Эстрожельгель для местного применения 0,6 мг/г флакон с дозирующим устройством 80 г

Эстрогенный препарат для наружного применения. фармакологические особенности обусловлены наличием эстрадиола, являющегося фолликулярным гормоном. на фоне лечения препаратом значительно уменьшается выраженность проявлений климактерического синдрома (в том числе приливы, повышенная потливость, дистрофические изменения слизистой оболочки влагалища, неустойчивость настроения). у женщин в климактерический период применение эстрожеля препятствует деминерализации костной ткани и развитию остеопороза. предупреждение остеопороза носит индивидуальный характер и пропорционален дозе доступного эстрогена. при применении 2,5 г геля в сутки на протяжении 21 из 28 сут эффект обеспечивается приблизительно у 89% женщин.

Трансдермальный путь введения позволяет применять для лечения натуральный эстроген, продуцируемый яичниками, — 17β-эстрадиол. Этот путь исключает эффект первичного прохождения через печень, предотвращает стимуляцию синтеза ангиотензиногена, ЛПНП и некоторых факторов коагуляции, что снижает риск развития заболеваний сердечно-сосудистой системы, тромбоэмболий и нарушений метаболизма.

При нанесении геля спирт быстро испаряется и 17β-эстрадиол проникает через кожу, при этом его большая часть непосредственно попадает в системный кровоток, а некоторое количество задерживается в подкожной жировой клетчатке и поступает в системный кровоток постепенно. Метаболизм и выведение 17β-эстрадиола при применении Эстрожеля соответствуют биотрансформации и выведению естественных эстрогенов. Уровень 17β-эстрадиола в плазме крови у женщин в период менопаузы при применении 2,5 г геля в сутки — 80 пг/мл. Это соответствует нормальному соотношению эстрон/эстрадиол у женщин детородного возраста.

Устранение проявлений климактерического синдрома, связанного с дефицитом эстрогенов при возрастной и искусственной менопаузе, профилактика постменопаузального остеопороза.

Эстрожель назначают циклами — 24–28 дней в месяц. дозы и продолжительность лечения устанавливают индивидуально. одну дозу (2,5 г геля) наносят 1 раз в сутки утром или вечером на чистую кожу живота, поясничной области, бедер, плеч или предплечий тонким слоем до полного всасывания. при необходимости после 2–3 циклов дозу можно скорректировать в зависимости от клинической картины или дефицита эстрогена. наносить гель следует тонким слоем на поверхность кожи (на вышеперечисленные области). не рекомендовано массажировать. следует предупреждать попадание геля на молочные железы и слизистые оболочки. применение правильное и эффективное, если гель впитался за 2–3 мин.

Способ применения. Гель наносится пациентом самостоятельно. Для этого нужно открыть тубу и проткнуть металлическую перепонку с помощью маленького пробойника, который находится в пробке. Для расчета ежедневной дозы используют пластмассовый шпатель–дозатор. Необходимо нажать на тубу над линейкой шпателя, при этом 1 доза равняется столбику (диаметру карандаша), длина которого совпадает с углублением на линейке. Углубление имеет черточку, которая дает возможность поделить суточную дозу пополам. Один тюбик рассчитан на 30 доз. Наносить гель нужно тонким слоем на поверхность кожи в вышеуказанных местах. Не следует массировать. Предотвращать попадание геля на молочные железы и слизистые оболочки. Применение считается правильным и эффективным, если гель полностью всасывается менее чем за 2–3 мин.

Тромбоэмболия коронарных и церебральных сосудов, острый тромбофлебит, маточные кровотечения неясной этиологии, эстрогензависимый рак молочной железы, яичников или матки, тяжелые заболевания печени, период беременности и кормления грудью, повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Большинство нижеперечисленных побочных эффектов наблюдались при пероральном применении искусственных эстрогенов. при применении эстрожеля побочные эффекты возникают редко, но рекомендовано прекратить применение препарата при развитии: сердечно-сосудистой недостаточности, тромбоэмболических осложнениях, холестатической желтухи, доброкачественной мастопатии или опухоли матки (например увеличение размеров фибромиомы), аденомы печени (возможно развитие внутреннего кровотечения), галактореи (необходимо исключить аденому гипофиза).

Требуется коррекция дозы при появлении признаков недостатка эстрогенов (приливы, частые головные боли, мигрень, сухость слизистой влагалища, раздражение глаз при применении контактных линз) и признаков их высокого содержания (тошнота, рвота, боль в животе, метеоризм, нагрубание молочных желез, раздражительность, периферические отеки, чувство тяжести в ногах, усиление секреции из шейки матки).

Возможны маточные кровотечения (необходимо определить причину), обострение эпилепсии, хлоазма или меланоз.

Поскольку при длительном применении эстрогенов в виде монотерапии повышается риск развития рака эндометрия, необходимо принимать гестагенный препарат не менее 12 последних дней каждого месячного цикла лечения эстрожелем. перед началом лечения необходимо провести полное клиническое и гинекологическое обследование. периодические обследования должны проводиться (в том числе маммография) во время терапии препаратом, их периодичность и объем устанавливаются индивидуально. особенное внимание следует уделять обследованию молочных желез, матки, измерению ад и массы тела, состоянию сердечно-сосудистой системы и обмена веществ. необходим постоянный контроль за состоянием пациенток в таких случаях: ишемический инсульт при атеросклерозе, кровоизлияние в мозг, окклюзия вен сетчатки, ожирение (в связи с риском развития тромбоза вен), постельный режим и подготовка к плановой операции (желательно отменить лечение препаратом за 1 мес до операции), повышение ад. тщательное наблюдение необходимо за пациентками с эндометриозом, фибромиомой матки, гиперплазией эндометрия, доброкачественной опухолью кожи, системной красной волчанкой, пролактинсекретирующей опухолью гипофиза, порфирией, при рецидивирующем холестазе в анамнезе, почечной недостаточности, эпилепсии, астме, нарушениях функции печени, отоспонгиозе, наличии в семейном анамнезе рака молочной железы.

