Абиртрон таблетки покрытые пленочной оболочкой по 500 мг 6 блистеров по 10 шт

Действующее вещество: абиратерона ацетат;

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит абиратерона ацетата 250 мг или 500 мг;

Другие составляющие: лактоза, моногидрат; натрия кроскармелоза, тип А; повидон; натрия лаурилсульфат; целлюлоза микрокристаллическая; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат;

Состав оболочки: спирт поливиниловый (Е 1203), титана диоксид (Е 171), макрогол (Е 1521), тальк (Е 553b), железа оксид красный (Е 172), железа оксид черный (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Дозировка по 250 мг – таблетки, покрытые оболочкой белого или почти белого цвета, овальной формы с гравировкой «250» на одной стороне;

Дозировка по 500 мг – таблетки, покрытые оболочкой фиолетового цвета, овальной формы с гравировкой «500» на одной стороне.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Средства, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и подобные средства. Остальные антагонисты гормонов и подобные средства. Абираторон. Код ATX L02B X03.

Фармакодинамика

Механизм действия

Абиратерон ацетат in vivo метаболизируется к абиратерону, который является ингибитором биосинтеза андрогена. В частности, абиратерон селективно ингибирует фермент 17-гидроксилазу/C17,20-лиазу (CYP17). Данный фермент необходим для биосинтеза андрогена в тканях яичек, коры надпочечников и опухоли простаты. CYP17 катализирует превращение прегненолона и прогестерона в предшественники тестостерона, ДГЭА и андростендиона соответственно через 17α-гидроксилирование и расщепление связи C17,20. Угнетение CYP17 также приводит к повышению продуцирования минералокортикоидов надпочечниками (см. раздел «Особенности применения»).

Андрогенчувствительный рак предстательной железы отвечает на лечение, снижающее уровень андрогенов. Однако терапия, направленная на снижение уровня андрогенов, в частности применение агонистов лютеинизирующего гормона рилизинг гормона (ЛГРГ) или проведение орхиэктомии, снижает продуцирование андрогенов в яичках, но не влияет на продуцирование андрогенов надпочечниками или тканями опухоли. Лечение с применением лекарственного средства Абиртрон снижает сывороточный уровень тестостерона до неопределенных показателей при одновременном применении с агонистами ЛГРГ (или проведение орхиэктомии).

Фармакодинамика

Абиратерон ацетат уменьшает уровень сывороточного тестостерона и других андрогенов сильнее, чем агонисты ЛГРГ или орхиэктомия. Это результат селективного угнетения CYP17, необходимого для биосинтеза андрогенов. Специфический антиген предстательной железы (ПСА) является биологическим маркером у пациентов с раком предстательной железы. В процессе клинического исследования ІІІ фазы у пациентов после неудачно проведенной химиотерапии с применением таксанов, у пациентов, принимавших абиратерона ацетат (38%), по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (10%), отмечалось снижение уровня ПСА не менее чем на 50% начального уровня.

Фармакокинетика

Фармакокинетику абиратерона и абиратерона ацетата исследовали у здоровых добровольцев, пациентов с метастазирующим раком предстательной железы и пациентов без рака с печеночной или почечной недостаточностью. Абиратерон ацетат быстро метаболизируется in vivo к абиратерону, который является ингибитором биосинтеза андрогена.

Всасывание

После перорального применения абиратерона ацетата натощак максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2 часа.

Применение абиратерона ацетата вместе с пищей по сравнению с приемом лекарственного средства натощак приводит к 10-кратному повышению AUC и почти к 17-кратному повышению Cmax абиратерона от среднего системного воздействия абиратерона в зависимости от содержания жиров в пище. Поэтому прием абиратерона ацетата при еде потенциально может привести к варьированию системного действия лекарственного средства. Следовательно, Абиртрон нельзя принимать с пищей. Лекарственное средство следует применять не менее 1 часа до или через 2 часа после еды. Таблетки следует проглатывать не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости (см. «Способ применения и дозы»).

Распределение

Связывание ¹⁴ C-абиратерона с белками плазмы человека составляет 99,8%. Объем распределения равен 5630 л, указывая на то, что абиратерон широко распределяется в периферических тканях.

