5 мг/1,25 мг/10 мг контейнер 30 шт

Фармакодинамика. трипликсам — препарат, содержащий три активных гипотензивных компонента, механизм действия которых взаимодополняет друг друга для контроля ад у пациентов с аг. периндоприла аргинин — ингибитор апф, индапамид — сульфаниламидный диуретик, амлодипин — блокатор медленных кальциевых каналов (бмкк), представитель класса дигидропиридинов.

Фармакологическая активность препарата Трипликсам обусловлена свойствами каждого из компонентов отдельно. Кроме того, комбинация периндоприл/индапамид обладает аддитивным, синергическим эффектом двух антигипертензивных компонентов.

Механизм действия. Периндоприл. Периндоприл представляет собой ингибитор АПФ. АПФ способствует трансформации ангиотензина I в ангиотензин II (вазоконстрикторную субстанцию), дополнительно стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников и распад брадикинина (вазодилататорной субстанции) до неактивных гептапептидов. Вследствие ингибирования АПФ происходит: ↓ секреции альдостерона, ↑ плазменной активности ренина, тогда как альдостерон не оказывает отрицательного воздействия; ↓ ОПСС благодаря преобладающему воздействию на сосуды мышц и почек, при этом задержка воды и солей или рефлекторная тахикардия не выявлены, даже в случае длительной терапии.

Периндоприл снижает АД также у пациентов с нормальной и низкой плазменной концентрацией ренина.

Фармакологическое действие периндоприла вызвано активным метаболитом периндоприлатом. Остальные метаболиты периндоприла неактивны.

Периндоприл снижает работу сердца путем вазодилатирующего действия на вены (возможно, из-за изменения метаболизма простагландинов) — снижается преднагрузка на сердце; уменьшение ОПСС обусловливает снижение постнагрузки на сердце.

В исследованиях, проведенных с участием пациентов с сердечной недостаточностью, было установлено, что применение периндоприла приводит к ↓ давления наполнения левого и правого желудочков; ↓ ОПСС; ↑ сердечного выброса и улучшению сердечного индекса; ↑ регионарного кровообращения в мышцах.

Кроме того, значительно улучшаются показатели тестов с физической нагрузкой.

Индапамид. Индапамид — сульфаниламидный диуретик, содержащий индоловое кольцо, фармакологически родственный тиазидным диуретикам. В кортикальном сегменте почек индапамид ингибирует реабсорбцию натрия. Данный эффект повышает экскрецию натрия и хлоридов с мочой и, в меньшей степени, экскрецию калия и магния, тем самым увеличивая диурез. Данный механизм обеспечивает антигипертензивное действие.

Амлодипин. Амлодипин — БМКК (антагонист кальция), относящийся к группе дигидропиридинов и блокирующий трансмембранный ток ионов кальция в гладкомышечные клетки миокарда и сосудов.

Фармакодинамические эффекты. Периндоприл/индапамид. Комбинация периндоприла/индапамида снижает систолическое и диастолическое АД у пациентов любого возраста с АГ, находящихся как в горизонтальном, так и в вертикальном положении. Антигипертензивное действие препарата дозозависимо. В клинических исследованиях было доказано, что одновременное назначение периндоприла и индапамида оказывает синергическое антигипертензивное действие, являющееся результатом отдельных эффектов компонентов препарата.

Периндоприл. Периндоприл эффективно снижает АД при легкой, среднетяжелой, тяжелой АГ. Снижение систолического и диастолического АД определено как в горизонтальном, так и в вертикальном положении пациента. Максимальный антигипертензивный эффект наблюдается через 4–6 ч после применения однократной дозы и сохраняется 1 сут. Периндоприл обладает высоким уровнем окончательного ингибирования АПФ (≈80%) через 24 ч после применения.

У пациентов, ответивших на терапию, нормализация АД происходит в течение месяца и сохраняется без возникновения тахифилаксии.

Прекращение терапии не сопровождается эффектом отмены.

Периндоприл обладает вазодилатирующими свойствами, способствует восстановлению эластичности крупных артерий, коррекции гистоморфометрических изменений в резистентности артерий и уменьшению гипертрофии левого желудочка.

По причине добавления тиазидного диуретика в случае необходимости развивается дополнительный синергизм.

Комбинация ингибитора АПФ и тиазидного диуретика снижает риск гипокалиемии, возникновение которой возможно при назначении монотерапии диуретиком.

Индапамид. Гипотензивный эффект монотерапии индапамидом отмечается на протяжении 24 ч. Данный эффект определяется в дозах, при которых диуретические свойства минимальны.

Гипотензивный эффект индапамида взаимосвязан с улучшением эластичности артерий и снижением резистентности артериол и ОПСС.

Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка.

В случае превышения рекомендуемой дозы выраженность терапевтического действия тиазидных и тиазидоподобных диуретиков не увеличивается, тогда как число нежелательных эффектов возрастает. Если терапия недостаточно эффективна, повышение дозы не рекомендуется.

Кроме того, как продемонстрировано в ходе кратко-, средне- и долгосрочных исследований с участием пациентов с АГ, индапамид не влияет на метаболизм липидов (ТГ, ЛПНП и ЛПВП), метаболизм углеводов даже у пациентов с АГ и сахарным диабетом.

Амлодипин. Механизм антигипертензивного эффекта амлодипина обусловлен прямым релаксирующим действием на гладкие мышцы сосудов. Точный механизм, благодаря которому амлодипин уменьшает выраженность симптомов стенокардии, полностью не выяснен, вместе с тем известно, что препарат способствует снижению общей ишемии нагрузки благодаря следующим эффектам:

• амлодипин расширяет периферические артериолы и, следовательно, снижает ОПСС (постнагрузку); поскольку ЧСС не изменяется, снижение нагрузки на сердце уменьшает энергопотребление миокарда и его потребность в кислороде;
• амлодипин частично способствует дилатации главных коронарных артерий и артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных зонах миокарда; такая дилатация увеличивает поступление кислорода к миокарду у пациентов с вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия).

У пациентов с АГ применение амлодипина 1 р/сут обеспечивает клинически выраженное снижение АД в течение 24 ч как в горизонтальном, так и вертикальном положении. Благодаря медленному началу действия амлодипин не вызывает острой гипотензии.

С назначением амлодипина не связаны отрицательные метаболические проявления или изменения плазменных уровней липидов, поэтому возможно его применение у больных с БА, сахарным диабетом и подагрой.

Клиническая эффективность и безопасность. Периндоприл/индапамид. ADVANCE — международное многоцентровое рандомизированное исследование с бифакториальным (2×2) дизайном, направленное на определение преимуществ снижения АД фиксированной комбинацией периндоприла/индапамида по сравнению с плацебо на фоне текущей стандартной терапии (двойное слепое сравнение (проспективное рандомизированное открытое исследование с определением слепым методом)) по влиянию на основные макро- и микрососудистые события у пациентов с сахарным диабетом II типа. Первичная конечная точка состояла из основных макроваскулярных (кардиоваскулярный летальный исход, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт) и микроваскулярных (новые случаи или ухудшение нефропатии, ретинопатии) событий.

В исследовании участвовали 11 140 пациентов с сахарным диабетом II типа. Среди них у 83% пациентов отмечали АГ, 32 и 10% — микро- и макроваскулярные заболевания в анамнезе соответственно, 27% — микроальбуминурию. Сопутствующая терапия включала препараты для снижения АД (75%), гиполипидемические препараты (35%, в основном статины — 28%), ацетилсалициловую кислоту или другие антитромбоцитарные препараты (47%).

Терапия на протяжении 4,3 года комбинацией периндоприла/индапамида привела к достоверному ↓ на 9% относительного риска показателей первичной конечной точки (95% ДИ (0,828; 0,996), р=0,041).

Преимущества терапии периндоприлом/индапамидом по сравнению с группой плацебо были обусловлены:

• достоверным снижением относительного риска общей смертности на 14% (95% ДИ (0,75; 0,98), р=0,025);
• достоверным снижением относительного риска кардиоваскулярной смертности на 18% (95% ДИ (0,68; 0,98), р=0,027);
• достоверным снижением относительного риска всех видов осложнений со стороны почек на 21% (95% ДИ (0,74; 0,86), р0,001).

В подгруппе пациентов с АГ, принимавших периндоприл/индапамид, отмечали достоверное снижение относительного риска основных макро- и микрососудистых осложнений на 9% (95% ДИ (0,82; 1,0), р=0,052) по сравнению с группой плацебо.

В подгруппе пациентов, принимавших периндоприл/индапамид, по сравнению с группой плацебо, также отмечали:

• достоверное снижение относительного риска общей смертности на 16% (95% ДИ (0,73; 0,97), р=0,019);
• достоверное снижение относительного риска кардиоваскулярной смертности на 20% (95% ДИ (0,66; 0,97), р=0,023);

достоверное снижение относительного риска всех видов осложнений со стороны почек на 20% (95% ДИ (0,73; 0,87), р0,001).

Фармакокинетика. Назначение фиксированной комбинации периндоприла/индапамида/амлодипина не изменяет их фармакокинетических свойств по сравнению с применением отдельных компонентов препарата Трипликсам в качестве монотерапии.

Периндоприл. После применения per os периндоприл быстро абсорбируется, C_max достигается через 1 ч. T_½ периндоприла из плазмы крови — 1 ч. Периндоприл — пролекарство. В кровоток попадает 27% принятой дозы периндоприла в виде активного метаболита периндоприлата. Помимо активного периндоприлата, периндоприл образует еще 5 неактивных метаболитов. C_max периндоприлата в плазме крови — через 3–4 ч.

Поскольку прием пищи уменьшает трансформацию периндоприла в периндоприлат, следовательно, снижается и его биодоступность, периндоприла аргинин следует принимать per os 1 р/сут утром перед едой. Существует линейная взаимосвязь между дозой периндоприла и его плазменной концентрацией.

Объем распределения (V_d) несвязанного периндоприлата ≈0,2 л/кг. Связывание периндоприлата с белками плазмы крови — 20%, в основном с АПФ, и является дозозависимым. Периндоприлат экскретируется с мочой, окончательный T_½ несвязанной фракции ≈17 ч. Состояние равновесия достигается через 4 сут.

Экскреция периндоприлата снижается у лиц пожилого возраста и у пациентов с сердечной или почечной недостаточностью. Для пациентов с почечной недостаточностью следует подобрать дозу в зависимости от степени нарушения функции почек (клиренс креатинина (КК)).

Диализный клиренс периндоприлата — 70 мл/мин.

Фармакокинетика периндоприла изменяется у пациентов с циррозом печени: печеночный клиренс основной молекулы снижается вдвое. Однако образующееся количество периндоприлата не уменьшается. Следовательно, таким пациентам подбор дозы не требуется (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Индапамид. Индапамид быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. C_max в плазме крови достигается через 1 ч после применения per os. Связывание с белками плазмы крови — 79%. T_½ — 14–24 ч (в среднем 18 ч). Повторный прием не вызывает кумуляции.

В основном индапамид экскретируется с мочой (70% дозы) и калом (22%) в виде неактивных метаболитов. У пациентов с почечной недостаточностью параметры фармакокинетики не изменяются.

Амлодипин. При применении per os в терапевтических дозах амлодипин хорошо абсорбируется и достигает C_max в крови через 6–12 ч после применения. Абсолютная биодоступность — 64–80%. Объем распределения ≈21 л/кг. В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что ≈97,5% циркулирующего в крови амлодипина связывается с белками плазмы крови. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина. T_½ амлодипина из плазмы крови ≈35–50 ч, что позволяет назначать препарат 1 р/сут. В основном амлодипин метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, 60% метаболитов экскретируется с мочой, а 10% — в неизмененном виде.

Время достижения C_max амлодипина в плазме крови у лиц пожилого возраста и молодых пациентов является одинаковым. У пациентов пожилого возраста наблюдается тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и T_½. Повышение показателя AUC и T_½ у пациентов с застойной сердечной недостаточностью соответствовало возрастным особенностям исследуемых пациентов.

Существует очень ограниченное количество клинических данных о назначении амлодипина пациентам с нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижается, это приводит к увеличению T_½ и AUC на ≈40–60%.

Терапия аг у пациентов, которым необходимо лечение периндоприлом, индапамидом и амлодипином в дозах, имеющихся в фиксированной комбинации.

Для применения per os.

1 таблетка препарата Трипликсам в сутки однократно, желательно утром перед едой.

Применение фиксированной комбинации не предусмотрено для начальной терапии.

При необходимости дозу фиксированной комбинации Трипликсам можно изменить или может быть рекомендован индивидуальный подбор доз отдельно для каждого из компонентов.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) 30 мл/мин) терапия препаратом противопоказана. Пациентам со среднетяжелой почечной недостаточностью (КК=30–60 мл/мин) назначение препарата Трипликсам в дозах 10 мг/2,5 мг/5 мг и 10 мг/2,5 мг/10 мг противопоказано. Рутинное медицинское наблюдение должно включать регулярный контроль уровня креатинина и калия в крови.

Лица пожилого возраста (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Следует учитывать, что экскреция периндоприлата у лиц пожилого возраста снижается (см. Фармакокинетика). Назначение препарата Трипликсам лицам пожилого возраста возможно с учетом функции почек (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Пациенты с нарушением функции печени (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика). Пациентам с тяжелым нарушением функции печени терапия препаратом Трипликсам противопоказана. Трипликсам следует с осторожностью назначать пациентам с легким и среднетяжелым нарушением функции печени в связи с отсутствием рекомендаций относительно дозирования амлодипина.

• Применение у пациентов, находящихся на гемодиализе; применение у пациентов с нелеченной декомпенсированной сердечной недостаточностью; тяжелая почечная недостаточность (кк 30 мл/мин); среднетяжелая почечная недостаточность (кк 60 мл/мин) при применении препарата трипликсам, содержащего комбинацию действующих веществ в дозах 10 мг/2,5 мг/5 мг или 10 мг/2,5 мг/10 мг; гиперчувствительность к действующим веществам, другим сульфаниламидным препаратам, производным дигидропиридина, любому другому ингибитору апф или вспомогательным веществам, указанным в разделе «состав и форма выпуска»; беременные или женщины, планирующие забеременеть (см. применение в период беременности или кормления грудью); период кормления грудью (см. применение в период беременности или кормления грудью); ангионевротический отек в анамнезе, связанный с предыдущим лечением ингибитором апф; врожденный или идиопатический ангионевротический отек; печеночная энцефалопатия; тяжелое нарушение функции печени; гипокалиемия; тяжелая артериальная гипотензия; шок, включая кардиогенный; обструкция выхода из левого желудочка (например стеноз аорты тяжелой степени); сердечная недостаточность с нестабильной гемодинамикой после острого инфаркта миокарда; одновременное применение с препаратами, содержащими действующее вещество алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации 60 мл/мин/1,73 м2) (см. взаимодействия).

Наиболее частыми побочными реакциями, отмечаемыми при применении периндоприла, индапамида и амлодипина по отдельности, являются головокружение, головная боль, парестезии, вертиго, сонливость, нарушение зрения, звон в ушах, пальпитация, приливы, артериальная гипотензия (и связанные с ней симптомы), кашель, одышка, нарушения со стороны жкт (боль в животе, запор, диарея, нарушение вкуса (дисгевзия), диспепсия, тошнота, рвота), зуд, кожная сыпь, макулопапулезная сыпь, судороги мышц, астения, отек лодыжек, отек и усталость.

