Гливек таблетки покрытые пленочной оболочкой по 400 мг 3 блистера по 10 шт

• 1 таблетка содержит иматиниба мезилат в пересчете на иматиниб 400 мг;
• вспомогательные вещества: ядро таблетки: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, гипромеллоза, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный покрытие: железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), макрогол, тальк, гипромеллоза.

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата.

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов с злокачественными новообразованиями крови и злокачественными саркомами в зависимости от нозологии.

Для доз 400 мг и выше применяют таблетки 400 мг (не делятся).

Для доз, других 400 мг и 800 мг, применяют таблетки 100 мг, которые могут делиться.

Предназначены дозы следует принимать внутрь во время еды, запивая большим количеством воды, чтобы свести к минимуму риск раздражения желудочно-кишечного тракта. Препарат в дозах 400 или 600 мг назначают один раз в сутки, тогда как дозу 800 мг следует назначать по 400 мг 2 раза в сутки, утром и вечером.

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку, покрытую оболочкой, ее можно растворить в стакане минеральной воды или яблочного сока. Необходимое количество таблеток следует поместить в соответствующий объем жидкости (примерно 50 мл для таблетки 100 мг и 200 мл для таблетки 400 мг) и размешать ложкой. Суспензию следует выпить сразу после полного растворения таблетки.

Гипотиреоз

Клинические случаи гипотиреоза были зарегистрированы у пациентов после тиреоидэктомии, получающих заместительную терапию левотироксином, во время лечения Гливек®. У таких пациентов следует тщательно контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ).

Гепатотоксичность

Метаболизм Гливеку® осуществляется в основном в печени и только 13% метаболизируется почками. У пациентов с печеночной дисфункцией (легкой, средней или тяжелой степени) следует тщательно проверять показателя периферической крови и печеночных ферментов. Следует иметь в виду, что пациенты с гиста могут иметь метастазы в печень, что может привести к печеночной недостаточности.

Наблюдалось поражение печени, включая печеночную недостаточность и некроз печени.

При комбинированной терапии Гливеком® с высокими дозами химиотерапевтических препаратов наблюдались серьезные нарушения функции печени.

Беременные

Гливек® не следует применять в период беременности, за исключением жизненных показаний.

Дети

Безопасность и эффективность применения иматиниба детям (в возрасте до 18 лет) с MDS / MPD, DFSP, гиста и ГЭС / ХЭЛ в ходе клинических исследований установлены не были.

Водители

Следует рекомендовать соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с механизмами.

От 1200 до 1600 мг (продолжительностью от 1 до 10 дней): тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отек, припухлость, утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.

От 1800 до 3200 мг (продолжительностью 6 дней в случае приема 3200 мг в сутки): слабость, миалгия, повышение уровня КФК, билирубина, гастроинтестинальный боль.

6400 мг (разовая доза): у одного пациента (опубликованы данные) наблюдались тошнота, рвота, боль в животе, лихорадка, припухлость лица, уменьшение количества нейтрофильных лейкоцитов, повышение уровня трансаминаз.

Инфекции и паразитарные заболевания - опоясывающий герпес, простой герпес, назофарингит, пневмония, синусит, целлюлит, инфекция верхних дыхательных путей, грипп, инфекция мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненной характера новообразования (в том числе кисты и полипы) - синдром лизиса опухоли.

Нарушение функции крови и лимфатической системы - тромбоцитопения, лимфопения, угнетение костного мозга, эозинофилия, лимфаденопатия.

Хранить при температуре не выше 30 C, в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Действующее вещество: imatinib;

1 таблетка содержит иматиниб мезилата в перечислении на иматиниб 100 мг или 400 мг; другие составляющие : ядро таблетки: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, гипромелоза, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный; покрытие: железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), макрогол, тальк, гипромелоза.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства :

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг: круглые, двояковыпуклые, со скошенными краями, от очень темно-желтого до коричнево-оранжевого цвета, с риской с одной стороны, с надписью «NVR» с одной стороны и «SA» (штрих между буквами) ) – с другой;

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг: овальные, двояковыпуклые, со скошенными краями, от очень темно-желтого до коричнево-оранжевого цвета, без штриха, с надписью «NVR» с одной стороны и «SL» – с другой.

Антинеопластические средства. Ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL. Иматиниб.

Код ATX L01E A01.

Фармакодинамика

Иматиниб является низкомолекулярным ингибитором протеин-тирозинкиназы, что значительно подавляет активность тирозинкиназы (ТК) Bcr-Abl, а также некоторые рецепторные ТК: Kit рецептор фактора стволовых клеток, закодированный c-Kit протоонкогеном, рецепторы домена дискоидина (CSF-1R) и рецепторы тромбоцитарного фактора роста альфа и бета (РТФР-альфа и РТФР-бета). Иматиниб может также ингибировать клеточные процессы, опосредованные активацией этих рецепторных киназ.

Иматиниб является ингибитором протеинтирозинкиназы, который сильно подавляет тирозинкиназу Bcr-Abl in vitro на клеточном и in vivo уровнях. Это соединение избирательно ингибирует пролиферацию и стимулирует апоптоз в положительных Bcr-Abl клеточных линиях, а также в только что пораженных лейкемических клетках у пациентов с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы при хроническом положительном миелолейкозе (Rh ⁺ ). In vivo соединение проявляет противоопухолевую активность при монотерапии на модели Bcr-Abl-положительных клеток опухоли у животных.

Кроме того, иматиниб является сильным ингибитором рецептора тирозинкиназы в отношении тромбоцитарного фактора роста (ТФР) и фактора эмбриональной клетки (ФЭК), с-Кit и подавляет ТФР- и ФЭК-опосредованные изменения со стороны клеток. In vitro иматиниб ингибирует пролиферацию и стимулирует апоптоз в клетках желудочно-кишечной стромальной опухоли (ГИСТ), выражающейся в активации мутации Kit .

Конститутивная активация рецептора ТФР или Bcr-Abl протеинтирозинкиназы является результатом интеграции с разнообразными белками или стимуляции синтеза ТФР, вовлеченных в патогенез MDS/MPD (миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний), ГЭС/ХЭЛ дерматофибросарком). Иматиниб ингибирует сигнал к пролиферации клеток, сопровождающих дезактивированную ТФР и деятельность Bcr-Abl тирозинкиназы.

Эффективность препарата ^Гливек базируется на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа на лечение и продолжительности жизни без прогрессирования болезни при ХМЛ, на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа при Ph ⁺ -ГЛЛ, MDS/MPD (миелодиспластических/миелопролиферативных) ответственных при ГОСТ и неоперабельной DFSP (dermatofibrosarcoma protuberans).