Биотрансформация

После перорального применения ¹⁴ C-абиратерона ацетата в виде капсул абиратерона ацетат гидролизуется к абиратерону, который подвергается реакциям сульфирования, гидроксилирования и окисления, преимущественно печенью. Большая часть циркулирующего радиоактивного препарата (около 92%) проявляется в форме метаболитов абиратерона. Из 15 метаболитов, которые можно обнаружить, на два основных метаболита – абиратерона сульфат и N-оксид абиратерона сульфат – приходится примерно по 43% общей радиоактивности.

Вывод

Средний период полувыведения абиратерона из плазмы крови составляет около 15 часов, учитывая данные, полученные у здоровых добровольцев. После перорального применения 1000 мг ¹⁴ C-абиратерона ацетата примерно 88% радиоактивной дозы обнаруживалось в кале и примерно 5% - в моче. Основными компонентами, выделяющимися с калом, являются неизмененный абиратерон ацетат и абиратерон (приблизительно 55% и 22% от назначенной дозы соответственно).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Фармакокинетику абиратерона ацетата оценивали у пациентов с уже имеющейся печеночной недостаточностью легкой или средней степени (класс A и В по классификации Чайлда-Пью соответственно) и у контрольной группы здоровых добровольцев. Системное влияние абиратерона после однократного перорального применения лекарственного средства в дозе 1000 мг повышалось примерно на 11% и 260% у пациентов с уже имеющейся печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести соответственно. Средний период полувыведения абиратерона продлевался до 18 часов у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени и примерно до 19 часов у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени.

В еще одном исследовании фармакокинетику абиратерона оценивали у 8 пациентов с уже имеющейся печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по классификации Чайлда-Пью) и 8 здоровых добровольцев с нормальной функцией печени. По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени AUC абиратерона увеличивалась на 600%, а фракция несвязанного действующего вещества – на 80%.

Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени подбор дозы не требуется.

Следует с осторожностью применять Абиртрон пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести и только в том случае, если польза от лечения значительно превышает потенциальные риски (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Лекарственное средство не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Пациентам, у которых развивается гепатотоксичность в процессе лечения с применением Абиртрона, может потребоваться приостановка лечения и коррекция дозы (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинетику абиратерона ацетата сравнивали у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на постоянном гемодиализе и контрольной группой пациентов с нормальной почечной функцией. Системное влияние абиратерона после однократного перорального применения лекарственного средства в дозе 1000 мг не повышалось у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находившихся на гемодиализе. При применении лекарственного средства пациентам с почечной недостаточностью, включая тяжелую почечную недостаточность, снижение дозы не требуется. Однако следует с осторожностью назначать Абиртрон больным раком предстательной железы с почечной недостаточностью тяжелой степени, поскольку клинические данные о применении Абиртрона таким пациентам отсутствуют.

Абиртрон показан для применения в комбинации с преднизоном или преднизолоном для лечения:

Впервые диагностированного метастатического гормонально чувствительного рака предстательной железы высокого риска у взрослых мужчин в сочетании с андрогенной депривационной терапией; метастазирующего кастрационно-резистентного рака предстательной железы с бессимптомным или мягким течением у взрослых мужчин после неудовлетворительного результата андрогенной блокады и которым химиотерапия клинически не показана; метастазирующего кастрационно-резистентного рака предстательной железы у взрослых мужчин, заболевание которых прогрессирует во время или после предварительной химиотерапии с применением доцетаксела.

- повышенная чувствительность к действующему веществу или к вспомогательным веществам лекарственного средства.

- лекарственное средство Абиртрон противопоказан беременным и женщинам репродуктивного возраста.

- Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлда-Пью) (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

- Лекарственное средство Абиртрона с преднизоном или преднизолоном противопоказано в комбинации с Ra-223.

Благодаря механизму действия Абиртрон может оказать влияние на развитие плода, поэтому беременные женщины и женщины репродуктивного возраста должны надевать защитные перчатки при работе с лекарственным средством.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Воздействие пищи на абиратерона ацетат

Применение Абиртрона с пищей в значительной степени повышает всасывание абиратерона ацетата. Эффективность и безопасность применения лекарственного средства с пищей не установлены, поэтому Абиртрон нельзя применять вместе с пищей (см. разделы Фармакокинетика и Способ применения и дозы).

Воздействие других лекарственных средств на абиратерон

В процессе исследования фармакокинетических взаимодействий с участием здоровых добровольцев, первоначально применявших рифампицин, мощный индуктор CYP3A4, в дозе 600 мг/сут в течение 6 дней, а затем разовую дозу 1000 мг абиратерона ацетата, средний уровень AUC∞ абиратерона в.