Период беременности и кормления грудью: применение препарата не показано. Искусственного прерывания беременности женщинам, которые принимали эстрогены или эстропрогестагены в ранние сроки беременности, проводить не нужно.

При одновременном применении эстрожеля с лекарственными средствами, индуцирующими печеночные ферменты: противосудорожными препаратами (карбамазепин, фенобарбитал, фенитион, примидон), с барбитуратами, гризеофульвином, рифабутином, рифампицином, возможно снижение уровня эстрадиола в плазме крови. при применении вместе с циклоспорином возможно снижение выведения циклоспорина через печень и повышение уровня циклоспорина, креатинина и трансаминаз в плазме крови.

Развиваются симптомы, указанные в разделе побочные эффекты, исчезающие при отмене препарата или снижении дозы.

При температуре до 25 °с.

действующее вещество: эстрадиол (estradiol);

1 г геля содержит 0,6 мг эстрадиола (в виде эстрадиола гемигидрата);

другие составляющие: карбомер 980, триэтаноламин, этанол 96 %, вода очищенная.

1 нажатие на флакон соответствует 1,25 г геля или 0,75 мг эстрадиола.

Гель для местного использования.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный гель с запахом спирта.

Фармакотерапевтическая группа. Гормоны половых желез и препараты, применяемые при патологии половой сферы. Эстрогены. Простые препараты природных и полусинтетических эстрогенов.

Код АТН G03C A03.

Фармакодинамика.

Эстрожель относится к группе природного физиологического эстрогена. Активное вещество является химически и биологически идентичным эндогенному человеческому эстрадиолу. Возможно систематическое применение 17-эстрадиола путем нанесения на неповрежденную кожу. Эстрожель корректирует дефицит продукции эстрогена у женщин в менопаузе или после овариэктомии и облегчает симптомы менопаузы. Эстроген предотвращает потерю костной ткани, обусловленную менопаузой или овариэктомией.

При взаимодействии со специфическим рецептором эстроген формирует комплекс, который преимущественно стимулирует синтез ДНК и белков на внутриклеточном уровне и оказывает метаболические эффекты на уровне органов-мишеней. Наиболее активным эстрогеном на рецепторном уровне является эстрадиол, который в основном синтезируется в фолликулах яичников в период, начиная с менархе и заканчивая менопаузой. Эстрожель также оказывает эстрогенный эффект в отношении основных органов-мишеней, действуя не только на яичники, эндометрий и молочные железы, но также и на гипоталамус, гипофиз, влагалище, матку и печень. При этом наблюдается эффект, аналогичный тому, что обычно имеет место в фолликулярной фазе цикла.

Трансдермальное назначение Эстрожеля позволяет избежать так называемого эффекта первичного прохождения через печень, который является причиной усиления синтеза ангиотензиногена, липопротеинов ЛНП (триглицеридов) и некоторых свертывающих факторов крови.

Информация, полученная по данным клинических исследований

Облегчение симптомов менопаузы:

– облегчение симптомов менопаузы наблюдается с первых недель лечения;

– характер кровотечений отмены или аменореи зависит от индивидуально подобранной схемы дозировки эстрогена и прогестагенов.

Профилактика остеопороза:

– Дефицит эстрогена в менопаузе связан с активацией метаболизма костной ткани и уменьшением костной массы. Эффект эстрогена на минеральную плотность костной ткани дозозависим. Защитный эффект продолжается до окончания лечения. При прекращении применения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) наблюдается уменьшение костной массы с такой же скоростью, как у женщин, не получающих лечение.

– Данные исследования WHI (Women's Health Initiative) и метаанализа свидетельствуют о том, что применение ЗГТ в форме монотерапии эстрогеном или в комбинации с прогестагенами практически здоровых женщин позволяет сократить риск переломов шейки бедра, позвоночника и других переломов, обусловленных остеопорозом. Применение ЗГТ также позволит снизить риск переломов у женщин с низкой плотностью костной ткани и/или с установленным диагнозом остеопороза, однако данные по этому вопросу ограничены.

Фармакокинетика.

В первые несколько часов после нанесения геля (в течение 2–12 часов) уровни эстрадиола достигают значений, прямо пропорциональных дозе и площади поверхности нанесения геля.

Сывороточные концентрации эстрадиола при определении в экспериментальных условиях через 24 часа после ежедневного нанесения 2,5 г и 5 г геля на поверхность кожи площадью 750 см.2 в среднем достигали соответственно 75 пг/мл и 98 пг/мл (индивидуальные отличия составляли от минимально 42 пг/мл до максимально 122 пг/мл при нанесении 2,5 г геля и от минимально 67 пг/мл до максимально 160 пг/мл при нанесении 5 г геля). В среднем эти уровни оставались стабильными и сопоставимыми в течение 72 часов после ежедневного нанесения геля даже при шести последовательных циклах лечения по данным других экспериментальных исследований.

Уровни эстрадиола в крови остаются постоянными у одной и той же пациентки, даже после интервала в несколько месяцев (индивидуальные отличия составляют примерно 11%). Трансдермальное назначение эстрадиола позволяет избежать эффекта первичного прохождения через печень: по сравнению с физиологическими уровни циркулирующих Е2 и Е1 колеблются от 0,78 до 0,97, таким образом, эти значения схожи с поддерживаемыми уровнями и сравнимы с наблюдаемыми к менопаузе . После прекращения терапии сывороточные уровни гормонов возвращаются к начальным уровням примерно через 76 часов, это касается и концентрации выводимого с мочой конъюгированного эстрадиола.