Фармакокинетика

Действие препарата было изучено при введении доз в диапазоне от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили в плазме анализировались в 1 день, а также на 7 день или на 28 день, когда была достигнута равновесная концентрация в плазме крови.

Всасывание. Средняя абсолютная биодоступность препарата составляет 98%. У пациентов отмечали выраженную вариабельность уровня AUC иматиниба в плазме крови после перорального приема препарата. Если препарат принимали вместе с пищей с высоким содержанием жира, уровень всасывания иматиниба минимально уменьшался (уменьшение на 11% Cmax и удлинение tmax на 1,5 часа) с незначительным уменьшением AUC (7,4%) по сравнению с приемом натощак. Воздействие ранее перенесенного хирургического вмешательства на желудочно-кишечном тракте на всасывание препарата не изучалось.

Деление. По данным in vitro при клинически значимых концентрациях иматиниба его связывание с белками плазмы крови составляет 95% (главным образом с альбумином и кислым -гликопротеидом, в незначительной степени с липопротеином).

Метаболизм. Основным циркулирующим метаболитом у человека является N-деметилированная производная пиперазина, демонстрирующая in vitro мощность, близкую к мощности исходного вещества. Плазменная AUC для этого метаболита составляет только 16% AUC для иматиниба. Связывание с белками плазмы крови N-деметилированного метаболита близко к связыванию исходного соединения.

Иматиниб и N-деметилированный метаболит вместе составляют примерно 65% циркулирующей радиоактивности (AUC(0-48h)). Остальные циркулирующие радиоактивности образуют многочисленные второстепенные метаболиты.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что CYP3A4 является основным человеческим ферментом Р450, который катализирует биотрансформацию иматиниба. На панели потенциально взаимодействующих лекарственных средств (ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, гидроксимочевина, норфлоксацин, пенициллин V) показано, что только эритромицин (ИС50 50 мкмоль1 ф8) может иметь клиническое значение.

Доказано, что in vitro иматиниб является конкурентным ингибитором маркерных субстратов для CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4/5. Значение Ки на человеческих печеночных микросомах составляло 27, 7,5 и 7,9 мкмоль/л соответственно. Максимальная плазменная концентрация иматиниба у пациентов составляет 2–4 мкмоль/л, поэтому возможно торможение метаболизма одновременно введенных лекарственных средств, метаболизирующихся при участии CYP2D6 и/или CYP3A4/5. Иматиниб не препятствует биотрансформации 5-фторурацила, но ингибирует метаболизм паклитаксела в результате конкурентного торможения CYP2C8 (Ки = 34,7 мкмоль). Такое значение Ки значительно выше, чем ожидаемая плазменная концентрация иматиниба у пациентов, поэтому нет оснований ожидать взаимодействия при одновременном введении 5-фторурацила или паклитаксела с иматинибом.

Вывод. После перорального применения меченного радиоактивным изотопом ¹⁴ С иматиниба примерно 81% дозы выводится в течение 7 дней с калом (68% дозы) и мочой (13% дозы). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% с калом и 5% с мочой). Остальные препараты выводятся в виде метаболитов.

Плазменная фармакокинетика

После перорального введения здоровым добровольцам период полувыведения t1/2 составлял около 18 часов, что свидетельствует в пользу приема препарата один раз в сутки. Рост среднего значения AUC при увеличении дозы носил линейный и дозопропорциональный характер при приеме иматиниба внутрь в дозе от 25 мг до 1000 мг. Изменений в кинетике иматиниба после повторного введения не наблюдалось, а накопление было в 1,5–2,5 раза больше в равновесии при введении препарата один раз в сутки.

Фармакокинетика у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями

У пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями экспозиция в равновесном состоянии была в 1,5 раза выше, чем у пациентов с ХМЛ при применении такой же дозировки (400 мг/сут). На основе данных предварительного популяционного фармакокинетического анализа для пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями было найдено три переменных (альбумин, лейкоциты и билирубин), которые имели статистически значимую взаимосвязь с фармакокинетикой иматиниба. Уменьшение уровня альбумина приводило к уменьшению клиренса (CL/f); более высокий уровень лейкоцитов приводил к уменьшению CL/f. Однако эта взаимосвязь не была достаточно выражена, чтобы требовать коррекции дозировки. У этой категории пациентов наличие метастазов в печень, вероятно, может приводить к печеночной недостаточности и снижению метаболизма.

Фармакокинетика в популяциях

Результаты популяционного фармакокинетического анализа данных пациентов с ХМЛ показали незначительное влияние возраста на объем распределения (увеличение на 12% у пациентов в возрасте > 65 лет). Такое изменение не считается клинически значимым. Воздействие массы тела на клиренс иматиниба является таким, что для пациентов с массой тела 50 кг ожидается средний клиренс 8,5 л/ч, тогда как для пациентов с массой тела 100 кг клиренс будет расти до 11,8 л/ч. Такие изменения не считаются достаточным, чтобы потребовать коррекции дозы на основе массы тела. Влияния пола пациента на кинетику иматиниба не выявлено.

Фармакокинетика у детей

Как и у взрослых пациентов, иматиниб быстро всасывался после перорального приема педиатрическими пациентами в исследованиях фазы I и фазы II. При введении детям 260 и 340 мг/м ² /сут достигалась такая же экспозиция, как соответственно при дозах 400 и 600 мг у взрослых пациентов. Сравнение AUC(0-24) в день 8 и в день 1 при применении дозы 340 мг/м ² /сут выявило 1,7-кратное накопление после повторного приема один раз в сутки.

На основе обобщенного фармакокинетического анализа популяций детей с гематологическими расстройствами (ХМЛ, Ph+ГЛЛ или другие гематологические расстройства, которые лечились иматинибом) было установлено, что клиренс иматиниба повышается с увеличением площади поверхности тела. После корректировки влияния площади поверхности тела другие демографические факторы, такие как возраст, масса тела, индекс массы тела, не оказывают клинически важного влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтверждает, что экспозиция иматиниба у детей, принимавших дозу 260 мг/м ² раз в день (без превышения дозы 400 мг один раз в день) или 340 мг/м ² (без превышения дозы 600 мг один раз в день), была подобна таковой у взрослых пациентов, принимавших иматиниб в дозе 400 мг или 600 мг один раз в день.