Следует избегать применения сильных индукторов CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал, зверобой обыкновенный Hypericum perforatum ), за исключением случаев отсутствия терапевтической альтернативы.

В отдельном клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев одновременное применение кетоконазола, сильного ингибитора CYP3A4, не оказывало клинически важного влияния на фармакокинетику абиратерона.

Воздействие абиратерона на другие лекарственные средства

Абиратерон является ингибитором печеночных ферментов CYP2D6 и CYP2C8, посредством которых происходит метаболизм лекарственных средств. В процессе исследования, проводимого с целью определения эффектов абиратерона ацетата (с преднизоном) на однократную дозу субстрата декстрометорфана CYP2D6, AUC декстрометорфана повышалась примерно в 2,9 раза. Значение AUC24 для декстрорфана, активного метаболита декстрометорфана, повышалось на 33%.

Рекомендуется с осторожностью применять Абиртрон с лекарственными средствами, которые активируются или метаболизируются CYP2D6, в частности с лекарственными средствами, имеющими узкий терапевтический индекс. Поэтому следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственного средства, которое метаболизируется CYP2D6 и имеет узкий терапевтический индекс. Такими лекарственными средствами, в частности, являются метопролол, пропранолол, дезипрамин, венлафаксин, галоперидол, рисперидон, пропафенон, флекаинид, кодеин, оксикодон, трамадол (трем последним необходим CYP2D6 для образования активных анальгезирующих метаболит).

В ходе исследования CYP2C8 лекарственных взаимодействий с участием здоровых добровольцев при применении пиоглитазона с разовой дозой 1000 мг абиратерона ацетата AUC пиоглитазона увеличивалась на 46%, AUC каждого из активных метаболитов пиоглитазона M-III и M-IV снижались на 1. Хотя эти результаты указывают на отсутствие клинически важного увеличения системного воздействия лекарственных средств, которые преимущественно метаболизируются с помощью CYP2C8, при одновременном применении их с абиратероном ацетатом за пациентами следует тщательно наблюдать относительно признаков токсичности, связанной с одновременным применением субстратов CYP2C8 с узким терапевтическим индексом. Примеры лекарственных средств, метаболизирующихся CYP2C8, включают пиоглитазон и репаглинид (см. раздел «Особенности применения»).

Главные метаболиты абиратерона – абиратерона сульфат и N-оксид абиратерона сульфат – in vitro продемонстрировали подавление транспортера OATP1B1. Как следствие это может привести к повышению концентрации лекарственных средств, выводимых с помощью OATP1B1. Клинических данных для подтверждения транспортерзависимых взаимодействий нет.

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT

Поскольку андроген-депривационная терапия может привести к удлинению интервала QT, следует с осторожностью применять Абиртрон с лекарственными средствами, которые могут удлинять интервал QT, или препаратами, которые могут вызвать желудочковую тахикардию типа «пируэт», такими как антиаритмические средства класса IA (например, хини, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, антипсихотические препараты (см. раздел «Особенности применения»).

Применение со спиронолактоном

Спиронолактон связывается с андрогенными рецепторами, что может привести к повышению уровня специфического антигена предстательной железы (ПСА). Одновременное применение с Абиртроном не рекомендуется.

Артериальная гипертензия, гипокалиемия и задержка жидкости и сердечная недостаточность из-за избытка минералокортикоидов.

