Дифлюкан капсулы по 150 мг блистер 1 шт

действующее вещество: флуконазол / fluconazole;

1 капсула содержит 150 мг флуконазола;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, крахмал кукурузный натрия лаурилсульфат; магния стеарат кремния диоксид коллоидный.

Флуконазол, противогрибковое средство класса триазолов - мощный и селективный ингибитор грибковых ферментов, необходимых для синтеза эргостерола. Первичным механизмом его действия является подавление грибкового 14 альфа-ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромом Р450, что является неотъемлемым этапом биосинтеза грибкового эргостерола. Аккумуляция 14 альфа-метил-стеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки и может отвечать за противогрибковой активностью флуконазола. Флуконазол является более селективным к грибковым ферментов цитохрома Р450, чем в различных систем ферментов цитохрома Р450 млекопитающих.

Применение флуконазола в дозе 50 мг в сутки в течение 28 дней не влияет на уровень тестостерона в плазме крови у мужчин или на уровень эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг в сутки не оказывает клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или ответа на стимуляцию АКТГ у здоровых добровольцев мужского пола.

• гиперчувствительность к флуконазолу, других азольным соединений или к любой из вспомогательных веществ препарата.
• Одновременное применение флуконазола и терфенадина пациентам, которые применяют флуконазол многократно в дозах 400 мг / сут и выше (согласно результатам исследования взаимодействия многократного применения).
• Одновременное применение флуконазола и других лекарственных средств, которые удлиняют интервал QT и метаболизируются с помощью фермента CYP2А4 (например цизаприда, астемизола, пимозида, хинидина и эритромицина).

Суточная доза флуконазола зависит от вида и тяжести грибковой инфекции. Для большинства случаев вагинального кандидоза достаточно разового применения препарата.

При необходимости многократного применения препарата лечения инфекций следует продолжать до исчезновения клинических и лабораторных проявлений активности грибковой инфекции. Недостаточная продолжительность лечения может привести к возобновлению активного инфекционного процесса.

Препарат применяют внутрь или внутривенно путем инфузии. Способ применения препарата зависит от клинического состояния пациента. Нет необходимости в изменении суточной дозы препарата при изменении пути его применения с приема на внутривенный и наоборот.

Капсулы следует глотать целиком. Прием препарата не зависит от приема пищи.

Применение в период беременности или кормления грудью

Данные, полученные при разовом или повторном применении флуконазола в обычных дозах (<200 мг / сут) нескольким сотням беременных женщин в течение I триместра беременности, не продемонстрировали нежелательных эффектов на плод. Сообщалось о многочисленных врожденные патологии у новорожденных (включая брадифрения, дисплазию ушной раковины, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедра, плечоликтьовий синостоз), матери которых принимали высокие дозы флуконазола (400-800 мг / сут) в течение по крайней мере трех или более месяцев для лечение кокцидiоидозу. Связь между применением флуконазола и этими случаями не определен.

Исследования на животных репродуктивной токсичности.

Применение препарата в период беременности возможно только в случае, если польза от применения превышает возможный риск.

Не следует применять высокие дозы флуконазола и / или длительные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением лечения инфекций, потенциально угрожающие жизни.

Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает низкой концентрации чем в плазме крови. Кормление грудью следует прекратить на период лечения.

Кормить грудью не рекомендуется при многократном применении флуконазола или при применении высоких доз флуконазола.

Дети

Применять препарат в форме капсул данной категории пациентов можно тогда, когда дети способны безопасно проглотить капсулу, обычно возможно в возрасте от 5 лет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Исследований влияния препарата Дифлюкан ^® на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводили.

Пациентов следует проинформировать о возможности развития головокружения или судом при применение препарата Дифлюкан ^® . При развитии таких симптомов не рекомендуется управлять автотранспортом или работать с механизмами.

Получено сообщение о передозировке флуконазолом; одновременно сообщалось о галлюцинациях и параноидального поведения.

При передозировке необходимо провести симптоматическую поддерживающую терапию и при необходимости промыть желудок.

Флуконазол в значительной степени выводится с мочой; форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3:00 снижает уровень флуконазола в плазме крови на 50%.

Наиболее частыми побочными реакциями (> 1/10) являются головная боль, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, сыпь, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и щелочной фосфатазы крови.

Хранить при температуре не выше 30°С в недоступном для детей месте.

Срок годности - 5 лет.

Действующее вещество: флуконазол/fluconazole;

1 капсула содержит 150 мг флуконазола;

Другие составляющие: лактоза, моногидрат; крахмал кукурузный; натрия лаурилсульфат; магния стеарат; кремния диоксид коллоидный безводный.

Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые непрозрачные желатиновые капсулы (размер капсулы № 1), содержащие белый порошок, со светло-бирюзово-голубой крышечкой и корпусом, с нанесенными черными чернилами логотипом Pfizer и надписью FLU-150.

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код ATX J02A C01.

Фармакодинамика

Механизм деяния.

Флуконазол является противогрибковым средством триазолового класса. Первичным механизмом его действия является угнетение грибкового 14-альфа-ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромом Р450, что является неотъемлемым этапом биосинтеза грибкового эргостерола. Аккумуляция 14-альфа-метил-стеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки и может отвечать за противогрибковую активность флуконазола. Флуконазол более селективен к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к различным системам ферментов цитохрома Р450 млекопитающих.