Во время терапии периндоприлом, индапамидом или амлодипином определялись приведенные ниже побочные реакции, распределенные по частоте в соответствии с медицинским словарем для регуляторной деятельности MedDRA следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до 1/10); нечасто (от 1/1000 до 1/100); редко (от 1/10 000 до 1/1000); очень редко (1/10 000); частота неизвестна (не может быть определена по имеющейся информации).

Инфекции и инвазии. Ринит: периндоприл — очень редко; амлодипин — нечасто.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы. Агранулоцитоз: периндоприл и индапамид — очень редко; апластическая анемия: индапамид — очень редко; панцитопения: периндоприл — очень редко; лейкопения: периндоприл, индапамид, амлодипин — очень редко; нейтропения: периндоприл — очень редко; гемолитическая анемия: периндоприл, индапамид — очень редко; тромбоцитопения: периндоприл, индапамид, амлодипин — очень редко; эозинофилия: периндоприл — нечасто*.

Со стороны иммунной системы. Реакции гиперчувствительности: амлодипин — очень редко, индапамид — нечасто.

Нарушения метаболизма и обмена веществ. Гиперкалиемия, исчезающая после отмены препарата: периндоприл — нечасто*; гипергликемия: амлодипин — очень редко; гиперкальциемия: индапамид — очень редко; гипогликемия: периндоприл — нечасто*; снижение уровня калия с гипокалиемией, в частности серьезной, у пациентов высокого риска: индапамид — частота неизвестна; гипонатриемия: периндоприл — нечасто*, индапамид — частота неизвестна.

Со стороны психики. Спутанность сознания: периндоприл — очень редко, амлодипин — редко; бессонница: амлодипин — нечасто; изменения настроения (включая тревогу): амлодипин — нечасто, периндоприл — нечасто; депрессия: амлодипин — нечасто; нарушения сна: периндоприл — нечасто.

Со стороны нервной системы. Головокружение: периндоприл и амлодипин — часто; головная боль: периндоприл и амлодипин — часто, индапамид — редко; парестезия: периндоприл — часто, индапамид — редко, амлодипин — нечасто; вертиго: периндоприл — часто, индапамид — редко; спутанность сознания: периндоприл — очень редко; гипертензия: амлодипин — очень редко; периферическая нейропатия: амлодипин — очень редко; гипестезия: амлодипин — нечасто; нарушение восприятия вкуса (дисгевзия): периндоприл — часто, амлодипин — нечасто; тремор: амлодипин — нечасто; обморок: периндоприл — нечасто*, индапамид — частота неизвестна, амлодипин — нечасто; сонливость: периндоприл — нечасто*, амлодипин — часто; экстрапирамидные расстройства (экстрапирамидный синдром): амлодипин — частота неизвестна; инсульт, возможно вследствие чрезмерного снижения АД у пациентов группы высокого риска: периндоприл — очень редко.

Со стороны органа зрения. Нарушения зрения: периндоприл — часто, индапамид — частота неизвестна, амлодипин — нечасто; двоение: амлодипин — нечасто; миопия: индапамид — частота неизвестна; размытое зрение: индапамид — частота неизвестна.

Со стороны органа слуха и лабиринта уха. Звон в ушах: периндоприл — часто, амлодипин — нечасто.

Со стороны сердца. Стенокардия: периндоприл — очень редко; аритмия (в том числе брадикардия, желудочковая тахикардия и фибрилляция предсердий): периндоприл, индапамид, амлодипин — очень редко; инфаркт миокарда может возникать вследствие чрезмерного снижения АД у пациентов высокого риска: периндоприл и амлодипин — очень редко; пальпитация: периндоприл — нечасто*, амлодипин — часто; пароксизмальная желудочковая тахикардия типа пируэт (torsade de pointes), которая может быть летальной: индапамид — частота неизвестна; тахикардия: периндоприл — нечасто*.

Со стороны сосудистой системы. Приливы: амлодипин — часто; гипотензия (и связанные с ней симптомы): периндоприл — часто, индапамид — очень редко, амлодипин — нечасто; васкулит: периндоприл — нечасто*, амлодипин — очень редко.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Кашель: периндоприл — часто, амлодипин — очень редко; одышка: периндоприл — часто, амлодипин — нечасто; бронхоспазм: периндоприл — нечасто; эозинофильная пневмония: периндоприл — очень редко.

Со стороны пищеварительной системы. Боль в абдоминальной области: периндоприл и амлодипин — часто; запор: периндоприл — часто, индапамид — редко, амлодипин — нечасто; диарея: периндоприл — часто, амлодипин — нечасто; диспепсия: периндоприл — часто, амлодипин — нечасто; тошнота: периндоприл и амлодипин — часто, индапамид — редко; рвота: периндоприл — часто, индапамид и амлодипин — нечасто; сухость во рту: периндоприл и амлодипин — нечасто, индапамид — редко; изменение ритма дефекации: амлодипин — нечасто; гиперплазия десен: амлодипин — очень редко; панкреатит: периндоприл, индапамид и амлодипин — очень редко; гастрит: амлодипин — очень редко.

Со стороны гепатобилиарной системы. Гепатит: периндоприл и амлодипин — очень редко, индапамид — частота неизвестна; желтуха: амлодипин — очень редко; нарушение функции печени: индапамид — очень редко; при наличии печеночной недостаточности возможно возникновение печеночной энцефалопатии: индапамид — частота неизвестна.

Со стороны кожи и подкожной ткани. Отек Квинке: амлодипин — очень редко; зуд: периндоприл — часто, амлодипин — нечасто; сыпь: периндоприл — часто, амлодипин — нечасто; макулопапулезная сыпь: индапамид — часто; крапивница: периндоприл — нечасто, индапамид и амлодипин — очень редко; ангионевротический отек: периндоприл — нечасто, индапамид и амлодипин — очень редко; алопеция: амлодипин — нечасто; пурпура: индапамид и амлодипин — нечасто; обесцвечивание кожи: амлодипин — нечасто; гипергидроз: периндоприл и амлодипин — нечасто; экзантема: амлодипин — нечасто; мультиформная эритема: периндоприл и амлодипин — очень редко; синдром Стивенса — Джонсона: индапамид и амлодипин — очень редко; эксфолиативный дерматит: амлодипин — очень редко; токсический эпидермальный некролиз: индапамид — очень редко; фотосенсибилизация: периндоприл — нечасто*, индапамид — частота неизвестна, амлодипин — очень редко; возможно усиление проявления имеющейся системной красной волчанки: индапамид — частота неизвестна; пемфигоид: периндоприл — нечасто*.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Судороги в мышцах: периндоприл — часто, амлодипин — нечасто; отек лодыжек: амлодипин — часто; артралгия: периндоприл — нечасто*, амлодипин — нечасто; миалгия: периндоприл — нечасто*, амлодипин — нечасто; боль в спине: амлодипин — нечасто.

Со стороны почек и мочевыделительной системы. Нарушение мочеиспускания, никтурия, частое мочеиспускание: амлодипин — нечасто; ОПН: периндоприл — очень редко; почечная недостаточность: периндоприл — нечасто, индапамид — очень редко.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Эректильная дисфункция: периндоприл и амлодипин — нечасто; гинекомастия: амлодипин — нечасто.

Общие расстройства. Астения: периндоприл — часто, амлодипин — нечасто; повышенная утомляемость: индапамид — редко, амлодипин — часто; отеки: амлодипин — часто; боль в грудной клетке: периндоприл — нечасто*, амлодипин — нечасто; боль: амлодипин — нечасто; недомогание: периндоприл — нечасто*, амлодипин — нечасто; периферические отеки: периндоприл — нечасто*; гипертермия: периндоприл — нечасто*.

Исследования. Увеличение/уменьшение массы тела: амлодипин — нечасто; повышение уровня билирубина в крови: периндоприл — редко; повышение уровня печеночных ферментов: периндоприл — редко, индапамид — частота неизвестна, амлодипин — очень редко; повышение уровня креатинина в крови: периндоприл — нечасто*; повышение уровня мочевины в крови: периндоприл — нечасто*; снижение уровня гемоглобина и гематокрита: периндоприл — очень редко; удлинение интервала Q–T на ЭКГ: индапамид — частота неизвестна; повышение уровня глюкозы крови: индапамид — частота неизвестна; повышение уровня мочевой кислоты в крови: индапамид — частота неизвестна.

Повреждения, отравления и осложнения приема. Падения: периндоприл — нечасто*.

*Частота рассчитана по данным клинических исследований для побочных реакций, определенных на основе спонтанных сообщений.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важно. Это позволит продолжать мониторинг соотношения польза/риск. Медицинских работников просят сообщать о подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Все указанные ниже предостережения для каждого компонента препарата касаются также фиксированной комбинации трипликсам.

Литий. Одновременное применение лития и комбинации периндоприла/индапамида не рекомендуется (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Имеются данные, что одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) или алискирена повышает риск возникновения артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (в том числе ОПН). Следовательно, проведение двойной блокады РААС из-за одновременного приема ингибиторов АПФ, БРА или алискирена не рекомендуется (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). В случае абсолютной необходимости проведения терапии путем двойной блокады РААС это следует осуществлять только под наблюдением специалиста и при частом тщательном мониторинге функции почек, уровня электролитов и АД. Пациентам с диабетической нефропатией не следует применять одновременно ингибиторы АПФ и БРА.

Калийсберегающие препараты, пищевые добавки, содержащие калий, или заменители соли с калием. Применение комбинации периндоприла и калийсберегающих средств, добавок или заменителей соли, содержащих калий, обычно не рекомендуют (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ).

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия. Имеются сообщения, что у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, отмечались случаи возникновения нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек при отсутствии других факторов риска нейтропения возникает редко. Периндоприл следует применять крайне осторожно у пациентов с коллагенозами, во время терапии иммунодепрессантами, аллопуринолом или прокаинамидом или в случае комбинации этих факторов риска, особенно при наличии нарушения функции почек. У некоторых таких пациентов отмечалось развитие серьезных инфекционных заболеваний, иногда резистентных к интенсивной антибиотикотерапии. При применении периндоприла у таких пациентов рекомендуется осуществлять периодический контроль количества лейкоцитов в крови. Кроме того, пациентов следует проинформировать о необходимости сообщать врачу о любых проявлениях инфекционного заболевания (например боль в горле, повышение температуры тела) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Гиперчувствительность/ангионевротический отек. Имелись сообщения, что при применении пациентами ингибиторов АПФ, в том числе периндоприла, наблюдались редкие эпизоды ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Указанные эпизоды могут произойти в любой момент терапии. В этом случае необходимо срочное прекращение применения препарата и медицинское наблюдение за состоянием пациента до полного исчезновения симптомов. При распространении отека только в области лица и губ состояние пациента обычно улучшалось без терапии, хотя применение антигистаминных препаратов было полезным для уменьшения выраженности симптомов. Связанный с отеком гортани ангионевротический отек может привести к летальному исходу. При распространении отека на язык, голосовую щель или гортань, который способен вызвать обструкцию дыхательных путей, необходима срочная неотложная терапия, которая может включать п/к введение р-ра эпинефрина 1:1000 (0,3–0,5 мл) и/или меры по обеспечению проходимости дыхательных путей. Чаще имелись сообщения о возникновении ангионевротического отека у пациентов негроидной расы, которые принимали ингибиторы АПФ, по сравнению с представителями других рас. Пациенты с наличием в анамнезе эпизодов ангионевротического отека, который не был связан с применением ингибиторов АПФ, относятся к группе повышенного риска развития ангионевротического отека во время приема ингибиторов АПФ. Имелись сообщения о редких случаях интестинального ангионевротического отека у пациентов, получавших терапию ингибиторами АПФ. У этих пациентов отмечали наличие абдоминальной боли (с тошнотой и рвотой или без); иногда интестинальный ангионевротический отек не сопровождался проявлением предыдущего ангионевротического отека лица и уровень ингибитора С1-эстеразы был в норме. Ангионевротический отек был диагностирован с помощью таких процедур, как компьютерная томография абдоминальной области или УЗИ, или во время хирургического вмешательства; после отмены ингибитора АПФ симптомы ангионевротического отека исчезали. В случае возникновения абдоминальной боли у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, следует выполнить дифференциальную диагностику для исключения интестинального ангионевротического отека. У пациентов, одновременно получающих ингибиторы mTOR (например сиролимус, эверолимус, темсиролимус), повышен риск развития ангионевротического отека (в частности, отека дыхательных путей или языка, с нарушением функции дыхания или без) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Анафилактоидные реакции во время десенсибилизирующей терапии. Имелись сообщения об единичных эпизодах длительных жизнеугрожающих анафилактоидных реакций у пациентов, получавших терапию ингибиторами АПФ во время десенсибилизирующей терапии препаратами, содержащими пчелиный яд. Необходимо применять с осторожностью ингибиторы АПФ у пациентов с аллергией после проведения десенсибилизации и избегать их приема во время иммунотерапии препаратами, содержащими пчелиный яд. Тем не менее у пациентов, которым необходимо применение как ингибиторов АПФ, так и десенсибилизирующей терапии, таких реакций можно избежать благодаря временному прекращению приема ингибитора АПФ не менее чем за 24 ч до начала десенсибилизации.

Анафилактоидные реакции во время плазмафереза ЛПНП. У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время проведения афереза ЛПНП с применением декстрана сульфата, редко сообщалось о возникновении жизнеугрожающих анафилактоидных реакций. Возможно избежать указанных реакций, если временно воздержаться от терапии ингибитором АПФ перед проведением каждого афереза.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе. Имелись сообщения об эпизодах возникновения анафилактоидных реакций у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время пребывания на гемодиализе с применением высокопроточных полиакриловых мембран (например AN 69). У таких пациентов следует применять другой тип диализных мембран или назначать другой класс антигипертензивных препаратов.

Печеночная энцефалопатия. У пациентов с нарушением функции печени применение тиазидных и тиазидоподобных диуретиков может вызвать печеночную энцефалопатию. В этом случае необходимо немедленное прекращение применения диуретиков.

Фотосенсибилизация. Имелись сообщения об эпизодах фотосенсибилизации у пациентов, принимавших тиазидные и тиазидоподобные диуретики (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В случае возникновения таких реакций терапию диуретиками рекомендуется прекратить. В случае необходимости возобновления применения диуретиков следует защитить уязвимые участки от солнца или источников искусственного ультрафиолета.

Функция почек. Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 30 мл/мин) терапия препаратом противопоказана. Пациентам со среднетяжелой почечной недостаточностью (КК 60 мл/мин) противопоказана терапия препаратом Трипликсам, содержащим комбинацию периндоприла/индапамида в дозах 10 мг/2,5 мг (то есть Трипликсам 10 мг/2,5 мг/5 мг и 10 мг/2,5 мг/10 мг). Если у пациента с АГ без явных признаков нарушения функции почек возникли лабораторные признаки почечной недостаточности, применение препарата необходимо прекратить; возможно возобновление терапии более низкой дозой или одной из составляющих препарата. Таким пациентам необходимо проводить регулярный контроль калия и креатинина: через 2 нед после старта терапии и впоследствии каждые 2 мес в период терапевтической стабилизации. Случаи почечной недостаточности диагностировали преимущественно у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или нарушением функции почек, включая стеноз почечной артерии.