Абиратерона ацетат может привести к артериальной гипертензии, гипокалиемии и задержке жидкости в организме (см. раздел «Побочные реакции») вследствие повышения уровня минералокортикоидов, что является результатом угнетения CYP17. Одновременное применение кортикостероидов ингибирует активность адренокортикотропного гормона (АКТГ), что приводит к снижению частоты и степени тяжести этих побочных эффектов. Следует с осторожностью применять лекарственное средство при лечении пациентов, у которых обострение основного заболевания может проявляться повышением артериального давления, гипокалиемией (на фоне приема сердечных гликозидов) или задержкой жидкости, например при сердечной недостаточности, тяжелой или нестабильной стенокардии, недавно перенесенной инфарктом. и пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Абиртрон следует с осторожностью применять пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Из исследований III фазы с применением абиратерона ацетата исключали пациентов с неконтролируемой гипертензией, клинически значимыми заболеваниями сердца, о чем свидетельствуют инфаркт миокарда или артериальные тромботические явления в течение последних 6 месяцев, тяжелая или нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность. участием пациентов, которым предварительно применяли химиотерапию) или сердечная недостаточность от ІІ до IV степени (исследование с участием пациентов с впервые диагностированным раком предстательной железы или которым химиотерапия клинически не показана), значение фракции выброса левого желудочка 50%. Из исследований с участием пациентов с впервые диагностированным раком предстательной железы или которым химиотерапия клинически не показана, исключали пациентов с фибрилляцией предсердий и другими видами сердечных аритмий, нуждавшихся в медицинском вмешательстве. Безопасность применения лекарственного средства для пациентов с фракцией выброса левого желудочка ˂50% или сердечной недостаточностью III или IV степени по шкале NYHA (исследование с участием пациентов, предварительно применявших химиотерапию) или сердечной недостаточностью от II до IV степени (исследование диагностированным раком предстательной железы или которым химиотерапия клинически не показана) не установлена (см. раздел «Побочные реакции»).

Перед началом лечения пациентов со значительным риском возникновения застойной сердечной недостаточности (например, с сердечной недостаточностью, неконтролируемой гипертензией или ишемической болезнью сердца в анамнезе) следует провести оценку сердечной деятельности (например, с помощью эхокардиограммы).

Следует пролечить сердечную недостаточность и оптимизировать сердечную функцию перед началом терапии лекарственным средством Абиртрона. Необходимо контролировать артериальную гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости. В течение лечения следует измерять АД, уровень калия, задержку жидкости (увеличение массы тела, периферический отек) и другие проявления застойной сердечной недостаточности каждые 2 недели в течение первых трех месяцев и в последующем каждый месяц, отклонения следует корректировать. У пациентов, у которых наблюдалась гипокалиемия на фоне применения лекарственного средства Абиртрона, наблюдалось удлинение интервала QT. При клинически значимых отклонениях функции сердца следует проводить соответствующую терапию и при необходимости рассмотреть целесообразность прекращения лечения препаратом (см. «Способ применения и дозы»).

Гепатотоксичность и печеночная недостаточность.

В процессе клинических исследований сообщалось о случаях выраженного повышения уровня печеночных ферментов, что требовало отмены лечения или корректировки дозы лекарственного средства (см. раздел «Побочные реакции»). Следует контролировать уровни сывороточных трансаминаз перед применением лекарственного средства Абиртрон, а также каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения, а затем ежемесячно. В случае развития клинических симптомов или признаков, указывающих на развитие гепатотоксичности, следует немедленно определить уровень сывороточных трансаминаз. Если уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) превышает верхний порог нормы более чем в 5 раз, лечение Абиртроном следует немедленно прекратить и провести тщательную оценку функции печени. Восстановить лечение с пониженной дозой Абиртрона можно только при нормализации функции печени у пациента до начального уровня (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В случае развития тяжелой гепатотоксичности (уровень АЛТ или АСТ в 20 раз превышает верхний предел нормы) лекарственное средство следует отменить и в дальнейшем избегать назначения абиратерона. Пациенты с вирусным гепатитом в активной фазе не принимали участия в клинических исследованиях, поэтому нет данных о применении Абиртрона этой группе пациентов.

Нет данных о безопасности и эффективности применения многократных доз абиратерона ацетата пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс В или С по шкале Чайлда-Пью). Следует с осторожностью применять Абиртрон пациентам с умеренной печеночной недостаточностью и только в случае, если польза от лечения значительно превосходит потенциальные риски (см. разделы Фармакокинетика и Способ применения и дозы). Не следует применять Абиртрон пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. разделы Фармакокинетика, Противопоказания и Способ применения и дозы).

В постмаркетинговый период редко сообщали о случаях острой печеночной недостаточности и фульминантного гепатита, некоторые из них имели летальное последствие (см. раздел «Побочные реакции»).

Отмена кортикостероидов и локализация стрессовых ситуаций

При отмене преднизона или преднизолона следует тщательно контролировать состояние пациента относительно проявлений недостаточности коры надпочечников. Если прием Абиртрона продолжается после отмены кортикостероидов, следует отслеживать состояние пациента относительно избытка минералокортикоидов.