Применение флуконазола в дозе 50 мг/сут в течение 28 дней не влияет на уровень тестостерона в плазме крови у мужчин или на уровень эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе 200–400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или на ответ на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) у здоровых добровольцев мужского пола.

Исследования взаимодействия с антипирином показали, что применение 50 мг флуконазола разово или многократно не влияет на метаболизм антипирина.

Чувствительность in vitro .

Флуконазол in vitro демонстрирует противогрибковую активность по отношению к клинически распространенным видам Candida (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis ). C. glabrata демонстрирует пониженную чувствительность к флуконазолу, а C. krusei и C. auris устойчивы к флуконазолу. Минимальные ингибирующие концентрации и эпидемиологическое пороговое значение согласно EUCAST (ECOFF) для флуконазола в отношении C. guilliermondii выше, чем в отношении C. albicans.

Также флуконазол in vitro демонстрирует активность как против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii , так и против эндемичных плесневых грибов Blastomices dermatitidis , Coccidioides immitis , Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

Взаимосвязь фармакокинетических и фармакодинамических свойств.

Согласно результатам исследований на животных, существует корреляция между минимальной ингибирующей концентрацией и эффективностью против экспериментальных моделей микозов, вызванных видами Candida . Согласно результатам клинических исследований существует линейная зависимость между AUC и дозой флуконазола (приблизительно 1:1). Также существует прямая, но недостаточная связь между AUC или дозой и положительным клиническим ответом на лечение орального кандидоза и в меньшей степени – кандидемии. Аналогично лечение инфекций, вызванных штаммами, к которым флуконазол демонстрирует высокую минимальную ингибирующую концентрацию, менее удовлетворительным.

Механизм резистентности.

Микроорганизмы рода Candida демонстрируют многочисленные механизмы резистентности к азольным противогрибковым средствам. Флуконазол демонстрирует высокую минимальную ингибирующую концентрацию против штаммов грибов, обладающих одним или более механизмами резистентности, что негативно влияет на эффективность in vivo и в клинической практике.

У обычно чувствительных видов Candida наиболее частым является механизм развития резистентности, в котором задействованы целевые ферменты азолов, ответственные за биосинтез эргостерола. Резистентность может быть обусловлена мутациями, усилением продукции фермента, механизмами эфлюкса препарата или развитием компенсаторных путей.

Сообщалось о суперинфекциях Candida spp. , вызванные другими чем C. albicans видами, часто имеющими пониженную чувствительность (C. glabrata ) или устойчивыми (например, C. krusei , C. auris ) к флуконазолу. Для лечения таких инфекций следует использовать альтернативные противогрибковые средства. Механизмы резистентности еще не до конца изучены у некоторых природно устойчивых (C. krusei ) или новых (C. auris ) видов Candida .

Контрольные точки EUCAST (Европейский комитет по исследованиям чувствительности к антимикробным средствам).

Основываясь на исследовании фармакокинетической/фармакодинамической информации, чувствительности in vitro и клинического ответа, были определены контрольные точки для флуконазола для микроорганизмов рода Candida (Сопроводительный разъяснительный документ EUCAST для флуконазола (2020) – версия 3; Европейский комитет по исследованиям Противогрибковые средства, Таблицы контрольных точек для интерпретации МИК, версия 10.0, вступил в силу 04.02.2020 г. ). Они были распределены на контрольные точки, не связанные с определенным видом, которые в большей степени определялись на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависят от распределения на определенные виды по минимальной ингибирующей концентрации и на контрольные точки, связанные с определенным видом. , которые чаще всего ассоциируются с инфекциями у человека. Эти контрольные точки приведены ниже.

S = чувствительный;

R = резистентный;

a – контрольные точки, не связанные с определенным видом, которые в большей степени определялись на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависят от распределения на определенные виды по минимальной ингибирующей концентрации. Они исследовались только у микроорганизмов, у которых нет специфической контрольной точки;

– исследования чувствительности не рекомендованы, поскольку данный вид не является целью лекарственной терапии;

* Все показатели C. glabrata в категории I. МИК против C. glabrata следует оценивать как резистентные, когда они превышают 16 мг/л. Категория чувствительности (≤ 0,001 мг/л) используется только для предотвращения ложной классификации штаммов I как штаммов S. I – чувствительный при повышенной экспозиции: микроорганизм относится к категории «чувствительный при повышенной экспозиции» в случае, когда существует высокая вероятность терапевтического успеха, поскольку экспозиция препарата была увеличена за счет коррекции режима дозировки или его концентрации в очаге инфекции.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства флуконазола сходны при внутривенном и пероральном применении.

Абсорбция.

Флуконазол хорошо всасывается при пероральном применении, а уровень препарата в плазме крови и системная биодоступность превышают 90% уровня флуконазола в плазме крови, что достигается при введении препарата. Одновременное употребление пищи не влияет на всасывание препарата при его пероральном применении. Пиковая концентрация в плазме крови достигается через 0,5–1,5 ч после приема препарата натощак. Концентрация препарата в плазме крови пропорциональна дозе. Равновесная 90% концентрация достигается на 4-5 сут лечения препаратом при многократном применении один раз в сутки. Равновесная концентрация на уровне 90% достигается на второй день лечения при применении в первый день погрузочной дозы, что вдвое превышает обычную суточную дозу.

Деление.

Объем распределения примерно равен общему содержанию жидкости в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11–12%).

