Камптомеда концентрат для приготовления раствора для инфузий по 20 мг/мл флакон 5мл (100мг) 1шт

Действующее вещество: иринотекан;

1 мл концентрата содержит 20 мг иринотекана гидрохлорида тригидрата, что соответствует 17,33 мг иринотекана;

Вспомогательные вещества: сорбит (Е 420), кислота молочная, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, светло-желтого цвета раствор, свободный от видимых механических включений.

Антинеопластичес средства. Иринотекан. Код АТХ L01X X19.

Фармакологические. Иринотекан - антинеопластическую средство, полусинтетическое производное камптотецина - алкалоида камптотекы острой (Camptotheca acuminata), специфический ингибитор топоизомеразы I.

Иринотекан и его активный метаболит SN-38 связываются с комплексом "топоизомеразы I - ДНК" и предотвращают репликации этих одноцепочечных последовательностей. По результатам последних исследований установлено, что цитотоксичность иринотекана связана с повреждением двухцепочечной ДНК в процессе ее синтеза, когда фермент репликации взаимодействует с четвертичным комплексом, образованным топоизомеразой I, ДНК и иринотеканом или SN-38.

Иринотекан является водорастворимым предшественником липофильного метаболита SN-38. SN-38 образуется из иринотекана путем опосредованного карбонатного связывания между камптотецина и дипиперидиновим боковой цепью. Как ингибитор топоизомеразы I, выделенной из линий опухолей человека и грызунов, SN-38 примерно в 1000 раз мощнее, чем иринотекан. Анализ цитотоксичности in vitro свидетельствует, что мощность SN-38 по сравнению с иринотеканом варьирует от 2 до 2000. Однако площадь под кривой соотношения концентрация / час (АUС) в плазме в SN-38 составляет 2 - 8% от таковой у иринотекана. И иринотекан и SN-38 существуют в активной лактонном и неактивной гидроксильной анионной форме. Между этими формами существует рН-зависимая равновесие. При этом кислая рН ускоряет образование лактона, тогда как щелочная рН ускоряет образование гидроксильной анионной формы.

Фармакокинетика

После инфузии у человека концентрация иринотекана в плазме крови снижается мультиэкспоненциальный, при этом среднее значение периода полувыведения составляет 6:00. Среднее значение периода полувыведения SN-38 составляет 10:00. Средние значения периода полувыведения лактонной и гидроксильной анионной формы иринотекана и SN-38 подобные таковым в иринотекана и SN-38 в целом, поскольку эти формы находятся в равновесии.

В диапазоне доз 50 - 350 мг / м ² площадь под кривой концентрация / время (AUC) иринотекана увеличивается линейно и дозозависимо; AUC SN-38 увеличивается медленнее, чем повышается доза. Максимальная концентрация SN-38 достигается через 1:00 после окончания 90-минутной инфузии иринотекана.

Иринотекан умеренно связывается с белками плазмы крови (30 - 68%). SN-38 интенсивно связывается с белками плазмы крови (примерно 95%). Иринотекан и SN-38 преимущественно связываются с альбумином.

Метаболическое превращение иринотекана в активный метаболит SN-38 опосредованное ферментом карбоксилэстеразы и происходит в печени. В дальнейшем SN-38 образует глюкуронидный метаболит путем конъюгации. SN-38-глюкуронид имеет 1/50 - 1/100 цитотоксической активности SN-38 при анализе на двух линиях клеток in vitro. Распределение иринотекана у человека не полностью изучено. Экскреция иринотекана с мочой составляет 11 - 20%, SN-38 - менее 1%, SN-38-глюкуронида - 3%. Кумулятивная экскреция иринотекана и его метаболитов (SN-38 и SN-38-глюкуронида) с желчью и мочой в течение 48 часов после введения иринотекана колеблется от 25% (100 мг / ^м2) до 50% (300 мг / ^м2).

Фармакокинетика в отдельных популяциях

Лица пожилого возраста. Исследования не выявили разницы фармакокинетики иринотекана, SN-38 и SN-38-глюкуронида у лиц пожилого возраста и лиц в возрасте до 65 лет. Конечный срок полураспада иринотекана у лиц в возрасте до 65 лет составил 5,5 часа, а у лиц старше 65 лет - 6:00. AUC0-24 SN-38 у пациентов старше 65 лет была на 11% выше, чем у пациентов более молодого возраста. Эта разница не была статистически достоверной.

Пол. Фармакокинетика иринотекана не зависит от пола.

Раса. Особенности фармакокинетики иринотекана у пациентов разных рас не исследовали.

Печеночная недостаточность. Клиренс иринотекана снижается у пациентов с нарушениями функции печени, при этом концентрации SN-38 растут. Выраженность этого эффекта зависит от степени нарушений функций печени, определенного путем оценки концентраций общего билирубина и трансаминаз в сыворотке крови.