Эту комбинацию не рекомендуется применять у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки.

Риск артериальной гипотензии и/или почечной недостаточности (в случаях сердечной недостаточности, дефицита воды и электролитов): значительная стимуляция РААС выявлена при четко выраженном дефиците воды и электролитов (строгая бессолевая диета или длительная терапия диуретиками) у пациентов с низким АД, в случаях стеноза почечных артерий, застойной сердечной недостаточности или у пациентов с циррозом печени с отеками и асцитом.

Блокирование этой системы ингибиторов АПФ, особенно во время первого применения и в течение первых 2 нед терапии, может вызвать резкое ↓ АД и/или ↑плазменного уровня креатинина, что подтверждает наличие функциональной почечной недостаточности. Иногда это может иметь острое начало и появиться в любое время. В таких случаях терапию следует начинать с более низкой дозы с постепенным ее повышением. У пациентов с ИБС или цереброваскулярными заболеваниями значительное снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики демонстрируют наибольшую эффективность, если нет нарушений функции почек или нарушения незначительны (уровень креатинина примерно 25 мг/л, то есть 220 мкмоль/л у взрослых).

У лиц пожилого возраста уровень креатинина в плазме крови должен соответствовать возрасту, массе тела и полу. Гиповолемия, вызванная потерей воды и натрия вследствие приема диуретиков на старте терапии, вызывает снижение клубочковой фильтрации. Из-за этого возможно повышение уровня мочевины и креатинина в крови. Такая транзиторная функциональная почечная недостаточность не вызывает последствий у пациентов с нормальной функцией почек, но может усилить имеющуюся почечную недостаточность.

У пациентов с почечной недостаточностью можно применять амлодипин в обычных дозах. Колебания концентрации амлодипина в плазме крови не зависят от степени почечной недостаточности.

Исследования применения фиксированной комбинации Трипликсам у пациентов с нарушением функции почек не проводили. Для пациентов с почечной недостаточностью дозы фиксированной комбинации Трипликсам должны соответствовать отдельно подобранным дозам монокомпонентов.

Артериальная гипотензия, дефицит воды и электролитов. Отмечается риск внезапного снижения АД у пациентов с дефицитом натрия (в частности со стенозом почечных артерий). Поэтому необходимо регулярно осуществлять контроль наличия симптомов дефицита воды и электролитов, которые могут возникнуть при рвоте или диарее. У таких пациентов следует осуществлять контроль плазменного уровня электролитов.

При возникновении выраженной артериальной гипотензии может потребоваться в/в введение изотонического р-ра хлорида натрия. Транзиторная гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего приема препарата. После восстановления ОЦК и нормализации АД можно начать терапию с низкой дозы или одним из компонентов препарата.

Терапия каким-либо диуретиком может вызвать снижение плазменного уровня натрия, что, вероятно, приведет к серьезным последствиям. Сначала снижение концентрации натрия может быть бессимптомным, поэтому следует осуществлять регулярный лабораторный мониторинг данного показателя. Более частый контроль необходим для лиц пожилого возраста и пациентов с циррозом печени (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ и ПЕРЕДОЗИРОВКА).

Уровень калия. Лечение комбинацией индапамида с периндоприлом и амлодипином не исключает вероятности возникновения гипокалиемии, в частности у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью. Как и при применении любого антигипертензивного препарата в сочетании с диуретиком, необходим регулярный мониторинг плазменного уровня калия.

У некоторых пациентов на фоне применения ингибитора АПФ, в том числе периндоприла, отмечали повышение плазменной концентрации калия.

Факторы риска возникновения гиперкалиемии:

• почечная недостаточность;
• нарушение функции почек;
• возраст старше 70 лет;
• сахарный диабет;
• интеркуррентные состояния, такие как дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз и одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например спиронолактона, эплеренона, триамтерена или амилорида), пищевых добавок, содержащих калий, или заменителей соли с калием;

прием других препаратов, вызывающих повышение плазменной концентрации калия (например гепарина).

Применение пищевых добавок, содержащих калий, калийсберегающих диуретиков или заменителей соли с калием, особенно у пациентов с нарушением функции почек, может привести к значительному повышению плазменного уровня калия. Гиперкалиемия может стать причиной возникновения серьезных, иногда летальных аритмий. Если одновременное применение периндоприла и любого из вышеупомянутых веществ считается целесообразным, их следует применять с осторожностью, часто контролируя плазменный уровень калия (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Снижение плазменного уровня калия и гипокалиемия — основной риск при применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. У пациентов с высоким риском (лица пожилого возраста и/или пациенты с недостаточностью питания, больные, принимающие много лекарственных средств, пациенты с циррозом печени, сопровождающимся отеками и асцитом, с ИБС и сердечной недостаточностью) необходимо предупредить возникновение гипокалиемии (3,4 ммоль/л). В случае возникновения гипокалиемии повышаются кардиотоксичность сердечных гликозидов и риск возникновения нарушений ритма. Пациенты с удлиненным интервалом Q–T врожденного или ятрогенного генеза также относятся к группе риска. Гипокалиемия, как и брадикардия, могут обусловливать развитие тяжелых нарушений сердечного ритма, в том числе пароксизмальной желудочковой тахикардии типа пируэт, которая может быть летальной.

Во всех этих случаях необходим более частый контроль плазменного уровня калия. Первое определение этого показателя следует сделать в течение 1-й недели терапии.

При снижении плазменного уровня калия необходима его коррекция.

Уровень кальция. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут уменьшать экскрецию кальция с мочой и вызывать незначительное и транзиторное повышение плазменной концентрации кальция. Истинная гиперкальциемия может быть следствием предварительно недиагностированного гиперпаратиреоидизма. Терапию следует прекратить до обследования функции паратиреоидных желез (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Реноваскулярная гипертензия. Лечением реноваскулярной гипертензии является реваскуляризация. Тем не менее для ожидающих проведения оперативного вмешательства пациентов с реноваскулярной гипертензией или в случае невозможности проведения такого вмешательства могут быть полезными ингибиторы АПФ.

Если Трипликсам назначен пациентам с диагностированным стенозом почечной артерии или подозрением на него, необходим старт терапии в условиях стационара с низких доз и контролем уровня калия. У некоторых пациентов наблюдалось развитие функциональной почечной недостаточности, которая была обратимой после отмены терапии.

Кашель. Имелись сообщения о возникновении сухого кашля на фоне терапии ингибиторами АПФ. Этот кашель продолжительный и прекращается после отмены препарата. При возникновении кашля следует учитывать ятрогенную этиологию этого симптома. Если терапия ингибиторами АПФ является желательной, может рассматриваться вопрос о ее продлении.

Атеросклероз. Риск возникновения гипотензии существует у всех пациентов, но с особой осторожностью следует назначать периндоприл пациентам с ИБС или с недостаточностью мозгового кровообращения. В таких случаях терапию следует начинать с низкой дозы.

Гипертонический криз. Безопасность и эффективность применения амлодипина у пациентов в состоянии гипертонического криза не изучали.

Сердечная недостаточность/сердечная недостаточность тяжелой степени. Пациентам с сердечной недостаточностью амлодипин следует назначать с осторожностью. В длительном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с сердечной недостаточностью тяжелой степени (III, IV класс по NYHA) частота случаев развития ангионевротического отека легких при применении амлодипина была выше по сравнению с плацебо. Антагонисты кальция, включая амлодипин, следует назначать с осторожностью пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они повышают риск возникновения сердечно-сосудистых событий и летального исхода.

У пациентов с сердечной недостаточностью тяжелой степени (IV степень) терапию следует начинать под наблюдением врача со сниженной начальной дозы. Терапию блокаторами β-адренорецепторов у пациентов с АГ и коронарной недостаточностью не следует прекращать: ингибитор АПФ добавляют к блокатору β-адренорецепторов.

Стеноз аортального или митрального клапанов/гипертрофическая кардиомиопатия. Следует с осторожностью назначать ингибитор АПФ пациентам с обструкцией выхода из левого желудочка.

Пациенты с сахарным диабетом. У пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом (из-за тенденции к внезапному повышению уровня калия) терапию следует начинать под контролем со сниженной начальной дозы.

У больных сахарным диабетом, принимающих пероральные гипогликемические средства или получающих инсулин, следует тщательно осуществлять контроль гликемии, особенно в течение первого месяца терапии ингибитором АПФ.

У больных сахарным диабетом очень важно контролировать гликемию, в частности при снижении уровня калия.

Расовые особенности. Периндоприл, как и другие ингибиторы АПФ, вероятно, менее эффективно снижает АД у пациентов негроидной расы с АГ, чем у пациентов других рас, что, возможно, объясняется низким уровнем ренина в крови этих пациентов.

Хирургическое вмешательство/анестезия. Ингибиторы АПФ могут спровоцировать возникновение гипотензии при проведении анестезии, особенно при применении анестетика, который обусловливает снижение АД. Поэтому в случае терапии ингибиторами АПФ длительного действия, такими как периндоприл, препарат рекомендуется отменить за сутки до хирургического вмешательства.

Печеночная недостаточность. Редко прием ингибиторов АПФ связан с синдромом, который начинается с холестатической желтухи и развивается в скоротечный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм возникновения этого синдрома неизвестен. Пациентам, у которых на фоне применения ингибитора АПФ развивается желтуха или происходит значительное повышение уровня печеночных ферментов, следует прекратить прием ингибитора АПФ и провести соответствующее медицинское обследование и лечение (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

У пациентов с нарушением функции печени отмечают удлиненный T_½ амлодипина и высокое значение AUC; рекомендаций относительно дозирования нет. Терапию амлодипином следует начинать с минимальных доз, соблюдая осторожность на старте терапии и при повышении доз. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени могут потребоваться постепенный подбор доз и тщательный мониторинг.

Исследований применения фиксированной комбинации Трипликсам у пациентов с нарушением функции печени не проводили. Поскольку известно об эффекте отдельных компонентов фиксированной комбинации Трипликсам, препарат противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени и должен применяться с осторожностью при легких и среднетяжелых нарушениях функции печени.

Мочевая кислота. У пациентов с повышенным уровнем мочевой кислоты может отмечаться тенденция к увеличению количества приступов подагры.

Лица пожилого возраста. Перед стартом терапии необходима проверка функции почек и уровня калия. Для снижения риска возникновения внезапной гипотензии, особенно при наличии дефицита воды или электролитов, выполняют коррекцию начальной дозы в зависимости от реакции АД на терапию. Повышать дозы у лиц пожилого возраста следует с осторожностью (см. ПРИМЕНЕНИЕ и Фармакокинетика).

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследований относительно влияния препарата Трипликсам на способность управлять транспортными средствами или работать с другими автоматизированными системами не проводили.

Периндоприл и индапамид не влияют на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Но у некоторых пациентов могут возникать индивидуальные реакции, связанные со снижением АД.

Амлодипин может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Возможно нарушение реакции в случае возникновения у пациента головокружения, головной боли, слабости, утомляемости или тошноты. Вследствие этого может ухудшиться способность управлять транспортными средствами или работать с другими автоматизированными системами. Рекомендовано соблюдать осторожность.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность. Трипликсам противопоказан во время беременности (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Периндоприл. Применение ингибиторов АПФ противопоказано в период беременности.

Эпидемиологические данные относительно риска возникновения тератогенного эффекта вследствие приема ингибитора АПФ во время I триместра беременности неокончательные, поэтому незначительное повышение риска нельзя исключать. Лекарственное средство не должно применяться беременными или женщинами, планирующими забеременеть. Если во время лечения этим лекарственным средством подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить на другое лекарственное средство, разрешенное для применения у беременных.

Известно, что прием ингибиторов АПФ во II и III триместр беременности приводит к фетотоксичности и неонатальной токсичности.

Если женщина принимала ингибитор АПФ со II триместра беременности, ребенку рекомендуется провести УЗИ функции почек и костей черепа.

Дети, матери которых в период беременности принимали ингибиторы АПФ, должны быть тщательно обследованы на наличие гипотензии (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Индапамид. Данные о применении индапамида в период беременности ограничены (300 случаев). При длительном применении тиазидного диуретика в III триместр беременности вероятно ↓ ОЦК и маточно-плацентарного кровенаполнения, что может вызвать фетоплацентарную ишемию и задержку развития плода. Кроме того, изредка у новорожденных выявляли гипогликемию и тромбоцитопению. Исследования на животных не выявили прямого или непрямого токсического влияния на репродуктивность.

Амлодипин. Безопасность применения амлодипина у беременных не установлена.

В исследованиях на животных токсическое воздействие на репродуктивность выявлено при введении высоких доз.

Кормление грудью. Трипликсам противопоказан в период кормления грудью.

Периндоприл. Применение периндоприла в период кормления грудью не рекомендуется в связи с отсутствием данных. В частности, в период кормления грудью новорожденного или недоношенного младенца следует назначить терапию с подтвержденным профилем безопасности.

Индапамид. Имеющейся информации относительно проникновения индапамида/метаболитов в грудное молоко недостаточно. Риск для новорожденных/младенцев не может быть исключен. Индапамид относится к тиазидоподобным диуретикам, применение которых в период кормления грудью ассоциировалось с уменьшением и подавлением лактации. Также могут развиться гиперчувствительность к производным сульфонилмочевины, гипокалиемия.

Амлодипин. Данных о том, проникает ли амлодипин в грудное молоко, нет.

Фертильность. Периндоприл и индапамид. Исследования по репродуктивной токсичности не выявили влияния на фертильность животных женского и мужского пола. Влияния на фертильность человека не ожидается.

Амлодипин. Сообщалось об обратимых биохимических изменениях в головке сперматозоида у некоторых пациентов, принимавших ББМК. Клинических данных относительно потенциального воздействия амлодипина на фертильность недостаточно. Известно, что при проведении исследования на животных выявлено побочное действие препарата на фертильность самцов.

Дети. Данные по безопасности и эффективности применения препарата Трипликсам у детей отсутствуют, поэтому его не применяют в этой возрастной группе.

Данные клинических исследований демонстрируют, что двойная блокада раас путем одновременного приема ингибиторов апф, бра или алискирена ассоциируется с высокой частотой побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая опн), по сравнению с применением одного препарата, влияющего на раас (см. противопоказания, особые указания).

Лекарственные средства, вызывающие гиперкалиемию. Некоторые лекарственные средства или терапевтические классы лекарственных средств могут вызвать возникновение гиперкалиемии, а именно: алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, БРА, НПВП, гепарин, иммуносупрессоры, такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм. Одновременный прием указанных выше лекарственных средств повышает риск возникновения гиперкалиемии.

Одновременное применение противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ)

Алискирен: у больных сахарным диабетом или пациентов с нарушением функции почек риск возникновения гиперкалиемии, ухудшения функции почек и сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности повышается.