Флуконазол хорошо проникает во все изучаемые жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте похож на концентрацию препарата в плазме крови. У пациентов, больных грибковым менингитом, уровень флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80% концентрации в плазме крови.

Высокие концентрации флуконазола в коже, превышающие сывороточные, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте. Флуконазол скапливается в роговом слое. При применении дозы 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола после 12 дней лечения составляла 73 мкг/г, а через 7 дней после завершения лечения концентрация все еще составляла 5,8 мкг/г. При применении дозы 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола на 7-й день лечения составляла 23,4 мкг/г; через 7 дней после применения следующей дозы концентрация все еще составляла 7,1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4 мес применения 150 мг 1 раз в неделю составляла 4,05 мкг/г у здоровых добровольцев и 1,8 мкг/г при заболеваниях ногтей; флуконазол определялся в образцах ногтей спустя 6 месяцев после завершения терапии.

Биотрансформация.

Флуконазол метаболизируется в незначительной степени. При введении дозы, меченной радиоактивными изотопами, только 11% флуконазола экскретируется с мочой в измененном виде. Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, а также мощным ингибитором изофермента CYP2C19.

Вывод.

Период полувыведения флуконазола из плазмы крови составляет около 30 часов. Большая часть препарата выводится почками, причем 80% введенной дозы находится в моче в неизмененном состоянии. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитов не обнаружено.

Длительный период полувыведения из плазмы крови дает возможность разового применения препарата при влагалищном кандидозе, а также применения препарата 1 раз в неделю при других показаниях.

Почечная недостаточность.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации

Лактация.

Концентрации флуконазола в плазме и материнском молоке в течение 48 ч после приема однократной дозы 150 мг препарата Дифлюкан оценивали в ходе фармакокинетического исследования с участием десяти женщин в период лактации, которые временно или постоянно прекратили кормить грудных детей. В материнском молоке флуконазол обнаружили в средней концентрации примерно 98% той, что отмечали в плазме матери. Через 5,2 ч после приема дозы средняя пиковая концентрация в материнском молоке составляла 2,61 мг/л. Суточная доза флуконазола, полученная младенцем из материнского молока (если принять среднее потребление молока за 150 мл/кг/сут), рассчитана на основе средней пиковой концентрации в молоке, равной 0,39 мг/кг/сут составляет примерно 40% от дозы, рекомендованной новорожденным (возрастом

Дети.

Данные по фармакокинетике были оценены у 113 детей во время 5 исследований: 2 исследования разового применения, 2 исследования многократного применения и 1 исследование недоношенных новорожденных.

После введения 2–8 мг/кг флуконазола детям от 9 месяцев до 15 лет AUC составляла около 38 мкг*ч/мл на 1 мг/кг дозы. После многократного применения средний период полувыведения флуконазола из плазмы крови варьировался между 15 и 18 часами; объем распределения составлял 880 мл/кг. Более длительный период полувыведения из плазмы крови, составлявший примерно 24 ч, был после разового применения флуконазола. Этот показатель сопоставим с периодом полувыведения флуконазола из плазмы крови после разового применения дозы 3 мг/кг внутривенно детям в возрасте от 11 дней до 11 месяцев. Объем распределения у пациентов этой возрастной группы составил около 950 мл/кг.

Опыт применения флуконазола новорожденным ограничивается фармакокинетическими исследованиями 12 недоношенных детей со сроком гестации примерно 28 недель. Средний возраст ребенка при введении первой дозы составлял 24 ч (от 9 до 36 ч); средний вес при рождении составил 900 г (от 750 до 1100 г). Для 7 пациентов протокол исследования был выполнен. Максимум 5 инъекций флуконазола в дозе 6 мг/кг вводили каждые 72 часа. Средний период полувыведения составлял 74 часа (44–185) в первый день, затем снизился до 53 часов (30–131) в 7-й день и до 47 (27–68) в 13-й день. Площадь под кривой (мкг*ч/мл) составляла 271 (173–385) в первый день, увеличилась до 490 (292–734) на 7-й день, затем снизилась до 360 (167–566) на 13-й день. Объем распределения (мл/кг) составлял 1183 (1070-1470) в первый день, увеличивался до 1184 (510-2130) на 7-й день и до 1328 (1040-1680) на 13-й день.

Пациенты пожилого возраста .

Фармакокинетическое исследование проводили с участием 22 пациентов (возраст от 65 лет), применявших 50 мг флуконазола перорально. 10 пациентов одновременно применяли диуретики. Cmax составляла 1,54 мкг/мл и достигалась в течение 1,3 ч после применения флуконазола. Средняя AUC составляла 76,4±20,3 мкг*ч/мл. Средний период полувыведения – 46,2 часов. Эти фармакокинетические показатели выше по сравнению с аналогичными у здоровых добровольцев младшего возраста. Одновременное применение диуретиков не оказывало значительного влияния на Cmax и AUC. Также клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, который экскретировался с мочой в неизмененном виде (0-24 часа, 22%), и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пациентов данной возрастной группы были ниже чем аналогичные показатели у младших добровольцев. Поэтому изменения фармакокинетики у пациентов пожилого возраста, очевидно, зависят от параметров функций почек.

^{Дифлюкан}Показан для лечения таких грибковых инфекций у взрослых (см. раздел «Фармакодинамика»):

- Острый вагинальный кандидоз, когда местная терапия нецелесообразна.

- Кандидозный баланит, когда местная терапия нецелесообразна.