Почечная недостаточность. Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику иринотекана не исследовалась.

Лечение пациентов с распространенным колоректальным раком:

· В комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и Фолиевая кислотой (ФК) - для пациентов, ранее не получавших химиотерапию;

· Монотерапии - для больных, у которых лечение с применением 5-фторурацила было неэффективным.

Иринотекан в комбинации с цетуксимабом показан для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком, сопровождается усиленной экспрессией рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР), ранее не получавших химиотерапию, или после неэффективной цитотоксической терапии, которая включала иринотекан.

Иринотекан в комбинации с 5-фторурацилом, Фолиевая кислотой и бевацизумабом показан для лечения метастатического рака толстой и прямой кишки в качестве терапии первой линии.

В комбинации с капецитабином (с добавлением бевацизумаба или без него) иринотекан применяют как первую линию терапии пациентам с метастатическим колоректальным раком.

- хронические воспалительные заболевания кишечника, кишечная непроходимость;

- повышенная чувствительность к иринотекана гидрохлорида или другим компонентам препарата

- период беременности и кормления грудью

- гипербилирубинемия (уровень билирубина в крови в 3 раза превышает верхнюю границу нормы);

- выраженное угнетение костно-мозгового кроветворения;

- общее состояние пациента> 2 (по классификации ВОЗ)

- тяжелая нейтропения (менее 1,5 × · 10 ⁹ / л);

- сочетанное применение с препаратами зверобоя продырявленного.

В случае комбинированного лечения с цетуксимабом, бевацизумабом или капецитабином - дополнительные противопоказания к применению, приведены в инструкциях по применению соответствующих лекарственных средств.

Во время приготовления и введения иринотекана следует быть осторожными и пользоваться очками, маской и перчатками. Если концентрат или приготовленный раствор для инфузий попал на кожу, его следует немедленно полностью смыть водой с мылом. Если концентрат или приготовленный раствор для инфузий попал на слизистые оболочки, их следует немедленно промыть водой.

Уничтожение

Все материалы, которые использовались для разведения и введения препарата, следует уничтожить соответствии со стандартными процедурами для цитостатиков.

Нельзя исключить взаимодействие между иринотекана и блокаторами нервно-мышечной передачи. Поскольку иринотекан имеет антихолинэстеразной активность, возможно увеличение продолжительности нервно-мышечной блокады при применении суксаметония, также возможно антагонистическое взаимодействие по нервно-мышечной передачи при одновременном применении с недеполяризувальнимы миорелаксантами.

Такие побочные эффекты иринотекана, как миелосупрессия и диарея, могут усиливаться другими противоопухолевыми средствами, имеющими подобный профиль токсичности.

Применение дексаметазона как антиэметическими средства повышает вероятность развития лимфоцитопении, однако значительных оппортунистических инфекций и специфических осложнений, характерных для лимфоцитопении, не возникало.

При применении иринотекана больным сахарным диабетом или при снижении толерантности к глюкозе отмечали гипергликемию. Возможно развитие гипергликемии у некоторых пациентов вследствие применения дексаметазона как антиеметиченого средства.

Слабительные средства, которые применяют на протяжении терапии иринотеканом, могут ухудшить переносимость препарата или увеличить степень тяжести диареи.

Иринотекан может привести к развитию вторичной дегидратации вследствие рвоты или диареи, в связи с чем может возникнуть необходимость в отмене мочегонных средств во время лечения иринотеканом или при выраженном рвоте или диарее.

Одновременное применение противосудорожных препаратов, индуцирующих СYР3А (например карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин), приводит к снижению концентрации активного метаболита SN-38. Необходимо с осторожностью назначать лечение антиконвульсантами, неиндукцийнимы ферментами, по крайней мере в течение 1 недели до начала применения иринотекана.

Клиренс иринотекана значительно снижен у пациентов, применяющих комбинированную терапию кетоконазолом, обусловливая повышение концентрации SN-38. Применение кетоконазола следует прекратить за 1 неделю до начала терапии иринотеканом и не назначать его во время терапии иринотеканом.

Концентрация активного метаболита SN-38 снижается у пациентов, принимающих иринотекан одновременно с препаратами зверобоя (Hypericum perforatum). Применение этих препаратов следует прекратить по крайней мере за 1 неделю до первого цикла терапии иринотеканом и не назначать их во время терапии иринотеканом.

Одновременное применение атазанавира сульфата, ингибитора CYP3A4 и UGT1А1, может повышать системную концентрацию SN-38, активного метаболита иринотекана. Следует соблюдать осторожность при совместном применении препаратов, известных как ингибиторы (кетоконазол) или индукторы (рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин), препаратов, которые метаболизируются системой цитохрома P450 3A4. Одновременное применение иринотекана с ингибиторами или индукторами этого метаболического процесса может нарушать метаболизм иринотекана, поэтому такого сочетания препаратов следует избегать.