Эстрадиол

При трансдермальном применении через кожу проникает примерно 10% от наносимой дозы эстрадиола.

Период полувыведения эстрадиола из плазмы крови составляет около 1 часа. Плазматический клиренс этих метаболитов колеблется от 650 до 900 литров/сутки/м.2.

Количество эстрадиола, попадающих в кровоток в течение 24 часов после нанесения геля на кожу при ежедневном применении в дозе 2,5 г и 5 г, составляет соответственно около 75 мкг/сут и 100 мкг/сут.

Эстрадиол в основном метаболизируется в печени с образованием эстрона и конъюгатов (глюкуронидов, сульфатов); они значительно менее активными и в основном выводятся из организма в форме глюкуронидов и сульфатов. Метаболиты также участвуют в энтерогепатической циркуляции.

Показания.

- Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) для коррекции дефицита эстрогена и симптомов дефицита эстрогена, особенно при возрастной или искусственной менопаузе: вазомоторных нарушений (приливы, ночная потливость), трофических расстройств мочеполового тракта (дисцитотерапия, атрофические вульвовагинии) сна, астения).

– Профилактика постменопаузального остеопороза у женщин с наличием высокого риска переломов, женщин, не переносящих других лекарственных препаратов, одобренных для профилактики остеопороза, или которым эти препараты противопоказаны.

Опыт применения этой терапии женщинам от 65 лет ограничен.

– Повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ.

– Рак молочной железы (диагностированный, подозреваемый или в анамнезе).

– Диагностированные или подозреваемые эстрогензависимые злокачественные опухоли (например рак эндометрия).

– Вагинальные кровотечения невыясненной этиологии.

– Нелеченая гиперплазия эндометрия.

– Идиопатические тромбоэмболические заболевания вен, имеющиеся в анамнезе (например тромбоз глубоких вен (ТГВ), эмболия легочной артерии).

– Выявлено повышенное свертывание крови (например, дефицит протеина С, протеина S или антитромбина).

– Острая тромбоэмболия артерий, имеющаяся или недавно перенесенная (например, стенокардия, инфаркт миокарда).

– Острые заболевания печени, имеющиеся в анамнезе (до нормализации лабораторных показателей функций печени).

– Имеются тяжелые поражения печени или нарушение функции печени при остаточных повышенных уровнях функциональных печеночных тестов в анамнезе.

– Порфирия.

Эстрожель не стимулирует чрезмерный синтез белков печени при его применении в обычных дозах: он не оказывает никакого неблагоприятного эффекта на липидный обмен, факторы свертывания крови (фибриноген, активность антитромбина II), на уровне циркулирующего субстрата ренина, на связывающие белки гормон. ; таким образом, он не способствует развитию гипертриглицеридемии, сахарного диабета и артериальной гипертензии.

В то же время метаболизм эстрогена может усиливаться при одновременном применении индукторов ферментов, в частности ферментов цитохрома Р450, таких как противосудорожные препараты (например фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, мепробамат и фенилбутазон), или противомикробных препаратов (таких как риф .

Ингибиторы CYP3A4, такие как эритромицин, кларитромицин, кетоконазол, интраконазол и грейпфрутовый сок, могут повысить концентрацию эстрогенов в плазме крови и вызвать развитие нежелательных реакций.

При применении вместе с циклоспорином возможно уменьшение выведения циклоспорина печенью и повышение уровня циклоспорина, креатинина и трансаминаз в плазме крови.

Ритонавир и нелфинавир, хотя и известные как мощные ингибиторы ферментов, при одновременном применении со стероидными гормонами действуют как индукторы.

Растительные препараты, содержащие зверобой (Hypericum perforatum), могут усиливать метаболизм эстрогенов и прогестагенов.

При трансдермальном применении препарат проходит эффект «первого прохождения» через печень, следовательно, трансдермально нанесенные эстрогены и прогестагены в меньшей степени подвергаются воздействию индукторов ферментов, чем гормоны, примененные внутрь.

Клинически повышенный метаболизм эстрогенов и прогестагенов может привести к снижению эффекта и изменению характера влагалищных кровотечений.

При лечении симптомов постменопаузы ЗГТ следует применять только в том случае, если эти симптомы влияют на качество жизни. В любом случае, по крайней мере, 1 раз в год, необходимо проводить тщательный анализ соотношения риска и пользы. Продолжать применение ЗГТ можно только в том случае, если польза преобладает над возможным риском.

Данные о рисках, связанных с ЗГТ при лечении преждевременной менопаузы, ограничены. Однако из-за низкого уровня абсолютного риска у молодых женщин соотношение пользы и рисков у таких женщин может быть более благоприятным, чем у пожилых женщин.

Клиническое обследование и наблюдение

Перед началом или повторным назначением ЗГТ врачу необходимо собрать полный личный и семейный анамнез пациентки, следует провести медицинское обследование (включая органы малого таза и грудные железы) с целью выявления возможных противопоказаний и соблюдения необходимой осторожности при назначении препарата. Во время лечения также рекомендуется проводить регулярное медицинское обследование, частота и вид которого должны подбираться индивидуально для каждой пациентки.

Женщин необходимо проинформировать об изменениях в состоянии молочных желез, о которых они должны сообщать врачу или медсестре (см. ниже раздел «Рак молочной железы»). В процессе лечения следует проводить регулярные обследования, в том числе маммографию. Частота и вид входящих в него методов определяются для каждой пациентки индивидуально, согласно современным практическим рекомендациям.