Терапию препаратом ^{Дифлюкан} можно начинать до получения результатов культуральных и других лабораторных исследований; однако после получения результатов исследований противоинфекционную терапию следует скорректировать соответствующим образом.

Необходимо принимать во внимание официальные рекомендации по применению противогрибковых средств.

– Гиперчувствительность к флуконазолу, другим азольным соединениям или любому из вспомогательных веществ препарата, указанных в разделе «Состав».

– Одновременное применение флуконазола и терфенадина пациентам, принимающим флуконазол многократно в дозах 400 мг/сут и выше (согласно результатам исследования взаимодействия многократного применения).

– Одновременное применение флуконазола и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся с помощью фермента CYPЗА4 (например цизаприда, астемизола, пимозида, хинидина и эритромицина) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» »).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Противопоказано совместное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств.

Цизаприд:Сообщалось о развитии побочных реакций со стороны сердца, в том числе о пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов, одновременно применявших флуконазол и цизаприд. Контролируемое исследование показало, что одновременное применение 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприда в плазме крови и к продлению интервала QT. Одновременное применение флуконазола и цизаприда противопоказано (см. «Противопоказания»).

Терфенадин:Из-за случаев развития тяжелых сердечных аритмий, вызванных удлинением интервала QTc, у пациентов, применявших азольные противогрибковые лекарственные средства одновременно с терфенадином, были проведены исследования взаимодействия этих препаратов. В ходе одного исследования при применении флуконазола в дозе 200 мг/сут не было выявлено удлинение интервала QTc. Другое исследование при применении флуконазола в дозах 400 мг и 800 мг/сут показало, что применение флуконазола в дозах 400 мг/сут значительно повышает уровень терфенадина в плазме крови при одновременном применении этих препаратов. Совместимое применение флуконазола в дозах 400 мг или выше с терфенадином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). При применении флуконазола в дозах ниже 400 мг/сут одновременно с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.

Астемизол:Совместное применение флуконазола и астемизола может снизить клиренс астемизола. Вызванное повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях – к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано (см. «Противопоказания»).

Пимозид и хинидин: совместное применение флуконазола и пимозида или хинидина может приводить к угнетению метаболизма пимозида или хинидина, хотя соответствующие исследования in vitro и in vivo не проводились. Повышение концентрации пимозида или хинидина в плазме крови может вызвать удлинение интервала QT и в редких случаях приводить к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и пимозида или хинидина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Эритромицина:Одновременное применение эритромицина и флуконазола может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт» ) и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Применение комбинации этих лекарственных средств противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Не рекомендуется одновременное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств.

Галофантрин : флуконазол может вызвать повышение концентрации галофантрина в плазме крови за счет угнетения CYP3A4. Одновременное применение этих лекарственных средств может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, внезапной сердечной смерти. Следует избегать применения комбинации этих лекарственных средств (см. раздел «Особенности применения») .

Совместное применение флуконазола и лекарственных средств требует осторожности.

Амиодарон:Одновременное применение флуконазола с амиодароном может привести к удлинению интервала QT. Флуконазол следует с осторожностью применять вместе с амиодароном, особенно при назначении высокой дозы флуконазола (800 мг).

Совместное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств требует осторожности и корректировки дозы.

- влияние других лекарственных средств на флуконазол.

Исследования взаимодействия продемонстрировали, что пероральное применение флуконазола одновременно с употреблением пищи, приемом циметидина, антацидов или последующим облучением всего тела для пересадки костного мозга не оказывает клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола.

Рифампицин:Одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к снижению AUC на 25% и сокращало период полувыведения флуконазола на 20%. Поэтому для пациентов, применяющих рифампицин, следует рассмотреть целесообразность повышения дозы флуконазола.

Гидрохлоротиазид:В исследовании фармакокинетического взаимодействия одновременно многократное применение гидрохлоротиазида здоровым добровольцам, получавшим флуконазол, повышало концентрацию флуконазола в плазме крови на 40%. Такие параметры взаимодействия не требуют изменений в режиме дозировки флуконазола для пациентов, одновременно получающих мочегонные средства.

- влияние флуконазола на другие лекарственные средства.

Флуконазол является умеренным ингибитором цитохрома P450 (CYP) изофермента 2C9 и 3A4. Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2C19. В дополнение к наблюдаемым/документально подтвержденным описанным ниже взаимодействиям при одновременном применении с флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентраций других соединений, метаболизирующихся CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Поэтому применять такие комбинации препаратов следует с осторожностью; при этом необходимо тщательно наблюдать состояние пациентов. Угнетающее действие флуконазола на ферменты сохраняется в течение 4–5 суток после его применения в связи с его длительным периодом полувыведения (см. «Противопоказания»).

Альфентанил:При одновременном применении альфентанила в дозе 20 мкг/кг и флуконазола в дозе 400 мг здоровым добровольцам наблюдалось двукратное увеличение AUC10, возможно из-за ингибирования CYP3A4. Может потребоваться корректировка дозы альфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется измерять концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 неделю. При необходимости следует откорректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин В : одновременное применение флуконазола и амфотерицина В инфицированным мышам с нормальным иммунитетом и инфицированным мышам с пониженным иммунитетом дало следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции C. albicans , отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции fumigatus . Клиническое значение результатов, полученных в ходе этих исследований, неизвестно.