Взаимодействия, характерные для всех цитотоксических препаратов.

В связи с повышением риска возникновения тромбозов у пациентов с опухолевыми заболеваниями часто используют антикоагулянты. При наличии показаний к назначению антикоагулянтов антагонистов витамина К необходимо чаще, чем обычно, контролировать показатель МНО (международное нормализованное отношение). Это связано с узким терапевтическим диапазоном этих препаратов, высокой индивидуальной вариабельностью показателей тромбогенности крови и возможностью взаимодействия антикоагулянтов для приема внутрь и противораковых химиотерапевтических препаратов.

Противопоказано в одновременно применять вакцины против желтой лихорадки из-за риска развития генерализованной реакции на вакцину с летальным исходом.

Не рекомендуется одновременно назначать:

Живые атенуйованих вакцины (кроме вакцины против желтой лихорадки) - из-за риска возникновения системных заболеваний с возможным летальным исходом (например инфекции). Этот риск увеличивается, если у пациентов уже имеет место угнетение иммунной системы, вызванное основным заболеванием. Следует использовать инактивированные вакцины, если они существуют (полиомиелит).

Фенитоин - из-за риска обострения судорог вследствие снижения интенсивности поглощения фенитоина в пищеварительном тракте под влиянием цитотоксического препарата или из-за риска усиления токсичности вследствие роста интенсивности метаболического преобразования под влиянием фенитоина.

Применять с осторожностью циклоспорин, такролимус из-за риска чрезмерного угнетения иммунной системы с риском развития пролиферации лимфоцитов.

Сведения о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или об аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаб отсутствуют.

Для пациентов, у которых развилась тяжелая диарея, лейкопения или нейтропения при применении бевацизумаба и иринотекана, нужно изменить дозу иринотекана.

Инфузию иринотекана гидрохлорида следует осуществлять только в специализированных учреждениях, где проводят цитотоксическую химиотерапию, и только под контролем врача, имеющего опыт применения химиотерапии в онкологии.

Учитывая характер и частоту побочных эффектов, иринотекана гидрохлорид можно назначать только тогда, когда ожидаемая польза превышает возможный риск:

● при лечении пациентов с наличием фактора риска, в частности пациентов с показателем общего состояния здоровья по индексу ВОЗ, равный 2,

● редко, когда пациенты не следуют рекомендациям по предотвращению возникновения побочных эффектов (в частности при необходимости немедленной и длительной антидиарейной терапии с повышенным употреблением жидкости). Такие пациенты нуждаются в тщательном клиническом контроля.

Поздняя диарея.

Пациентам следует сообщить о риске появления поздней диареи, которая может возникать более чем через 24 часа после введения иринотекана и в любое время перед следующим циклом. При лечении в режиме монотерапии медианный время развития первого эпизода жидкого стула составлял 5 дней с момента введения препарата. Пациентам необходимо немедленно сообщить врачу о частоте таких эпизодов и начать соответствующее лечение.

В группу повышенного риска развития диареи относятся пациенты, которые ранее получали лучевую терапию на область брюшной полости и таза пациенты, у которых ранее отмечался гиперлейкоцитоз, а также пациенты с индексом состояния здоровья ≥ 2, пациенты женского пола. Если диарею не лечить должным образом, она может стать угрожающей для жизни, особенно в тех случаях, когда диарея сопровождается нейтропенией.

При появлении первого эпизода жидкого стула пациенту необходимо назначить обильное питье жидкости, содержащей электролиты, и немедленно провести соответствующую противодиарейной терапию.

Рекомендуемая противодиарейными терапия включает лоперамид в высоких дозах (4 мг на первый прием, затем по 2 мг каждые 2:00). Эту терапию следует продолжать еще в течение 12:00 после последнего эпизода жидкого стула, но не более 48 часов из-за риска паралитической кишечной непроходимости.

При диарее, сопровождающаяся нейтропенией (количество нейтрофилов менее 0,5 г/л), кроме антидиарейных препаратов, с профилактической целью назначают антибиотики широкого спектра действия.

Кроме случаев применения антибиотикотерапии, необходима госпитализация для лечения диареи в следующих ситуациях: диарея, сопровождающаяся лихорадкой; тяжелая диарея (требующая гидратации) диарея, продолжающаяся более 48 часов, несмотря на высокодозовую терапию лоперамидом.

Лоперамид не следует назначать с профилактической целью даже тем пациентам, у которых поздняя диарея уже имела место в предыдущих циклах лечения. Пациентам, у которых отмечалась тяжелая диарея, в следующих циклах лечения рекомендуется уменьшить дозу иринотекана. Рекомендуемая доза - 125 мг / ^м2, которую вводят путем инфузии в течение 90 мин 1 раз в неделю в течение 4 недель, после чего следует сделать перерыв на 2 недели.