Одновременное применение не рекомендуется

Периндоприл/индапамид. Сообщалось об обратимом повышении плазменной концентрации лития и повышении его токсичности при одновременном применении лития и ингбиторов АПФ. Одновременный прием периндоприла вместе с индапамидом и препаратами лития не рекомендуется. Вместе с тем, если доказана необходимость такой комбинации, следует осуществлять тщательный контроль плазменной концентрации лития (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Периндоприл

Алискирен: у любых других пациентов, как и у больных сахарным диабетом или пациентов с нарушением функцией почек, риск возникновения гиперкалиемии, ухудшения функции почек и сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности повышается (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

По данным литературы известно, что у пациентов с диагностированным атеросклерозом, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней одновременное применение ингибиторов АПФ и БРА сопровождалось повышением частоты возникновения артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и ухудшением функции почек (в том числе ОПН) по сравнению с монотерапией препаратами, влияющими на РААС. Двойная блокада (то есть комбинация ингибитора АПФ с БРА) возможна только в отдельных случаях с тщательным контролем функции почек, уровня калия и АД (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Эстрамустин: ↑ риска возникновения побочных реакций, таких как ангионевротический отек (ангиоэдема).

Калийсберегающие препараты (например триамтерен, амилорид и др.), соли калия: возникновение гиперкалиемии (возможно с летальным исходом), особенно у пациентов с почечной недостаточностью (аддитивный гиперкалиемический эффект). Указанные препараты не рекомендованы для одновременного применения с периндоприлом (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Однако если одновременное назначение этих веществ необходимо, их следует применять с осторожностью и проводить частый контроль плазменного уровня калия. Применение спиронолактона при сердечной недостаточности — см. Одновременное применение, требующее особого внимания.

Амлодипин

Дантролен (инфузия): в экспериментальных исследованиях отмечали фибрилляцию желудочков сердца с летальным исходом и кардиоваскулярный коллапс в сочетании с гиперкалиемией после в/в введения верапамила и дантролена. Учитывая возможность возникновения гиперкалиемии, необходимо избегать одновременного назначения антагонистов кальция, таких как амлодипин, пациентам с диагностированной или подозреваемой злокачественной гипертермией.

Грейпфруты или грейпфрутовый сок: у некоторых пациентов возможно повышение биодоступности амлодипина, в результате чего происходит усиление гипотензивного эффекта.

Одновременное применение, требующее особого внимания

Периндоприл/индапамид/амлодипин. Баклофен усиливает антигипертензивный эффект. Необходим контроль АД и функции почек, при необходимости проводят коррекцию дозы.

Периндоприл/индапамид. НПВП, в том числе высокие дозы салицилатов. Когда ингибиторы АПФ назначают одновременно с НПВП, такими как ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП, возможно снижение антигипертензивного эффекта. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП повышает риск ухудшения функции почек, включая ОПН, и повышает уровень калия в крови, особенно у пациентов с уже диагностированным нарушением функции почек. Такую комбинацию следует назначать с осторожностью, особенно лицам пожилого возраста. У последних необходимо восстановить водный баланс и рассмотреть целесообразность контроля функции почек после старта комбинированной терапии и при дальнейшем лечении.

Периндоприл. В эпидемиологических исследованиях было выдвинуто предположение, что одновременное применение иАПФ и противодиабетических средств (инсулин, пероральные гипогликемизирующие средства) способно вызвать усиление сахароснижающего эффекта с риском развития гипогликемии. Чаще всего этот феномен может возникать в первые недели комбинированной терапии и у пациентов с почечной недостаточностью.

У пациентов, принимающих диуретики, особенно с нарушением водно-электролитного обмена, возможно чрезмерное снижение АД после старта терапии ингибиторами АПФ. Вероятность развития гипотензивного эффекта снижается благодаря отмене диуретика, повышению ОЦК, потреблению соли перед стартом терапии периндоприлом, которую необходимо начинать с низких доз с постепенным повышением. При АГ, когда ранее назначенный диуретик мог вызвать недостаточность воды/электролитов, его следует отменить перед стартом терапии ингибитором АПФ (в таких случаях прием диуретика может быть возобновлен со временем) или назначить ингибитор АПФ в низкой дозе с постепенным ее повышением. При застойной сердечной недостаточности на фоне применения диуретика прием ингибитора АПФ необходимо начинать с минимальной дозы, возможно после снижения дозы диуретика. В любом случае следует контролировать функцию почек (уровень креатинина) в первые недели терапии ингибитором АПФ.

Калийсберегающие диуретики (эплеренон, спиронолактон). При несоблюдении рекомендаций относительно одновременного применения эплеренона или спиронолактона в дозах 12,5–50 мг/сут с низкими дозами ингибитора АПФ существует риск возникновения гиперкалиемии (возможно летальной) при лечении пациентов с сердечной недостаточностью II–IV класса по NYHA и фракцией выброса 40%, ранее лечившихся ингибитором АПФ и петлевым диуретиком. Перед назначением такой комбинации необходимо убедиться в отсутствии гиперкалиемии и почечной недостаточности. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг калиемии и креатининемии еженедельно в первый месяц терапии и ежемесячно в дальнейшем.

Индапамид. Из-за риска возникновения гипокалиемии индапамид следует назначать с осторожностью в комбинации с препаратами, способными вызвать развитие пароксизмальной желудочковой тахикардии типа пируэт (torsades de pointes), такими как:

• антиаритмические препараты класса IA (квинидин, гидроквинидин, дизопирамид);
• антиаритмические препараты класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид, бретилиум);
• некоторые нейролептики (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин), бензамиды (амисульпирид, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол), другие нейролептики (пимозид);
• другие препараты, такие как бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин в/в, галофантрин, мизоластин, пентамидин, моксифлоксацин, спарфлоксацин, винкамин в/в, метадон, астемизол, терфенадин.

Следует предотвращать снижение калия в плазме крови и, в случае необходимости, проводить его коррекцию, контролировать интервал Q–T.

Амфотерицин B в/в, ГКС и минералокортикоиды (системного действия), тетракозактид, слабительные препараты (стимулируют перистальтику) повышают риск снижения уровня калия в плазме крови (аддитивный эффект). Необходимы контроль содержания калия в плазме крови и при необходимости его коррекция, в частности при одновременном применении с сердечными гликозидами. Рекомендуется применять слабительные препараты, которые не стимулируют перистальтику.

При возникновении гипокалиемии усиливаются токсические эффекты сердечных гликозидов. Поэтому следует осуществлять мониторинг калия в плазме крови и ЭКГ-контроль, а также, в случае необходимости, пересмотреть терапию.

Аллопуринол. Одновременное применение с индапамидом может повышать риск возникновения реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Амлодипин. Данные о влиянии индукторов CYP 3A4 на амлодипин отсутствуют. Одновременное применение индукторов CYP 3A4, таких как рифампицин, зверобой обыкновенный (Hypericum perforatum), может вызвать снижение концентрации амлодипина в плазме крови. Назначать амлодипин в комбинации с индукторами CYP 3A4 следует с осторожностью.

Одновременное применение амлодипина с высокоактивными или умеренными ингибиторами CYP 3A4 (ингибиторами протеаз, противогрибковыми производными имидазола и триазола, макролидами, такими как эритромицин или кларитромицин, верапамилом или дилтиаземом) может вызвать значительное повышение концентрации амлодипина. Клиническое проявление вышеупомянутых фармакокинетических изменений может быть более выраженным у лиц пожилого возраста. В таких случаях необходимы клинический мониторинг и коррекция дозы.

Одновременное применение, требующее внимания

Периндоприл/индапамид/амлодипин. Имипраминоподобные (трициклические) антидепрессанты, нейролептики увеличивают выраженность антигипертензивного действия и повышают риск развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Применение других антигипертензивных препаратов может вызвать дополнительное снижение АД.

ГКС, тетракозактид. Ослабление антигипертензивного эффекта (из-за задержки воды и солей ГКС).

Периндоприл. Антигипертензивные средства и вазодилататоры: одновременное применение с нитроглицерином и другими нитратами или другими вазодилататорами может способствовать дополнительному снижению АД.

Аллопуринол, цитостатики, иммуносупрессивные средства, системные ГКС или прокаинамид: одновременное применение с ингибиторами АПФ повышает риск развития лейкопении.

Ингибиторы АПФ могут усиливать гипотензивное действие некоторых препаратов для анестезии.

Диуретики (тиазидные и петлевые): предварительная терапия высокими дозами диуретиков может вызвать обезвоживание, что повышает риск гипотензии на старте терапии периндоприлом.

Глиптины (линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вильдаглиптин): у пациентов, которым назначена комбинация глиптина и ингибитора АПФ, повышается риск возникновения ангионевротического отека из-за снижения глиптином активности дипептидилпептидазы-IV (ДПП-IV).

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

Одновременное применение ингибиторов АПФ, включая периндоприл, и инъекционных препаратов золота (натрия ауротиомалат) изредка может вызвать реакции, аналогичные возникающим при применении нитратов (симптомы: покраснение лица (приливы), тошнота, рвота и гипотензия).

Индапамид. Метформин может вызвать молочнокислый ацидоз вследствие развития функциональной почечной недостаточности, связанной с приемом диуретиков, особенно петлевых. Не следует назначать метформин, если плазменный уровень креатинина превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

В случае дегидратации, связанной с применением диуретиков, риск развития ОПН возрастает, особенно при применении высоких доз йодоконтрастных средств. До приема последних необходимо восстановить водный баланс.

Соли кальция: существует риск возникновения гиперкальциемии в связи со снижением экскреции кальция с мочой.

Циклоспорин: существует риск повышения концентрации креатинина без влияния на уровень циркулирующего циклоспорина, даже при отсутствии дефицита воды и натрия.

Амлодипин. В клинических исследованиях лекарственных взаимодействий доказано, что амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина или циклоспорина.

Применение амлодипина в дозе, кратной 10 мг, в комбинации с 80 мг симвастатина вызвало 77% повышение концентрации симвастатина по сравнению с его применением в качестве монотерапии. Пациентам, принимающим амлодипин, следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг/сут.

Данные о передозировке препарата трипликсам отсутствуют.

Для комбинации периндоприл/индапамид частой нежелательной реакцией в случае передозировки является артериальная гипотензия, иногда сопровождающаяся тошнотой, рвотой, судорогами, головокружением, сонливостью, спутанностью сознания, олигурией, которая может прогрессировать вплоть до анурии (вследствие гиповолемии). Могут возникать нарушения водно-электролитного баланса (снижение уровня калия и натрия в плазме крови).

Меры первой помощи включают быстрое выведение препарата из организма: промывание желудка и/или назначение активированного угля, а затем восстановление водно-электролитного баланса в условиях стационара, пока эти показатели не вернутся в пределы нормы.

В случае возникновения значительной гипотензии пациенту следует принять горизонтальное положение с низким изголовьем. При необходимости вводят изотонический р-р в/в или используют любой другой способ восстановления объема крови.

Периндоприлат, активная форма периндоприла, может быть выведен из организма с помощью гемодиализа (см. Фармакокинетика).

Данные относительно сознательной передозировки амлодипина ограничены.

Согласно имеющимся данным можно предположить, что прием очень высоких доз приведет к чрезмерной периферической вазодилатации и рефлекторной тахикардии. Сообщалось о выраженной, вероятно, длительной системной гипотензии и шоке с летальным исходом.

Клинически выраженная гипотензия, вызванная передозировкой амлодипина, требует активной кардиоваскулярной помощи, в частности частого контроля функции сердечно-сосудистой системы и дыхания, поднятия конечностей, а также мониторинга ОЦК и диуреза.

Назначение сосудосуживающего средства может быть полезным для восстановления тонуса сосудов и АД при отсутствии противопоказаний. В/в введение кальция глюконата может помочь устранению последствий блокады кальциевых каналов.

В некоторых случаях промывание желудка целесообразно. Исследование с участием здоровых добровольцев продемонстрировало, что в результате применения активированного угля через 2 ч после приема 10 мг амлодипина снижается скорость абсорбции амлодипина в организме. Поскольку амлодипин обладает высоким уровнем связывания с белками крови, гемодиализ признан неэффективным.

Хранить таблетки в плотно закрытом контейнере. не требует особых температурных условий хранения. хранить в недоступном для детей месте.

ТРИПЛИКС^® 5 мг/1,25 мг/5 мг

Действующие вещества : 1 таблетка содержит периндоприла аргинина 5 мг (что соответствует 3,395 мг периндоприла), индапамида 1,25 мг и амлодипина бесилата 6,935 мг (что соответствует 5 мг амлодипина);

ТРИПЛИКС^® 5 мг/1,25 мг/10 мг

Действующие вещества : 1 таблетка содержит периндоприла аргинина 5 мг (что соответствует 3,395 мг периндоприла), индапамида 1,25 мг и амлодипина бесилата 13,870 мг (что соответствует 10 мг амлодипина);

ТРИПЛИКС^® 10 мг/2,5 мг/5 мг

Действующие вещества : 1 таблетка содержит аргинина периндоприла 10 мг (что соответствует 6,790 мг периндоприла), индапамида 2,5 мг и амлодипина бесилата 6,935 мг (что соответствует 5 мг амлодипина);

ТРИПЛИКС^® 10 мг/2,5 мг/10 мг

Действующие вещества : 1 таблетка содержит аргинина периндоприла 10 мг (что соответствует 6,790 мг периндоприла), индапамида 2,5 мг и амлодипина бесилата 13,870 мг (что соответствует 10 мг амлодипина);

Другие составляющие : таблетка: смесь кальция карбоната и крахмала, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, крахмал прежелатинизированный; пленочная оболочка: глицерин, гипромелоза, макрогол 6000, стеарат магния, титана диоксид (E 171).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: ^{Трипликсам} 5 мг/1,25 мг/5 мг: таблетка белого цвета, продолговатой формы, покрытая пленочной оболочкой, с тиснением с одной стороны и – с другой.

^{Трипликсам} 5 мг/1,25 мг/10 мг: таблетка белого цвета, продолговатой формы, покрытая пленочной оболочкой, с тиснением с одной стороны и – с другой.

^{Трипликсам} 10 мг/2,5 мг/5 мг: таблетка белого цвета, продолговатой формы, покрытая пленочной оболочкой, с тиснением с одной стороны и – с другой.

^{Трипликсам} 10 мг/2,5 мг/10 мг: таблетка белого цвета, продолговатой формы, покрытая пленочной оболочкой, с тиснением с одной стороны и – с другой.

Ингибиторы АПФ, другие композиции. Периндоприл, амлодипин и индапамид. Код АТХ С09В Х01.

Фармакодинамика

Трипликсам – это комбинация трех антигипертензивных компонентов, механизмы действия которых дополняют друг друга при контроле артериального давления у пациентов с артериальной гипертензией. Периндоприла аргинин – ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, индапамид – сульфонамидный диуретик, амлодипин – ингибитор потока ионов кальция, принадлежащий к группе дигидропиридинов.

Фармакологическое действие препарата Трипликсам обусловлено свойствами каждого из компонентов в отдельности. Кроме того, комбинация периндоприла/индапамида вызывает аддитивный синергизм антигипертензивного эффекта двух компонентов.

Механизм деяния. Периндоприл. Периндоприл – ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ингибитор АПФ), АПФ превращает ангиотензин I в ангиотензин II (сосудосуживающую субстанцию), дополнительно стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников и распад брадикинина (вазодилат). В результате ингибирования АПФ происходит снижение секреции альдостерона; повышение активности ренина в плазме крови без отрицательного влияния альдостерона; уменьшение общего периферического сопротивления сосудов благодаря преимущественному влиянию на сосуды мышц и почек, при этом не наблюдается задержка воды и солей или рефлекторной тахикардии, даже в случае длительного лечения.