Антикоагулянты:Как и при применении других азольных противогрибковых средств, при одновременном применении флуконазола и варфарина сообщалось о случаях развития кровотечений (гематом, носового кровотечения, желудочно-кишечных кровотечений, гематурии и мелены) в сочетании с удлинением протромбинового времени. При одновременном применении флуконазола и варфарина наблюдалось двукратное повышение протромбинового времени, вероятно вследствие угнетения метаболизма варфарина через CYP2С9. Следует тщательно контролировать протромбиновое время у пациентов, одновременно применяющих кумариновые антикоагулянты или инданедион. Может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта.

Бензодиазепины короткого действия, например мидазолам, триазолам: назначение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально приводило к повышению AUC и периоду полувыведения мидазолама в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Применение флуконазола в дозе 200 мг/сут и 0,25 мг триазолама перорально приводило к повышению AUC и периода полувыведения триазолама в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама наблюдалось потенцирование и пролонгация эффектов триазолама. Если пациенту, проходящему курс лечения флуконазолом, следует одновременно назначить терапию бензодиазепинами, дозу последних следует уменьшить и установить надлежащее наблюдение за состоянием пациента.

Карбамазепин:Флуконазол ингибирует метаболизм карбамазепина и приводит к повышению уровня карбамазепина в сыворотке крови на 30%. Есть риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. Может потребоваться корректировка дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата.

Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендован тщательный мониторинг развития побочных реакций.

Целекоксиб:При одновременном применении флуконазола (200 мг/сут) и целекоксиба (200 мг) Cmax и AUC целекоксиба повышались на 68% и 134% соответственно. При одновременном применении целекоксиба и флуконазола может потребоваться уменьшение дозы целекоксиба вдвое.

Циклофосфамид:Одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Эти препараты можно применять одновременно, ввиду риска повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Фентанил:Сообщалось об одном летальном случае интоксикации фентанилом в результате возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. К тому же, в исследовании с участием здоровых добровольцев было продемонстрировано, что флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания, поэтому следует тщательно контролировать состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозы фентанила.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: совместное применение флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоA-редуктазы, метаболизирующихся CYP3A4 (аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КoA-редуктазы, метаболизирующихся CYP2C. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательно наблюдать за пациентом по поводу возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня креатинкиназы. При значительном повышении уровня креатинкиназы, а также при диагностировании или подозрении на миопатию/рабдомиолиз применение ингибиторов ГМГ-КoA-редуктазы следует прекратить.

Ибритиниб:Умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, повышают концентрацию ибритиниба в плазме крови и могут повышать риск токсичности. Если невозможно избежать комбинации препаратов, следует снизить дозу ибритиниба до 280 мг один раз в сутки (2 капсулы) с целью продолжения применения ингибитора и обеспечить постоянный клинический мониторинг.

Ивакафтор:Одновременное применение ивакафтора, регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), увеличило экспозицию ивакафтора в 3 раза и экспозицию гидроксиметиливакафтора (М1) в 1,9 раза. Пациентам, одновременно принимающим умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снизить дозу ивакафтора до 150 мг один раз в сутки.

Олапариб:Умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, повышают плазменные концентрации олапариба; их одновременное применение не рекомендуется. Если такой комбинации нельзя избежать, прием олапариба ограничивают 200 мг дозами дважды в сутки.

Иммуносупрессоры (например циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус).

Циклоспорин:Флуконазол значительно повышает концентрацию и циклоспорин AUC. При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и циклоспорина в дозе 2,7 мг/кг/сут наблюдалось увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты можно применять одновременно при уменьшении дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.

Эверолимус:Хотя исследования in vitro и in vivo не проводились, известно, что флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в сыворотке крови из-за угнетения CYP3А4.

Сиролимус : флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно путем угнетения метаболизма сиролимуса ферментом CYP3A4 и P-гликопротеином. Эти препараты можно применять одновременно при корректировке дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов препарата.

Такролимус:Флуконазол может повышать концентрацию такролимуса в сыворотке крови до 5 раз при его пероральном применении из-за угнетения метаболизма такролимуса ферментом CYP3A4 в кишечнике. При в/в применении такролимуса не наблюдалось значительных изменений фармакокинетики. Повышенные уровни такролимуса ассоциируются с нефротоксичностью. Дозу такролимуса для перорального применения следует снижать в зависимости от концентрации такролимуса.

Лозартан:Флуконазол ингибирует метаболизм лозартана к его активному метаболиту (E-31 74), что обуславливает большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II во время применения лозартана. Рекомендуется проводить постоянный мониторинг артериального давления у пациентов.

Метадон:Флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. При одновременном применении метадона и флуконазола может потребоваться корректировка дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): при одновременном применении с флуконазолом Cmax и AUC флурбипрофена повышались на 23% и 81% по сравнению с соответствующими показателями при применении только флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) Cmax и AUC фармакологически активного изомера S-(+)-ибупрофена повышались на 15% и 82% соответственно по сравнению с такими показателями при применении только рацемического ибупрофена.

Хотя специальных исследований не проводили, флуконазол может повышать системную экспозицию других НПВП, метаболизирующихся CYP2C9 (например, напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака). Рекомендуется периодически проводить мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с НПВП. Может потребоваться корректировка дозы НПВП.