У пациентов с тяжелой диареей существует повышенный риск развития инфекционных заболеваний и токсического воздействия на систему крови. Таким пациентам рекомендуется регулярно проводить полный анализ крови.

Со стороны системы крови.

Во время лечения иринотеканом рекомендуется еженедельно проводить полный анализ крови. Нейтропения, сопровождающееся лихорадкой (температура> 38 °C и количество нейтрофилов 1 г/л), необходимо срочно лечить в медицинском учреждении с помощью введения антибиотиков широкого спектра действия.

Пациентам, имели тяжелые побочные реакции со стороны системы крови, при последующем введении иринотекана рекомендуется уменьшить его дозы.

Печеночная недостаточность.

Исследование функции печени следует осуществлять до начала терапии и перед каждым последующим циклом. Пациентам с концентрацией общего билирубина в сыворотке крови, в 1,5 - 3 раза выше верхней границы нормы, необходимо еженедельно проводить полный анализ крови из-за снижения клиренса иринотекана и, следовательно, повышение риска гематотоксичности. Препарат нельзя назначать пациентам, у которых уровень билирубина превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза.

Пациенты со сниженной активностью уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT1A1).

Уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансфераза (UGT1A1) устраняет токсическое действие SN-38, образуя глюкуронид SN-38. Индивидуумы с врожденным дефицитом UGT1A1 (синдром Криглера-Найяра, желтуха 1-го и 2-го типа) или индивидуумы, которые являются гомозиготными для 28-го аллеля UGT1A1 * (синдром Гилберта), имеют повышенный риск развития токсичности при применении иринотекана. Для таких пациентов следует рассмотреть возможность уменьшения начальной дозы.

Тошнота и рвота.

Перед каждым введением иринотекана рекомендуется профилактическое лечение противорвотные средства. Пациентов с рвотой в сочетании с поздней диареей следует срочно госпитализировать.

Острый холинергический синдром.

При появлении острого холинергического синдрома необходимо ввести атропина сульфат (0,25 мг подкожно), кроме случаев, когда имеются противопоказания к такому лечению.

Следует быть осторожными относительно пациентов с бронхиальной астмой. Больным, перенесшим острый и тяжелый холинергический синдром, рекомендуется профилактически применять атропина сульфат с последующим введением иринотекана.

Со стороны дыхательной системы.

Факторы риска развития пульмональных инфильтратов включают применение пневмотоксических средств, лучевой терапии и колониестимулирующий фактор. При наличии перечисленных факторов риска следует обеспечить постоянный контроль за симптомами со стороны дыхательной системы до и во время терапии иринотеканом.

Лица пожилого возраста.

Из-за снижения биологических функций, в частности функции печени, у лиц пожилого возраста следует взвешенно подходить к назначению дозы иринотекана для этой группы пациентов.

Кишечная непроходимость.

Не следует назначать иринотекан пациентам, у которых имеется кишечная непроходимость.

Пациенты с нарушением функции почек.

Исследования в этой группе пациентов не проводились.

Расстройства в работе сердца.

После лечения иринотеканом наблюдалось развитие ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска возникновения заболеваний сердца и у пациентов, ранее получавших цитотоксическую химиотерапию (см. Раздел «Побочные реакции»).

Итак, пациенты с факторами риска нуждаются в тщательном наблюдении. Следует принять меры для сведения к минимуму всех факторов риска, подвергаются регулированию (например курение, гипертония и гиперлипидемия).

Повышенная склонность к инфекциям из-за влияния иммунодепрессантов.

Введение пациентам с ослабленным вследствие воздействия препаратов химиотерапии (в том числе иринотекана) иммунитетом живых или живых аттенуированных вакцин может привести к серьезным инфекциям, даже с летальным исходом. Следует избегать проведения вакцинации живыми вакцинами пациентов, принимающих иринотекан. Разрешается использование убитых или инактивированных вакцин, однако ответ на такие вакцины может быть ослабленной.

Другие.

Поскольку препарат содержит сорбитол, его не следует применять пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы.

Наблюдались отдельные случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или сосудистой недостаточности у пациентов, перенесших диарею, рвоту или сепсис, что привело к обезвоживанию организма.

Следует избегать применения иринотекана в сочетании с мощным ингибитором (например кетоконазол) или индуктором (например рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой) CYP3A4, поскольку такое сочетание может изменить метаболизм иринотекана (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

Препарат противопоказан в период беременности или кормления грудью из-за высокой токсичности.

Женщинам репродуктивного возраста следует принимать эффективные меры для предотвращения беременности во время лечения и 1 месяца после лечения, а мужчинам - в течение лечения и 3 месяцев после окончания курса лечения.

Пациентов следует предупреждать о возможности появления во время лечения иринотеканом головокружение и зрительных расстройств, развивающихся в течение 24 часов, и рекомендовать отказаться от управления автомобилем и работы с потенциально опасными механизмами, если есть необходимость в применении.