Периндоприл снижает АД также у пациентов с нормальным и низким уровнем ренина в плазме крови.

Периндоприл действует через активный метаболит периндоприлат. Остальные метаболиты неактивны.

Периндоприл облегчает работу сердца вследствие вазодилататорного действия на вены (возможно, из-за изменений в метаболизме простагландинов), что уменьшает преднагрузку на сердце и снижение общего сопротивления периферических сосудов уменьшает постнагрузку на сердце.

Исследования, проведенные с участием пациентов с сердечной недостаточностью, доказали, что применение периндоприла приводит к снижению давления наполнения левого и правого желудочков; понижение общего сопротивления периферических сосудов; увеличение сердечного выброса и улучшение сердечного индекса; увеличение регионального кровообращения в мышцах

Кроме того, значительно улучшаются показатели результатов тестов с физической нагрузкой.

Индопамид. Индапамид является сульфонамидным производным с индоловым кольцом, фармакологически родственным группе тиазидных диуретиков. Индапамид ингибирует реабсорбцию натрия в кортикальном сегменте почек. Это повышает экскрецию натрия и хлоридов в мочу и в меньшей степени – экскрецию калия и магния, увеличивая таким образом диурез. Этот механизм обеспечивает антигипертензивное действие.

Амлодипин. Амлодипин является ингибитором потока ионов кальция, который относится к группе дигидропиридинов (блокатор медленных кальциевых каналов или антагонист ионов кальция) и блокирует трансмембранный поток ионов кальция в клетки мышц миокарда и гладкие мышцы сосудов.

Фармакодинамические эффекты. Периндоприл/индапамид. Комбинация периндоприла/индапамида снижает систолическое и диастолическое давление у пациентов любого возраста с артериальной гипертензией, которые находятся как в положении лежа, так и стоя. Антигипертензивное действие препарата является дозозависимым. В ходе клинических исследований доказано, что одновременное назначение периндоприла и индапамида оказывает синергическое антигипертензивное действие по сравнению с эффектом каждой составляющей препарата, которые назначались как отдельные препараты.

Периндоприл. Периндоприл эффективно снижает АД при артериальной гипертензии любой степени: легкой, умеренной и тяжелой. Снижение систолического и диастолического АД наблюдается как в положении лежа, так и стоя. Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 4–6 часов после приема однократной дозы и сохраняется более 24 часов. Периндоприл имеет высокий уровень окончательной блокировки АПФ (около 80%) через 24 ч после применения.

У пациентов, ответивших на лечение, нормализация АД происходит в течение месяца и сохраняется без возникновения тахифилаксии.

Прекращение терапии не сопровождается эффектом отмены.

Периндоприл обладает сосудорасширяющими свойствами, восстанавливает эластичность больших артерий, корректирует гистоморфометрические изменения резистентности артерий и уменьшает гипертрофию левого желудочка. В результате добавления в случае необходимости тиазидного диуретика развивается дополнительный синергизм.

Комбинация ингибитора АПФ и тиазидного диуретика снижает риск гипокалиемии, что может возникнуть при назначении диуретика в качестве монотерапии.

Индопамид. Антигипертензивное действие индапамида, применяемое в качестве монотерапии, длится 24 часа. Этот эффект проявляется в дозах, в которых диуретические свойства минимальны.

Антигипертензивное действие индапамида связано с улучшением эластичности и уменьшением резистентности артериол и общего периферического сопротивления сосудов.

Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка.

При превышении рекомендуемой дозы антигипертензивный эффект тиазидных и тиазидоподобных диуретиков достигает уровня плато, в то время как количество нежелательных эффектов возрастает. Если лечение неэффективно, не следует увеличивать дозу.

Более того, как показано в ходе исследований разной продолжительности (короткой, средней и длительной) с участием пациентов с артериальной гипертензией, индапамид не влияет на метаболизм липидов (триглицеридов, липопротеидов низкой и высокой плотности) и не влияет на метаболизм углеводов, даже артериальную гипертензию и сахарный диабет

Амлодипин. Механизм антигипертензивного эффекта амлодипина обусловлен прямым релаксирующим действием на гладкую мускулатуру сосудов. Точный механизм, с помощью которого амлодипин уменьшает проявления стенокардии, полностью не определен, но известно, что препарат способствует снижению общей ишемии нагрузки благодаря следующим двум действиям:

· амлодипин расширяет периферические артериолы и таким образом снижает общее периферическое сопротивление (постнагрузки); поскольку частота сердечных сокращений не изменяется, уменьшение нагрузки на сердце уменьшает потребление энергии миокардом и их потребность в кислороде;

· амлодипин частично способствует расширению основных коронарных артерий и артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных зонах миокарда; такая дилатация увеличивает поступление кислорода в миокард у больных вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала, или вариантная стенокардия).

У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина один раз в сутки обеспечивает клинически выраженное снижение АД в течение 24 часов как в положении лежа, так и стоя. Благодаря медленному началу действия амлодипин не вызывает острую гипотензию.

С назначением амлодипина не связаны отрицательные метаболические проявления или изменения уровня липидов в плазме крови, поэтому его можно применять пациентам с астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Фармакокинетика

Назначение периндоприла/индапамида и амлодипина в фиксированной комбинации не изменяет их фармакокинетические свойства по сравнению с их применением в качестве монопрепаратов.

Периндоприл. После приема внутрь периндоприл быстро всасывается, максимальная концентрация достигается через 1 час (периндоприл является пролекарственным средством, а периндоприлат – активным метаболитом). Период полувыведения периндоприла из плазмы крови составляет 1 час. В кровоток попадает 27% принятой дозы периндоприла в виде активного метаболита периндоприлата. Помимо активного периндоприлата периндоприл образует еще 5 неактивных метаболитов. Максимальная концентрация периндоприлата в плазме крови достигается через 3–4 часа.

Поскольку прием пищи уменьшает превращение периндоприла в периндоприлат, а следовательно, уменьшается его биодоступность, периндоприла аргинин рекомендуется принимать перорально в однократной суточной дозе утром перед едой. Существует линейная взаимосвязь между дозой периндоприла и их концентрацией в плазме крови.

Объем распределения несвязанного периндоприлата составляет примерно 0,2 л/кг. Связывание периндоприлата с белками плазмы составляет 20%, в основном с ангиотензинпревращающим ферментом, и является дозозависимым. Периндоприлат выводится с мочой, период окончательного полувыведения несвязанной фракции составляет около 17 часов. Состояние равновесия достигается через 4 дня.

Выведение периндоприлата уменьшается у пациентов пожилого возраста и у пациентов с сердечной или почечной недостаточностью. Пациентам с почечной недостаточностью следует адаптировать дозу в зависимости от степени нарушения функции почек (клиренса креатинина).

Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.

Фармакокинетика периндоприла изменяется у больных циррозом печени: печеночный клиренс основной молекулы снижается вдвое. Однако количество образующегося периндоприлата не уменьшается. Следовательно, таким больным не нужно корректировать дозу (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Индопамид. Индапамид быстро и полностью всасывается в пищеварительном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1 час после перорального приема. Связывание с протеинами плазмы крови – 79%. Период полувыведения составляет от 14 до 24 часов (в среднем 18 часов). Повторный прием не приводит к кумуляции.

Индапамид выводится главным образом с мочой (70% дозы) и фекалиями (22%) в виде неактивных метаболитов. У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетические параметры не изменяются.

Амлодипин. При применении в терапевтических дозах перорально амлодипин хорошо всасывается и достигает максимальной концентрации в крови через 6–12 ч после приема. Абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80%. Объем распределения составляет примерно 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что около 97,5% циркулирующего в крови амлодипина связывается с белками плазмы. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина. Период полувыведения амлодипина из плазмы крови составляет примерно 35–50 часов, что позволяет назначать препарат один раз в сутки. Амлодипин, главным образом, метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, 60% метаболитов выводится с мочой, а 10% – в неизмененном виде.

Время достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме крови у пожилых людей и младших пациентов одинаково. У пациентов пожилого возраста отмечается тенденция к понижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению показателя AUC и периода полувыведения. Повышение показателя AUC и полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью соответствовало возрастным особенностям исследуемых пациентов.

Существует очень ограниченное количество клинических данных о назначении амлодипина пациентам с нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижается, что приводит к удлинению периода полувыведения и повышению показателя AUC примерно на 40–60%.

Трипликсам показан для лечения артериальной гипертензии у пациентов, которым необходимо лечение периндоприлом, индапамидом и амлодипином в дозах, имеющихся в фиксированной комбинации.

· пребывание на гемодиализе;

· нелеченная декомпенсированная сердечная недостаточность;

· нарушение функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин);

· нарушение функции почек умеренной степени (клиренс креатинина ниже 60 мл/мин) (применительно к препарату Трипликсам, содержащему комбинацию действующих веществ в дозах 10 мг/2,5 мг/5 мг или 10 мг/2,5 мг/10 мг);

· повышенная чувствительность к действующим веществам, другим сульфонамидным препаратам, производным дигидропиридина, любому другому ингибитору АПФ или к любым вспомогательным веществам, указанным в разделе «Состав»;

· беременность или планирование беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»);

· ангионевротический отек (отек Квинке) в анамнезе, связанный с предварительным лечением ингибиторами АПФ (см. раздел «Особенности применения»);

· врожденный или идиопатический ангионевротический отек;

· печеночная энцефалопатия;

· тяжелое нарушение функции печени;

· гипокалиемия;

· тяжелая артериальная гипотензия;

· шок, включая кардиогенный шок;

· обструкция выхода из левого желудочка (например стеноз аорты тяжелой степени);

· сердечная недостаточность с нестабильной гемодинамикой после острого инфаркта миокарда;

· одновременное применение с препаратами, содержащими действующее вещество алискирен, при наличии у пациента сахарного диабета или почечной недостаточности (скорость клубочковой фильтрации 2) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);

· одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном. Применение препарата Трипликсам нельзя начинать раньше чем через 36 ч после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);

· экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);

· значительный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Данные клинических исследований свидетельствуют, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) путем применения комбинации ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с высокой частотой побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия. ), по сравнению с применением одного препарата, влияющего на РААС (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Лекарственные средства, повышающие риск развития ангионевротического отека. Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку это повышает риск развития ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Приступать к применению сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 ч после приема последней дозы периндоприла. Терапию периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 ч после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глиптинами (например, линаглиптином, саксаглиптином, ситаглиптином, вилдаглиптином) может привести к повышению риска развития ангионев.

Лекарственные средства, вызывающие гиперкалиемию. Уровень калия в сыворотке крови обычно остается в пределах нормы, но у некоторых пациентов, применяющих лекарственное средство Трипликсам, может возникнуть гиперкалиемия. Некоторые лекарственные средства или терапевтические классы лекарственных средств могут вызвать гиперкалиемию, а именно: алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики (например спиронолактон, триамтерен или амилорид), ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, нестероидные такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм и котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, подобно амилориду. Одновременный прием указанных лекарственных средств повышает риск гиперкалиемии. Поэтому одновременное применение лекарственного средства Трипликсам с указанными препаратами не рекомендовано. Если назначено одновременное применение, то их следует применять с осторожностью и проводить частый мониторинг уровня калия в сыворотке крови.

Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Алискирен:У пациентов с сахарным диабетом или у пациентов с нарушенной функцией почек риск возникновения гиперкалиемии, ухудшение функции почек и кардиоваскулярной заболеваемости и смертности повышается.

Экстракорпоральные методы лечения: экстракорпоральные методы лечения, которые приводят к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определенных мембран с высокой гидравлической проницаемостью (например полиакрилонитриловых) и аферез липопротеидов низкой плотности с применением декстрана сульфата. реакций тяжелой степени (см. раздел "Противопоказания"). При необходимости проведения такого лечения следует рассмотреть возможность использования диализной мембраны другого типа или применения другого класса антигипертензивных средств.

Одновременное применение не рекомендуется.

Периндоприл/индапамид . Сообщалось об обратном увеличении концентрации лития в сыворотке крови и росте его токсичности при одновременном приеме лития и ингибиторов АПФ. Одновременный прием периндоприла вместе с индапамидом и препаратами лития не рекомендуется. Однако, если доказана необходимость такой комбинации, следует тщательно контролировать концентрацию лития в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Периндоприл. Алискирен: у других пациентов, как и у больных сахарным диабетом или пациентов с нарушенной функцией почек, риск возникновения гиперкалиемии, ухудшение функции почек и кардиоваскулярной заболеваемости и смертности повышается (см. раздел «Особенности применения»).

Из опубликованных данных известно, что у пациентов с установленным атеросклерозом, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина сопровождалось повышением частоты возникновения артериальной гипотензии, обмороком, гиперкалиемией и ухудшением. недостаточности) по сравнению с монотерапией препаратами, влияющими на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Применение двойной блокады (т. е. комбинация ингибитора АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II) возможно только в отдельных случаях при тщательном контроле функции почек, уровня калия и артериального давления (см. раздел «Особенности применения»).

Эстрамустин:Повышение риска возникновения побочных реакций, таких как ангионевротический отек (ангиоэдем).

Калийсберегающие препараты (например триамтерен, амилорид и др.), соли калия: возникновение гиперкалиемии (потенциально летальной), особенно у пациентов с нарушением функции почек (аддитивный гиперкалиемический эффект). Указанные препараты не рекомендованы для одновременного применения с периндоприлом (см. раздел «Особенности применения»). Однако если одновременное назначение этих веществ необходимо, их следует применять с осторожностью и проводить частый контроль калия в сыворотке крови. Относительно применения спиронолактона при сердечной недостаточности см. ниже «Одновременное применение, требующее особого внимания» .

Амлодипин. Дантролен (инфузия): в исследованиях на животных наблюдались фибрилляция желудочков сердца с летальным исходом и кардиоваскулярный коллапс в сочетании с гиперкалиемией после в/в верапамила и дантролена. Учитывая возможность гиперкалиемии, рекомендуется избегать одновременного назначения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, пациентам с установленной или подозреваемой злокачественной гипертермией.

Грейпфрут или грейпфрутовый сок: у некоторых пациентов возможно повышение биодоступности амлодипина, вследствие чего происходит усиление гипотензивного эффекта.

Одновременное применение, требующее особого внимания.

Периндоприл/индапамид. Баклофен усиливает антигипертензивный эффект. Необходимо контролировать АД и в случае необходимости корректировать дозу антигипертензивного средства.

Периндоприл/индапамид. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), в том числе большие дозы ацетилсалициловой кислоты. Когда ингибиторы АПФ назначают одновременно с НПВС, такими как ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах, ингибиторы циклооксигеназы ЦОГ-2 и неселективные НПВС, возможно ослабление антигипертензивного эффекта. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВС может привести к повышению риска ухудшения функции почек, в том числе к возможному развитию ОПН, и повышению уровня калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с существующей ослабленной функцией почек. Такую комбинацию следует назначать с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. Пациентам необходимо восстановить водный баланс и рассмотреть целесообразность контроля функции почек после начала сопутствующей терапии и последующего лечения.