Нарушение функции органов

Иматиниб и его метаболиты не выводятся почками в значительном объеме. Пациенты с легким и умеренным нарушением функции почек имеют более высокую плазменную экспозицию, чем пациенты с нормальной функцией почек. Рост составляет примерно 1,5-2 раза, что соответствует повышению в 1,5 раза уровня альфа-гликопротеина плазмы, с которым в значительной степени связывается иматиниб. Клиренс свободного препарата для иматиниба, вероятно, близок по значению у пациентов с почечной недостаточностью и нормальной функцией почек, поскольку почечная экскреция является второстепенным путем выведения иматиниба.

Хотя результаты фармакокинетического анализа показали наличие значительной межличностной вариабельности, средняя экспозиция иматиниба не была повышена у пациентов с разными степенями нарушения функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

· лечение пациентов (взрослых и детей) с впервые диагностированной положительной (Ph+) (с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы (bcr-abl)) хронической миелоидной лейкемией (ХМЛ), для которых трансплантация костного мозга не рассматривается как первая линия терапии;

· лечение пациентов (взрослых и детей) с (Ph+ ХМЛ) в хронической фазе после неудачной терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или в фазе бластного кризиса заболевания;

· в составе химиотерапии пациентов (взрослых и детей) с впервые диагностированной острой положительной лимфобластной лейкемией (Ph+ГЛЛ) с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы;

· как монотерапия взрослых пациентов с острой лимфобластной лейкемией (Ph+ГЛЛ) в стадии рецидива или с трудно поддающимся лечению;

· лечение взрослых пациентов с миелодиспластическими/миелопролиферативными заболеваниями (MDS/MPD), связанными с перестройкой гена рецептора тромбоцитарного фактора роста (ТФР);

· лечение взрослых с гипереозинофильным синдромом (ГЭС) и/или хронической эозинофильной лейкемией (ХЭЛ) с перестройкой генов FIP1L1-PDGFRα;

Эффект от применения ^{Гливека} при трансплантации костного мозга недостаточно изучен.

Показан также для:

· лечение взрослых пациентов с Kit (CD117)-положительными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСТ);

· адъювантной терапии взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit (CD117)-положительных злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСТ) после резекции. Пациенты, имеющие низкий или минимальный риск, могут не получать адъювантную терапию;

· лечение взрослых пациентов с неоперабельной выпирающей дерматофибросаркомой (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)) и взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической дерматофибросаркомой, которая не может быть удалена хирургическим путем.

Противопоказания . Гиперчувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Препараты, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме крови

Действующие вещества, ингибирующие активность изоферментов CYP3A4 системы цитохрома P450 (например, индинавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир, телопроверь, нелфинавир, боцепревир; противогрибковые препараты, включая кетоконазол, итраконазол, внеконазол, тромицин, вериконазол; могут снижать метаболизм и повышать концентрацию иматиниба в плазме крови. Наблюдалось значительное повышение показателей (среднее Cmax и AUC иматиниба на 26% и 40% соответственно) у здоровых добровольцев при назначении иматиниба одновременно с разовой дозой кетоконазола (ингибитор CYP3A4). Следует с осторожностью назначать ^Гливек одновременно с ингибиторами CYP3A4.

Препараты, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови

Действующие вещества, являющиеся индукторами активности CYP3A4 (например дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон или Hypericum perforatum , известный также как сусло Св. Джона), могут значительно снижать концентрацию препарата. .

При предварительном назначении многократных доз рифампицина (по 600 мг) с последующим разовым назначением препарата ^Гливек в дозе 400 мг наблюдалось снижение максимальной концентрации (Cmax) и площади под кривой «концентрация-время» от 0 до ∞ (AUC0-∞) на 54 % и 74% соответственно по сравнению с соответствующими показателями при режиме без назначения рифампицина. Подобные результаты наблюдались у пациентов со злокачественной опухолью – глиомой, которые принимали Гливек во время применения ^{энзиминдуцирующих} противоэпилептических препаратов, таких как карбамазепин, окскарбазепин и фенитоин. AUC иматиниба в плазме крови снижалось на 73% по сравнению с таким у пациентов, не принимавших энзиминдуцирующих противоэпилептических препаратов. Следует избегать одновременного применения рифампицина или других мощных индукторов CYP3A4 и иматиниба.

Препараты, концентрация которых в плазме крови может изменяться при применении препарата ^Гливек

Иматиниб повышает среднее значение Cmax и AUC симвастатина (субстрат CYP3A4) в 2 и 3,5 раза соответственно, что указывает на ингибирование CYP3A4 иматинибом. Поэтому следует с осторожностью назначать ^Гливек и субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим окном (например циклоспорин или пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диерготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хини).

^ГливекМожет повышать концентрацию в плазме крови других препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 (например триазолобензодиазепинов, дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов, некоторых ингибиторов HMG-CoA-редуктазы, такие как статины и др.).

Из-за известного повышенного риска кровотечений в связи с применением иматиниба (таких как геморрагия) пациенты, нуждающиеся в применении антикоагулянтов, должны получать низкомолекулярный или стандартный гепарин, а не производные кумарина, такие как варфарин.

In vitro ^Гливек ингибирует активность изоэнзима CYP2D6 цитохрома P450 при концентрациях, подобных тем, которые влияют на активность CYP3A4. Иматиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки оказывает ингибирующее влияние на CYP2D6-опосредованный метаболизм метопролола с повышением Cmax и AUC метопролола примерно на 23% (90% ДИ [1,16-1,30]). Коррекция дозы очевидно не требуется при одновременном введении иматиниба и субстратов CYP2D6, однако рекомендуется осторожность в отношении субстратов CYP2D6 с узким терапевтическим окном, таких как метопролол. Для пациентов, применяющих метопролол, следует рассмотреть вопрос о клиническом мониторинге.

In vitro ^Гливек ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола (Ki значение 58,5 мкмоль/л). Такое торможение не наблюдалось in vivo после введения 400 мг ^{Гливека} и 1000 мг парацетамола. Высокие дозы ^{Гливека} и парацетамола не изучались.

Таким образом, при одновременном применении высоких доз ^{Гливека} и парацетамола необходима осторожность.

У пациентов после тиреоидэктомии, принимающих левотироксин, плазменная экспозиция левотироксина может снижаться при одновременном введении ^{Гливека} . В этих случаях рекомендуется осторожность. Однако механизм выявленного взаимодействия в настоящее время неизвестен.