Предназначен для лечения взрослых пациентов.

Раствор иринотекана для инфузий вводить в периферическую или центральную вену.

Подготовка к введения раствора.

Подобно другим препаратам для ввода путем инъекции, раствор препарата Камптомеда следует готовить с соблюдением требований асептики. Если во флаконе до или после растворения является заметный преципитат, препарат нельзя применять - его следует утилизировать с соблюдением стандартных процедур утилизации цитотоксических препаратов.

Соблюдая нормы асептики, набрать калиброванным шприцем необходимое количество концентрированного раствора препарата Камптомеда из флакона и ввести дозу в пакет или бутылку объемом 250 мл, содержащий или 0,9% раствор натрия хлорида, или 5% раствор глюкозы. Вращая контейнер, тщательно перемешать раствор.

Рекомендуемые дозы

Монотерапия (для пациентов, которые предварительно лечились) Рекомендуемая доза составляет 350 мг / м ² поверхности тела, которую следует вводить путем инфузии в течение 30 - 90 минут. При применении иринотекана гидрохлорида в качестве монотерапии препарат вводят 1 раз в 3 недели. Однако можно вводить 1 раз в неделю - пациентам, которые имеют риск возникновения тяжелой нейтропении и требуют дальнейшего тщательного наблюдения.

Комбинированная терапия (для пациентов, которые предварительно не лечившихся).

Иринотекана гидрохлорид + 5-ФУ / ФК через каждые 2 недели рекомендуемая доза иринотекана составляет 180 мг / м ^2, которую вводят путем внутривенной инфузии продолжительностью 30 - 90 минут 1 раз в 2 недели с последующим введением путем инфузии фолиевой кислоты или 5-фторурацила.

Дозы и способ применения цетуксимаба при одновременном применении с иринотеканом следует определять по утвержденным схемам лечения.

Обычно иринотекан применяют в тех же дозах, что и в последних циклах предыдущей схемы с его применением. Иринотекан не следует вводить раньше чем через 1:00 после завершения инфузии цетуксимаба.

Дозы и способ применения бевацизумаба, капецитабина при одновременном применении с иринотеканом следует определять по утвержденным схемам лечения.

Коррекция дозы

Иринотекан следует вводить после исчезновения всех побочных эффектов до уровня токсичности 0 или 1 в соответствии с общим критериям токсичности Национального института рака США (NCI-CTC) и только после того, как диарея, обусловленная лечением, будет полностью устранена. В начале следующей инфузии дозы иринотекана гидрохлорида и 5-ФУ необходимо уменьшить в зависимости от высокого уровня токсичности, который наблюдался во время предыдущей инфузии. В случае необходимости лечение следует отложить на 1 - 2 недели до полного исчезновения побочных эффектов, возникших во время лечения.

Дозу иринотекана гидрохлорида и 5-ФУ необходимо уменьшить на 15 - 20% при появлении таких побочных эффектов:

· Гематологическая токсичность (нейтропения IV степени, нейтропения, сопровождающееся лихорадкой, нейтропения III - IV степени и лихорадка II - IV степени, тромбоцитопения и лейкопения (IV степени);

· Негематологическая токсичность (III - IV степени).

Пациентам в возрасте от 65 лет при применении иринотекана и капецитабина рекомендуется снижать дозу капецитабина до 800 мг / м2 ² раза в сутки.

Продолжительность лечения: лечение иринотеканом необходимо продолжать до объективного прогрессирования заболевания или до развития признаков недопустимой токсичности.

Пациенты с нарушением функции печени.

Иринотекана в качестве монотерапии: при уровне общего билирубина в сыворотке крови, который не более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН), у пациентов с общим состоянием ≤ 2 (по классификации ВОЗ) необходимо определить начальную дозу иринотекана гидрохлорида. У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновое время более 50% клиренс иринотекана уменьшается, и поэтому риск гематотоксичности увеличивается. Поэтому в этой популяции необходимо еженедельно контролировать гематологические показатели крови.

- Для пациентов, у которых концентрация общего билирубина в сыворотке крови не более чем в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы, рекомендуемая доза иринотекана составляет 350 мг / м ^2.

- Для пациентов, у которых концентрация общего билирубина в сыворотке крови в 1,5 - 3 раза выше верхней границы нормы, рекомендуемая доза иринотекана составляет 200 мг / ^м2.

- Пациентам, у которых концентрация общего билирубина в сыворотке крови чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы, иринотекан не применяют.

Данные о пациентах с нарушением функции печени, которые лечились иринотекана в составе комбинированной терапии отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек.

Иринотекан не рекомендуется для применения у пациентов с нарушением функции почек, поскольку исследования в этой популяции не проводились.

Пациенты пожилого возраста.

Специальные исследования фармакокинетики у пациентов пожилого возраста не проводились. Однако следует с осторожностью подбирать дозу в каждом конкретном случае из-за снижения биологических функций. Эта группа пациентов требует тщательного надзора.

