Аджови раствор для инъекций 225 мг/1,5 мл в предварительно наполненном шприце 1,5 мл 1 шт

Активные компоненты: фреманезумаб;

1 предварительно наполненный шприц (1,5 мл) содержит фреманезумаба 225 мг.

Вспомогательные вещества: L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, сахароза, динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА) дигидрат, полисорбат 80, вода для инъекций.

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

Терапию должен начинать врач, имеющий опыт диагностики и лечения мигрени.

Дозирование. Это лекарственное средство показано пациентам, у которых на момент начала лечения фреманезумабом мигренозные атаки отмечают как минимум 4 дня в месяц.

Беременные

Препарат противопоказан для применения в период беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Дети

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Водители

Препарат Аджови не влияет или влияет незначительно на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

В клинических исследованиях в/в вводили дозы до 2000 мг без токсичности, ограничивающей дозу. При передозировке рекомендуется следить за появлением у пациента каких-либо признаков или симптомов побочных реакций и при необходимости провести надлежащую симптоматическую терапию.

Местные реакции в месте инъекции: боль, уплотнение, эритема, зуд, сыпь.

Официальные клинические исследования по изучению лекарственного взаимодействия для препарата Аджови не проводили. Учитывая характеристики фреманезумаба, какие-либо фармакокинетические лекарственные взаимодействия маловероятны. Кроме того, при одновременном применении в клинических исследованиях средств для лечения собственно мигренозных атак (в частности анальгетиков, алкалоидов спорыньи и триптанов) и препаратов для предотвращения мигрени не выявлено влияния на фармакокинетику фреманезумаба.

Хранить в холодильнике при температуре 2°С - 8°С. Не замораживать!

Хранить предварительно наполненный шприц в картонной коробке для защиты от света и в недоступном для детей месте.

Аджови может храниться в холодильнике до 24 часов при температуре не выше 25°С.

Аджови, хранившийся в холодильнике более 24 часов, должен быть утилизирован.

Срок годности - 2 года.

Действующее вещество: фреманезумаб;

1 предварительно наполненный шприц (1,5 мл) содержит фреманезумабу 225 мг

Вспомогательные вещества: L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, сахароза, динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА) дигидрат, полисорбат 80, вода для инъекций.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный или опалесцирующий бесцветный или слегка желтоватый раствор.

Антагонисты пептида, который кодируется геном кальцитонина. Код АТХ N02CD03.

Фармакологические.

Механизм действия

Фреманезумаб - гуманизированное моноклональное антитело IgG2Δa / каппа, полученное на базе мышиного прекурсора. Фреманезумаб селективно связывается с лигандом пептида CGRP (CGRP - пептид, кодируемый геном кальцитонина) и блокирует связывание обеих изоформ CGRP (α- и β-CGRP) с рецептором CGRP. Точный механизм действия благодаря которому фреманезумаб предупреждает мигренозные атаки неизвестен, однако считается, что превенция мигрени достигается за счет модуляции системы тройничного нерва. Установлено, что во время мигрени уровне CGRP существенно повышаются и возвращаются к нормальным значениям при уменьшении головной боли.

Фреманезумаб имеет высокую специфичность к CGRP и не связывается с родственными элементами (такими как Амилин, кальцитонин, интермедин и адреномедулин).

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность фреманезумабу изучалась в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях 3 фазы продолжительностью 12 недель с участием взрослых пациентов с эпизодической (Исследование 1) и хронической мигренью (Исследование 2). Пациенты, которые принимали участие в исследовании, имели установленный диагноз мигрени не менее в течение 12 месяцев (как с аурой, так и без) в соответствии с диагностических критериев Международной классификации головной боли (ICHD-III). Исследование исключались пациенты пожилого возраста (> 70 лет), пациенты, которые использовали опиоиды или барбитураты более 4 дней в месяц, а также пациенты с инфарктом миокарда, нарушением мозгового кровообращения и тромбоэмболических событиями в анамнезе.