Если пациент перенес тяжелую стрессовую ситуацию, ему могут быть показаны повышенные дозы преднизона или преднизолона в течение и после стрессовой ситуации.

Плотность костей.

У мужчин с метастазирующим раком простаты (кастрационно-резистентный рак предстательной железы) возможно снижение плотности костной ткани. Применение Абиртрона в сочетании с глюкокортикостероидами может усилить этот эффект.

Предварительное применение кетоконазола

Можно ожидать более низкие показатели чувствительности к абиртрону у пациентов, ранее получавших кетоконазол.

Гипергликемия.

Применение глюкокортикоидов может увеличивать гипергликемию, поэтому пациентам с сахарным диабетом часто следует измерять уровень сахара в крови.

Гипогликемия

Сообщалось о случаях гипогликемии при применении абиртрона вместе с преднизоном/преднизолоном пациентам с риском развития сахарного диабета, получавших пиоглитазон или репаглинид (см. раздел «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); поэтому следует контролировать уровень сахара в крови больных сахарным диабетом.

Применение с химиотерапией.

Безопасность и эффективность одновременного применения Абиртрона с цитотоксической химиотерапией не установлены.

Потенциальные опасности.

У мужчин с метастазирующим кастрационно-резистентным раком простаты, включая проходящих терапию лекарственным средством Абиртрон, могут возникать анемия и сексуальная дисфункция.

Воздействие на скелетно-мышечную систему.

Сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза у пациентов, применявших абиратерон ацетат. У некоторых пациентов развивался рабдомиолиз, в большинстве своем такие явления возникали в течение первых 6 месяцев терапии и исчезали после отмены лекарственного средства. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении Абиртрона и лекарственных средств, ассоциированных с развитием миопатии/рабдомиолиза.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Следует избегать одновременного применения Абиртрона с мощными индукторами CYP3A4, за исключением случаев, когда отсутствует терапевтическая альтернатива из-за риска снижения системного воздействия абиратерона (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Комбинация абиратерона и преднизона/преднизолона с Ra-223.

Из-за повышенного риска переломов и тенденции к повышенной летальности у пациентов с раком предстательной железы без симптомов или с мало выраженными симптомами, которые наблюдались в клинических исследованиях, лечение абиратероном и преднизоном/преднизолоном в комбинации с Ra-223 противопоказано. Не рекомендуется начинать дальнейшее лечение Ra-223 менее чем через 5 дней после последнего приема лекарственного средства Абиртрона в комбинации с преднизоном/преднизолоном.

Вспомогательные вещества.

В состав Абиртрона входит лактоза. В случае установления непереносимости сахара необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

1 таблетка Абиртрона 250 мг содержит 6,8 мг натрия, а 1 таблетка Абиртрона 500 мг содержит 13,6 мг натрия, поэтому пациентам, применяющим натрий-контролируемую диету, следует соблюдать осторожность при применении лекарственного средства.

Женщины репродуктивного возраста.

Данные по применению Абиртрона беременным женщинам отсутствуют. Данное лекарственное средство противопоказано женщинам, которые потенциально могут забеременеть.

Контрацепция у мужчин и женщин.

Данные о наличии абиратерона или его метаболитов в сперме отсутствуют. Следует использовать презерватив при половом контакте с беременной женщиной. Если пациент живет половой жизнью с женщиной репродуктивного возраста, следует использовать презерватив в комбинации с другими эффективными методами контрацепции. Исследования на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности.

Беременность. Абиртрон не показан для применения дамами. Абиратерона ацетат противопоказан беременным и женщинам, которые могут забеременеть.

Период лактации. Абиртрон не следует применять женщинам в период лактации.

Фертильность. Абиртрон влиял на фертильность животных во время исследований, но это влияние было обратимым.

Абиртрон не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

Лекарственное средство следует принимать натощак (не менее 2 часов после еды, а также следует избегать употребления пищи в течение 1 часа после применения Абиртрона). Таблетку принимать целиком, не разжевывая и не измельчая.

Рекомендуется запивать водой.

Рекомендуемая доза абиратерона составляет 1000 мг (4 таблетки по 250 мг или 2 таблетки по 500 мг) как однократная суточная доза. Применение лекарственного средства вместе с едой увеличивает системное влияние абиратерона.

Дозировка преднизона или преднизолона.

Для лечения впервые диагностированного рака предстательной железы рекомендуемая доза преднизона или преднизолона составляет 5 мг/сут.