При применении иринотекана гидрохлорида в качестве монотерапии препарат вводят 1 раз в 3 недели. Однако препарат можно применять 1 раз в неделю пациентам, которые нуждаются в дальнейшем тщательном наблюдении или имеющих риск возникновения тяжелой нейтропении.

Дети.

Иринотекан не применяется для лечения детей.

При передозировке отмечалось усиление побочных эффектов. Передозировка, что вдвое превышает рекомендованную терапевтическую дозу, может иметь летальный исход. Наиболее значимыми побочными эффектами при передозировке были тяжелые нейтропения и диарея. Специфического антидота к иринотекану нет. Следует немедленно применить интенсивную поддерживающую терапию для того, чтобы предотвратить его дегидратации вследствие диареи, а также провести лечение инфекционных осложнений. ОСОБЫЕ.

Описанные в этом разделе побочные реакции касаются иринотекана. Информация о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или об аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаб отсутствует. Дополнительные побочные реакции, которые были зарегистрированы при одновременном применении иринотекана с цетуксимабом, отвечали побочным реакциям, ожидавшихся при применении цетуксимаба (например, угревая сыпь 88%).

Артериальная гипертензия 3-й степени была основным побочным эффектом, который сопровождал добавление бевацизумаба в схему лечения болюсным иринотеканом / 5-ФУ / ФА. Также при применении этой схемы несколько увеличивалась частота диареи и лейкопении 3/4 степеней тяжести по сравнению с применением только болюсного иринотекана / 5-ФУ / ФА без добавления бевацизумаба.

При лечении пациентов комбинацией капецитабина и иринотекана побочные реакции на лекарственный препарат, которые наблюдались у таких пациентов дополнительно или с большей частотой, чем характерно для монотерапии капецитабином, включали:

Очень часто, побочные реакции всех степеней тяжести: тромбоз / эмболия.

Часто, побочные реакции всех степеней тяжести: реакции гиперчувствительности, ишемия / инфаркт миокарда.

Часто, побочные реакции 3 - 4 степени тяжести: фебрильная нейтропения.

Полную информацию о побочных реакций на капецитабин см. в инструкции для медицинского применения капецитабина.

Побочные реакции 3-го и 4-й степени тяжести, о которых сообщалось при лечении капецитабином в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом дополнительно или с большей частотой, чем характерно для монотерапии капецитабином, включали:

Часто, побочные реакции 3-го и 4-й степеней тяжести: нейтропения, тромбоз / эмболия, артериальная гипертензия и ишемия / инфаркт миокарда.

Перечисленные ниже побочные реакции, расценены как возможно связанные с применением препарата Камптомеда, наблюдались в 765 пациентов, получавших препарат в качестве монотерапии в рекомендованной дозе 350 мг / м ² поверхности тела, и в 145 пациентов, получавших терапию иринотеканом в комбинации с 5 -фу или ФК каждые 2 недели в рекомендованной дозе 180 мг / ^м2 поверхности тела.

Желудочно-кишечного тракта.

Отсроченная диарея.

Диарея, возникающая более чем через 24 часа после применения препарата, является проявлением токсичности, лимитирующим дозу Камптомеда.

• Монотерапия: диарея тяжелой степени наблюдалась у 20% пациентов, которые придерживались рекомендаций по лечению диареи. В течение оцениваемых циклов лечения, диарея тяжелой степени наблюдалась у 14% пациентов. Медиана развития первого эпизода жидкого стула составляла 5 дней с момента введения преперата Камптомеда.

• Комбинированная терапия: диарея тяжелой степени наблюдалась у 13,1% пациентов, придерживались рекомендаций по лечению диареи. В течение оцениваемых циклов лечения, диарея тяжелой степени наблюдалась у 3,9% пациентов.

Были описаны редкие случаи развития псевдомембранозного колита, 1 из них получил бактериологическое подтверждение (Clostridium difficile).

Тошнота и рвота.

• Монотерапия: тошнота и рвота тяжелой степени наблюдались примерно у 10% пациентов, получавших противорвотные средства.

• Комбинированная терапия: наблюдалась низкая частота развития тошноты и рвоты тяжелой степени (2,1% и 2,8% пациентов соответственно).

Обезвоживания.

Были описаны случаи обезвоживания, обычно было связано с диареей и / или рвотой. У пациентов с обезвоживанием, что ассоциировалось с диареей и / или рвотой, имели место редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения и сердечной деятельности.

Другие расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта.

Случаи развития запоров, связанных с применением препарата Камптомеда и / или лоперамида, наблюдались с такой частотой:

• монотерапия: менее чем у 10% пациентов;

• комбинированная терапия 3,4% пациентов.