Исследования по применению фреманезумабу при эпизодической мигрени (исследования 1)

Эффективность фреманезумабу при эпизодической мигрени оценивалась в рандомизированном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 12 недель (Исследование 1). К участию в исследовании привлекались взрослые пациенты с эпизодической мигренью в анамнезе (до 15 дней головной боли в месяц). 875 пациентов (742 женщины и 133 мужчины) были рандомизированы в одну из трех исследуемых групп: 675 мг фреманезумабу каждые три месяца (ежеквартально, n = 291), 225 мг фреманезумабу один раз в месяц (ежемесячно, n = 290) или плацебо ежемесячно (n = 294) путем подкожных инъекций. Распределение пациентов в разных группах исследования по демографическим и выходными характеристиками заболевания был пропорциональным и сопоставим. Средний возраст пациентов составил 42 года (диапазон: 18-70 лет), 85% - женщины, 80% - представители европеоидной расы. На момент привлечения к участию в исследовании средняя частота эпизодов мигрени составляла примерно 9 дней в месяц. В течение исследования пациентам разрешалось использовать средства от острой головной боли. Подгруппе пациентов (21%) также было разрешено использовать один широко применяемый сопутствующий профилактическое средство (бета-блокатор, блокатор кальциевых каналов / бензоциклогептен, антидепрессант, противосудорожное средство). 19% пациентов ранее применяли топирамат. 12-недельный период лечения в двойном слепом режиме завершил 791 пациент.

Первичной конечной точкой эффективности было изменение в течение 12-недельного периода лечения среднего количества дней с мигренью в пересчете на среднемесячный показатель, по сравнению с показателями до начала исследования. Основными вторичными конечными точками были уменьшения минимум на 50% количества дней мигрени в месяц по сравнению с исходными показателями (50% частота ответа), среднее изменение показателя MIDAS по оценкам пациентов по сравнению с исходным уровнем и изменение среднемесячного количества дней использования препаратов против острой головной боли, если сравнивать с исходным уровнем. Если сравнивать с плацебо, обе схемы применения фреманезумабу, как ежемесячная, так и ежеквартальная, продемонстрировали статистически и клинически значимое улучшение по ключевым конечными точками при сравнении с показателями до начала исследования. Такой эффект наблюдался уже в течение первого месяца и сохранялся в течение всего периода лечения.

Таблица 1. Основные показатели эффективности в исследовании 1 при эпизодической мигрени

ДИ - доверительный интервал; MAHMD - количество дней приема препаратов от острой головной боли в месяц; MHD - количество дней головной боли по меньшей мере средней тяжести в месяц; MIDAS - шкала оценки нарушения адаптации при мигрени MMD - количество дней мигрени в месяц; СВ - стандартное отклонение; TD - различия на фоне лечения; p - значение "p" при сравнении с плацебо.

^АДля всех конечных точек среднее изменение и ДИ базируются на модели ANCOVA, где терапия, пол, регион и применения профилактических средств до начала исследования (да / нет) используются как фиксированные эффекты, а соответствующие исходные значения и количество лет от начала мигрени, как ковариаты.

^b Отличия на фоне лечения базируются на MMRM анализе, где терапия, пол, регион, применение профилактических средств до начала исследования (да / нет), месяц, месяц лечения используются как фиксированные эффекты, а соответствующие исходные значения и количество лет от начала мигрени, как ковариаты.

Исследования по применению фреманезумабу при хронической мигрени (исследования 2)