Периндоприл. Эпидемиологические исследования предполагают, что одновременное применение ингибиторов АПФ и противодиабетических средств (инсулин, пероральные гипогликемические средства) может привести к усилению сахароснижающего эффекта с риском развития гипогликемии. Достовернее этот феномен может возникать в течение первых недель комбинированного лечения и в случае нарушения функции почек.

У пациентов, принимающих диуретики , особенно у пациентов с нарушением водно-электролитного обмена, возможно чрезмерное снижение АД после начала лечения ингибитором АПФ. Вероятность развития гипотензивного эффекта снижается благодаря отмене диуретика, повышению объема циркулирующей крови, потреблению соли перед началом терапии периндоприлом, которое следует начинать с низких доз с постепенным повышением. При артериальной гипертензии, когда предварительно назначенный диуретик мог привести к недостаточности воды/электролитов, его необходимо отменить перед началом лечения ингибитором АПФ (в таких случаях прием диуретика может быть восстановлен с течением времени) или назначить ингибитор АПФ в низкой дозе с постепенным ее повышением. При застойной сердечной недостаточности на фоне приема диуретика прием ингибитора АПФ следует начинать с минимальной дозы, возможно после снижения дозы диуретика. В любом случае необходимо контролировать функцию почек (уровень креатинина) в течение первых недель лечения ингибитором АПФ.

Калийсберегающие диуретики (еплеренон, спиронолактон). При одновременном применении эплеренона или спиронолактона в дозах от 12,5 до 50 мг в сутки с низкими дозами ингибиторов АПФ у пациентов с сердечной недостаточностью II–IV функциональных классов по шкале Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) и фракцией по назначению такой комбинации. Перед началом применения такой комбинации следует убедиться в отсутствии гиперкалиемии и нарушении функции почек. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг калиемии и креатининемии еженедельно в течение первого месяца лечения и ежемесячно.

Индопамид. Из-за риска возникновения гипокалиемии индапамид следует назначать с осторожностью в комбинации с препаратами, которые могут вызвать развитие пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes) , такими как, но не ограничиваясь ими:

· антиаритмические препараты класса Iа (например, квинидин, гидроквинидин, дизопирамид);

· антиаритмические препараты класса III (например амиодарон, дофетилид, ибутилид, бретилиум, соталол);

Некоторые антипсихотические средства: фенотиазины (например хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин), бензамиды (например амисульпирид, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофеноны (например дроперидол, галоперидол), другие;

Другие препараты (например бепридил, сизаприд, дифеманил, эритромицин внутривенно, галофантрин, мизоластин, моксифлоксацин, пентамидин, спарфлоксацин, винкамин внутривенно, метадон, астемизол, терфенадин).

Следует предотвращать снижение калия в сыворотке крови, при необходимости корректировать его и контролировать QT-интервал.

Амфотерицин В внутривенно, глюко- и минералокортикоиды (системное действие), тетракозактид, слабительные препараты (стимулирующие перистальтику) повышают риск снижения калия в сыворотке (аддитивный эффект). Необходимо контролировать содержание калия в сыворотке крови и корректировать его при необходимости, в частности, при одновременном приеме с сердечными гликозидами. Рекомендуется применять слабительные препараты, не стимулирующие перистальтику.

Сердечные гликозиды

Гипокалиемия и/или гипомагниемия способствует токсическому действию наперстянки. Рекомендуется проводить мониторинг уровня калия, магния в плазме крови и ЭКГ-контроль и при необходимости корректировать лечение.

Алопуринол. Одновременное применение с индапамидом может повысить риск возникновения реакций гиперчувствительности на аллопуринол.

Амлодипин. При одновременном применении с известными индукторами CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме крови может изменяться. Поэтому следует контролировать АД и проводить коррекцию дозы во время и после одновременного применения с индукторами CYP3A4, в частности с индукторами сильного действия CYP3A4 (например рифампицин, зверобой (Hypericum perforatum )).

Одновременное применение амлодипина с ингибиторами CYP3A4 сильного или умеренного действия (ингибиторами протеаз, азольными противогрибковыми средствами, макролидами, такими как эритромицин или кларитромицин, верапамилом или дилтиаземом) может вызвать значительное повышение концентрации амлодипина. Клиническое проявление вышеперечисленных фармакокинетических изменений может быть более выраженным у пациентов пожилого возраста. В таких случаях может потребоваться клиническое наблюдение за состоянием пациента и подбор дозы.

Существует повышенный риск гипотензии у пациентов, принимающих кларитромицин в комбинации с амлодипином. Таким пациентам рекомендовано тщательное наблюдение.

Одновременное применение, требующее внимания.

Периндоприл/индапамид/амлодипин. Имипраминоподобные (трициклические) антидепрессанты, нейролептики повышают антигипертензивное действие и риск развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Применение других антигипертензивных препаратов может привести к дополнительному снижению артериального давления.

Кортикостероиды, тетракозактиды. Ослабление антигипертензивного эффекта (из-за задержки воды и солей кортикостероидами).

Периндоприл. Антигипертензивные средства и вазодилататоры: одновременное применение с нитроглицерином и другими нитратами или другими вазодилататорами может способствовать дополнительному снижению артериального давления.

Алопуринол, цитостатики, иммуносупрессивные средства, системные кортикостероиды или прокаинамид: одновременное применение с ингибиторами АПФ увеличивает риск лейкопении.

Ингибиторы АПФ могут усиливать гипотензивное действие некоторых препаратов для анестезии .

Диуретики (тиазидные и петлевые): предварительное лечение высокими дозами диуретиков может привести к обезвоживанию, что увеличивает риск гипотензии в начале терапии периндоприлом.

СимпатомиметикиМогут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

При одновременном применении ингибиторов АПФ, включая периндоприл, и инъекционных препаратов золота (ауротиомалат натрия) изредка сообщалось о реакциях, подобных возникающим при применении нитратов (симптомы: покраснение лица (приливы), тошнота, рвота и гипотензия).

Индопамид. Метформин может повлечь за собой молочнокислый ацидоз вследствие возможного развития функциональной почечной недостаточности, связанной с приемом диуретиков, особенно петлевых. Не следует назначать метформин, если уровень креатинина в плазме крови превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

В случае дегидратации, связанной с применением диуретиков, возрастает риск развития ОПН, особенно при применении больших доз йодоконтрастных средств . До приема последних необходимо восстановить водный баланс.

Соли кальция: существует риск возникновения гиперкальциемии в связи с понижением элиминации кальция в мочу.

Циклоспорин:Риск повышения уровня креатинина без влияния на уровень циркулирующего циклоспорина, даже если нет дефицита воды и натрия.

Амлодипин : в клинических исследованиях по взаимодействию доказано, что амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина или варфарина .

Такролимус:Риск повышения концентрации такролимуса в плазме крови при одновременном применении с амлодипином. Во избежание токсичности такролимуса при сопутствующем применении с амлодипином необходимо контролировать его уровень в плазме крови и при необходимости корректировать его дозу.

Ингибиторы механистической мишени рапамицина (mTOR). Такие ингибиторы mTOR, как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP3A. Амлодипин относится к ингибиторам CYP3A слабого действия. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может усиливать влияние последних.

Циклоспорин:Исследования взаимодействия циклоспорина и амлодипина с участием здоровых добровольцев или других популяций, за исключением пациентов после трансплантации почки, у которых отмечалось увеличение колебания минимальной концентрации циклоспорина (в среднем от 0 до 40%), не проводились. У пациентов после трансплантации почки, применяющих амлодипин, следует контролировать уровень циклоспорина в крови и при необходимости снизить его дозу.

Применение амлодипина в дозе, кратной 10 мг, в комбинации с 80 мг симвастатина привело к 77% увеличению концентрации симвастатина по сравнению с его приемом в качестве монотерапии. Пациентам, принимающим амлодипин, следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг/сут.

Все указанные ниже меры предосторожности для каждого компонента препарата относятся также к фиксированной комбинации Трипликсам.

Литий. Одновременное применение лития и комбинации периндоприла/индапамида обычно не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Существуют данные, что одновременный прием ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск возникновения гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая ОПН). Поэтому применение двойной блокады РААС вследствие приема комбинации ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендовано (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если лечение с одновременным применением двух блокаторов РААС считается абсолютно необходимым, оно может происходить только под наблюдением специалиста и при частом тщательном мониторинге функции почек, уровня электролитов и артериального давления. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.

Калийсберегающие препараты, содержащие калий пищевые добавки, или заменители соли с калием.

Одновременное применение периндоприла с калийсберегающими препаратами или содержащими калий пищевыми добавками или заменителями соли с калием обычно не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия. У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, были зарегистрированы случаи нейтропении, агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек при отсутствии факторов риска нейтропения возникает редко. Периндоприл следует назначать очень осторожно пациентам с коллагенозами, во время терапии иммуносупрессорами, аллопуринолом, прокаинамидом или при сочетании этих факторов, особенно если есть нарушение функции почек. У некоторых таких пациентов отмечалось развитие серьезных инфекционных заболеваний, в нескольких случаях – резистентных к интенсивной антибиотикотерапии. При назначении периндоприла таким пациентам рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в крови. Кроме того, пациентов следует проинформировать о необходимости сообщать врачу о любом проявлении инфекционного заболевания (например боль в горле, повышение температуры тела) (см. раздел «Побочные реакции»).

Реноваскулярная гипертензия. У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки при лечении ингибиторами АПФ повышается риск возникновения артериальной гипотензии и почечной недостаточности (см. «Противопоказания»). Применение диуретиков может являться благоприятным фактором. Снижение функции почек может проявляться лишь незначительными изменениями уровня креатинина в сыворотке крови даже пациентам с односторонним стенозом почечной артерии.

Гиперчувствительность/ангионевротический отек. При применении ингибиторов АПФ, включая периндоприл, сообщалось о редких случаях возникновения ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани. Это может произойти во время лечения.

В таких случаях необходимо срочно прекратить прием периндоприла и установить необходимое наблюдение за состоянием пациента до полного исчезновения симптомов. При распространении отека только в зоне лица и губ состояние пациента обычно улучшается без терапии, а для ослабления симптомов может оказаться полезным назначение антигистаминных препаратов.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Если отек распространяется на язык, голосовую щель или гортань с вероятностью возникновения обструкции дыхательных путей, срочно необходима неотложная терапия, которая может включать введение подкожного раствора эпинефрина 1:1000 (0,3-0,5 мл) и/или обеспечения проходимости дыхательных путей.

Сообщалось, что у лиц негроидной расы ингибиторы АПФ чаще приводят к возникновению ангионевротического отека по сравнению с пациентами других рас.

Пациенты с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанные с применением ингибиторов АПФ, имеют повышенный риск его возникновения во время приема ингибиторов АПФ (см. раздел «Противопоказания»).

У пациентов при лечении ингибиторами АПФ случались редкие случаи возникновения интестинального ангионевротического отека. У таких пациентов появлялась абдоминальная боль (с тошнотой или рвотой или без них); в некоторых случаях предварительного ангионевротического отека лица не наблюдалось, а уровень С-1 эстеразы был в пределах нормы. Диагноз интестинального ангионевротического отека был установлен во время компьютерной томографии, ультразвукового исследования или хирургического вмешательства. После отмены ингибитора АПФ симптомы ангионевротического отека исчезали. При проведении дифференциальной диагностики абдоминальной боли, возникающей у пациентов на фоне приема ингибиторов АПФ, необходимо учитывать вероятность возникновения интестинального ангионевротического отека.

Одновременное применение периндоприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. раздел «Противопоказания»).

Приступать к применению сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 ч после приема последней дозы периндоприла. При прекращении лечения сакубитрилом/валсартаном терапию периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 ч после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (НЭП) (например рацекадотрилом), ингибиторами mTOR (например сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глиптинами (например, линаглиптином, саксаглиптином, сита путей или языка, с нарушением функции дыхания или без) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует с осторожностью приступать к лечению рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глиптинами (например, линаглиптином, саксаглиптином, ситаглиптином, вилдаглиптином) пациентам, которые уже применяют ингибиторы АПФ.

Анафилактоидные реакции при десенсибилизирующей терапии. Сообщалось об единичных случаях возникновения длительных анафилактоидных реакций, угрожавших жизни, у пациентов во время приема ингибиторов АПФ в ходе десенсибилизирующего лечения препаратами, содержащими яд насекомых (пчел, ос). Ингибиторы АПФ следует применять с осторожностью пациентам с аллергией после десенсибилизации и избегать их назначения в ходе иммунотерапии средствами, содержащими ядовитые вещества животного происхождения.

Однако у пациентов, требующих назначения как ингибиторов АПФ, так и десенсибилизирующей терапии, таких реакций можно избежать путем временного прекращения применения ингибитора АПФ не менее 24 часов до проведения десенсибилизации.

Анафилактоидные реакции при плазмаферезе липопротеидов низкой плотности (ЛНП). Изредка у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ при проведении плазмафереза ЛНП с использованием декстрансульфата, возникали опасные для жизни анафилактоидные реакции. Развития последних можно избежать, если перед проведением каждого плазмафереза временно прекращать лечение ингибитором АПФ.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе. Сообщалось о случаях возникновения анафилактоидных реакций у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ при нахождении на гемодиализе с использованием высокопроточных полиакриловых мембран (например AN 69^® ). Таким пациентам следует применять другой тип диализных мембран или назначать другой класс антигипертензивных препаратов.

Первичный альдостеронизм. Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно не отвечают на лечение антигипертензивными лекарственными средствами, которые действуют путем угнетения ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому таким пациентам применять этот препарат не рекомендуется.

Беременность. Ингибиторы АПФ не следует назначать во время беременности. Если продолжение лечения ингибиторами АПФ считается обязательным, пациенток, планирующих беременность, необходимо перевести на альтернативные антигипертензивные препараты, имеющие подтвержденные данные безопасности при применении в период беременности. Если была диагностирована беременность, лечение ингибитором АПФ следует немедленно прекратить и в случае необходимости заменить другим альтернативным лекарственным средством, разрешенным к применению беременным (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Печеночная энцефалопатия. У пациентов с нарушением функции печени применение тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, особенно в случае дисбаланса электролитов, может привести к печеночной энцефалопатии, которая может прогрессировать к коме. В таком случае применение диуретиков следует немедленно прекратить.

Фотосенсибилизация. Сообщалось о случаях реакций фотосенсибилизации у пациентов, принимавших тиазидные и тиазидоподобные диуретики (см. раздел «Побочные реакции»). В случае возникновения таких реакций лечение диуретиками рекомендуется прекратить. При необходимости восстановления приема диуретиков следует оградить уязвимые участки от солнца или источников искусственного ультрафиолета.

Функция почек. Пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина 10 мг/2,5 мг/5 мг и 10 мг/2,5 мг/10 мг). Если у некоторых пациентов с артериальной гипертензией без признаков поражения почек результаты лабораторных исследований крови демонстрируют признаки функциональной почечной недостаточности, лечение препаратом необходимо прекратить; возможно восстановление лечения в меньшей дозе или только одной из его составляющих. Таким пациентам необходимо проводить частый контроль калия и креатинина: через 2 недели после начала лечения и затем каждые два месяца в период терапевтической стабилизации. Случаи почечной недостаточности наблюдались преимущественно у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или нарушением функции почек, включая стеноз почечной артерии.