Существует клинический опыт одновременного применения ^{Гливека} с химиотерапией пациентам с Ph+ГЛЛ, но характеристики взаимодействия между лекарственными средствами для иматиниба и химиотерапевтических режимов недостаточно определены. Могут усиливаться побочные явления иматиниба, а именно гепатотоксичность, миелосупрессия или другие; сообщалось также, что одновременный прием L-аспарагиназы может усиливать токсическое влияние на печень. Таким образом, применение ^{Гливека} в составе комбинации требует предупредительных мер.

При назначении препарата ^Гливек одновременно с другими препаратами существует потенциальный риск взаимодействия. При одновременном применении ^{Гливека} с другими лекарственными средствами существует потенциал лекарственного взаимодействия. Следует соблюдать осторожность при применении Гливека^® с ингибиторами протеазы, азольными противогрибковыми средствами, некоторыми макролидами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), субстратами CYP3А4 с узким терапевтическим окном (такими как циклоспорин, такие как циклоспорин, эрготамин, диерготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин) или варфарином и другими производными кумарина.

При одновременном введении иматиниба с лекарственными средствами, индуцирующими CYP3A4 (например с дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом или обычным зверобоем), экспозиция ^{Гливека} может значительно уменьшаться, потенциально повышая риск. Таким образом, одновременное применение сильных индукторов CYP3A4 и иматиниба следует избегать.

Гипотиреоз

Клинические случаи гипотиреоза были зарегистрированы у пациентов после тиреоидэктомии, получающих заместительную терапию левотироксином во время лечения препаратом ^Гливек . У таких пациентов следует тщательно контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ).

Гепатотоксичность

Метаболизм ^{Гливека} осуществляется в основном в печени и только 13% метаболизируется почками. У пациентов с печеночной дисфункцией (легкой, умеренной или тяжелой степени) следует тщательно проверять показатели периферической крови и печеночных ферментов. Следует иметь в виду, что пациенты с ГИСТ могут метастазировать в печень, что может привести к печеночной недостаточности.

Наблюдалось поражение печени, включая печеночную недостаточность и некроз печени.

При комбинированной терапии ^{Гливеком} с высокими дозами химиотерапевтических препаратов наблюдались серьезные нарушения функции печени. Следует тщательно контролировать функцию печени в связи с тем, что иматиниб вместе с химиотерапией может вызвать ее дисфункцию.

Задержка жидкости

О случаях выраженной задержки жидкости (плевральный выпот, отек, отек легких, асцит, поверхностные отеки) сообщалось примерно у 2,5% пациентов с впервые выявленной ХМЛ, которые применили ^Гливек . Потому рекомендуется регулярно проверять массу тела пациентов. В случае быстрого увеличения массы тела следует провести тщательное обследование пациента и при необходимости назначить соответствующие поддерживающие и терапевтические мероприятия. В ходе клинических исследований наблюдалась повышенная частота таких случаев у пациентов пожилого возраста и у пациентов с сердечно-сосудистыми болезнями в анамнезе. Поэтому рекомендуется осторожность в отношении пациентов с дисфункцией сердца.

Пациенты с болезнями сердца

Следует тщательно наблюдать пациентов с болезнями сердца, факторами риска сердечной недостаточности или почечной недостаточностью в анамнезе. Пациенты с любыми симптомами, свидетельствующими о сердечной или почечной недостаточности, следует тщательно обследовать и назначить соответствующую терапию.

У больных с гипереозинофильным синдромом (ГЭС) со скрытой инфильтрацией ГЭС-клеток в миокарде наблюдались единичные случаи кардиогенного шока/левожелудочковой дисфункции, которые были связаны с ГЭС-дегрануляцией клеток до начала терапии иматинибом. Эти явления были обратимы при применении системных стероидов, проведении мероприятий по поддержанию кровообращения и после временной отмены иматиниба. Побочные реакции со стороны сердца при применении иматиниба наблюдались нечасто. До начала терапии следует тщательно оценить пользу/риск терапии иматинибом в популяции ГЭС/ХЭЛ. Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания с генной реаранжировкой РТФР, возможно, были связаны с высоким уровнем эозинофилов. Пациенты с ГЭС/ХЭЛ и пациенты с MDS/MPD, связанные с высоким уровнем эозинофилов, до начала терапии иматинибом следует проконсультировать у кардиолога, выполнить им эхокардиограмму и определить уровень тропонина сыворотки. Если наблюдаются патологические реакции, рекомендуется наблюдение кардиолога и профилактическое применение системных стероидов (1–2 мг/кг) в течение 1–2 недель в качестве сопутствующей терапии иматинибом на этапе начальной фазы лечения.

Желудочно-кишечные кровотечения

В ходе исследований у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСТ были зарегистрированы желудочно-кишечные и интратуморальные кровотечения. Учитывая имеющиеся данные, отсутствуют факторы предрасположенности (например размер опухоли и ее локализации, нарушение свертывания крови), которые увеличивали риск возникновения любого типа кровотечения у пациентов с ГИСТ. Поскольку увеличение кровоснабжения и склонность к кровотечению являются частью клинической картины и клинического течения ГИСТ, следует применять стандартную практику и процедуры для мониторинга и ведения всех больных с кровотечением.

Дополнительно были сообщения о сосудистых эктазиях антрального отдела желудка как редкая причина желудочно-кишечных кровотечений во время постмаркетингового наблюдения у пациентов с ХМЛ, ГЛЛ и другими заболеваниями. В случае необходимости можно рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата ^Гливек .

Синдром лизиса опухоли

В связи с возможным возникновением синдрома лизиса опухоли рекомендуется коррекция клинически выраженной дегидратации и высоких уровней мочевой кислоты до начала терапии ^{Гливеком} .

Реактивация гепатита B

Реактивация гепатита B у пациентов, являющихся хроническими носителями этого вируса, происходила после того, как эти пациенты получали ингибиторы BCR-ABL-тирокиназы.

В некоторых случаях это вызывало острую печеночную недостаточность или гепатит с фульминантным течением, что требовало трансплантации печени или приводило к летальным исходам. Перед началом лечения пациентов необходимо обследовать наличие HBV-инфекции.

Перед началом лечения пациентов с положительной серологической реакцией на гепатит B (включая пациентов с болезнью в активной фазе) и пациентов, у которых определено наличие НВV-инфекции, следует направить на консультацию к инфекционистам и гепатологам, имеющим опыт лечения гепатита В. Носителей вируса гепатита B, требующие лечения препаратом ^Гливек , следует тщательно проверять на признаки активной инфекции гепатита B во время лечения и в течение нескольких месяцев после окончания терапии.