Применение фреманезумабу при хронической мигрени оценивалось в рандомизированном многоцентровом плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании продолжительностью 12 недель (Исследование 2). К популяции исследования вошли взрослые пациенты с хронической мигренью в анамнезе (15 или более дней головной боли в месяц). В общем были рандомизированы 1130 пациентов (991 женщина и 139 мужчин) с целью получения лечения по одной из трех схем: фреманезумаб в начальной дозе 675 мг с последующим применением дозы 225 мг фреманезумабу один раз в месяц (ежемесячно, n = 379), фреманезумаб по 675 мг каждые три месяца (ежеквартально, n = 376) или плацебо ежемесячно (n = 375) в форме подкожных инъекций. Демографические и исходные характеристики заболевания были пропорциональны и сопоставимы во всех группах исследования. Средний возраст пациентов составил 41 год (диапазон: 18-70 лет), 88% - женщины, 79% - представители европеоидной расы. Средняя частота головной боли до начала исследования составляла примерно 21 день в месяц (из которых 13 дней характеризовались меньшей мере умеренной тяжести). В течение исследования пациентам разрешалось использовать средства от острой головной боли. Подгруппе пациентов (21%) также было разрешено использовать один широко применяемый сопутствующий профилактическое средство (бета-блокатор, блокатор кальциевых каналов / бензоциклогептен, антидепрессант, противосудорожное средство). 30% пациентов ранее применяли топирамат, 15% - онаботулотоксин А. 12-недельный период лечения в двойном слепом режиме завершили 1034 пациента.

Первичной конечной точкой эффективности было изменение в течение 12-недельного периода лечения среднего количества дней головной боли по меньшей мере средней тяжести в пересчете на среднемесячный показатель, по сравнению с показателями до начала исследования. Основными вторичными конечными точками были уменьшения минимум на 50% количества дней головной боли по крайней мере средней тяжести в месяц по сравнению с исходными показателями (50% частота ответа), среднее изменение показателей по шкале НИТ-6 по оценкам пациентов по сравнению с исходным уровнем и изменение среднемесячного количества дней использование препаратов против острой головной боли, если сравнивать с исходным уровнем. Если сравнивать с плацебо, обе схемы применения фреманезумабу, как ежемесячная, так и ежеквартальная, продемонстрировали статистически и клинически значимое улучшение по ключевым конечными точками при сравнении с показателями до начала исследования. Такой эффект наблюдался уже в течение первого месяца и сохранялся в течение всего периода лечения.

Таблица 2. Основные показатели эффективности в исследовании 2 при хронической мигрени

ДИ - доверительный интервал; НИТ-6 - тест по оценке влияния головной боли на качество жизни; MAHMD - количество дней приема препаратов от острой головной боли в месяц; MHD - количество дней головной боли по меньшей мере средней тяжести в месяц; MMD - количество дней мигрени в месяц; СВ - стандартное отклонение; TD - различия на фоне лечения; p - значение "p" при сравнении с плацебо.

^АДля всех конечных точек среднее изменение и ДИ базируются на модели ANCOVA, где терапия, пол, регион и применения профилактических средств до начала исследования (да / нет) используются как фиксированные эффекты, а соответствующие исходные значения и количество лет от начала мигрени, как ковариаты.

^b Отличия на фоне лечения базируются на MMRM анализе, где терапия, пол, регион, применение профилактических средств до начала исследования (да / нет), месяц, месяц лечения используются как фиксированные эффекты, а соответствующие исходные значения и количество лет от начала мигрени, как ковариаты.

Почти 52% пациентов в исследовании продемонстрировали чрезмерное использование препаратов против острой головной боли. У таких больных отличие на фоне лечения по уменьшению месячного количества дней головной боли (МНD) не менее средней тяжести между фреманезумабом 675 мг ежеквартально и плацебо составила 2,2 дня (95% ДИ: -3,14, -1,22), а между фреманезумабом 225 мг ежемесячно с начальной дозой 675 мг и плацебо -2,7 дней (95% ДИ: -3,71, -1,78).

Длительное исследование (Исследование 3)

В длительном исследовании (Исследование 3), в котором пациенты получали 225 мг фреманезумабу ежемесячно или 675 мг ежеквартально, эффективность лечения сохранялась в течение дополнительных 12 месяцев у всех пациентов, как с эпизодической, так и с хронической мигренью. 79% больных завершили 12-месячный период лечения по протоколу Исследование 3. Объединенный анализ обеих схем дозирования показал уменьшение на 6,6 дней продолжительности мигрени в месяц через 15 месяцев, если сравнивать с показателями до начала исследования для Исследование 1 и Исследование 2. 61% пациентов, завершивших исследования 3, продемонстрировали 50% терапевтический эффект в течение последнего месяца исследования. В течение 15-месячного периода комбинированной терапии не наблюдалось никаких сигналов о безопасности применения.