Фенитоин:Флуконазол ингибирует метаболизм фенитоина в печени. Одновременное применение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина внутривенно приводит к повышению AUC24 фенитоина на 75% и Сmin на 128%. При одновременном применении этих лекарственных средств следует проводить мониторинг концентрации фенитоина в сыворотке крови во избежание развития токсического действия фенитоина.

Преднизон:Сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников, возникшая после прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазола, вероятно, привело к усилению активности CYP3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Следует тщательно следить за пациентами, которые длительное время одновременно применяют флуконазол и преднизон, с целью предупреждения развития недостаточности коры надпочечников после прекращения применения флуконазола.

Рифабутин:Флуконазол повышает концентрацию рифабутина в сыворотке крови, что приводит к увеличению AUС рифабутина до 80%. При одновременном применении флуконазола и рифабутина сообщалось о случаях развития увеита. При применении такой комбинации лекарственных средств следует учитывать симптомы токсического действия рифабутина.

Саквинавир:Флуконазол повышает AUC и Cmax саквинавира примерно на 50% и 55% соответственно из-за ингибирования метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP3A4 и из-за ингибирования P-гликопротеина. Взаимодействия между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не исследовались, поэтому они могут быть более выраженными. Может потребоваться корректировка дозы саквинавера.

Производные сульфонилмочевины: при одновременном применении флуконазол пролонгирует период полувыведения пероральных производных сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида) при их применении здоровым добровольцам. Рекомендуется проводить частый контроль сахара в крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилмочевины при одновременном применении с флуконазолом.

Теофиллин:В плацебо-контролируемом исследовании взаимодействия препаратов применение флуконазола по 200 мг в течение 14 дней привело к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18%. За пациентами, применяющими теофиллин в высоких дозах или имеющими повышенный риск развития токсических проявлений теофиллина по другим причинам, следует установить наблюдение по выявлению признаков развития токсического действия теофиллина. Терапию следует изменить при появлении признаков токсичности.

Тофацитиниб:Влияние тофацитиниба возрастает при одновременном применении с лекарственными средствами, которые приводят к умеренному ингибированию CYP3A4 и мощному ингибированию CYP2C19 (например, флуконазол). Поэтому рекомендуется снизить дозу тофацитиниба до 5 мг раз в сутки в комбинациях с этими препаратами.

Толваптан : экспозиция толваптана значительно возрастала (200% AUC, 80% Cmax), когда толваптан, субстрат CYP3A4, применяли одновременно с флуконазолом, умеренным ингибитором CYP3A4, при этом значительно возрастал риск возникновения побочных реакций, в частности значительного увеличения. В случае одновременного назначения следует уменьшить дозу толваптана согласно указаниям в инструкции по медицинскому применению и регулярно проверять состояние пациента на наличие каких-либо побочных реакций, связанных с толваптаном.

Алкалоиды барвинка: хотя соответствующих исследований не проводили, флуконазол, вероятно, из-за ингибирования CYP3A4, может вызвать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксических эффектов.

Витамин А: сообщалось, что у пациента, одновременно применявшего трансретиноевую кислоту (кислотную форму витамина А) и флуконазол, наблюдались побочные реакции со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в форме псевдотумора головного мозга; данный эффект исчез после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, но следует помнить о риске побочных реакций со стороны ЦНС.

Вориконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное применение вориконазола перорально (по 400 мг каждые 12 часов в течение 1 дня, затем по 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дней) и флуконазола перорально (400 мг 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) 8 здоровым добровольцам мужского пола привело к повышению Сmax и AUCτ вориконазола в среднем до 57% (90% ДИ: 20%, 107%) и 79% (90% ДИ: 40%, 128% ) соответственно. Неизвестно, приводит ли снижение дозы и/или частоты применения вориконазола или флуконазола к устранению такого эффекта. При применении вориконазола после флуконазола следует проводить наблюдение по побочным эффектам, ассоциированным с вориконазолом.

Зидовудин:Флуконазол повышает Сmax и AUC зидовудина на 84% и 74% соответственно, что обусловлено снижением клиренса зидовудина примерно на 45% при его пероральном применении. Период полувыведения зидовудина был также продлен примерно на 128% после применения комбинации флуконазола и зидовудина. За пациентами, применяющими такую комбинацию лекарственных средств, следует наблюдать развитие побочных реакций, связанных с применением зидовудина. Можно рассмотреть целесообразность снижения дозы зидовудина.

Азитромицин:В ходе открытого рандомизированного трехстороннего перекрестного исследования, в котором приняли участие 18 здоровых добровольцев, оценивали влияние азитромицина и флуконазола на фармакокинетику друг друга при одновременном пероральном разовом применении в дозах 1200 мг и 800 мг соответственно. Никаких значимых фармакокинетических взаимодействий обнаружено не было.

Пероральные контрацептивы: проводилось 2 фармакокинетических исследования многократного применения флуконазола и комбинированного перорального контрацептива. При применении флуконазола в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не было, тогда как при применении флуконазола в дозе 200 мг/сут наблюдалось увеличение АUС этинилэстрадиола на 40% и левоноргестрела – на 24%. Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказывать влияние на эффективность комбинированного перорального контрацептива.

Дерматофития. Согласно результатам исследования флуконазола для лечения дерматофитии у детей, флуконазол не превышает гризеофульвин по эффективности и общий показатель эффективности составляет менее 20%. Поэтому ^{Дифлюкан} не следует применять для лечения дерматофитии.