Фототоксичность

Необходимо избегать или минимизировать влияние прямых солнечных лучей из-за риска фототоксичности, связанной с приемом иматиниба. Пациентам следует научить использовать такие средства, как защитная одежда и солнцезащитный крем с высоким коэффициентом солнечной защиты (SPF).

Тромботическая микроангиопатия

Применение ингибиторов BCR-ABL-тирокиназы ассоциировалось с тромботической микроангиопатией (ТМА), включая отдельные сообщения при приеме препарата ^Гливек (см. раздел «Побочные реакции»). Если у пациентов, принимающих препарат ^Гливек , появляются лабораторные или клинические показатели, связанные с ТМА, лечение следует прекратить и провести тщательную оценку ТМА, включая активность ADAMTS13 и определение анти-ADAMTS13-антител. Если анти-ADAMTS13-антитела повышены в сочетании с низкой активностью ^ADAMTS13 , лечение препаратом Гливек продолжать не следует.

Лабораторные тесты

Во время терапии ^{Гливеком} необходимо регулярно проводить развернутый анализ крови. Лечение ^{Гливеком} пациентов с хроническим миелолейкозом связано с развитием нейтропении или тромбоцитопении. Однако возникновение этих видов цитопении зависит от стадии заболевания, в которой проводится лечение, и чаще наблюдается у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации или фазе бластного криза по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. Лечение ^{Гливеком} в случае возникновения нейтропении и тромбоцитопении можно прекратить или уменьшить дозу (см. «Способ применения и дозы»).

У пациентов, применяющих ^Гливек , необходимо регулярно проверять функцию печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза).

У пациентов с нарушением функции почек экспозиции иматиниба в плазме выше, чем у лиц с нормальной почечной функцией, возможно, вследствие повышенного уровня в плазме альфа-кислого гликопротеина, белка, связывающегося с иматинибом. Пациентам с нарушением функции почек следует применять минимальную начальную дозу. Следует с осторожностью лечить больных с тяжелой почечной недостаточностью. При непереносимости дозу следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Длительное применение иматиниба может быть связано с клинически значимым ухудшением функции почек. Функцию почек следует проверить до начала терапии иматинибом и контролировать во время терапии, обращая особое внимание на пациентов, имеющих факторы риска развития почечной дисфункции. Если наблюдается нарушение функции почек, следует назначать лечение в соответствии со стандартными инструкциями.

Дети

Сообщалось о случаях задержки развития у детей и детей препубертатного возраста, получавших иматиниб. В обсервационном исследовании с участием детей с ХМЛ наблюдалось статистически значимое снижение (но неопределенной клинической значимости) среднего индекса стандартного отклонения роста через 12 и 24 месяца лечения в двух небольших подгруппах независимо от полового созревания и пола пациента. Таким образом, рекомендуется проводить тщательный контроль за развитием детей, получающих иматиниб.

У взрослых и детей эффективность ^{Гливека} оценивается на основе данных относительно частоты общего гематологического и цитогенетического ответа и выживаемости без прогрессирования при ХМЛ, частоты гематологического и цитогенетического ответа при Ph+ГЛЛ, MDS/MPD, частоты гематологического ответа при ГЭС/ХЭЛ и частоты объединения активного ответа у взрослых пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта и выпирающей дерматофибросаркомой, а также выживаемости без прогрессирования при адъювантном лечении пациентов со злокачественными стромальными желудочно-кишечными. Опыт применения ^{Гливека} у пациентов с MDS/MPD, ассоциированными с реаранжировкой гена PDGFR, очень ограничен. За исключением впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе, контролируемых исследований, доказывающих клиническую пользу или увеличение выживаемости, при этих заболеваниях не проводилось.

Беременность. Нет соответствующих данных о применении препарата ^Гливек беременным. В послерегистрационный период сообщалось о спонтанных абортах и врожденных дефектах у новорожденных, матери которых применяли препарат ^Гливек . Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, а потенциальный риск для плода неизвестен. ^Гливек не следует применять в период беременности, за исключением жизненных показаний. Если препарат назначен в период беременности, пациентку необходимо проинформировать о потенциальном риске для плода.

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять эффективные противозачаточные средства в течение периода лечения.

Кормление грудью. Информация об экскреции иматиниба в грудное молоко ограничена. Исследованиях с участием двух кормящих грудью женщин обнаружили, что иматиниб и его активный метаболит могут попадать в грудное молоко. Отношение между концентрацией препарата в плазме крови и грудном молоке, исследованное у одной пациентки, равнялось 0,5 для иматиниба и 0,9 для метаболита, что свидетельствует о более выраженном распределении метаболита в молоко. Учитывая объединенную концентрацию иматиниба и метаболита и максимальное суточное потребление молока младенцам, общая экспозиция должна быть низкой (приблизительно 10% терапевтической дозы). Однако поскольку влияние экспозиции в низких дозах иматиниба на младенца неизвестно, женщины, применяющие препарат ^Гливек , не должны кормить грудью.

Фертильность. В ходе доклинических исследований фертильность самцов и самок крыс не нарушалась. Исследования с участием пациентов, получающих ^Гливек для изучения влияния препарата на фертильность и гаметогенез, не проводились. Если для пациента актуален вопрос влияния препарата ^Гливек на фертильность, то ему следует проконсультироваться с врачом.

Пациенты должны знать о возможности развития таких побочных эффектов, как головокружение, нечеткость зрения или сонливость при применении иматиниба. Поэтому следует рекомендовать соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами.

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов со злокачественными новообразованиями крови и злокачественными саркомами в зависимости от нозологии.

Для доз 400 мг и выше (см. рекомендации по дозировке ниже) применяют таблетки 400 мг (не делятся).

Для доз препарата, остальных чем 400 и 800 мг (см. рекомендации по дозировке ниже), применяют таблетки 100 мг, которые могут делиться.

Назначенные дозы следует принимать перорально во время еды, запивая большим количеством воды, чтобы свести к минимуму риск раздражения желудочно-кишечного тракта. Препарат в дозах 400 или 600 мг назначают один раз в сутки, тогда как дозу 800 мг следует назначать по 400 мг 2 раза в сутки, утром и вечером.

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку, покрытую плёночной оболочкой, ее можно растворить в стакане минеральной воды или яблочного сока. Необходимое количество таблеток следует поместить в соответствующий объем жидкости (около 50 мл для таблетки 100 мг и 200 мл для таблетки 400 мг) и размешать ложкой. Суспензию следует выпить сразу после полного растворения таблетки.

Дозировка при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) у взрослых пациентов

Рекомендованная доза препарата ^Гливек для взрослых пациентов с ХМЛ в хронической фазе составляет 400 мг/сут. Хроническая фаза ХМЛ определяется, если удовлетворяются все из следующих критериев: бласт 100×10 ⁹ /л.