Лекарственное средство применять в сочетании с преднизоном или преднизолоном. Рекомендуемая доза преднизона или преднизолона составляет 10 мг/сут.

Пациентам, не проводившим хирургическую кастрацию, следует продолжать медицинскую кастрацию аналогом ГнРГ на протяжении лечения Абиртроном.

Перед началом лечения с применением абиратерона следует провести контроль уровня сывороточных трансаминаз, а также контролировать их уровень каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения, а затем каждый месяц. Ежемесячно следует контролировать уровень АД, сывороточного калия и задержку жидкости. Пациенты с высоким риском застойной сердечной недостаточности следует контролировать каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения, а затем - каждый месяц (см. раздел «Особенности применения»).

У пациентов с гипокалиемией в анамнезе или у которых развивается гипокалиемия во время лечения Абиртроном, следует поддерживать уровень калия ≥4,0 мМ.

Пациентам, у которых развивается токсичность ≥3 уровня, включая артериальную гипертензию, гипокалиемию, отек и неминералокортикоидную токсичность, лечение следует прекратить и принять соответствующие лечебные меры. Лечение Абиртроном можно восстанавливать только после того, как симптомы токсичности снизятся до уровня 1 или исчезнут.

При пропуске суточной дозы как Абиртрона, так и преднизона или преднизолона лечение следует восстановить на следующий день, применяя обычную суточную дозу.

Гепатотоксичность.

Лечение следует немедленно приостановить до нормализации функции печени у пациентов, у которых на фоне лечения развивается гепатотоксичность (уровень АЛТ или АСТ превышает норму более чем в пять раз) (см. «Особенности применения»). Восстановление лечения возможно после нормализации уровня функции печени по сниженной дозе лекарственного средства – 500 мг (2 таблетки) 1 раз в сутки. У таких пациентов следует проводить контроль уровня сывороточных трансаминаз в течение 3 мес лечения и ежемесячно в дальнейшем. Если проявления гепатотоксичности появляются при приеме пониженной дозы 500 мг/сут, лечение следует прекратить.

Если у пациента на фоне приема лекарственного средства развивается тяжелая гепатотоксичность (уровень АЛТ или АСТ превышает предел нормы в 20 раз), лечение абиратероном следует отменить и в дальнейшем не восстанавливать.

Печеночная недостаточность.

Пациентам с печеночной недостаточностью класса А по классификации Чайлда-Пью в анамнезе корректировка дозы не требуется.

Было продемонстрировано, что средняя печеночная недостаточность (класс В по шкале Чайлда-Пью) увеличивала системное влияние абиратерона, применявшихся перорально в дозе 1000 мг 1 раз в сутки, в 4 раза. Нет данных о клинической безопасности и эффективности применения многократных доз абиратерона ацетата пациентам со средней или тяжелой печеночной недостаточностью (класс В или С по шкале Чайлда-Пью). Нельзя предусмотреть корректировку дозы.

Следует тщательно учесть возможность применения Абиртрона пациентам со средней печеночной недостаточностью: польза от лечения должна преобладать над потенциальным риском. Абиртрон нельзя применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность.

Пациенты с почечной недостаточностью не нуждаются в коррекции дозы абиратерона. Нет клинического опыта применения лекарственного средства пациентам с раком простаты и тяжелой почечной недостаточностью. Следует соблюдать осторожность при применении абиратерона данной категории пациентов.

Дети.

Лекарственное средство не предназначено для применения детям.

Опыт передозировки лекарственным средством Абиртрон ограничен. Специального антидота не существует.

Лечение. При передозировке прием Абиртрона следует приостановить и назначить симптоматическое лечение и мониторинг на случай аритмии, гипокалиемии и симптомов задержки жидкости. Также следует провести оценку функции печени.

В сводном анализе побочных реакций, наблюдавшихся в процессе клинических исследований ІІІ фазы при приеме абиратерона с частотой ≥10%, были периферический отек, гипокалиемия, артериальная гипертензия, инфекции мочевыделительной системы, повышение уровня АЛТ и/или АСТ. Другие важные побочные реакции включали сердца, гепатотоксичность, переломы костей и аллергический альвеолит.