Фармакокинетика

Абсорбция

После однократного подкожного введения 225 мг и 675 мг фреманезумабу медиана времени до достижения максимальной концентрации (tmax) у здоровых добровольцев составляла от 5 до 7 дней. Биодоступность фреманезумабу при подкожном введении в дозах 225 мг и 900 мг у здоровых добровольцев составляла от 55% (± СО 23%) до 66% (± СО 26%). По данным популяционной фармакокинетики, в диапазоне 225-675 мг отмечалась пропорциональность доз. Равновесная концентрация достигалась примерно в течение 168 дней (около 6 месяцев) при схемах применения препарата по 225 мг ежемесячно и 675 мг ежеквартально. Медиана коэффициента накопления при схемах применения один раз в месяц и один раз в квартал составила, соответственно, примерно 2,4 и 1,2.

Распределение

Исходя из биодоступности на уровне 66% (± СО 26%), рассчитанной на модели для популяции пациентов, объем распределения для стандартного пациента составляет 3,6 л (с коэффициентом вариации 35,1%) при подкожном введении фреманезумабу в дозе 225 мг , 675 мг или 900 мг.

Метаболизм

Подобно другим моноклональных антител, ожидается, что в процессе распада фреманезумаб проходит ферментативное расщепление с образованием небольших пептидов и аминокислот.

Выведение

Исходя из биодоступности на уровне 66% (± СО 26%), рассчитанной на модели для популяции пациентов, основной клиренс для стандартного пациента составляет 0,09 л / сутки (с коэффициентом вариации 23,4%) при подкожном введении фреманезумабу в дозах 225 мг , 675 мг и 900 мг. Образующиеся небольшие пептиды и аминокислоты могут повторно использоваться в организме для нового синтеза белков или выводиться через почки. Расчетный период полувыведения фреманезумабу составляет 30 дней.

Особые группы

Был проведен популяционный фармакокинетический анализ данных 2546 человек по возрасту, расы, пола и массы тела. В нижнем квартили массы тела (43,5-60,5 кг) ожидается увеличение силы действия препарата примерно в два раза, если сравнивать с самым высоким квартилей массы тела (84,4-131,8 кг). Однако, результаты анализа соотношения между экспозицией и терапевтической ответом не продемонстрировали какого-либо влияния массы тела на клиническую эффективность у пациентов с эпизодической или хронической мигренью. Корректировать дозу фреманезумабу не требуется. Данные о взаимосвязи между экспозицией и эффективностью для лиц с массой тела> 132 кг отсутствуют.

Нарушение функции почек или печени

Поскольку не установлено, что моноклональные антитела выводятся через почки или метаболизируются в печени, маловероятно, что нарушение функции почек или печени повлияет на фармакокинетику фреманезумабу. Применение препарата пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации 2) не изучалось. Популяционный фармакокинетический анализ сводных данных клинических исследований препарата АДЖОВИ^™ не продемонстрировал различий фармакокинетики фреманезумабу у пациентов с нарушением функции печени или нарушением функции почек легкой или умеренной степени тяжести, если сравнивать с фармакокинетикой у лиц без нарушения функции печени или почек.

АДЖОВИ^™Показан для превентивной терапии мигрени у взрослых, у которых мигренозные атаки наблюдаются минимум 4 дня в месяц.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Каждый предварительно наполненный шприц предназначен исключительно для одноразового использования.

Не следует использовать препарат АДЖОВИ^™ в случае мутности, изменения цвета или наличии частиц в растворе.

Не следует использовать препарат АДЖОВИ ^™, который замораживался.

Предварительно наполненные шприцы не взбалтывать.

Любой неиспользованный препарат или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Официальные клинические исследования по изучению лекарственного взаимодействия для препарата АДЖОВИ^™ не проводились. Учитывая характеристики фреманезумабу, любые фармакокинетические медикаментозные взаимодействия маловероятны. Кроме того, при одновременном применении в клинических исследованиях средств для лечения собственно мигренозных атак (в частности, анальгетиков, алкалоидов спорыньи и триптанов) и средств для предупреждения мигрени не было обнаружено влияния на фармакокинетику фреманезумабу.