Рекомендованная доза ^{Гливека} для взрослых пациентов в фазе акселерации составляет 600 мг/сут. Фаза акселерации определяется при наличии любого из следующих критериев: бласт ≥ 15%, но 9/л независимо от лечения.

Рекомендованная доза ^{Гливека} для взрослых пациентов с бластным кризом составляет 600 мг/сут. Бластный кризис определяется, если количество бластов ≥ 30% в крови или в костном мозге или имеются экстрамедуллярные проявления заболевания, кроме гепатоспленомегалии.

Продолжительность лечения: во время клинических исследований лечение ^{Гливеком} продолжалось до прогрессирования заболевания. Эффект остановки лечения после достижения полного цитогенетического ответа не изучался.

Вопрос по увеличению дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов с хронической фазой заболевания или с 600 мг до максимум 800 мг (принимаемого по 400 мг дважды в сутки) для пациентов с фазой акселерации или бластным кризом может рассматриваться при отсутствии тяжелых нежелательных лекарственных реакций и тяжелой, не связанной с лейкемией нейтропении или тромбоцитопении в следующих ситуациях: прогрессирование заболевания (в любое время); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после, по крайней мере, 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или потеря ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. После увеличения дозы пациенты нуждаются в тщательном мониторинге, учитывая вероятность повышенной частоты нежелательных реакций при применении более высоких доз.

Дозировка при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) у детей

Дозировка для детей должна зависеть от площади поверхности тела (мг/ ^м2 ). Для детей с ХМЛ в хронической и прогрессирующей фазе рекомендуемая доза составляет 340 мг/м ² в сутки (не превышая максимальную суточную дозу 800 мг). Препарат можно назначать один раз в сутки или альтернативно суточную дозу разделить на 2 приема – утром и вечером. Рекомендуемые дозы в настоящее время установлены с учетом опыта применения препарата небольшого количества детей. Нет опыта применения препарата ^Гливек детям до 2 лет.

Вопросы увеличения дозы с 340 мг/м ² до 570 мг/м ² (не превышать общую дозу 800 мг) для детей можно рассматривать при отсутствии тяжелых нежелательных лекарственных реакций и тяжелой, не связанной с лейкемией нейтропении или тромбоцитопении в таких ситуациях: прогрессирование заболевания (в любое время); отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после, по крайней мере, 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или потеря ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. После увеличения дозы пациенты нуждаются в тщательном мониторинге, учитывая вероятность повышенной частоты нежелательных реакций при применении более высоких доз.

Дозировка при острой лимфобластной лейкемии с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+ ГЛЛ) для взрослых пациентов

Рекомендованная доза препарата ^Гливек для лечения взрослых пациентов с Ph+ ГЛЛ составляет 600 мг/сут. Терапию при этом заболевании следует проводить под наблюдением эксперта в области гематологии на протяжении всех этапов лечения.

Схема лечения: на основе существующих данных доказана эффективность и безопасность препарата ^Гливек при применении в дозе 600 мг/сут в комбинации с химиотерапией в фазах индукции, консолидации и поддерживающей фазе химиотерапии для взрослых пациентов с впервые диагностированной Ph+ ГЛЛ. Продолжительность терапии ^{Гливеком} может изменяться в зависимости от выбранной программы лечения, но в большинстве случаев более длительный прием ^{Гливека} дает лучшие результаты.

Для взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной Ph+ ГЛЛ монотерапия ^{Гливеком} в дозе 600 мг/сут является безопасной, эффективной и может проводиться до тех пор, пока болезнь не начнет прогрессировать.

Дозировка при острой лимфобластной лейкемии с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+ ГЛЛ) для детей

Дозировка для детей должна зависеть от площади поверхности тела (мг/ ^м2 ). Рекомендуемая суточная доза для детей с острой лимфобластной лейкемией с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph+ ГЛЛ) составляет 340 мг/м ² (не превышая максимальную суточную дозу 600 мг).

Дозировка при миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях (MDS/MPD)

Рекомендованная доза препарата ^Гливек для лечения пациентов с MDS/MPD составляет 400 мг/сут.

Продолжительность лечения: в настоящее время завершено только одно клиническое исследование; лечение ^{Гливеком} продолжалось до прогрессирования заболевания. На момент проведения анализа медиана продолжительность лечения составляла 47 месяцев (24 дня – 60 месяцев).

Дозировка при гипереозинофильном синдроме и/или хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС/ХЭЛ)

Рекомендованная доза препарата ^Гливек для лечения пациентов с ГЭС/ХЭЛ составляет 100 мг/сут. Повышение дозы со 100 до 400 мг можно рассматривать для пациентов, у которых не наблюдается побочных реакций и ответ на лечение недостаточно эффективен.

Лечение следует продолжать, пока пациент продолжает извлекать от него пользу.

Дозировка для пациентов с Kit (CD117)-положительными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСТ) для адъювантной терапии взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit (CD117)-положительных злокачественных опухолей. резекции

Рекомендованная доза препарата ^Гливек для лечения взрослых пациентов с неоперабельной и/или метастатической злокачественной стромальной опухолью ЖКТ составляет 400 мг/сут. Данные о влиянии на увеличение дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов, у которых болезнь прогрессирует на фоне низких доз, ограничены.

Продолжительность лечения: в ходе клинических исследований с участием пациентов со стромальными желудочно-кишечными опухолями лечение ^{Гливеком} продолжалось до прогрессирования заболевания. На момент проведения анализа медиана продолжительность лечения составляла 7 месяцев (от 7 дней до 13 месяцев). Эффект прекращения лечения по достижении ответа не изучался.

Рекомендованная доза ^{Гливека} для адъювантного лечения взрослых пациентов после резекции стромальных желудочно-кишечных опухолей составляет 400 мг/сут. Оптимальная продолжительность лечения пока не установлена. Продолжительность лечения в ходе клинических исследований, проводившихся для обоснования применения препарата при этом показании, составляла 36 месяцев.

Дозировка при лечении пациентов с неоперабельной выпирающей дерматофибросаркомой (DFSP) и взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической дерматофибросаркомой, которая не может быть удалена хирургическим путем

Рекомендованная доза препарата Гливек для лечения взрослых пациентов с ^DFSP составляет 800 мг в сутки.