Криптококкоз. Доказательств эффективности флуконазола для лечения криптококкоза других локализаций (например, легочного криптококкоза и криптококкоза кожи) недостаточно, поэтому рекомендаций по дозовому режиму для лечения таких заболеваний нет.

Глубокие эндемические микозы. Доказательств эффективности флуконазола для лечения других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и кожно-лимфатический споротрихоз, недостаточно, поэтому рекомендаций по дозовому режиму для лечения таких заболеваний нет.

Почечная система. Пациентам с нарушением функций почек препарат следует применять с осторожностью (см. «Способ применения и дозы»).

Недостаточность надпочечников . Кетоконазол, как известно, приводит к недостаточности надпочечников, и это также может касаться флуконазола, хотя наблюдается редко. Недостаточность надпочечников, связанная с одновременным лечением преднизоном, описана в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Воздействие флуконазола на другие лекарственные средства».

Гепатобилиарная система. Пациентам с нарушением функции печени препарат следует применять с осторожностью. Применение флуконазола ассоциировалось с возникновением редких случаев развития тяжелой гепатотоксичности, включая летальные случаи, в основном у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями. В случаях, когда развитие гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазола, не была отмечена ее явная зависимость от общей суточной дозы препарата, длительности терапии, пола или возраста пациента. Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратима, а ее проявления исчезают после прекращения терапии.

За пациентами, у которых при применении флуконазола наблюдаются отклонения результатов функциональных проб печени, следует установить тщательное наблюдение за развитием более тяжелого поражения печени.

Пациентам следует проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьезном влиянии на печень (выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). В таком случае применение флуконазола следует немедленно прекратить и проконсультироваться с врачом.

Сердечно-сосудистая система. Некоторые азолы, в том числе флуконазол, ассоциируются с удлинением интервала QТ на электрокардиограмме. Флуконазол удлиняет QT-интервал путем угнетения выпрямляющего калиевого канала (Ikr). Удлинение интервала QТ вследствие действия других лекарственных средств (например, амиодарона) может усиливаться в результате угнетения фермента CYP3A4 цитохрома Р450. Сообщалось об очень редких случаях удлинения интервала QТ и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» при применении препарата ^{Дифлюкан} . Такие сообщения касались пациентов с тяжелыми заболеваниями при сочетании многих факторов риска, таких как структурные заболевания сердца, нарушения электролитного обмена и одновременное применение других лекарственных средств, влияющих на интервал QТ. Пациенты с гипокалиемией и прогрессирующей сердечной недостаточностью имеют повышенный риск возникновения угрожающих жизни желудочковых аритмий и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт».

^{Дифлюкан}Следует с осторожностью применять пациентам с риском развития аритмий. Одновременное применение вместе с лекарственными средствами, пролонгирующими интервал QTс и метаболизирующими с помощью фермента CYP3А4 цитохрома Р450, противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Галофантрин. Галофантрин является субстратом фермента CYP3А4 и пролонгирует интервал QTс при применении в рекомендованных терапевтических дозах. Одновременное применение галофантрина и флуконазола не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дерматологические реакции. При применении флуконазола редко сообщалось о развитии таких эксфолиативных кожных реакций, как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Сообщалось о медикаментозной реакции с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром). Пациенты со СПИДом более подвержены развитию тяжелых кожных реакций при применении многих лекарственных средств. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляются сыпи, которые могут быть связаны с применением флуконазола, дальнейшее применение препарата следует прекратить. Если у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией появляются сыпь на коже, за его состоянием следует тщательно наблюдать, а в случае развития буллезной сыпи или мультиформной эритемы применение флуконазола следует прекратить.

Гиперчувствительность. В редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций (см. раздел «Противопоказания»).

Цитохром р450. Флуконазол является умеренным ингибитором ферментов CYP2C9 и CYP3A4. Также флуконазол является мощным ингибитором фермента CYP2C19. Следует наблюдать за состоянием пациентов, одновременно применяющих ^{Дифлюкан} и препараты с узким терапевтическим окном, метаболизируемые с участием CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Терфенадин. Следует тщательно наблюдать состояние пациента при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг в сутки (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Кандидоз. Исследования продемонстрировали рост распространенности инфекций, вызванных другими видами Candida , кроме C. albicans . Они часто являются естественно устойчивыми (например, C. krusei и C. auris ) или демонстрируют пониженную чувствительность к флуконазолу (C. glabrata ). Такие инфекции могут нуждаться в альтернативной противогрибковой терапии после неудачного лечения. Следовательно, врачам, назначающим средство, рекомендуется учитывать распространенность стойкости разных видов Candida к флуконазолу.

Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа и мальабсорбция глюкозы-галактозы, не следует применять.

Одна капсула препарата ^{Дифлюкан} содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), а следовательно, препарат можно считать не содержащим натрия.

Беременность.

По данным обсервационного исследования существует повышенный риск спонтанного аборта у женщин, получавших флуконазол в течение первого триместра беременности.

Данные о нескольких тысячах беременных женщин, получавших лечение флуконазолом в кумулятивной дозе ≤ 150 мг в первом триместре, демонстрируют отсутствие роста общего риска пороков развития плода. В одном большом наблюдательном когортном исследовании пероральное применение флуконазола в первом триместре было связано с небольшим повышенным риском пороков развития скелетно-мышечной системы, что соответствует примерно 1 дополнительному случаю на 1000 женщин, получавших кумулятивные дозы ≤ 450 мг, по сравнению с женщиной. , получавших азолы местного действия, и примерно 4 дополнительным случаям на 1000 женщин, получавших кумулятивные дозы более 450 мг. Скорректированный относительный риск составил 1,29 (95% ДИ: 1,05–1,58) для дозы флуконазола 150 мг перорально и 1,98 (95% ДИ: 1,23–3,17) для доз флуконазола более 450 мг.