Состояния, требующие наблюдения

Исследование, включая маммографию, необходимо проводить в соответствии с принятыми нормами и адаптировать к индивидуальным клиническим потребностям каждой пациентки.

Если любое из следующих состояний имеется, встречалось ранее и/или обострялось в период беременности или предварительной гормональной терапии, пациентка должна находиться под постоянным наблюдением врача. Эти состояния, в некоторых случаях, могут рецидивировать или обостряться во время лечения Эстрожелем, в частности лейомиома (фибромиома) матки или эндометриоз, предыдущие или имеющиеся факторы риска тромбоэмболических осложнений (см. выше), факторы риска эстрогензависимых опухолей (например, I степень наследственности рака железы), артериальная гипертензия, нарушение функции печени (например аденома печени), сахарный диабет с поражением сосудов или без поражения, холелитиаз, мигрень или тяжелые головные боли, системная красная волчанка, гиперплазия эндометрия в анамнезе, эпилепсия, бронхиальная астма, отос Квинкэ.

При одновременном назначении прогестагенов следует учитывать противопоказания к их применению: беременность для прогестагенов с андрогенной активностью, рак молочной железы, яичников или эндометрия – для прогестагенов с эстрогенной активностью.

Следует соблюдать осторожность при наличии факторов риска сердечно-сосудистых осложнений, коронарных и/или цереброваскулярных осложнений, вероятность развития которых возрастает при наличии артериальной гипертензии и/или у курящих пациенток.

При изменениях, выявляемых при пальпации молочных желез, требуется проведение дополнительного гинекологического обследования соответствующего объема на любом этапе лечения. Также необходимо проконсультироваться с врачом при возникновении нерегулярных вагинальных кровотечений (за исключением менструальноподобных реакций, возникающих на фоне перерыва применения препарата), головной боли или нарушений зрения, болезненного отека нижних конечностей или боли в животе.

Причины, требующие немедленного прекращения лечения

Терапию необходимо немедленно прекратить при выявлении противопоказаний к ее проведению или при наличии таких состояний: желтуха или тяжелые нарушения функции печени, значительное повышение артериального давления, возникновение новых эпизодов мигреневидной головной боли, беременность или подозрение на беременность.

Гиперплазия эндометрия и карцинома.

У женщин с интактной маткой риск развития гиперплазии и карциномы эндометрия повышается, когда применяют только эстрогены длительное время. У пациенток, принимающих только эстроген, наблюдалось увеличение риска развития рака эндометрия в 2–12 раз по сравнению с женщинами, не принимающими этот препарат, в зависимости от продолжительности лечения и дозы эстрогена (см. раздел «Побочные реакции»). После прекращения лечения риск может оставаться повышенным в течение как минимум 10 лет.

Таким образом, у пациенток с интактной маткой применение Эстрожеля обязательно должно сопровождаться циклическим назначением прогестагенов. Одновременное назначение прогестагенов в течение как минимум 12 дней в течение месяца/28-дневного цикла или непрерывное лечение комбинацией эстрогена и прогестагена женщин без предварительной гистерэктомии предотвращает чрезмерный риск, связанный с ЗГТ только эстрогеном.

В первые месяцы лечения возможно возникновение прободных кровотечений или кровяных выделений. Если они появляются по прошествии некоторого времени на фоне лечения и сохраняются после отмены терапии, необходимо проводить поиск причины их возникновения, что может потребовать проведения биопсии эндометрия с целью исключения злокачественной этиологии указанных симптомов.

Монотерапия эстрогеном может приводить к возникновению предраковых процессов и злокачественной трансформации остаточных очагов эндометриоза. В настоящее время у женщин после гистероэктомии, выполненной по поводу эндометриоза, следует рассматривать вопрос о добавлении прогестагена в заместительную терапию эстрогеном, поскольку известно, что при этом возможно сохранение очагов эндометриоза.

Рак молочной железы

Общие данные свидетельствуют о повышенном риске рака молочной железы у женщин, принимающих комбинацию эстрогена и прогестагена, а также, возможно, и у женщин, которым применяют ЗГТ только эстрогеном, в зависимости от длительности применения ЗГТ.

Лечение комбинации эстрогена и прогестагена

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании Women's Health Initiative (Инициатива ради здоровья женщин), а также в эпидемиологических исследованиях, включая Million Women Study (Исследование миллиона женщин), было показано увеличение риска развития рака молочной железы у женщин, получавших комбинированный препарат. и прогестагеном, примерно через 3 года (см. раздел «Побочные реакции»).

Лечение только эстрогеном

В то же время в исследовании WHI не наблюдалось увеличение риска развития рака молочной железы у женщин, перенесших гистерэктомию и применявших ЗГТ только эстрогеном. В обсервационных исследованиях наблюдалось главным образом незначительное увеличение риска развития рака молочной железы, который был существенно ниже, чем у женщин, получавших комбинации эстрогена и прогестагена (см. раздел «Побочные реакции»).

Увеличение риска становится значимым через несколько лет применения и возвращается к исходному уровню через несколько лет (максимум 5 лет) после прекращения терапии.

При применении ЗГТ, в частности, при комбинированном применении эстрогена и прогестагена, наблюдается увеличение плотности молочной железы при маммографии, что может отрицательно влиять на точность диагностики рака молочной железы лучевыми методами.