Коррекция дозы при развитии побочных эффектов

Негематологические побочные эффекты

В случае развития тяжелых негематологических побочных эффектов при применении препарата ^Гливек следует прекратить лечение до улучшения состояния пациента. Позднее лечение можно продолжить с учетом тяжести побочных эффектов, наблюдавшихся при предварительной дозировке.

При уровне билирубина, в 3 раза выше верхнего предела нормы (или при повышении уровня печеночных трансаминаз более чем в 5 раз от верхнего предела нормы), следует прекратить применение препарата ^Гливек до тех пор, пока будет наблюдаться снижение билирубина до уровня, превышающего верхний предел. нормы менее чем в 1,5 раза, а трансаминаз – до уровня, превышающего верхний предел нормы менее чем в 2,5 раза. Лечение препаратом ^Гливек можно продолжить в пониженных суточных дозах. Для взрослых дозу следует снижать с 400 до 300 мг/сут или 600 до 400 мг/сут, или с 800 мг до 600 мг/сут, а для детей – с 340 до 260 мг/ ^м2 в сутки.

Гематологические побочные эффекты

При развитии выраженной нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется снизить дозу или прекратить лечение, как указано в таблице 1.

Таблица 1

Особые популяции

Нарушение функции печени

Иматиниб метаболизируется главным образом в печени. Пациентам с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени следует назначать в минимальной рекомендованной суточной дозе 400 мг. При непереносимости дозу можно снизить.

Классификация нарушения функции печени

Таблица 2

ВМН – верхний предел нормы, принятый в лечебном учреждении.

АСТ – аспартотаминотрансфераза.

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек или находящимся на диализе препарат следует назначать в минимальной рекомендуемой начальной дозе 400 мг один раз в сутки. Однако таким пациентам препарат назначают с осторожностью. Дозу можно снизить при непереносимости препарата или повысить при недостаточной эффективности.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика иматиниба у пациентов пожилого возраста специально не изучалась. В ходе клинических исследований с участием 20% пациентов в возрасте от 65 лет особенностей в фармакокинетике препарата, связанных с возрастом, не наблюдалось. Специальные рекомендации по дозировке для пациентов пожилого возраста не требуются.

Дети.

Нет опыта применения препарата ^Гливек детям с ХМЛ в возрасте до 2 лет, а также детям с Ph+ ГЛЛ до 1 года. Опыт лечения детей с MDS/MPD, выпирающей дерматофибросаркомой, ГИСТ и ГЭС/ХЭЛ очень ограничен.

Безопасность и эффективность применения иматиниба детям (до 18 лет) с MDS/MPD, DFSP, ГИСТ и ГЭС/ХЕЛ в ходе клинических исследований установлены не были. Имеющиеся на сегодняшний день опубликованные данные не позволяют дать рекомендации по дозировке.

Информация о случаях приема препарата в дозах, превышающих рекомендуемые терапевтические, ограничена. Сообщалось (спонтанно или упоминалось в публикациях) о единичных случаях передозировки препарата ^Гливек . При передозировке пациента следует обследовать и назначить соответствующую поддерживающую терапию. В общем, результаты таких случаев описаны как улучшение или исчезновение симптомов. Сообщалось о нижеперечисленных явлениях при различных диапазонах доз.

Передозировка у взрослых .

От 1200 до 1600 мг (продолжительностью от 1 до 10 дней): тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отек, припухлость, утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, абдоминальная боль, головная боль.

От 1800 до 3200 мг (продолжительностью 6 дней при приеме 3200 мг/сут): слабость, миалгия, повышение уровня креатинфосфокиназы, билирубина, гастроинтестинальная боль.

6400 мг (разовая доза): у одного пациента (опубликованные данные) наблюдались тошнота, рвота, абдоминальная боль, лихорадка, припухлость лица, уменьшение количества нейтрофильных лейкоцитов, повышение уровня трансаминаз.

От 8 до 10 г (разовая доза): рвота и гастроинтестинальная боль.

Передозировка у детей .

У трехлетнего мальчика, принявшего разово 400 мг, наблюдались рвота, диарея, анорексия; у другого трехлетнего мальчика после разового приема препарата в дозе 980 мг – уменьшение количества лейкоцитов, диарея.

В случае передозировки пациент нуждается в наблюдении и соответствующем симптоматическом лечении.

Пациенты с терминальной стадией злокачественного процесса могут находиться в таком состоянии, при котором трудно оценить причинную связь побочных эффектов из-за большого количества симптомов основного заболевания, его прогрессирования и одновременного назначения многих препаратов.

В ходе клинических исследований с участием пациентов с ХМЛ отмена препарата, связанная с нежелательными реакциями на лекарственное средство, наблюдалась у 2,4% впервые диагностированных пациентов, у 4% пациентов в поздней хронической фазе после неэффективной терапии интерфероном, у 4% пациентов фазе акселерации после неэффективной терапии интерфероном и у 5% пациентов с бластным кризом после неэффективной терапии интерфероном. В случае ГИСТ исследуемый препарат был отменен из-за связанных с лекарственным средством побочных реакций у 4% пациентов.

Нежелательные реакции были подобны при всех показаниях, за исключением двух. У пациентов с ХМЛ наблюдалось больше случаев миелосупрессии, чем у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями, вероятно, в связи с основным заболеванием. В ходе исследования с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими желудочно-кишечными стромальными опухолями у 7 (5%) пациентов развилось желудочно-кишечное кровотечение ступеней 3/4 в соответствии с общими токсикологическими критериями (СТС) или внутриопухолевые пациенты. то и другое (1 пациент). Место локализации ШК опухоли может являться источником ШК-кровотечений. ЖК и опухолевые кровотечения могут быть тяжелыми, иногда летальными. При обоих заболеваниях чаще всего (≥ 10%) сообщалось о таких связанных с исследуемым препаратом нежелательных реакциях, как легкая тошнота, рвота, диарея, боль в животе, утомляемость, мышечные спазмы и сыпь. Поверхностный отек был частым при всех исследованиях и описывался преимущественно как параорбитальный отек или отек нижних конечностей. Однако эти отеки редко были тяжелыми и могли лечиться с помощью диуретиков, других поддерживающих мер или путем уменьшения дозы ^{Гливека} .

При применении иматиниба в комбинации с высокими дозами химиотерапии у пациентов с Ph+ ГЛЛ наблюдались проявления токсического воздействия на печень посредством повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии. Учитывая ограниченные данные по безопасности, побочные реакции у детей, о которых сообщалось до сих пор, сопоставимы с профилем безопасности у взрослых пациентов с Ph+ ГЛЛ. Профиль безопасности для детей с Ph+ ГЛЛ очень ограничен, однако новых вопросов безопасности обнаружено не было.