Сообщалось о многочисленных врожденных патологиях у новорожденных (включая брахицефалию, дисплазию ушной раковины, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедра, плечолучевой синостоз), матери которых принимали высокие дозы флуконазола (400–800 мг/сут). лечение кокцидиоидоза. Связь между применением флуконазола и этими случаями не определена.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Не следует применять обычные дозы флуконазола и кратковременные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением крайней необходимости.

Не следует применять высокие дозы флуконазола и/или длительные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением лечения инфекций, которые могут угрожать жизни.

Кормление грудью.

Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает концентрации подобной уровню в плазме крови (см. раздел «Фармакокинетика»). Кормление грудью можно продолжать после разового применения обычной дозы флуконазола, составляющей 150 мг. Кормить грудью не рекомендуется при многократном применении флуконазола или при высоких дозах флуконазола. Следует оценить пользу кормления грудью для развития и здоровья ребенка, а также клиническую потребность матери в препарате ^{Дифлюкан} и любые потенциальные побочные эффекты препарата ^{Дифлюкан} или основного заболевания матери для ребенка, получающего грудное вскармливание.

Фертильность.

Флуконазол не влиял на фертильность самцов и крыс.

Исследований влияния препарата ^{Дифлюкан} на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не проводили.

Пациентам следует проинформировать о возможности развития головокружения или судорог (см. раздел «Побочные реакции») при применении препарата ^{Дифлюкан} . При развитии таких симптомов не рекомендуется управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

Капсулы следует проглатывать целиком. Прием препарата не зависит от еды.

Взрослые.

Препарат применяют перорально в дозе 150 мг однократно.

Пациенты пожилого возраста.

При отсутствии признаков нарушения функций почек для лечения этой категории пациентов применяют нормальную дозу для взрослых.

Нарушение функций почек.

Флуконазол выводится в основном с мочой в неизмененном виде. При разовом применении корректировать дозу этой категории пациентов не требуется.

Нарушение функций печени.

Флуконазол следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями функций печени, поскольку информации о применении флуконазола этой категории пациентов недостаточно (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Дети.

Эффективность и безопасность применения препарата для лечения генитальных кандидозов у детей не установлена. Имеющаяся сегодня информация приведена в разделе «Побочные реакции». Если требуется применение препарата подросткам (в возрасте от 12 до 17 лет), следует применять обычные дозы для взрослых.

Получены сообщения о передозировке флуконазолом; одновременно сообщалось о галлюцинациях и параноидальном поведении.

При передозировке необходимо провести симптоматическую поддерживающую терапию и при необходимости промыть желудок.

Флуконазол в значительной степени экскретируется с мочой; форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50%.

Резюме профиля безопасности

В связи с лечением флуконазолом сообщалось о медикаментозной реакции с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром) (см. раздел «Особенности применения»).

Чаще сообщалось о таких побочных реакциях: головная боль, боль в брюшной полости, диарея, тошнота, рвота, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня щелочной фосфатазы крови, сыпь.

Для оценки частоты побочных реакций используют следующую классификацию: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до

Со стороны крови и лимфатической системы.

Нечасто: анемия.

Редко агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения.

Со стороны иммунной системы.

Редко: анафилаксия.

Метаболические и алиментарные нарушения.

Нечасто: понижение аппетита.

Редко: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.

Психические нарушения.

Нечасто: бессонница, сонливость.

Со стороны нервной системы.

Часто: головные боли.

Нечасто: судороги, парестезия, головокружение, нарушение вкуса.

Редко: тремор.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата.

Нечасто вертиго.

Со стороны сердца.

Редко: пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт», удлинение интервала QT (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: боль в брюшной полости, тошнота, диарея, рвота.

Нечасто: запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.

Гепатобилиарные расстройства.

Часто: повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня щелочной фосфатазы (см. раздел «Особенности применения»).

Нечасто: холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина (см. раздел «Особенности применения»).

Редко: печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатиты, гепатоцеллюлярное поражение (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Часто: сыпь (см. раздел «Особенности применения»).

Нечасто: медикаментозный дерматит (включая фиксированный медикаментозный дерматит), крапивница, зуд, повышенное потоотделение (см. раздел «Особенности применения»).

Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция (см. раздел «Особенности применения»).

Неизвестно: медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Нечасто: миалгия.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Нечасто: повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.

Дети.

Частота и характер побочных реакций и отклонений от нормы результатов лабораторных анализов в ходе клинических исследований с участием детей сравнимы с взрослыми.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить непрерывный мониторинг отношения между пользой и рисками, связанными с применением этого лекарственного средства. Медицинских работников просят отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями местного законодательства.

5 лет.

Хранить при температуре не выше 30 С в недоступном для детей месте.

По 1 капсуле в блистере; по 1 блистеру в картонной упаковке.

Без рецепта.

Фаревая Амбуаз / Fareva Amboise.

Адрес

Зоне Индастриале, 29 роут дес Индастрис, 37530 Посе-сюр-Сис, Франция /

Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Poce-sur-Cisse, Франция.