Венозные тромбоэмболические осложнения

Применение ЗГТ ассоциируется с увеличением в 1,3-3 раза относительного риска возникновения эпизодов венозных тромбоэмболий (ВТЭ), то есть тромбозов глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии. Развитие такого явления более вероятно в течение первого года проведения ЗГТ, чем позже (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты с диагностированной тромбофилией имеют повышенный риск развития ВТЭ, а проведение ЗГТ может дополнительно увеличить этот риск. Таким образом, проведение ЗГТ противопоказано этим пациентам (см. раздел «Противопоказания»).

Общепризнанными факторами риска ВТЭ являются ВТЭ в личном или семейном анамнезе, выраженное ожирение (ИМТ (индекс массы тела) > 30 кг/м2), системная красная волчанка (СКВ), прием эстрогенов, пожилой возраст, большое хирургическое вмешательство, длительная иммобилизация, беременность/ послеродовой период и рак. Единое мнение относительно роли варикозного расширения вен для развития венозных тромбозов отсутствует.

Пациенты с ВТЭ в анамнезе и пациенты с тромбофилией представляют группу высокого риска для развития ВТЭ. Применение ЗГТ может повышать этот риск. У пациенток с личным или семейным анамнезом тяжелых ВТЭ или при наличии в анамнезе повторных спонтанных выкидышей необходимо проводить обследование для исключения склонности к тромбофилии. Если в анамнезе у пациентки нет венозной тромбоэмболии, но у нее близкие родственники, перенесшие тромбоэмболию в молодом возрасте, можно предложить скрининг, когда ограничения будут тщательно пересмотрены (с помощью скрининга определяется лишь часть тромбофилических нарушений). Если выявлено тромбофилическое нарушение, которое проявляется в виде тромбоза у родственников, или если нарушение является тяжелым (например, дефицит антитромбина, протеина S или протеина С или сочетание нарушений), проведение ЗГТ противопоказано.

До проведения тщательной оценки тромбофилических факторов и начала антикоагулянтной терапии проведение ЗГТ для этой группы пациентов считается противопоказанным. Женщины, уже получающие антикоагулянты, требуют особого внимания и оценки соотношения риска и преимуществ ЗГТ.

Риск ВТЭ может временно увеличиваться при длительной иммобилизации, тяжелых травмах или больших хирургических вмешательствах. Как и у всех пациентов, в послеоперационный период особое внимание следует уделять профилактике ВТЭ. Поскольку длительная иммобилизация является следствием плановых хирургических вмешательств, особенно на брюшной полости или при ортопедических операциях на нижних конечностях, как одно из профилактических мер следует рассмотреть временное прекращение ЗГТ сроком на 4-6 недель перед операцией. Восстановить ЗГТ можно только после полного восстановления подвижности пациентки.

Если ВТЭ развивается после начала лечения, лечение следует прервать. Пациенток следует проинформировать о необходимости немедленного обращения к врачу при возникновении возможных симптомов тромбоэмболии (например, болезненного отека ног, внезапной боли в груди или одышки).

Ишемическая болезнь сердца

В контролируемых рандомизированных исследованиях не были показаны профилактические свойства инфаркта миокарда у женщин с ишемической болезнью сердца или без нее, получавших ЗГТ комбинацией эстрогена и прогестагена или только эстрогеном.

Лечение комбинации эстрогена и прогестагена

Относительный риск развития ишемической заболевания сердца при применении ЗГТ комбинацией эстрогена и прогестагена несколько повышается. Поскольку исходный абсолютный риск развития ишемической болезни сердца значительно зависит от возраста, количество дополнительных случаев развития ишемической болезни сердца вследствие применения эстрогена и прогестагена очень мало у здоровых женщин, возраст которых приближается к менопаузе, но увеличивается у старших женщин.

Лечение только эстрогеном

В рандомизированных контролируемых исследованиях не наблюдалось повышенного риска развития ишемической болезни сердца у женщин после гистерэктомии, получавших лечение только эстрогеном.

Церебральные сосудистые осложнения (ишемический инсульт)

Лечение комбинацией эстрогена и прогестагена и лечение только эстрогеном увеличивает риск развития ишемического инсульта в 1,5 раза или менее. Относительный риск не зависит от возраста или времени, прошедшего после наступления менопаузы. Однако, поскольку исходный риск развития инсульта значительно зависит от возраста, общий риск развития инсульта у женщин, которым применяют ЗГТ, будет увеличиваться с возрастом (см. раздел «Побочные реакции»).

Рак яичников

Рак яичников встречается гораздо реже, чем рак молочной железы. Данные эпидемиологических исследований при проведении большого метаанализа свидетельствуют о незначительном повышении риска у женщин, получавших ЗГТ только эстрогеном или комбинацией эстрогена и прогестагена, что становится очевидным в течение 5 лет и постепенно уменьшается после прекращения лечения.

По результатам других исследований, включая исследования WHI, предполагают существование подобного или несколько меньшего риска при применении комбинированной ЗГТ (см. раздел «Побочные реакции»).

Другие состояния

Эстрогены могут вызвать задержку жидкости в организме, поэтому пациентки с нарушением функции сердца и почек должны находиться под особым контролем. Пациентки с конечной стадией почечной недостаточности требуют особого внимательного наблюдения, поскольку следует ожидать повышения уровня действующих веществ Эстрожеля в крови.

Изменения толерантности к глюкозе наблюдались у некоторых пациенток, принимавших эстроген/прогестагенные препараты. Эстрожель может повышать чувствительность к инсулину и ускорять его элиминацию. У больных сахарным диабетом следует внимательно следить за уровнем глюкозы крови в первые месяцы ЗГТ.

Известно повышение риска возникновения хирургически подтвержденной желчнокаменной болезни в постменопаузе у женщин, принимавших эстрогены.