Прослеживаемость. С целью улучшения видстежуваности биологических лекарственных средств всегда следует четко регистрировать название и номер серии препарата, который вводится.

Гиперчувствительность. При применении фреманезумабу сообщали о реакции гиперчувствительности, такие как сыпь, зуд, крапивница и отек, которые возникали нечасто (см. Раздел «Побочные реакции»). О большинстве реакций сообщали в период от нескольких часов до одного месяца после введения, степень тяжести таких реакций был легкой и средней, однако некоторые приводили к прекращению лечения или требовали лечения кортикостероидами. При возникновении реакции гиперчувствительности следует рассмотреть возможность отмены фреманезумабу и начать соответствующую терапию.

Тяжелые сердечно-сосудистые заболевания. Пациенты с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями исключались из участия в клинических исследованиях. Данные по безопасности для таких пациентов отсутствуют.

Вспомогательные вещества. Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть может считаться «безнатриевим».

Беременность

Данные по применению препарата АДЖОВИ^™ беременным женщинам ограничены. Исследования на животных свидетельствуют об отсутствии прямого или косвенного вредного воздействия, связанного с репродуктивной токсичностью. В качестве меры пресечения, желательно избегать применения препарата АДЖОВИ^™ в период беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется фреманезумаб в грудное молоко. Установлено, что иммуноглобулин G человека выделяется в грудное молоко в течение первых дней после рождения, и вскоре его концентрация снижается до небольших показателей. Итак, в течение этого короткого периода нельзя исключать наличие риска для младенцев, которых кормят грудью. В дальнейшем применение фреманезумабу в период кормления грудью может рассматриваться только при наличии клинической необходимости.

Фертильность

Данные о влиянии на фертильность у человека отсутствуют. Имеющиеся доклинические данные не указывают на наличие влияния на фертильность.

Препарат АДЖОВИ^™ не влияет или влияет незначительно на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами.

Терапию должен начинать врач, имеющий опыт в диагностике и лечении мигрени.

Дозировка

Это лекарственное средство показан пациентам, у которых на момент начала лечения фреманезумабом мигренозные атаки наблюдаются минимум 4 дня в месяц.

Существуют два варианта дозирования

• 225 мг один раз в месяц (применение ежемесячно) или

• 675 мг, один раз каждые три месяца (применение ежеквартально).

При изменении режима дозирования, первую дозу по новому режиму следует вводить в следующий запланированный день для введения дозы по предыдущим режимом.

В начале лечения фреманезумабом допускается продление сопутствующей профилактической терапии мигрени, если это считается целесообразным врачом.

Эффективность лечения оценивается в течение 3-х месяцев после начала терапии. Все дальнейшие решения о продлении лечения принимаются с учетом индивидуальных особенностей пациента. В дальнейшем рекомендуется регулярно оценивать потребность в продолжении лечения.

Пропуск дозы

В случае невыполнения инъекции фреманезумабу в запланированный день, такую инъекцию необходимо сделать как можно быстрее с соблюдением назначенной дозы и схемы применения. Запрещается введение двойной дозы с целью компенсации пропущенной инъекции препарата.

Особые группы

Пожилые пациенты. Опыт применения фреманезумабу у пациентов в возрасте от 65 лет ограничен. Исходя из результатов анализа популяционной фармакокинетики, корректировать дозы.

Нарушение функции почек или печени. Пациенты с нарушением функции печени или нарушением функции почек легкой или умеренной степени не требуется коррекции дозы.

Подкожное введение.

АДЖОВИ^™Предназначен для применения исключительно путем подкожных инъекций. Запрещается внутривенное или внутримышечное введение данного лекарственного средства. Инъекции АДЖОВИ^™ можно выполнять в области живота, бедра или верхней части руки, которые не являются болезненными, не имеют синяков, покраснений или уплотнений. При многократных инъекциях необходимо менять участка введения препарата.