Эта комбинация не рекомендуется применять пациентам с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки.

Риск артериальной гипотензии и/или почечной недостаточности (при сердечной недостаточности, дефиците воды и электролитов и т. п.): значительная стимуляция ренин-ангиотензин-альдостероновой системы наблюдалась преимущественно в связи с периндоприлом во время четко выраженного дефицита воды и электролитов (суровая бессолевая диета длительное лечение диуретиками), у пациентов с начально низким АД, в случае стеноза почечных артерий, застойной сердечной недостаточности или у пациентов с циррозом печени с отеками и асцитом.

Блокирование этой системы ингибитором АПФ, особенно во время первого приема и в течение первых двух недель лечения, может вызвать резкое снижение АД и/или повышение уровня креатинина в плазме крови, что демонстрирует наличие функциональной почечной недостаточности. Иногда это может иметь острое начало и очень редко появляться никогда. В таких случаях лечение следует начинать с более низкой дозы с постепенным ее повышением. У пациентов с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями значительное снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульта.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики демонстрируют наибольшую эффективность, если нет нарушений функции почек или нарушения незначительны (уровень креатинина примерно ниже 25 мг/л, то есть 220 μмоль/л, у взрослых).

У пациентов пожилого возраста уровень креатинина плазмы крови должен соответствовать возрасту, массе тела и полу. Гиповолемия, вызванная потерей воды и натрия вследствие приема диуретиков в начале лечения, приводит к снижению гломерулярной фильтрации. В результате возможно повышение уровня мочевины и креатинина в крови. Такая функциональная транзиторная почечная недостаточность не имеет негативных последствий у пациентов с нормальной функцией почек, но может усилить ранее существующее нарушение функции почек.

Пациентам с почечной недостаточностью можно использовать амлодипин в обычных дозах. Изменения концентрации амлодипина в плазме не коррелируют со степенью нарушений функций почек.

Исследования применения фиксированной комбинации Трипликсам пациентам с почечной дисфункцией не проводились. Для пациентов с нарушением функции почек дозировка фиксированной комбинации Трипликсам должна соответствовать отдельно подобранным дозам монокомпонентов.

Гипотензия, недостаток воды и электролитов. Существует риск внезапного снижения АД у пациентов с существующим дефицитом натрия (в частности у пациентов со стенозом почечных артерий). Поэтому необходим систематический мониторинг клинических признаков дефицита воды и электролитов, который может возникнуть на фоне интеркуррентной рвоты или диареи. У таких пациентов необходимо регулярно контролировать уровень электролитов в сыворотке крови.

При возникновении выраженной гипотензии может потребоваться внутривенное введение изотонического раствора хлорида натрия. Транзиторная гипотензия не является противопоказанием для последующего приема препарата. После восстановления объема циркулирующей крови (ОЦК) и нормализации артериального давления лечение может быть начато с более низкой дозы или одним из компонентов препарата.

Первоначально снижение концентрации натрия может быть бессимптомным, поэтому очень важно регулярно проводить лабораторный мониторинг этого показателя. Более частый контроль необходим пациентам пожилого возраста и пациентам с циррозом печени (см. разделы «Побочные реакции» и «Передозировка»).

Любое лечение диуретиками может вызвать гипонатриемию, иногда с очень серьезными последствиями. Гипонатриемия в сочетании с гиповолемией может привести к дегидратации и ортостатической гипотензии. Сопутствующая потеря ионов хлора может привести к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу; частота и выраженность этого эффекта незначительны.

Уровень калия. Лечение комбинацией индапамида с периндоприлом и амлодипином не исключает вероятности гипокалиемии, в частности у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью. Как и при применении любого антигипертензивного препарата вместе с диуретиком, следует регулярно проводить мониторинг уровня калия плазмы крови.

У некоторых пациентов на фоне приема ингибиторов АПФ, включая периндоприл, отмечалось повышение концентрации калия в плазме крови. Ингибиторы АПФ могут вызвать гиперкалиемию, поскольку угнетают высвобождение альдостерона. У пациентов с нормальной функцией почек этот эффект обычно незначителен. К факторам риска возникновения гиперкалиемии относятся почечная недостаточность, ухудшение функции почек, возраст старше 70 лет, сахарный диабет, интеркуррентные состояния, такие как дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз и одновременное применение калийсберегающих диуретиков, спиронолонетон, спиронолакутон пищевых добавок, содержащих калий, или заменителей соли с калием; прием других препаратов, вызывающих повышение концентрации калия в сыворотке крови (например гепарина, котримоксазола, также известного как триметоприм/сульфаметоксазол), и особенно антагонистов альдостерона или блокаторов рецепторов ангиотензина. Применение пищевых добавок, содержащих калий, калийсберегающих диуретиков или заменителей соли с калием также может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Гиперкалиемия может повлечь за собой возникновение серьезных, иногда летальных, аритмий. Пациентам, принимающим ингибиторы АПФ, следует с осторожностью применять калийсберегающие диуретики и блокаторы рецепторов ангиотензина, а также проводить мониторинг уровня калия в сыворотке крови и мониторинг функции почек. Если одновременный прием периндоприла и любого из вышеперечисленных веществ считается целесообразным, их следует применять с осторожностью, часто контролируя уровень калия в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Снижение уровня калия при гипокалиемии является основным риском при применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Гипокалиемия может вызвать мышечные расстройства. Сообщалось об выявлении случаев рабдомиолиза, преимущественно с сопутствующей тяжелой гипокалиемией. Необходимо предотвращать риск возникновения пониженного уровня калия (

Во всех этих случаях необходим более частый контроль уровня калия в сыворотке крови. Первое определение этого показателя следует сделать в течение первой недели лечения.

При снижении уровня калия в сыворотке крови необходима его коррекция. Гипокалиемия, выявленная в связи с низкой концентрацией магния в сыворотке крови, может быть рефрактерна до лечения, если не производится коррекция уровня магния в сыворотке крови.

Уровень кальция. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут уменьшать экскрецию кальция с мочой и приводить к незначительному и временному повышению уровня кальция в плазме крови. Значительно повышенные уровни кальция могут являться следствием предварительно не диагностированного гиперпаратиреоидизма. В таких случаях лечение следует прекратить до обследования функции паратиреоидных желез (см. раздел «Побочные реакции»).

Магний в плазме крови . Было показано, что тиазиды и родственные диуретики, включая индапамид, увеличивают экскрецию магния с мочой, что может вызвать гипомагниемию (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Реноваскулярная гипертензия. Лечением реноваскулярной гипертензии является реваскуляризация. Однако для пациентов с реноваскулярной гипертензией, ожидающих операцию, или в случае невозможности такой операции, могут быть полезны ингибиторы АПФ.

Если Трипликсам назначен пациентам с диагностированным стенозом почечной артерии или подозрением на него, терапию необходимо начинать в условиях стационара по низким дозам и контролируя функцию почек и уровень калия. У некоторых пациентов наблюдалось развитие функциональной почечной недостаточности, обратившейся после отмены лечения.

Кашель. Сообщалось о возникновении сухого кашля на фоне лечения ингибиторами АПФ. Этот кашель длительный и прекращается после отмены препарата. При возникновении этого симптома следует учитывать ятрогенную этиологию кашля. Если назначению ингибитора АПФ все еще отдается предпочтение, то можно рассмотреть вопрос о продолжении терапии.

Атеросклероз. Риск возникновения гипотензии присутствует у всех пациентов, но с особой осторожностью следует назначать периндоприл пациентам с ишемической болезнью сердца или с недостаточностью церебрального кровообращения. В таких случаях лечение следует начинать с низкой дозы.

Гипертонический криз. Безопасность и эффективность применения амлодипина пациентам в состоянии гипертонического криза не изучались.

Сердечная недостаточность/сердечная недостаточность тяжелой степени. Пациентам с сердечной недостаточностью амлодипин следует назначать с осторожностью. В длительном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с сердечной недостаточностью тяжелой степени (III, IV класс по функциональной классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов хронической сердечной недостаточности – NYHA) частота случаев развития ангионевротического отека легких при применении. Блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует назначать с осторожностью пациентам с застойной сердечной недостаточностью, так как они повышают риск возникновения кардиоваскулярных событий и летального исхода.

У пациентов с сердечной недостаточностью тяжелой степени (IV степень) лечение необходимо начинать под наблюдением врача по сниженной начальной дозе. Лечение β-блокаторами у пациентов с артериальной гипертензией и коронарной недостаточностью не следует прекращать: ингибитор АПФ добавляют к β-блокатору.

Стеноз аортального или митрального клапанов/гипертрофическая кардиомиопатия. Необходимо с осторожностью назначать ингибиторы АПФ пациентам с обструкцией выхода из левого желудочка.

Пациенты с сахарным диабетом. У пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом (из-за тенденции к спонтанному повышению уровня калия) лечение следует начинать под контролем пониженной начальной дозы.

У больных сахарным диабетом, принимающих пероральные сахароснижающие средства или получающих инсулин, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в течение первого месяца терапии ингибитором АПФ.

У больных сахарным диабетом важно контролировать уровень глюкозы в крови, в частности, когда уровень калия снижен.

Расовые особенности. Периндоприл, как и другие ингибиторы АПФ, вероятно менее эффективно снижает артериальное давление у пациентов негроидной расы с гипертензией, чем у пациентов других рас, что, возможно, объясняется низким уровнем ренина в крови этих пациентов.

Хирургическое вмешательство/анестезия. Ингибиторы АПФ могут вызывать гипотензию при проведении анестезии, особенно при применении анестетика, который приводит к снижению АД. Поэтому при лечении ингибиторами АПФ длительного действия, такими как периндоприл, препарат рекомендуется по возможности отменить за сутки до хирургического вмешательства.

Нарушение функции печени. Редко прием ингибиторов АПФ связан с синдромом, который начинается с холестатической желтухи и развивается в быстротечный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм возникновения этого синдрома неизвестен. Пациентам, у которых на фоне приема ингибитора АПФ развивается желтуха или происходит значительное повышение уровня печеночных энзимов, следует прекратить прием ингибитора АПФ и провести соответствующее медицинское обследование и лечение (см. «Побочные реакции»).

У пациентов с нарушением функции печени наблюдается удлиненный период полувыведения амлодипина и более высокое значение AUC; рекомендаций по дозировке нет. Лечение амлодипином необходимо начинать с самых низких доз, соблюдая осторожность в начале терапии и повышения доз. Пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени может потребоваться постепенный подбор доз и тщательный мониторинг.

Исследования применения фиксированной комбинации Трипликсам пациентам с дисфункцией печени не проводились. Поскольку известно об эффекте отдельных компонентов фиксированной комбинации Трипликсам, препарат противопоказан пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени и должен применяться с осторожностью при нарушениях функции печени легкой и умеренной степени.

Мочевая кислота. У пациентов с повышенным уровнем мочевой кислоты может наблюдаться тенденция к увеличению количества приступов подагры.

Пациенты пожилого возраста. Перед началом лечения следует проверить функцию почек и уровень калия. Для снижения риска возникновения внезапной гипотензии, особенно при наличии дефицита воды или электролитов, начальную дозу корректируют в зависимости от ответа на артериальное давление. Повышать дозы пациентам пожилого возраста следует с осторожностью (см. «Способ применения и дозы» и подраздел «Фармакокинетика»).

Вспомогательные вещества. Уровень натрия . Трипликсам содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть почти «свободен от натрия».

Хориоидальный выпот, острая миопия (близорукость) и вторичная закрытоугольная глаукома. Препараты, содержащие сульфонамид или производные сульфонамида, могут вызывать идиосинкратическую реакцию, вызывающую хориоидальный выпот с дефектом зрительного поля, транзиторной миопией и острой закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают острое начало понижения остроты зрения или боли в глазу и, как правило, возникают в течение нескольких часов или недель с начала применения препарата. Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к постоянной потере зрения. Основное лечение – это как можно скорее прекратить применение лекарственного средства. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, возможно необходимо применять оперативные медикаментозные или хирургические методы лечения. Факторами риска развития острой закрытоугольной глаукомы может быть аллергия на сульфонамид или пенициллин в анамнезе.

Спортсмены. Спортсменам следует обратить внимание, что это лекарственное средство содержит действующее вещество, которое может давать положительный результат анализа антидопингового теста.

Беременность. Трипликсам противопоказан во время беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Периндоприл. Применение ингибиторов АПФ противопоказано во время беременности. Эпидемиологические данные относительно риска тератогенного эффекта вследствие приема ингибиторов АПФ во время I триместра беременности неокончательны, поэтому незначительного повышения риска нельзя исключать. Лекарственное средство противопоказано беременным или женщинам, которые планируют забеременеть. Если продолжение лечения ингибиторами АПФ считается обязательным, пациенток, планирующих беременность, необходимо перевести на альтернативные антигипертензивные препараты, имеющие подтвержденные данные безопасности при применении в период беременности. Если при лечении ингибитором АПФ подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим альтернативным лекарственным средством, разрешенным к применению беременным.

Известно, что прием ингибиторов АПФ во время ІІ и ІІІ триместров беременности приводит к фетотоксичности (снижение функции почек, маловодие, замедление формирования костной ткани черепа) и неонатальной токсичности (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Если женщина принимала ингибиторы АПФ с ІІ триместра беременности, ребенку рекомендовано провести ультразвуковое исследование функции почек и костей черепа. За новорожденными, чьи матери в период беременности принимали ингибиторы АПФ, следует тщательно наблюдать для своевременного изучения и коррекции артериальной гипотензии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Индопамид. Данные по применению индапамида во время беременности ограничены (менее 300 случаев). При длительном применении тиазидного диуретика во время ІІІ триместра беременности вероятно снижение объема циркулирующей крови и маточно-плацентарного кровенаполнения, что может вызвать фетоплацентарную ишемию и задержку развития плода. Кроме того, изредка у новорожденных наблюдались гипогликемия и тромбоцитопения. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного токсического воздействия на репродуктивную функцию.

Амлодипин. Безопасность применения амлодипина для беременных женщин не установлена. В исследованиях на животных токсическое влияние на репродуктивную функцию обнаружено при введении высоких доз.

Кормление грудью. Трипликсам не рекомендован при кормлении грудью.

Периндоприл. Применение периндоприла в период кормления грудью не рекомендовано в связи с отсутствием данных. В частности, в период кормления грудью новорожденного или недоношенного ребенка следует назначить альтернативное лечение с подтвержденным профилем безопасности в течение кормления грудью.

Индопамид. Имеющейся информации о проникновении индапамида/метаболитов в грудное молоко недостаточно. Могут развиться гиперчувствительность к производным сульфонамидам и гипокалиемия. Риск для новорожденных/младенцев не может быть исключен.

Индапамид относится к тиазидоподобным диуретикам, применение которых при кормлении грудью ассоциировалось с уменьшением и угнетением лактации.

Амлодипин. Амлодипин проникает в грудное молоко. Доля исходной дозы, принятой матерью, получаемой младенцем, оценивалась как межквартильный размах 3–7 % с максимумом 15%. Влияние амлодипина на грудных детей неизвестно.

Фертильность. Периндоприл и индапамид. Исследования репродуктивной токсичности не оказали влияния на фертильность самок и самцов животных. Воздействия на фертильность человека не ожидается.