Абиратерон может вызвать артериальную гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости как фармакодинамическое следствие механизма действия. Во время клинических исследований ожидаемые минералокортикоидные побочные реакции чаще наблюдались у пациентов, принимавших абиратерон по сравнению с принимающими плацебо: гипокалиемия 18% против 8%, артериальная гипертензия 22% против 16% и задержка жидкости (периферический отек) 23 % соответственно. У пациентов, получавших лечение абиратероном, гипокалиемия и артериальная гипертензия III и IV уровня по шкале токсичности побочных реакций СТС наблюдались у 6% против 1% пациентов соответственно, артериальная гипертензия – у 7% против 5% пациентов соответственно и задержка жидкости (периферический отек) - у 1% против 1% пациентов соответственно. Минералокортикоидные реакции обычно можно успешно корректировать с помощью медикаментозного лечения. Одновременный прием кортикостероидов снижает частоту и степень тяжести этих побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»).

В процессе исследований пациентов с метастазирующим раком простаты, применявших ГнРГ аналог или у которых была проведена орхиэктомия, абиратерон применяли в дозе 1000 мг/сут в комбинации с преднизоном или преднизолоном (5 мг или 10 мг/сут в зависимости от показания).

Побочные реакции, наблюдавшиеся в процессе клинических исследований и постмаркетинговый период с применением абиратерона, приведены в таблице по категориям частоты проявлений: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, ≥1/1000, (≥1/10000,

В рамках каждой группы частоты побочные реакции представлены в порядке снижения степени тяжести проявлений.

*Сердечная недостаточность также включает застойную сердечную недостаточность, дисфункцию левого желудочка и уменьшение фракции выброса.

** Переломы, включая остеопороз и все виды переломов, за исключением патологических переломов.

^А Спонтанные сообщения постмаркетингового периода.

^b Повышение уровня АЛТ и/или АСТ, включая повышение АЛТ, повышение ACT, нарушение функции печени

Побочные реакции III степени по шкале СТСAE, наблюдавшиеся у пациентов, принимавших абиратерон: гипокалиемия (5%); инфекции мочевыделительной системы (2%), повышение уровня АЛТ и/или АСТ (4%), артериальная гипертензия (6%), переломы (2%); периферический отек, сердечная недостаточность, мерцательная аритмия (1%).

Побочные реакции III степени по шкале СТСАЭ, такие как гипертриглицеридемия и стенокардия, наблюдались в инфекции мочевыделительной системы, повышении уровня АЛТ и/или АСТ, гипокалиемия, сердечная недостаточность, мерцательная аритмия и переломы, наблюдались в

Большинство случаев артериальной гипертензии и гипокалиемии наблюдалось в гормоночувствительной популяции (исследование 3011). Сообщалось о гипертензии у 36,7% пациентов в гормоночувствительной популяции (исследование 3011) по сравнению с 11,8% и 20,2% в исследованиях 301 и 302 соответственно. Гипокалиемия наблюдалась у 20,4% пациентов в гормоночувствительной популяции (исследование 3011) по сравнению с 19,2% и 14,9% в исследованиях 301 и 302 соответственно.

Описание отдельных побочных реакций.

Сердечно-сосудистые побочные реакции.

Из исследований III фазы исключали пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией, клинически значимыми заболеваниями сердца, такими как инфаркт миокарда, артериальные тромботические явления в течение последних 6 месяцев, тяжелая или нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность ІІІ или ІV пациент предварительно применяли химиотерапию) или сердечную недостаточность от II до IV степени (исследование с участием пациентов, которым химиотерапия не показана), значение фракции выброса левого желудочка 50%. Все пациенты, принимавшие участие в исследованиях (те, которые принимали абиратерон, и получавшие плацебо), одновременно получали лечение, снижающее уровень андрогенов, с применением агонистов ЛГРГ, что было ассоциировано с возникновением диабета, инфаркта миокарда, инсульта и внезапной сердечной смертью. Частота сердечно-сосудистых побочных реакций во время фазы III исследований среди пациентов, получавших абиратерон, и пациентов, получавших плацебо, была такой: фибрилляция предсердий - 2,6% против 2,0, тахикардия - 1,9% против 1,0 %, стенокардия – 1,7 % против 0,8 %, сердечная недостаточность – 0,7 % против 0,2 %, аритмия – 0,7 % против 0,5 %.

Гепатотоксичность.