Пациенты могут выполнять инъекции самостоятельно при условии проведения медицинским специалистом инструктажа для таких пациентов по технике самостоятельного выполнения подкожных инъекций.

Более подробная информация о способе применения АДЖОВИ^™ изложена в отдельной инструкции по введению лекарственного средства.

Дети.

Безопасность и эффективность применения АДЖОВИ^™ детям (в возрасте до 18 лет) не установлено. Данных нет.

В клинических исследованиях внутривенно вводили дозы до 2000 мг без токсичности, которая ограничивает дозу. При передозировке рекомендуется следить за появлением у пациента каких-либо признаков или симптомов побочных реакций и при необходимости провести надлежащую симптоматическую терапию.

Сводный профиль безопасности

В исследованиях, которые проводились с целью регистрации препарата, лекарственное средство АДЖОВИ^™ получали более 2500 пациентов (более 1900 пациенто-лет). Более 1400 пациентов лечились препаратом в течение не менее 12 месяцев.

К побочным реакциям на препарат, о которых часто сообщалось, принадлежат реакции в месте инъекции (боль [24%], индурация [17%], эритема [16%] и зуд [2%]).

Таблица побочных реакций

Побочные реакции на препарат, информация о которых была собрана в клинических исследованиях, представлены с разбивкой по классам систем органов в соответствии с MedDRA. В пределах каждого класса систем органов побочные реакции распределены по частоте, при этом наиболее часто указываются первыми. В пределах каждой категории частоты побочных реакций представлены в порядке уменьшения тяжести. В зависимости от частоты, побочные реакции были разделены на следующие категории: очень часто (≥1 / 10); часто (≥1 / 100, / 10); нечасто (≥1 / 1000, / 100), редко (≥1 / 10000.

При клинических исследованиях препарата АДЖОВИ^™ были обнаружены следующие побочные реакции.

Таблица 3. Побочные реакции, выявленные в клинических исследованиях

Описание отдельных побочных реакций

Реакции в месте инъекции

Частыми реакциями в месте инъекции были боль, индурация и эритема. Все реакции в месте инъекции были временными и имели преимущественно легкий или умеренный степень тяжести. Боль, индурация и эритема обычно наблюдались сразу после инъекции, тогда как зуд и высыпания возникали в среднем, соответственно, в течение 24 и 48 часов. Все реакции в месте инъекции исчезали преимущественно в течение нескольких часов или дней. В общем, реакции в месте инъекции не нуждались отмены препарата.

Иммуногенность

В плацебо-контролируемых исследованиях антитела к лекарственному средству возникали в 0,4% пациентов (6 из 1701), которые лечились фреманезумабом. Иммунный ответ характеризовалась низкими титрами антител. У одного из 6 пациентов образовались нейтрализующие антитела. Через 12 месяцев лечения антитела к лекарственному средству были обнаружены у 2,3% пациентов (43 из 1888), в 0,95% пациентов выработались нейтрализующие антитела. Антитела к лекарственному средству не влияют на безопасность и эффективность фреманезумабу.

2 года.

Хранить в холодильнике (2 - 8 °C). Не замораживать!

Хранить предварительно наполненный шприц в картонной коробке для защиты от света и недоступном для детей месте.

АДЖОВИ ^™ может храниться в холодильнике до 24 часов при температуре не выше 25 °C.

АДЖОВИ ^™, который хранился в холодильнике более 24 часов, должен быть утилизирован.

Поскольку исследований по изучению совместимости не проводили, нельзя смешивать этот препарат с другими препаратами.

По 1,5 мл раствора в предварительно наполненном шприце; по 1 или 3 шприца в картонной коробке.

По рецепту.

Меркле ГмбХ.

Тева Фармасьютикалз Юероп Б. В.

Местонахождение производителей и адреса места осуществления их деятельности.

Ул. Граф-Арко 3, 89079 Ульм, Германия.

Ул. Свенсвег 5, 2031 GA Харлем, Нидерланды.