Использование эстрогенов может изменить результаты некоторых эндокринологических тестов, показателей функций печени.

Следует тщательно наблюдать пациентки с гипертриглицеридемией, которые применяют монотерапию эстрогеном или заместительную гормональную терапию, учитывая описанные частные случаи выраженного повышения уровня триглицеридов в плазме крови, что может приводить к развитию панкреатита.

Эстрогены повышают уровень тиреоисвязывающего глобулина (ТСГ), что приводит к повышению уровня циркулирующего количества гормонов щитовидной железы, измеряемого с помощью протеинсвязанного йода, концентрации Т4 (колоночный или радиоиммунный метод исследования) или концентрации Т3 (радиоиммунный метод исследования). Повышение уровня ТС снижается, что отражает повышенный ТСГ, концентрации свободных Т4 и Т3 не изменяются. Могут повышаться концентрации в сыворотке крови других связующих протеинов, например кортико-связывающий глобулин (КСО), глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ), что приводит к повышению концентрации циркулирующих кортикостероидов и половых стероидных гормонов соответственно. Концентрации свободного или биологически активного гормона остаются неизменными. Концентрация других протеинов плазмы может повышаться (ангиотензин/ренин субстрат, альфа-1-антитрипсин, церулоплазмин).

Редко может возникать хлоазма, особенно у женщин с наличием в анамнезе хлоазмы в период беременности. Женщинам со склонностью к хлоазме следует свести к минимуму влияние солнечного света или ультрафиолетового излучения во время ЗГТ.

Убедительные доказательства улучшения когнитивных функций при применении ЗГТ отсутствуют. В исследовании WHI показана тенденция к возможному увеличению риска деменции у женщин при длительном применении ЗГТ, начинающих комбинированную терапию на основе конъюгированного эстрогена и медроксипрогестерона ацетата в возрасте от 65 лет. Остается неизвестным, применимы ли эти наблюдения к младшим женщинам в постменопаузе или при применении других видов ЗГТ.

Необходим тщательный контроль за состоянием пациенток в следующих случаях:

ишемический инсульт при атеросклерозе, кровоизлияние в мозг, окклюзия вен сетчатки, ожирение в связи с риском венозного тромбоза, постельный режим и подготовка к плановой операции (желательно отменить лечение за 1 месяц до операции). В пристальном надзоре нуждаются пациентки с доброкачественной опухолью кожи, пролактинсекретирующей опухолью гипофиза, отоспонгиозом или зудом в анамнезе.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Нельзя применять в период беременности или кормления грудью. Лечение Эстрожелем следует немедленно прекратить при подтверждении беременности или при подозрении на беременность. Угроза прерывания беременности и подавление лактации не являются показаниями для применения терапии эстрогеном. По данным эпидемиологических исследований не был подтвержден дополнительный риск возникновения врожденных пороков плода вследствие применения эстрогена на ранних сроках беременности в случае ее позднего диагностирования. При этом следует отметить, что искусственно прекращать беременность женщинам, принимавшим эстрогены или эстропрогестагены на ранних сроках беременности в случае ее позднего диагностирования, не требуется. В настоящее время не были обнаружены доказательства тератогенного эффекта или фетотоксического действия по данным эпидемиологических исследований у беременных женщин при случайном применении терапевтических доз эстрогена.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Данные отсутствуют, но следует учитывать возможность развития реакций со стороны нервной системы – головокружение, сонливость.

Лекарственное средство применять трансдермально.

Дозировку подбирать в зависимости от индивидуальных потребностей.

Для лечения симптомов постменопаузы минимальная эффективная доза составляет 1,25 г геля в сутки (= 0,75 мг эстрадиола), рекомендуется в течение 21–28 дней в месяц. Доза варьируется в зависимости от потребностей пациентки, при этом средняя доза составляет 2,5 г геля в сутки. В начале или при продолжении лечения симптомов, связанных с менопаузой, следует применять минимальную эффективную дозу по возможности в кратчайший период (см. также раздел «Особенности применения»).

Для женщин с интактной маткой длительное лечение с применением эстрогена без прогестагена не рекомендуется в связи с возможным риском развития нежелательных явлений со стороны эндометрия (железисто-кистозная гиперплазия, дисплазия, при которой увеличивается риск развития рака эндометрия); лечение следует проводить как минимум в течение 3 недель подряд, затем следует сделать перерыв на 1 неделю, одновременно перорально назначать прогестагены в течение 12–14 дней в месяц/28-дневный цикл. Лечение можно проводить с 1 по 25 день месяца одновременно с пероральным приемом прогестагена, если необходимо. Во время недельного перерыва могут возникнуть кровотечения, обусловленные снижением уровня гормонов. Рекомендуется применение только таких прогестагенов, прием которых разрешен одновременно с эстрогеном.

В то же время длительная терапия эстрогеном может быть показана женщинам после гистерэктомии или при появлении выраженных симптомов недостаточности эстрогена после прекращения лечения. В последнем случае в течение первых 12–14 дней ежемесячно можно назначать прогестерон. Только в случаях известного диагноза эндометриоза одновременный прием прогестагена у женщин после гистерэктомии не рекомендуется.

Дозировку при необходимости можно корректировать после 2–3 циклов лечения в зависимости от клинической симптоматики, а именно:

– при появлении симптомов гиперэстрогении, таких как ощущение напряжения в молочных железах, ощущение переполнения в области живота и таза, тревожность, нервозность, агрессивность, дозу следует снизить;

– при симптомах гипоэстрогении, таких как сохраняющиеся приливы, сухость влагалища, головные боли и нарушения сна, астения, склонность к депрессии, дозу следует увеличить.