Сообщалось о нечастых случаях обструкции кишечного тракта, кишечной непроходимости или желудочно-кишечного кровотечения, а также о редких случаях колита (в том числе тифлита), ишемического и язвенного колита. Сообщалось о редких случаях перфорации кишечника. Другие реакции легкой степени включали анорексию, боль в животе и мукозит. С терапией иринотеканом ассоциировались редкие случаи симптоматического и бессимптомного панкреатита.

Со стороны системы крови.

Нейтропения является проявлением токсичности, лимитирующим дозу. Нейтропения имела оборотный и некумулятивные характер. Медиана достижения минимального уровня нейтрофилов составляла 8 дней как при монотерапии, так и при комбинированной терапии.

• Монотерапия: нейтропения наблюдалась в 78,7% пациентов; при этом в 22,6% от указанного количества пациентов нейтропения была тяжелой степени (уровень нейтрофилов 3). В течение оцениваемых циклов лечения, у 18% пациентов число нейтрофилов снижалось ниже уровня 1000 клеток / мм ^3, а в 7,6% - ниже уровня 500 клеток / мм ^3. Обычно полное выздоровление наступало в 22-й день. Развитие лихорадки с тяжелой нейтропенией наблюдался в 6,2% пациентов в 1,7% циклов лечения. Инфекционные заболевания развивались примерно в 10,3% пациентов (2,5% циклов лечения). Примерно в 5,3% пациентов (1,1% циклов лечения) инфекционные заболевания были связаны с тяжелой нейтропенией и в 2 случаях привели к летальному исходу. Примерно в 58,7% пациентов наблюдалась анемия (в 8% уровень гемоглобина был менее 8 г/дл, а в 0,9% - менее 6,5 г/л). В 7,4% пациентов (1,8% циклов) наблюдалась тромбоцитопения (количество тромбоцитов 3); в 0,9% пациентов (0,2% циклов) количество тромбоцитов снижалась до ≤ 50000 / мм ^3. Почти у всех пациентов выздоровление наступало в 22-й день.

• Комбинированная терапия: нейтропения наблюдалась у 82,5% пациентов, при этом у 9,8% из указанного количества пациентов нейтропения была тяжелой степени (уровень нейтрофилов 3). В течение оцениваемых циклов лечения, в 67,3% пациентов число нейтрофилов снижалось ниже уровня 1000 клеток / мм ^3, а в 2,7% - ниже уровня 500 клеток / мм ^3. Обычно полное выздоровление наступало в 7 - 8-го дня. В 3,4% пациентов в 0,9% циклов лечения возникала лихорадка с тяжелой нейтропенией. Инфекционные заболевания развивались примерно у 2% пациентов (0,5% циклов лечения) примерно в 2,1% пациентов (0,5% циклов лечения) инфекционные заболевания были связаны с тяжелой нейтропенией, и в одном случае привели к летальному исходу. В 97,2% пациентов наблюдали анемию (в 2,1% уровень гемоглобина был менее 8 г/дл). Тромбоцитопения (3) наблюдалась у 32,6% пациентов в 21,8% циклов лечения. Случаев тяжелой тромбоцитопении (уровень тромбоцитов 3) не наблюдалось.

В постмаркетинговый период применения было получено сообщение об 1 случае развития периферической тромбоцитопении с образованием антител к тромбоцитов.

Инфекции и инвазии.

У пациентов с сепсисом имели место редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения и сердечной деятельности.

Системные нарушения и реакции в месте введения инфузии.

Острый холинергический синдром.

Временный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 9% пациентов, при монотерапии и в 1,4% пациентов при комбинированной терапии. Основными симптомами этого синдрома были ранняя диарея и различные другие симптомы, такие как боль в животе, конъюнктивит, ринит, артериальная гипотензия, расширение сосудов, повышенная потливость, озноб, недомогание, головокружение, нарушение зрения, миоз, усиленное слезо- и слюноотделение, которые возникали во время инфузии или в течение 24 часов после инфузии препарата Камптомеда. Эти симптомы исчезали после введения атропина (см. Раздел «Особенности применения»).

Астения тяжелой степени наблюдалась у 10% пациентов при монотерапии и в 6,2% пациентов при комбинированной терапии. Четко установленного причинной взаимосвязи с применением препарата Камптомеда не было. Лихорадка при отсутствии инфекционного заболевания и сопутствующей нейтропении тяжелой степени была зарегистрирована у 12% пациентов при монотерапии и в 6,2% пациентов при комбинированной терапии. Реакции в месте инфузии возникали нечасто и были легкой степени.

Со стороны сердца.

Сообщалось о редких случаях развития артериальной гипертензии во время инфузии или после ее завершения.

Со стороны дыхательной системы.

При применении иринотекана случаи развития интерстициальной болезни легких, проявляется в виде образования инфильтратов в легких, встречались нечасто. Сообщалось о развитии такого раннего эффекта, как одышка (см. Раздел «Особенности применения»).