Сообщалось о случаях гепатотоксичности с повышением уровня АЛТ, АСТ и общего билирубина среди пациентов, получавших абиратерон ацетат. Исследования III фазы клинических исследований показали, что гепатотоксичность III и IV уровня (повышение АСТ и АЛТ более чем в 5 раз от верхнего предела нормы и билирубина более чем в 1,5 раза от верхнего предела нормы) наблюдалось примерно у 6% пациентов, которым применяли Абиратерон, обычно в течение первых трех месяцев лечения.

В исследовании 3011 гепатотоксичность III или IV степени наблюдалась у 8,4% пациентов, получавших абиратерон ацетат. Применение абиратерона ацетата было прекращено у 10 пациентов из-за гепатотоксичности; из них 2 пациента имели гепатотоксичность ІІ степени, 6 - имели гепатотоксичность ІІІ степени, а 2 - гепатотоксичность ІV степени без летальных исходов. В клинических исследованиях ІІІ фазы нарушения функции печени чаще наблюдались у пациентов, у которых уровень АЛТ или АСТ до начала лечения был повышен, чем у пациентов с нормальными значениями АЛТ и АСТ до начала лечения. При повышении АЛТ или AСТ более чем в 5 раз или повышении общего билирубина более чем в 3 раза от верхнего предела нормы лечения абиратероном приостанавливали или прекращали. В двух случаях произошло значительное повышение показателей функциональных печеночных проб. У этих пациентов с нормальной функцией печени до лечения имело место повышение АЛТ или АСТ на фоне лечения в 15-40 раз от верхнего предела нормы и повышение уровня билирубина в 2-6 раз от верхнего предела нормы. После прекращения лечения у обоих пациентов наблюдалась нормализация печеночных проб, одному пациенту было возобновлено применение абиратерона без повторного повышения печеночных ферментов. В исследовании 302 токсичность III-IV уровня с повышением уровня АЛТ или AСТ наблюдалась у 35 (6,5%) пациентов, получавших абиратерона ацетат. Повышение уровня аминотрансфераз было откорректировано у всех, кроме 3 пациентов (2 с новыми множественными метастазами в печень и 1 с повышением АСТ примерно через 3 недели после последней дозы абиратерона ацетата). В клинических исследованиях III фазы прекращения лечения из-за повышения АЛТ и АСТ или нарушения функции печени сообщалось у 1,1% пациентов, получавших абиратерона ацетат, и у 0,6% пациентов, получавших плацебо. Летальные последствия не зафиксированы.

В клинических испытаниях риск развития гепатотоксичности был уменьшен путем исключения пациентов с гепатитом или значительными нарушениями печеночных тестов до начала лечения. Из исследования 3011 были исключены пациенты с базовым показателем АЛТ и AСТ, превышающий более чем в 2,5 раза верхний предел нормы, билирубина > 1,5 раза от верхнего предела нормы, а также пациенты с активным или симптоматическим вирусным гепатитом или хроническим заболеванием печени. ; с асцитом или желудочно-кишечными кровотечениями вследствие нарушения функции печени. Из исследования 301 были исключены пациенты с базовым показателем АЛТ и АСТ, превышающий более чем в 2,5 раза верхний предел нормы при отсутствии метастазов в печень и более чем в 5 раз от верхнего предела нормы при наличии метастазов в печень. Из исследования 302 были исключены пациенты с метастазами в печень, а также пациенты с начальным показателем АЛТ и AСТ, превышавшим более чем в 2,5 раза верхний предел нормы. Повышение показателей печеночных проб у пациентов, участвующих в клинических испытаниях, отслеживалось и контролировалось путем прерывания лечения и повторного его назначения только после возвращения печеночных тестов у пациента до базового уровня. Пациентам с повышением уровня AЛТ или AСТ более чем в 20 раз от верхнего предела нормы повторное лечение не назначали. Безопасность повторного назначения лечения таким пациентам неизвестна. Механизм гепатотоксичности не изучен.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

2 года.

Для лекарственного средства не требуется специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Для дозировки 250 мг: 10 таблеток покрытых пленочной оболочкой в блистере; по 12 блистеров в картонной коробке.

Для дозировки 500 мг: 10 таблеток покрытых пленочной оболочкой в блистере; по 6 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

Ремедика Лтд

Адрес

Ул. Ахарнон, Лимасол Индастриал Эстейт, здание 5-гормоны и кортикостероиды, здание 10-антинеопластические и иммуномодулирующие препараты, Лимасол, 3056 Кипр