Если пропущен прием одной дозы, на следующий день не следует применять двойную дозу. Если следующую дозу необходимо применить в течение менее 12 ч, следует дождаться следующего применения дозы. Если следующую дозу следует нанести более чем через 12 часов, немедленно наносить пропущенную дозу, а следующую дозу наносить в обычное время. При пропусках доз повышается риск кровяных выделений и кровотечений.

Способ применения

Рекомендуется наносить дозу на самые большие участки кожи, преимущественно на участок предплечья, плеча и/или сверхплечья или на большую поверхность неповрежденной кожи. Необходимо избегать нанесения на кожу молочной железы и слизистых вульво-влагалищного участка.

Гель следует наносить пациенткам самостоятельно, вечером или утром, преимущественно после процедур вечернего или утреннего туалета, в одно и то же время каждый день. Для этого необходимо снять колпачок с флакона и сильно нажать на насос-дозатор, подставив другую руку для сбора геля. При 1 нажатии на насос-дозатор высвобождается 1,25 г геля, что равно половине суточной дозы. Высвобождающаяся доза при первом нажатии может быть неточной. Ее рекомендуется выбросить. Флакон рассчитан на 64 нажатия. После 64 нажатий количество высвобождаемого геля при одном нажатии может быть меньше, чем нужно. Поэтому не рекомендуется использовать флакон после 64 нажатий на насос-дозатор.

Наносить гель следует тонким слоем на поверхность кожи в вышеперечисленных местах. Если после нанесения кожа остается жирной на протяжении более 3 минут, это означает, что поверхность кожи была слишком малой. Следует стараться нанести гель на большую поверхность тела при следующем применении.

После нанесения геля следует тщательно вымыть руки.

Дети.

Лекарственное средство не использовать в педиатрической практике.

При передозировке возможно возникновение головной боли, нервозности, напряжения в молочных железах и вагинального кровотечения и явлений, указанных в разделе «Побочные реакции» (признаки чрезмерного количества эстрогенов). Эти симптомы обычно исчезают при отмене лечения или уменьшении дозы.

Ниже приведены все возможные побочные эффекты, особенно побочные эффекты, которые наблюдаются максимум у 10% пациенток.

Оценку частоты развития побочных реакций проводили по следующим критериям: > 1/100, 1/1000,

Психические нарушения: часто нервозность, депрессивные расстройства.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль; нечасто – мигрень, головокружение, сонливость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко – тромбоз глубоких или поверхностных вен, тромбофлебит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – боль в животе, желудочные колики, вздутие живота, тошнота, рвота.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко – отклонение от нормы функциональных показателей печени, аденома печени, холелитиаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – кожная сыпь, зуд, хлоазма.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто – дисменорея, меноррагия, кровотечения (кровяные выделения), нарушение менструального цикла, лейкорея; нечасто – доброкачественные опухоли молочных желез, полипы эндометрия, увеличение размеров лейомиомы матки, эндометриоз, мастодиния, прогрессирование эстрогензависимых опухолей.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – мышечные судороги, боли в конечностях; нечасто – артралгия.

Общие нарушения и состояние нанесения: нечасто – периферические отеки, задержка натрия, ощущение отека, изменения массы тела.

Побочные реакции наблюдались в клинических исследованиях.

Со стороны нервной системы: беспокойство.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: синусит, ринит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение.

Со стороны гепатобилиарной системы: диарея.

Со стороны репродуктивной системы: боль в молочных железах, метрорагия, вагинит, влагалищное кровотечение, эндометриальные расстройства, изменения теста Папаниколау.

Общие нарушения: инфекции, боли в спине, боли, гриппоподобный синдром, астения.

Побочные реакции, получены при проведении клинических испытаний и послерегистрационном периоде.

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы): миома.

Со стороны иммунной системы: обострение наследственного ангионевротического отека.

Нарушения метаболизма и питания: повышение аппетита, гиперхолестеринемия.

Психические нарушения: изменение либидо и настроения, тревожность, бессонница, апатия, эмоциональная лабильность, нарушение концентрации внимания, эйфория, возбуждение.

Со стороны нервной системы: парестезия, тремор.

Со стороны органов зрения: нарушение зрения, сухость глаз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: усиленное сердцебиение, повышение АД, нарушение мозгового кровообращения, поверхностный флебит, пурпура.

Со стороны респираторной системы, торакальные и медиастинальные расстройства: затрудненное дыхание, насморк.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: запор, диспепсия, диарея, ректальные симптомы.

Со стороны гепатобилиарной системы: нарушение функции печени и оттока желчи, холестатическая желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: акне, облысение, сухость кожи, контактный дерматит, экзема, изменения ногтевой пластины, узловатые изменения кожи, гирсутизм.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: суставные симптомы.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: увеличение частоты позывов к мочеиспусканию и частоте мочеиспускания, недержание мочи, цистит, обесцвечивание мочи, гематурия.

Со стороны репродуктивной системы: чувствительность/боль/напряжение в молочных железах, влагалищные выделения, вульварные/влагалищные симптомы, увеличение молочных желез, гиперплазия эндометрия, маточные симптомы.

Общие нарушения и реакции в месте введения: раздражение, боль, гипергидроз, повышенная утомляемость, отклонение лабораторных показателей от нормы, астения, гипертермия, гриппозные симптомы, недомогание.

Другие побочные реакции, возникавшие при комбинированной терапии эстроген-прогестагенами.

Нарушение работы желчного пузыря, геморрагическая сыпь.

Риск развития рака яичников.