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Алопеция обратимого характера возникала очень часто. Нечасто сообщалось о развитии кожных реакций легкой степени.

Со стороны иммунной системы.

Сообщалось о развитии аллергических реакций легкой степени и о редких случаях анафилактических / анафилактоидных реакций.

Со стороны костно-мышечной системы.

Сообщалось о таких ранние эффекты, как мышечные сокращения или судороги и парестезии.

Результаты лабораторных исследований.

При монотерапии при отсутствии прогрессирующих метастазов в печень наблюдалось повышение уровней трансаминаз (9,2% пациентов), щелочной фосфатазы (8,1% пациентов) или билирубина (1,8% пациентов) в сыворотке крови. Такое повышение было легкой или умеренной степени тяжести и имело временный характер.

В 7,3% пациентов наблюдалось временное повышение уровня креатинина в сыворотке крови (легкой или умеренной степени тяжести).

При комбинированной терапии при отсутствии прогрессирующих метастазов в печень наблюдалось повышение уровней аланинаминотрансфераза (АЛТ) (15% пациентов), аспартатаминотрансфераза (АСТ) (11% пациентов), щелочной фосфатазы (11% пациентов) или билирубина (10% пациентов) в сыворотке крови. Такое повышение характеризовалось 1-м или 2-й степени тяжести и имело временный характер. Временное повышение 3-й степени наблюдалось, соответственно, в 0%, 0%, 0% и 1% пациентов. Случаев повышения 4-й степени для любого показателя не наблюдалось. Очень редко сообщалось о случаях повышения активности амилазы и / или липазы.

Сообщалось о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, преимущественно были связаны с диареей и рвотой.

Расстройства нервной системы.

В постмаркетинговый период были получены очень редкие сообщения о временных расстройства речи, связанные с применением препарата Камптомеда.

Послерегистрационного наблюдения.

• Со стороны сердечно-сосудистой системы.

После иринотекана наблюдались случаи развития ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими факторами риска развития заболеваний сердца и у пациентов, ранее получавших цитотоксическую химиотерапию.

• Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Были описаны редкие случаи обструкции пищеварительного тракта, кишечной непроходимости, расширение толстой кишки или желудочно-кишечного кровотечения, а также редкие случаи колита (в том числе тифлита), ишемического и язвенного колита. В некоторых случаях колит был осложнен образованием язв, кровотечением, кишечной непроходимостью или развитием инфекционного заболевания. Также сообщалось о случаях непроходимости без предварительного колита. Сообщалось о редких случаях перфорации кишечного тракта.

В редких случаях наблюдались случаи развития бессимптомного панкреатита или бессимптомного повышения уровня ферментов поджелудочной железы.

• Гиповолемия.

Имели место редкие случаи нарушения функции почек и острой почечной недостаточности, обычно у пациентов с инфекционными заболеваниями и / или снижением объема циркулирующей крови, вызванного желудочно-кишечной токсичности тяжелой степени.

У пациентов с обезвоживанием вследствие диареи и / или рвота, а также у пациентов с сепсисом наблюдались редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения.

• Со стороны иммунной системы.

Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности, в том числе тяжких анафилактических или анафилактоидных реакций.

• Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей.

Сообщалось о таких ранние эффекты, как мышечные сокращения или судороги, парестезии.

• Со стороны нервной системы.

У пациентов, получавших иринотекан, наблюдалось нарушение речи, как правило, транзиторное. В отдельных случаях нарушения речи связывали с холинергическим синдромом, развивался во время инфузии иринотекана или в течение короткого времени после инфузии.

• Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Во время лечения иринотеканом возможные редкие случаи развития интерстициальной болезни легких, проявляется в виде образования инфильтратов в легких. Сообщалось о развитии в такое реакции, как одышка. Также сообщалось о развитии икоты.

• Исследования.

Сообщалось о редких случаях развития гипонатриемии, преимущественно были связаны с диареей и рвотой. Очень редко сообщалось о повышении уровня трансаминаз (т. е. АЛТ и АСТ) в сыворотке крови при отсутствии прогрессирующих метастазов в печень.

3 года.

Не требует особых условий хранения. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы.

По 2 мл, 5 мл или 15 мл в стеклянном флаконе, закрытом резиновой пробкой и алюминиевым колпачком с полипропиленовым диском. По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Гаупт Фарма Вольфратсхаузен ГмбХ / Haupt Pharma Wolfratshausen GmbH.

Адрес

Пфаффенридер-штрассе 5, 82515 Вольфратсхаузен, Германия / Pfaffenrieder Strase 5, 82515 Wolfratshausen, Germany.

Альмеда Фармасьютикалс АГ / Almeda Pharmaceuticals AG.

Местонахождение заявителя. Даммштрассе 19 CH-6300, Цуг, Швейцария / Dammstrasse 19 CH-6300, ZUG, Switzerland.