Амлодипин. Сообщалось об обратимых биохимических изменениях в головке сперматозоида у некоторых пациентов, которые лечились блокаторами кальциевых каналов. Клинических данных о потенциальном влиянии амлодипина на фертильность недостаточно. Известно, что при проведении исследования на животных было выявлено негативное влияние препарата на фертильность самцов.

Исследования влияния препарата Трипликсам на способность управлять транспортными средствами или работать с другими автоматизированными системами не проводились.

Периндоприл и индапамид не влияют на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Но у некоторых пациентов могут возникать индивидуальные реакции, связанные с понижением артериального давления.

Амлодипин может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Возможно нарушение реакции при возникновении у пациента головокружения, головной боли, слабости, утомляемости или тошноты. В результате может ухудшиться способность управлять транспортными средствами и работать с другими автоматизированными системами. Рекомендуется соблюдать осторожность, особенно в начале лечения.

Для перорального применения.

1 таблетка Трипликсам в сутки однократно, желательно утром перед едой.

Применение фиксированной комбинации не предусмотрено для начальной терапии.

При необходимости дозу фиксированной комбинации Трипликсам можно изменить или может быть рекомендован индивидуальный подбор доз отдельно по каждому компоненту.

Особые группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения») . При почечной недостаточности тяжелой степени (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин) лечение препаратом противопоказано. Пациентам с почечной недостаточностью умеренной степени (клиренс креатинина – 30–60 мл/мин) назначение препарата Трипликсам в дозах 10 мг/2,5 мг/5 мг и 10 мг/2,5 мг/10 мг противопоказано. Обычное медицинское наблюдение должно включать частый контроль уровня креатинина и калия крови.

Пациенты пожилого возраста (см. раздел «Особенности применения») . Следует учитывать, что выведение периндоприлата у пожилых пациентов снижается (см. подраздел «Фармакокинетика»). Назначение препарата Трипликсам пациентам пожилого возраста возможно с учетом функции почек (см. «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции печени (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и подраздел «Фармакокинетика»). Пациентам с тяжелым нарушением функции печени лечение препаратом Трипликсам противопоказано. Трипликсам следует назначать с осторожностью пациентам с легким и умеренным нарушением функции печени в связи с отсутствием рекомендаций по дозировке амлодипина.

Дети.

Данные по безопасности и эффективности назначения Трипликсам детям отсутствуют, поэтому его не применяют этой возрастной группе.

Данные по передозировке препаратом Трипликсам у людей отсутствуют.

Для комбинации периндоприл/индапамид наиболее частой нежелательной реакцией в случае передозировки является артериальная гипотензия, которая иногда может сопровождаться тошнотой, рвотой, судорогами, головокружением, сонливостью, спутанностью сознания, олигурией, которая может прогрессировать к анурии (вследствие гиповолы). Возникают нарушения водно-электролитного баланса (снижение уровня натрия и калия в сыворотке крови).

Меры первой помощи включают быстрое выведение препарата из организма: промывание желудка и/или назначение активированного угля, а затем восстановление водно-электролитного баланса в условиях стационара, пока эти показатели не вернутся в пределы нормы.

В случае значительной гипотензии пациенту следует предоставить горизонтальное положение с низким изголовьем. При необходимости вводят изотонический раствор хлорида натрия внутривенно или используют любой другой способ восстановления объема крови.

Периндоприлат, активная форма периндоприла, может быть удален из организма с помощью гемодиализа (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Данные по сознательной передозировке амлодипином у людей ограничены.

Учитывая имеющиеся данные, можно предположить, что прием очень больших доз приведет к чрезмерной периферической вазодилатации и рефлекторной тахикардии. Сообщалось о выраженной, вероятно, длительной системной гипотензии и шоке с летальным исходом.

Редко сообщалось о некардиогенном отеке легких как следствие передозировки амлодипина, который может проявляться с отсроченным началом (через 24-48 часов после применения) и нуждаться в искусственной вентиляции легких. Ранние реанимационные мероприятия (включая перегрузку жидкостью) по поддержанию перфузии и сердечного выброса могут быть провоцирующими факторами.

Клинически выраженная гипотензия, вызванная передозировкой амлодипина, требует активной кардиоваскулярной помощи, в частности, частого контроля функции сердца и респираторной функции, предоставления пациенту горизонтального положения с приподнятыми нижними конечностями, а также мониторинга объема циркулирующей крови и мочеотделения.

Назначение вазоконстриктора может быть полезным для восстановления тонуса сосудов и АД, если отсутствуют противопоказания. Введение кальция глюконата внутривенно может помочь устранить последствия блокады кальциевых каналов.

В некоторых случаях промывание желудка целесообразно. Исследование с участием здоровых добровольцев продемонстрировало, что в результате применения активированного угля через 2 ч после приема 10 мг амлодипина снижается скорость абсорбции амлодипина в организме. Поскольку амлодипин имеет высокий уровень связывания с белками крови, гемодиализ признан неэффективным.

Наиболее частыми побочными реакциями, которые наблюдались при применении периндоприла, индапамида и амлодипина отдельно, являются: гипокалиемия, головокружение, головная боль, парестезии, сонливость, дисгевзия, нарушение зрения, диплопия, звон в ушах, вертиго, пальпит и связанные с ней симптомы), кашель, одышка, расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (боль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвота, изменение ритма дефекации), зуд, кожная сыпь, макулопапулезная сыпь, спазмы, отек лодыжек, астения, отек и усталость.

Во время лечения периндоприлом, индапамидом или амлодипином наблюдались следующие побочные реакции, которые по частоте распределены следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, > 1/1000, > 1/10000,

Инфекции и инвазии. Ринит: периндоприл – очень редко, амлодипин – нечасто.

Со стороны эндокринной системы . Cиндром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ): периндоприл – редко.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем. Эозинофилия: периндоприл – нечасто*; агранулоцитоз: периндоприл и индапамид – очень редко; апластическая анемия: индапамид – очень редко; панцитопения: периндоприл – очень редко; лейкопения: периндоприл, индапамид, амлодипин – очень редко; нейтропения: периндоприл – очень редко; гемолитическая анемия: периндоприл, индапамид – очень редко; Тромбоцитопения: периндоприл, индапамид, амлодипин – очень редко.

Со стороны иммунной системы. Реакции гиперчувствительности: амлодипин – очень редко, индапамид – нечасто.

Со стороны метаболизма и обмена веществ. Гипокалиемия: индапамид – часто; гипогликемия: периндоприл – нечасто*; гиперкалиемия, которая исчезает после отмены препарата: периндоприл – нечасто; гипонатриемия: периндоприл – редко*, индапамид – редко; гипохлоремия: индапамид – редко; гипомагниемия: индапамид – редко; гипергликемия: амлодипин – очень редко; гиперкальциемия: индапамид – очень редко.

Со стороны психики . Бессонница: амлодипин – нечасто; изменения настроения (включая тревогу): амлодипин , периндоприл – нечасто; депрессия: амлодипин – нечасто, периндоприл – нечасто * ; нарушение сна: периндоприл – нечасто; спутанность сознания: периндоприл очень редко, амлодипин редко.

Со стороны нервной системы. Головокружение: периндоприл и амлодипин – часто; головные боли: периндоприл и амлодипин – часто, индапамид – редко; парестезия: периндоприл – часто, индапамид – редко, амлодипин – нечасто; сонливость: периндоприл – нечасто*, амлодипин – часто; гипестезия: амлодипин – нечасто; дисгевзия: периндоприл – часто; амлодипин – нечасто; тремор: амлодипин – нечасто; обмороки: периндоприл – нечасто*, индапамид – частота неизвестна, амлодипин – нечасто;

Гипертония: амлодипин – очень редко; периферическая нейропатия: амлодипин – очень редко; экстрапирамидные расстройства (экстрапирамидный синдром): амлодипин – частота неизвестна; инсульт, потенциально вследствие чрезмерного снижения АД у пациентов высокой степени риска: периндоприл – очень редко; при печеночной недостаточности возможно возникновение печеночной энцефалопатии: индапамид – частота неизвестна.

Со стороны органов зрения. Нарушения зрения: периндоприл и амлодипин – часто; индапамид – частота неизвестна; острая закрытоугольная глаукома: индапамид – частота неизвестна; хориоидальный выпот: индапамид – частота неизвестна; диплопия: амлодипин – часто; миопия: индапамид – частота неизвестна; нечеткость зрения: индапамид – частота неизвестна.

Со стороны органов слуха и лабиринта уха. Колокольный звон в ушах: периндоприл – часто, амлодипин – нечасто; вертиго: периндоприл – часто, индапамид – редко.

Со стороны сердца. Пальпитация: периндоприл – нечасто*, амлодипин – часто; тахикардия: периндоприл – нечасто*; стенокардия: периндоприл – очень редко; аритмия (в том числе брадикардия, желудочковая тахикардия и фибрилляция предсердий): периндоприл и индапамид – очень редко, амлодипин – нечасто; инфаркт миокарда может возникать вследствие чрезмерного снижения АД у пациентов с высокой степенью риска: периндоприл и амлодипин – очень редко; пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsade de pointes), которая может быть потенциально летальной: индапамид – частота неизвестна.

Со стороны сосудистой системы. Приливы жара: амлодипин – часто, периндоприл – редко*; гипотензия (и связанные с ней симптомы): периндоприл – часто, индапамид – очень редко, амлодипин – нечасто; васкулит: периндоприл – редко*, амлодипин – очень редко; Феномен Рейно: периндоприл – частота неизвестна.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Кашель: периндоприл – часто, амлодипин – нечасто; одышка: периндоприл и амлодипин – часто; бронхоспазм: периндоприл – нечасто; эозинофильная пневмония: периндоприл очень редко.

Со стороны пищеварительной системы. Абдоминальная боль: периндоприл и амлодипин часто; запор: периндоприл и амлодипин часто, индапамид редко; диарея: периндоприл и амлодипин – часто; диспепсия: периндоприл и амлодипин часто; тошнота: периндоприл и амлодипин часто, индапамид редко; рвота: периндоприл – часто, индапамид и амлодипин – нечасто; сухость во рту: периндоприл и амлодипин – редко, индапамид – редко; изменение ритма дефекации: амлодипин – часто; гиперплазия десен: амлодипин – очень редко; панкреатит: периндоприл, индапамид и амлодипин – очень редко; гастрит: амлодипин – очень редко.

Со стороны гепатобилиарной системы. Гепатит: периндоприл и амлодипин – очень редко, индапамид – частота неизвестна; желтуха: амлодипин – очень редко; нарушение функции печени: индапамид – очень редко.

Со стороны кожи и подкожной ткани. Зуд: периндоприл – часто, амлодипин – нечасто; сыпь: периндоприл – часто, амлодипин – нечасто; макулопапулезные высыпания: индапамид – часто; крапивница: периндоприл и амлодипин – нечасто, индапамид – очень редко; ангионевротический отек: периндоприл – редко, индапамид и амлодипин – очень редко; алопеция: амлодипин – нечасто; пурпура: индапамид и амлодипин – нечасто; обесцвечивание кожи: амлодипин – нечасто; гипергидроз: периндоприл и амлодипин – нечасто; экзантема: амлодипин – нечасто; реакция фотосенсибилизации: периндоприл – редко*, индапамид – частота неизвестна, амлодипин – очень редко; усиление симптомов псориаза: периндоприл – редко; пемфигоид: периндоприл – нечасто*; мультиформная эритема: периндоприл и амлодипин очень редко; синдром Стивенса – Джонсона: индапамид и амлодипин – очень редко; эксфолиативный дерматит: амлодипин – очень редко; токсический эпидермальный некролиз: индапамид – очень редко, амлодипин – частота неизвестна; отек Квинке: амлодипин – очень редко.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Спазмы в мышцах: периндоприл и амлодипин – часто; индапамид – частота неизвестна; отек лодыжек: амлодипин – часто; артралгия: периндоприл – редко*, амлодипин – редко; мышечная слабость: индапамид – частота неизвестна; миалгия: периндоприл – редко*, индапамид – частота неизвестна, амлодипин – редко; рабдомиолиз: индапамид – частота неизвестна; боли в спине: амлодипин – нечасто; возможно усиление проявления имеющейся системной красной волчанки: индапамид – частота неизвестна.

Со стороны почек и мочеотделения. Нарушение мочеиспускания: амлодипин – нечасто; никтурия: амлодипин – нечасто; поллакурия: амлодипин – нечасто; анурия/олигурия: периндоприл – редко * ; острая почечная недостаточность: периндоприл – редко; почечная недостаточность: периндоприл – нечасто, индапамид – очень редко.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Эректильная дисфункция: периндоприл и амлодипин – редко, индапамид – редко; гинекомастия: амлодипин – нечасто.

Общие нарушения. Астения: периндоприл и амлодипин часто; повышенная утомляемость: индапамид – редко, амлодипин – часто; отек: амлодипин – очень часто; боли в грудной клетке: периндоприл – нечасто*, амлодипин – нечасто; боль: амлодипин – нечасто; недомогание: периндоприл – редко*, амлодипин – редко; периферические отеки: периндоприл – редко*; гипертермия: периндоприл – редко*.

Исследование. Увеличение массы тела: амлодипин – нечасто; уменьшение массы тела: амлодипин – нечасто; повышение уровня мочевины в крови: периндоприл – нечасто*; повышение уровня креатинина в крови: периндоприл – нечасто; повышение уровня билирубина в крови: периндоприл – редко; повышение уровня печеночных ферментов: периндоприл – редко, индапамид – частота неизвестна, амлодипин – очень редко; понижение уровня гемоглобина и гематокрита: периндоприл – очень редко; удлинение интервала QT на электрокардиограмме: индапамид – частота неизвестна; повышение уровня глюкозы крови: индапамид – частота неизвестна; повышение уровня мочевой кислоты в крови: индапамид – частота неизвестна.

Повреждения, отравления и осложнения при приеме. Падение: периндоприл – нечасто.

*Частота побочных реакций, выявленных с помощью спонтанных сообщений, рассчитана по данным клинических исследований.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях в послерегистрационный период лекарственного средства важно. Это позволяет вести непрерывный мониторинг соотношения польза/риск при применении препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать через национальную систему уведомлений о любых случаях возникновения подозреваемых побочных реакций.

3 года.

Хранить таблетки в плотно закрытом контейнере. Не требует особых температурных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

30 таблеток в контейнере для таблеток; по 1 или по 3 контейнера для таблеток в коробке из картона.

По рецепту.

Лаборатории Сервье Индастри, Франция/Les Laboratoires Servier Industrie, France.

Адрес

905 рут де Саран 45520 Жиди, Франция/905 route de Saran 45520 Gidy, Франция.

Сервье (Ирландия) Индастрис Лтд, Ирландия/Servier (Ireland) Industries Ltd, Ireland.

Адрес

Манилендс, Горей Роуд, Арклоу, Ко. Виклоу, Ирландия/Moneylands, Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Ирландия.

ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ, Франция/LES LABORATOIRES SERVIER, France.

Местонахождение заявителя.

50, рю Карно, 92284 Сюрен Cедекс, Франция/50, rue Carnot, 92284 Suresnes Cedex, France.

Для получения какой-либо информации о лекарственном средстве просим обращаться в ООО «Сервье Украина» по тел. (044) 490 3441, факс (044) 490 3440.