Длительное применение ЗГТ только эстрогеном и комбинацией эстрогена и прогестагена ассоциировано с незначительным увеличением риска развития рака яичников (см. раздел «Особенности применения»). Метаанализ 52 эпидемиологических исследований продемонстрировал повышенный риск развития рака яичников у женщин, применяющих ЗГТ по сравнению с женщинами, которые никогда не применяли ЗГТ (относительный риск (ВР) 1,43, 95% доверительный интервал (ДИ): 1,31–1 ,56). Среди женщин от 50 до 54 лет применение ЗГТ в течение 5 лет вызывает один дополнительный случай на 2000 женщин. Среди женщин от 50 до 54 лет, не применяющих ЗГТ, у 2 на 2000 женщин развивается рак яичников в течение 5-летнего периода.

Риск развития тромбоэмболии вен.

ЗГТ связана с 1,3-3-кратным риском развития венозной тромбоэмболии, например тромбоза глубоких вен или легочной эмболии. Развитие болезни вероятнее всего в первый год применения ЗГТ (см. раздел «Особенности применения»). Результаты исследований WHI представлены в таблице 1.

Таблица 1

Исследование WHI: дополнительный риск развития венозной тромбоэмболии в течение 5 лет

Риск развития ишемической болезни сердца

Риск развития ишемической болезни сердца несколько повышается у пациенток в возрасте от 60 лет, применяющих ЗГТ комбинацией эстрогена и прогестагена (см. «Особенности применения»).

Риск развития ишемического инсульта.

Относительный риск ишемического инсульта возрастает в 1,5 раза у пациенток, применяющих как монотерапию эстрогенами, так и комбинированную терапию эстроген-прогестагенами. Риск геморрагического инсульта в течение ЗГТ не повышается.

Относительный риск не зависит от возраста или длительности лечения, однако риск как таковой, очевидно, зависит от возраста, поэтому общий риск развития инсульта с возрастом повышается у пациенток с ЗГТ (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 2

Объединены данные всех исследований WHI: дополнительный риск развития ишемического инсульта* в течение 5 лет применения

Риск развития рака молочной железы.

Сообщалось об увеличении риска развития рака молочной железы в 2 раза или меньше у женщин, получавших лечение комбинацией эстрогена и прогестагена в течение более 5 лет.

Риск при проведении лечения только эстрогеном существенно ниже по сравнению с лечением комбинацией эстрогена и прогестагена.

Уровень риска зависит от продолжительности лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Ниже представлены результаты самого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (WHI) и крупнейшего эпидемиологического исследования (MWS).

Таблица 3

MWS (Million Women Study): оценка дополнительного риска развития рака молочной железы после 5 лет лечения

Риск развития рака эндометрия.

Риск развития рака эндометрия составляет примерно 5 на каждых 1000 женщин с маткой, не применяющих ЗГТ.

Женщинам с маткой применение ЗГТ только с эстрогеном не рекомендуется, поскольку это повышает риск развития рака эндометрия (см. «Особенности применения»).

В зависимости от продолжительности лечения и дозы эстрогена увеличение риска развития рака эндометрия по данным эпидемиологических исследований варьировало от 5 до 55 дополнительных случаев на 1000 женщин в возрасте от 50 до 65 лет.

Добавление прогестагена к лечению только эстрогеном в течение по меньшей мере 12 дней на цикл может предотвратить столь повышенный риск. В исследовании Million Women Study (MWS) применение комбинированной (последовательной или непрерывной) ЗГТ на протяжении пяти лет не увеличивало риск развития рака эндометрия [ВР 1,0 (0,8–1,2)].

При применении комбинированной терапии эстрогеном и прогестагенами сообщалось о развитии следующих побочных эффектов:

– доброкачественные и злокачественные эстрогензависимые опухоли, например рак эндометрия;

– венозные тромбоэмболические осложнения (т.е. тромбоз глубоких вен таза и нижних конечностей или тромбоэмболии легочной артерии). Эти осложнения чаще развиваются у женщин, получающих ЗГТ, по сравнению с женщинами, не получающими ЗГТ. Дополнительная информация указана в разделах «Противопоказания» и «Особенности применения»;

– инфаркт миокарда и инсульт;

– заболевание желчного пузыря;

– инфекции желчевыводящих путей;

– нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: хлоазма, полиморфная эритема, узелковая эритема, сосудистая пурпура;

– возможна деменция в возрасте от 65 лет (см. раздел «Особенности применения»).

Ниже приведены побочные явления, требующие коррекции дозы в зависимости от признаков недостаточности или увеличения количества эстрогенов:

признаки недостаточного количества эстрогенов: приливы, частая головная боль, мигрень, сухость влагалища, раздражение глаз при применении контактных линз;

признаки преувеличения количества эстрогенов: тошнота, рвота, резь в животе, метеоризм, отек молочных желез, раздражение, отеки, чувство тяжести в ногах, усиление секреции из шейки матки;

другие возможные побочные явления: маточные кровотечения (необходимо исключить другие причины, как, например, эндометриоз), галакторея (необходимо исключить аденому гипофиза), обострение эпилепсии, хлоазма или меланоз.

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях

После регистрации лекарственного средства важен сбор сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения пользы/риска при применении лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать о подозреваемых побочных реакциях через национальную систему фармаконадзора.

3 года.

Хранить при температуре не выше 25 С в местах, недоступных для детей.

По 80 г во флаконе с дозирующим устройством; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Делфарм Дрогенбос С.А.

Грот-Бигарденштрат 128, 1620 Дрогенбос, Бельгия.

Безен Хелскеа С.А.

Авеню Луиз 287, 1050 Брюссель, Бельгия.