Различные нежелательные реакции, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с поверхностным отеком или без, могут быть описаны вместе как задержка жидкости. Эти реакции можно обычно лечить путем временной приостановки приема ^{Гливека} или с помощью диуретиков и других соответствующих поддерживающих мероприятий. Однако иногда эти реакции могут быть серьезными или опасными для жизни, а некоторые реакции, развившиеся у пациентов с бластным кризом, имели летальное последствие (в клиническом анамнезе пациента были плевральный выпот, застойная сердечная недостаточность и почечная недостаточность). В ходе педиатрических клинических исследований не было особых, связанных с безопасностью препарата случаев.

Побочные реакции, которые встречались чаще, чем единичные случаи, классифицированы по классам систем органов и частоте с использованием условных обозначений: очень часто (≥ 1/10); часто (≥1/100, 1/10); нечасто (≥1/1000, 1/100); редко (≥1/10000, 1/1000); очень редко (1/10000), частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным).

Нежелательные реакции и их частота представлены в таблице 3.

Таблица 3

* Данные типы реакций были зафиксированы, главным образом, в постмаркетинговый период применения Гливека^® . Они включают спонтанные сообщения о случаях, а также серьезные нежелательные эффекты, которые наблюдались во время длительных исследований, программ с расширенным доступом, исследований клинической фармакологии и испытательных исследований применения вне утвержденных показаний. Поскольку данные реакции наблюдались в популяциях неопределенной численности, не всегда можно достоверно определить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением иматиниба.

¹ О пневмонии сообщалось чаще всего у пациентов с трансформированной ХМЛ и пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.

² О головной боли чаще всего сообщалось у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.

³ На основе расчета пациенто-лет, нарушения функции сердца, в том числе застойная сердечная недостаточность, чаще наблюдались у пациентов с трансформированной ХМЛ, чем с хронической ХМЛ.

⁴ Ощущение притока крови чаще всего наблюдалось у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями, а кровотечения (гематомы, геморрагии) – у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями и трансформированной ХМЛ (ХМЛ-АР и ХМЛ-ВС).

⁵ О плевральном выпоте чаще сообщалось у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями и пациентов с трансформированной ХМЛ (ХМЛ-АР и ХМЛ-ВС), чем у пациентов с хронической ХМЛ.

⁶⁺⁷ Боли в животе и желудочно-кишечные кровотечения были наиболее частыми у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.

⁸ Сообщалось о некоторых летальных случаях печеночной недостаточности и некроза печени.

⁹ Мышечно-скелетная боль во время лечения иматинибом или после прекращения лечения наблюдалась во время постмаркетинговых исследований.

¹⁰ Мышечно-скелетная боль и подобные реакции чаще наблюдались у пациентов с ХМЛ, чем у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями.

¹¹ Сообщалось о летальных случаях у пациентов с поздними стадиями заболевания, тяжелыми инфекциями, тяжелой нейтропенией и другими серьезными сопутствующими расстройствами.

Отклонение от нормы по результатам лабораторного обследования

Общий анализ крови

При ХМЛ цитопения, включая нейтропению и тромбоцитопению, были постоянными во всех исследованиях и наблюдались с более высокой частотой при применении высоких доз ≥ 750 мг (исследование фазы I). Однако следует отметить, что появление нейтропении также имеет четкую взаимосвязь со стадией заболевания; частота нейтропении степени 3 или 4 (АКН 1,0 х 10 ⁹ /л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов 50 × 10 ⁹ /л) была в 4–6 раз выше при бластном кризе и в фазе акселерации (54–64 %) -63% для нейтропении и тромбоцитопении соответственно) по сравнению с пациентами с впервые диагностированной хронической фазой ХМЛ (16,7% нейтропения и 8,9% тромбоцитопения). При впервые диагностированной хронической фазе ХМЛ нейтропения степени 4 (АКН 9/л) и тромбоцитопения (количество тромбоцитов 9/л) наблюдались в 3,6% и ®, но в редких случаях они приводят к окончательному прекращению терапии. У педиатрических пациентов с ХМЛ наиболее частым проявлением токсичности является цитопения 3 или 4 степени, в том числе нейтропения, тромбоцитопения и анемия. Эти явления в большинстве случаев наблюдаются в течение нескольких первых месяцев терапии.

В ходе исследования с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими желудочно-кишечными стромальными опухолями анемия степени 3 или 4 выявлена у 5,4% и 0,7% пациентов соответственно и по крайней мере у некоторых из этих пациентов могла быть связана с желудочно-кишечными. или внутриопухолевыми кровотечениями. Нейтропения степени 3 и 4 наблюдалась у 7,5% и 2,7% пациентов соответственно, а тромбоцитопения степени 3 – у 0,7% пациентов. Ни у одного из пациентов не развилась тромбоцитопения ступени 4. Уменьшение количества лейкоцитов и нейтрофилов наблюдалось преимущественно в течение первых шести недель терапии; в дальнейшем показатели оставались относительно стабильными.

Биохимический анализ крови

Выражено повышение уровня трансаминаз (% пациентов.

Сообщалось о случаях цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности; некоторые из которых имели летальное последствие, в том числе у одного пациента, применявшего высокие дозы парацетамола.

Описание отдельных побочных реакций

Реактивация гепатита В

Сообщается о реактивации гепатита В у пациентов после приема ингибитора BCR-ABL-тирозинкиназы (ИТК). В некоторых случаях это повлекло за собой острую печеночную недостаточность или гепатит с фульминантным течением, что требовало трансплантации печени или приводило к летальному исходу.

3 года.

Хранить при температуре не выше 30 ^o C в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Таблетки по 100 мг: по 10 таблеток в блистере; по 6 блистеров в коробке.

Таблетки по 400 мг: по 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в коробке.

По рецепту .

1. Новартис Фарма Штейн АГ/ Novartis Pharma Stein AG (производство по полному циклу)

2. Новартис Фарма Продакшн ГмбХ/ Novartis Pharma Produktions GmbH (производство по полному циклу)

3. Лек Фармасьютикалc д. д., производственный участок Лендава/ Lek Pharmaceuticals dd, PE Proizvodnja Lendava (первичная, вторичная упаковка, выпуск серии)

Адрес

1. Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария/ Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland

2. Офлингер Штрассе 44, 79664 Вер, Германия/ Oeflinger Strasse 44, 79664 Wehr, Germany.

3. Тримлини 2Д, Лендава, 9220, Словения/ Trimlini 2D, Lendava, 9220, Словения